Receptor nicotínico

compuesto químico

Los receptores nicotínicos son canales iónicos de la familia de receptores cys-loop de tipo
colinérgicos, es decir, que son capaces de responder al mediador químico acetilcolina; se
denominan nicotínicos porque pueden ser activados por la nicotina, a diferencia de los
receptores muscarínicos, que son activados por la muscarina.[1] [2]
​ ​

Receptor nicotínico
Estructura del receptor nicotínico

Los canales iónicos son macromoléculas transmembrana las cuales proveen un poro acuoso
para el paso de iones a través de la bicapa lipídica; son elementos fundamentales en
actividades celulares eléctricas y tienen otras funciones. En muchos casos, su importancia
reside en que los canales iónicos no son simples poros, sino que exhiben alta selectividad
(Imoto, K., 1993).

Por mucho tiempo ha sido reconocido el papel de la acetilcolina (ACh) como neurotransmisor
en el sistema nervioso y músculo de los animales bilaterales. Dos categorías de receptores
distintas están comprometidas en la respuesta al estímulo por acetilcolina; estos son:
receptores nicotínicos y receptores muscarínicos. Los receptores de tipo muscarínico
pertenecen a la súper-familia de receptores acoplados a proteína G; estos consisten de
proteínas individuales integrales que presentan siete dominios transmembrana, en su cara
citoplásmica que interaccionan con proteínas G heterotriméricas. Los receptores de acetilcolina
de tipo nicotínico (nAChR) pertenecen a la superfamilia de los canales iónicos activados por
ligando, estos se componen de heterooligómeros de cinco subunidades cada uno con cuatro
dominios transmembrana (Le Novère, 1995).

El receptor de acetilcolina de tipo nicotínico está involucrado en varias funciones centrales,

entre las cuales se incluyen: control voluntario del movimiento, memoria y atención, sueño y
alerta, dolor y ansiedad (Le Novère, 2002)
 Historia

La existencia de los receptores nicotínicos fue sugerida inicialmente por John Newport Langley
en 1905.[2] ​

En 1970, fue identificado el primer receptor nicotínico.[3] ​

Estructura

El receptor de acetilcolina de tipo nicotínico, puede ser de categoría N o M, posee una

arquitectura básica de pentámero, conformado por cinco subunidades ensambladas en torno a
un poro central acuoso; cada subunidad está compuesta por un dominio extracelular hidrofílico,
N-terminal, seguido por tres fragmentos transmembrana hidrofóbicos (M1-M3), un ciclo
intracelular, un dominio transmembrana hidrofóbico (M4) y un fragmento C-terminal
extracelular.[1] [2]
​ ​

Se han caracterizado doce diferentes subunidades en las neuronas, nombradas α2 a α10 y β2 a

β4 (si bien la α8 sólo se ha encontrado en aves y no en mamíferos), de acuerdo a la presencia
(α) o no (β) de grupos cisteína adyacentes en el dominio extracelular. La combinación de
diferentes subunidades en la conformación de los receptores le confieren un rango amplio de
perfiles fisiológicos y farmacológicos. La mayoría de los receptores son heteroméricos,
conteniendo al menos una subunidad α y una β. En el sistema nervioso central, las
conformación más abundantes están compuestas por dos subunidades α y tres subunidades β
(especialmente [(α4)2 (β2)3]) y las homoméricas α7.[1] [2]
​ ​

En los receptores nicotínicos del músculo se han caracterizado cinco subunidades: α1, β, γ, ε y
δ.[3] ​

Está compuesto por cuatro diferentes cadenas polipeptídicas: a2b(e/g)d. Las subunidades
fueron nombradas de acuerdo a su orden de migración en geles de poliacrilamida, presentando
la más alta movilidad la subunidad a hasta la más baja que resultó la subunidad d. Las
subunidades e y g son intercambiables. El sitio de unión de la acetilcolina se encuentra ubicado
en la subunidad a (Steinbach, 1989).

El dominio de unión al ligando posee dos sitios para la acetilcolina, los cuales se ubican en
regiones opuestas del receptor, en las interfaces a-g y a-d. Las subunidades ubicadas en el
dominio de unión al ligando están organizadas en dos grupos de láminas β, éstas a su vez
empacadas en un sándwich b, su unión es sustentada vía puentes disulfuros (Unwin, 2003), el
dominio de unión al ligando está expuesto en la superficie extracelular y está principalmente
formado por la región N-terminal de la subunidad a (Montal, 2002).

Las subunidades que conforman el nAChR están a su vez compuestas por cuatro subunidades
transmembrana M1-M4; los dominios transmembrana presentan una alta similitud de secuencia
con otros miembros de esta superfamilia, que incluye receptores de glicina y ácido g-amino
butírico (GABA), particularmente, la alta conservación de secuencia de la subunidad M2 y su
carácter anfipático sugiere una contribución dominante a la estructura del canal (Montal, 2002).

Esta función preponderante ha sido confirmada mediante la elaboración de mapas de difracción

electrónica a 9 como a 4.6 Å, mediante los cuales se sugiere que el poro del canal está formado
por 5 segmentos M2 en α-hélice, aportando cada una de las subunidades [a2b(e/g)d] un
segmento transmembrana M2 (Unwin, 1993, 2003).

La parte media del receptor está compuesta por dos grupos de anillos, el anillo central
compuesto por residuos polares no cargados y el anillo intermedio (más proximal del citosol)
compuesto por residuos negativamente cargados localizado cercano al amino terminal del
segmento M2. Trabajos de mutagénesis sitio-dirigida han mostrado que las mutaciones en la
subunidad d tienen una mayor influencia sobre el anillo central y los efectos de mutaciones
generadas en la subunidad g tienen repercusión sobre el anillo intermedio; esta asimetría
sugiere la posibilidad que el proceso de permeación del ion está compuesto por múltiples
etapas y que depende de la interacción de diferentes subunidades.

Función

La activación de los receptores nicotínicos por acetilcolina, nicotina o agonistas colinérgicos

provoca la apertura del canal iónico permitiendo el paso de iones cargados positivamente. En
general, la permeabilidad permite la entrada de Na+ al interior de la célula o bien la salida de K+.
También hay algunas configuraciones que permiten el paso de Ca+. Este movimiento de
cationes induce la depolarización de la membrana plasmática lo cual a su vez provoca la
apertura de canales iónicos inducidos por voltaje evocando un potencial excitatorio
postsináptico. En algunos tipos el influjo de calcio puede producir la liberación de
neurotransmisores y hormonas.[2] ​

Para que ocurra la activación del nAChR primeramente debe ocurrir la unión de dos moléculas
de acetilcolina por subunidad a, de forma cooperativa. Esta unión induce la apertura del canal
que permite la difusión a través de la bicapa de los iones Na+, K+ y Ca2+, pero el paso de otros
cationes y todos los aniones es impedido, lo cual indica la alta selectividad del receptor.
Después de 1-2 ms, la acetilcolina se disocia del receptor con lo cual se cierra el poro. La
exposición sostenida del receptor a acetilcolina conduce a su desensibilización, período durante
el cual el receptor permanece cerrado y no responde hasta que la acetilcolina haya
desaparecido del medio; los mecanismos que activan el receptor son conocidos, sin embargo el
mecanismo de acción del fenómeno de desensibilización no está bien entendido.

Historia evolutiva de los receptores de nicotina

Se estima la aparición del ancestro de los canales iónicos activados por ligando, hace al menos
2,500 millones de años, probablemente sería el punto de bifurcación entre los receptores
catiónicos y los aniónicos; esta aproximación ubica este ancestro previo a la aparición de los
eucariotas, lo cual es sorprendentemente remoto para un receptor neuronal. Sin embargo, esto
no parece un caso aislado, ya que receptores de membranas acoplados a proteínas G (un grupo
importante de proteínas de señalización celular de superficie) poseen una estructura terciaria
similar a la bacteriorodopsina y por lo tanto es probablemente homóloga a una proteína
procariota. Estos hallazgos sugieren que estas importantes moléculas señalizadoras de
membrana actualmente asociadas al sistema nervioso, estaban ya presentes en la naturaleza
mucho antes de que la función de señalización celular hiciera su aparición en la evolución
(Ortells, M., 1995).

La subunidad ancestral con el sitio de unión al ligando, apareció primero en el sistema nervioso
central. Esta subunidad probablemente funcionó como oligómero en los primitivos bilaterales,
esto se sustenta en el hecho que las subunidades a7, a8 y a9 pueden funcionar como
oligómeros. Las subunidades expresadas en insectos y nematodos probablemente se
originaron a partir de los deutoróstomos; en el transcurso de la evolución ocurrieron eventos de
duplicación que dieron origen a dos tipos de subunidades, estas fueron la subunidad a, que
posee el sitio de unión al ligando, y la subunidad b, que perdió la función de unión al ligando. Los
receptores de acetilcolina se encuentran en un amplio rango de organismos, desde protozoos
hasta eucariotas superiores (Tsunoyama, K., 1998).

Véase también

Receptor cys-loop.
Receptor muscarínico.

Canal iónico.

Acetilcolina.

Nicotina.

Referencias

1. Dani, John A. (agosto de 2015). «Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Structure and
Function and Response to Nicotine» [Estructura y función del receptor de acetilcolina
nicotínico neuronal y su respuesta a la nicotina] (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC4795468/) . Int Rev Neurobiol (en inglés) 124: 3-19. PMID 26472524 (https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pubmed/26472524) . doi:10.1016/bs.irn.2015.07.001 (https://dx.doi.org/10.101
6%2Fbs.irn.2015.07.001) . Consultado el 20 de marzo de 2018.

2. Posadas, Inmaculada; López-Hernández, Beatriz; Ceña, Valentín (mayo de 2013). «Nicotinic

Receptors in Neurodegeneration» [Receptores nicotínicos en la neurodegeneración] (https://w
ww.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3648781/) . Curr Neuropharmacol (en inglés)
(Bentham Science Publishers) 11 (3): 298-314. PMID 24179465 (https://www.ncbi.nlm.nih.go
v/pubmed/24179465) . doi:10.2174/1570159X11311030005 (https://dx.doi.org/10.2174%2F
1570159X11311030005) . Consultado el 20 de marzo de 2018.

3. Corradi, Jeremías; Bouzat, Cecilia (septiembre de 2016). «Understanding the Bases of

Function and Modulation of α7 Nicotinic Receptors: Implications for Drug Discovery»
[Entendiendo las bases de la función y la modulación de receptores nicotínicos α7:
implicancias para el desarrollo de fármacos] (http://molpharm.aspetjournals.org/content/90/
3/288.long) . Molecular Pharmacology (en inglés) (ASPET) 90 (3): 288-299.
doi:10.1124/mol.116.104240 (https://dx.doi.org/10.1124%2Fmol.116.104240) . Consultado
el 20 de marzo de 2018.

Datos: Q412256

Multimedia: Nicotinic acetylcholine receptors (https://commons.wikimedia.org/wiki/Cate

gory:Nicotinic_acetylcholine_receptors)
Obtenido de
«https://es.wikipedia.org/w/index.php?
title=Receptor_nicotínico&oldid=134993892»

Última edición hace 10 meses por Sergial980