0 – 6:53 VICKY

DISBIOSIS INTESTINAL

Estábamos analizando los factores que perpetúan el desarrollo de la diabetes en los

pacientes que tenían factores de riesgo. Uno de esos factores es la disbiosis de la
microbiota intestinal, que es la alteración del equilibrio de la microbiota. Hay una relación
entre esta alteración de la microbiota con el desarrollo y promoción de insulinorresistencia y
diabetes mellitus.

- Una dieta alta en grasas puede inducir hasta tres veces la producción de
lipopolisacáridos (en algunos estudios experimentales). La dieta alta en grasas es un
promotor/estímulo para la generación de mediadores inflamatorios provenientes de
bacterias entéricas. Esto contribuye a que se genere un estado de inflamación de
bajo grado y de insulinorresistencia.
- La disbiosis intestinal permite que se generen otros mecanismos que le harán daño
al intestino. Ej: puede reducir la síntesis de ácidos grasos de cadena corta que son
los que comprometen la integridad de la barrera intestinal. Desarrolla una alteración
de la barrera, incrementa la permeabilidad.
- Esto tiene mucha relación con la translocación bacteriana. Microorganismos que
son inofensivos en el lumen intestinal migran a espacios estériles (ej:circulación
sanguínea) y desarrollan un estado inflamatorio. Por ende, se produce una
endotoxemia metabólica (incremento de bacterias y sus productos). Son
reconocidos como patrones moleculares asociados a daño, reconocidos por
receptores tipo Toll (inmunidad innata) generando el proceso de inflamación la cual
llevará a la resistencia a la insulina periférica.
- También hay una relación con estos ácidos grasos de cadena corta que se
reducen,con fenómenos de proliferación de células beta (esto es positivo) y con la
biosíntesis de la insulina. Por ende, esto también estaría afectado de manera
importante.
- La producción de metabolitos que se desarrollan pueden comprometer otras
alteraciones de carácter más sistémico en la homeostasis. Ej: desregulación de la
glucosa. Esto desencadena más que una insulinorresistencia, sino una diabetes
como tal.

MEMORIA METABÓLICA

Otro de los conceptos que ayuda a perpetuar la diabetes es el de la memoria metabólica.

- Es la persistencia de complicaciones de la diabetes incluso después de mantener un

control glicémico. Estas complicaciones persisten en el tiempo a pesar que ya no
está presente la hiperglicemia crónica. Esto significa que en un paciente que
logramos controlar la glucemia (del punto de vista farmacológico e idealmente con
cambios de estilo de vida) igual vamos a tener un daño que irá progresando en el
tiempo.
- Esto se tomó como concepto luego de diversos ensayos que fueron posteriores al
UKPDS (gran estudio clínico que se hizo en pacientes diabéticos) y el STEMO2
 (creo que así lo nombra). Lo que se vio ahí es que cuando se intervenía
tempranamente la enfermedad, específicamente lo que se prevenía eran las
complicaciones de la diabetes y que disminuía mucho los eventos finales con
respecto a las enfermedades cardiovasculares. De aquí viene el conocimiento de
que si manejamos bien un paciente diabético, podemos prevenir su daño y eventos
cardiovasculares asociados.
- Cuando nos referimos a intervenciones tempranas quiere decir que es en la parte
inicial de la diabetes.
- Cuando el diabético promedio se descubre que es diabético (diagnóstico) desde el
punto de vista de la fisiopatología ese paciente ya era diabético al menos hace cinco
años.

6:53 – 13:46 DIEGO

Desde un punto de vista fisiopatológico el periodo inicial de la diabetes que es hiperglicemia

persistente, ya a nivel celular y tisular se empiezan a ver daños de tipo permanente como
cambios genómicos que está relacionado con el desarrollo de la enfermedad y entre más
tiempo se mantenga en ese periodo es más probable que los daños sean persistentes en el
tiempo.
En pacientes que se diagnostica la diabetes tipo ll y se imparte inmediatamente el
tratamiento con insulina, tienen un aumento de tiempo libre de complicaciones, es decir
presentan menos complicaciones crónicas en la diabetes.
Lo que mata a los pacientes son las complicaciones crónicas, agudas y los eventos
cardiovasculares asociados a la enfermedad, la mayoría de los diabéticos fallecen de infarto
al miocardio o enfermedades coronarias.
Complicaciones agudas de la diabetes:
-Hipoglucemia.
-Cetoacidosis.
-Estado hiperosmolar hiperglucémico o coma hiperosmolar no cetósico.
El periodo hiperglucémico entre más tiempo persista en los pacientes es más probable que
tengan complicaciones en el tiempo, se a visto que desde el inicio de la diabetes las
complicaciones tienden a persistir en el tiempo y progresan a pesar de que se pueda
restablecer el control glicémico mediante alguna intervención temprana como alguna
intervención farmacéutica. El concepto de que hay una memoria celular que produce
genicamente la persistencia del daño se le conoce como hormesis celular, por lo tanto
después del inicio de la diabetes las complicaciones persisten y progresan incluso cuando
se restablece el control glicémico mediante alguna intervención farmacológica.
La memoria metabólica involucra cuatro mecanismos:
-La epigenética
-El estrés oxidativo
-La glicación no enzimática de proteínas
-La inflamación crónica
Esos son los cuatro fenómenos que son parte de la memoria metabólica o hormesis celular.
Los cambios epigenéticos involucran lo que es la modulación genética, pero por factores
distintos de lo que es la secuencia del DNA de cada una de los individuos, y puede regular
la expresión génica y determinar proteínas que se transcriben. Existen diferentes
mecanismos de regulación epigenética hoy en día los cuales son los más estudiados, hay
modificaciones covalentes de proteínas (proteínas histonas), tenemos metilación directa de
residuos de citosina o adenina al ADN, podemos tener cambios a nivel de la estructura de la
cromatina; y también podemos tener la generación de RNA no codificante, las
interrupciones o desequilibrios en los mecanismos epigenéticos pueden conducir en gran
parte a la fisiopatología de la diabetes.
Estos mecanismos están relacionados al fenómeno de reducción de la masa celular beta
(es la funcionante) el punto central en la generación de la enfermedad es cuando no tengo
producción de insulina, ya sea esta porque generalmente no se está produciendo
previamente tal o porque no se pueda liberar, pero en general apunta que en el tiempo hay
una reducción de la masa celular funcional, esto tiene que ver con la insulino resistencia
periférica en estos 3 tejidos claves, músculo, tejido adiposo e hígado; tiene que ver con las
complicaciones de la diabetes y tiene que ver con alteraciones en otras líneas celulares
involucradas con esta enfermedad que es de tipo metabólica. Los micro RNA son pequeñas
secuencias de RNA no codificante que están sintetizadas como moléculas no maduras y
que se van a someter a varios pasos de procesamiento tanto a nivel del núcleo como
también en el mismo citoplasma y que se van a convertir en micro RNA completamente
maduros. Una vez que maduren se van a unir al RNA mensajero del gen que tengan como
target u objetivo y eso va a llevar a una especie de silenciamiento o degradación de este
RNAm.

La importancia de la regulación post transcripcional está mediada por los micro RNA que
son de varios tipos los que se han descubierto y actúan en diferentes aspectos o procesos
que tienen que ver con la biología de la célula beta pancreática, pueden actuar en alterar la
diferenciación celular, actúan obviamente en la señalización que está mediada por
citoquinas o factores de crecimiento, alteran el metabolismo de la glucosa y también en los
procesos que tengan que ver con la síntesis y excreción de la insulina. Cuando hay una
desregulación en la expresión de los micro RNA se ha visto que puede afectar directamente
la función de las células beta y eso conducirá a que se desarrolle la diabetes.

Hasta la fecha se han descrito más de 1600 micro RNA que están dentro del genoma
humano y que el 25% están relacionados de forma más o menos directa con el desarrollo
de la enfermedad. Múltiples micro RNA están involucrados no solamente en la diabetes sino
que también tienen participación en otras enfermedades, sobretodo cuando tienen un
componente de tipo inflamatorio.

Cuando hay una expresión disminuida del micro RNA 375 lo que va a producir es una
reducción en la masa de células beta, está relacionado de forma indirecta con aumento de
mecanismos apoptóticos en el islote, pero al final se va a reducir la masa funcionante que
es un punto clave e importante en la enfermedad y cuando hay una sobreexpresión de este
micro RNA va a ver un resultado por ejemplo exocitosis alterada, pero por ejemplo si tengo
aumento de otro tipo de micro RNA (7A2) se ve que disminuye la secreción de insulina más
allá de la reducción de la masa. Si por ejemplo disminuye el 30AB disminuye la
transcripción de la proteína de la insulina. Los micro RNA también participan en la
etiopatogenia de las complicaciones.
Las complicaciones crónicas de la diabetes como por ejemplo el pie diabetico, ¿que es? Es
una neuropatía que luego se va asociando a complicaciones de tipo vascular y que puede
derivar en complicaciones infecciosas.

Otra complicación importante, la retinopatía, neuropatía, la nefropatia, la enfermedad renal

crónica más importante en el mundo es la diabetes.

Hay varios estudios que han mostrado con el tiempo que cuando hay una desregulación del
perfil de estos micro RNA, pueden persistir incluso después también que se haya
restaurado la hiperglicemia hacia una normoglicemia, osea el daño inicial sigue progresando
en el tiempo, lo que sí hacen las terapias es retrasarla, pero ojo el paciente que llega tarde
al diagnóstico y al tratamiento va a tener complicaciones que se van a tener que estar
vigilando, y eso está explicado con estos mecanismos.
Estos microRNA por eso participan en el proceso de memoria metabólica, porque cuando
se dirigen al RNA mensajero de genes que están codificando enzimas que están
relacionadas a la metilación del DNA y aquellos que están relacionados directamente con la
regulación del proceso de metilación, transcripción y procesamiento de promotores
obviamente va a cambiar la expresión génica.
Si uno persiste con niveles elevados de glucemia eso sí altera las modificaciones de las
histonas de forma postraduccional y también altera la actividad del DNA metiltransferasa, y
eso lo que va a generar son cambios que son irreversibles en el tiempo y eso explica
porque este concepto de memoria metabólica es tan nociva y está tan involucrada en las
complicaciones.

Ahora si ustedes miran la diapo, la hiperglucemia crónica obviamente va a generar

fenómenos de glicación de proteínas sobretodo una reacción de glicación en la cadena
transportadora de electrones que eso va a llevar a un exceso de oxidación, un estrés
oxidativo,obviamente que esto se va a dar en la mitocondria y eso va a dar lugar a
complicaciones en la diabetes, que incluso pueden persistir. Y este estrés oxidativo participa
tanto en la disfunción de la célula beta pancreática como también en la reducción del
número de estas células de forma funcional. Y para que uno pueda prevenir este daño uno
debería iniciarlo más tempranamente posible el control de esta enfermedad, control
glicémico, pero no se revierte fácilmente si nosotros mantenemos un control deficiente en el
tiempo. Ahora ustedes verán que la mayoría de los diabéticos tienen pésimos controles.

En las primeras etapas de la diabetes existe una relación que va a ser bien cercana entre la
hiperglicemia el aumento de este estrés oxidativo y la formación excesiva de estos AGES
(productos finales de la glicación avanzada) y a medida que va avanzando la enfermedad
va a persistir esta glicación de proteínas sobretodo se empiezan a glicar proteínas de la
cadena transportadora de electrones, la misma funcionalidad metabólica de todas las
células se empiezan a alterar, y mas encima se empiezan a glicar componentes
relacionados también al DNA mitocondrial, y eso genera una cadena de eventos que son
independientes de lo que es la hiperglicemia inicial y que van a conducir una sinergia entre
lo que es el estrés oxidativo y la formación de productos finales de glicación avanzada
(AGES).
En el fondo, los que estamos viendo aquí es que hay un desequilibrio metabólico donde
empiezan a activar algunos procesos inflamatorios a través por ejemplo de estos receptores
AGE que son los RAJE (¿?) y los mismos radicales libres del oxígeno, lo que tienden a
hacer es a modificar la composición por ejemplo de la estructura no solo de la célula, sino
que también de la matriz extracelular. Estos cambios estructurales pueden causar
obviamente disfunción del endotelio y también relacionarse posteriormente con
aterosclerosis que es parte de las complicaciones que tiene el paciente a largo plazo,
miocardiopatía, por eso también se hacen estos efectos trombóticos a nivel de las
coronarias y los pacientes empiezan a tener eventos cardiovasculares que no son menores.

¿Cuál es el problema de esta interacción final? Cuando incrementa el nivel de estos AGE y
estos empiezan a interactuar con sus receptores propiamente tal, este estímulo produce
que se activen vías o factores de transcripción relacionados a la inflamación, entonces
empiezan a aumentar los procesos inflamatorios en el organismo. O como se puede ver
acá, estos radicales libres de oxígeno pueden modificar la composición y la estructura de la
matriz extracelular, el fenómeno de di-glicación también pudiendo todos estos cambios
estructurales producir a la larga disfunción endotelial y luego aterosclerosis. Aparte de todo
esto, una forma que se quiere plantear es buscar otros aspectos de la histología que nos
puedan relacionar al avance de la diabetes porque generalmente se mide la glicemia, la
hemoglobina glicosilada, pero también se podría medir a través de una muestra de tejido
que tan glicada está la matriz extracelular, por ejemplo. Otra investigación que se podría
decir según el efecto farmacéutico es ver cuánto cambia la glicación de la matriz por
ejemplo con ciertas intervenciones farmacológicas.

¿Cuándo leo un artículo, como discrimino los out came(¿?) que me importan y los que no?
No todos tienen la misma relevancia para los pacientes, por ejemplo, si nosotros vamos a
ocupar una biguanida para diabéticos con cierto perfil como insulino resistencia por
sobrepeso (metformina), si yo hiciera un estudio y quiero ver la efectividad de la metformina
¿Qué out came ocuparían para ver la efectividad de ese fármaco? Esperar a que se
reduzca la hemoglobina glicosilada en muestras de orina, que haya presencia de cuerpos
cetónicos positivos que no deberían estar a no ser que esté agudamente descompensado
(no serviría tanto),Se le ocurre medir la hemoglobina glicosilada y los pacientes que tenían
hemoglobina al principio del 8 ¿al paciente le importa eso? NO lo que le importa son las
complicaciones, los problemas de morbilidad o mortalidad.

Cuando hagan análisis de los artículos clínicos lo importante ver los (no se como se escribe
y se pronuncia “outcast” o no se como se escribe) y para qué sirve esto, la calidad de vida
del paciente es lo que más importa al final, un outcam o cast es algo que sirve como
parámetro pero no es clínicamente importante. ej medir la hemoglobina glicosilada o medir
parámetro de laboratorio.

un paciente diabetico debe tener la glicemia controlada, no como los pacientes que van en
ayunas al control y llegan a llenarse de comida a la casa.

imagen comparativa entre tejido adiposo normal y uno disfuncional*

el tejido adiposo en un paciente con sobrepeso o obeso, es un tejido que no sirve es un
tejido inflamatorio,a medida que se gana peso hay una hipertrofia e hiperplacia de los
adipocitos, porque tiene que almacenar mas grasa de lo que puede soportar. Hay
macrofagos con fenotipo m1 ósea inflamatorio, hay más liberación de citoquinas
inflamatorias ósea tejido permanentemente inflamado.

Hay más factores que favorecen el desarrollo de la diabetes y causan la respuesta

inflamatoria que generara la resistencia a la insulina y disfuncion endotelial, pero en el
obeso en particular se puede ver que aumenta la transcripcion del factor nuclear de capa
beta, que es el principal factor que genera mediadores inflamatorios y genes inflamatorios.

obviamente hay mas….

41:18 – final del 1° audio y 0 – 1:01 del 2° audio VANIA

Por ejemplo se diferencia en lo monocito hacia macrófago, principalmente hacia el fenotipo

m1 y también esta activación aumenta la inflación vascular genera molécula de adhesión
endotelial, proteasa, mediadores y está persistiendo el estímulo inflamatorio

otro factor que vincula la inflación y el estrés oxidativos con el sobre peso y la obesidad es
el receptor tipo toll que son receptores que universalmente reconocen cualquier patrón
molecular asociado patógeno y a daño, y esos factores esas moléculas no son especifica
cualquier cosa que produzcamos en el organismo y eso va activan los receptores tipo toll y
va activar la inmunidad innata por lo tanto estos receptores comienza activarse mucho en
paciente obesos por la inflación bajo grado que no es clínica y que está dando vuelta
persistentemente, y eso lleva que la activación de los receptores genere por ejemplo:

mecanismo que permite perpetuar la hipertensión, que permita generar insulino resistencia,
porque lo mediadores inflamatorios actúan las vías de señal post receptor de insulina eso
significa que hay resistencia a la insulina, además está relacionado a la misma inflamación
producto a la obesidad

resumen están los factores de riesgos están relación a la difusión mitocondrial, a la disbiosis
del microbiota, inflamación, al estrés oxidativo, y todos estos factores y cambios inducen a
perpetuar la disfunción de la célula beta, la genética y van a estar relacionado e involucrado
con el fenómeno de memoria metabólica que relaciona el estrés oxidativo la inflamación
bajo grado y la desregulación microRNA. Por lo tanto entramos en otro terreno factores
genética, factores ambientales están relacionado a los fenómenos de disfunción
mitocondrial que es parte de la etiopatogenia de muchas enfermedades esta disfunción
mitocondrial se va a relacionar con las 2 vías que producen diabetes, la disfunción de la
célula beta y la insulino resistencia esto relacionado con la edad con otros factore lleva a
desarrollar la enfermedad.

La insulino resistencia no es un diagnóstico no es una enfermedad es como decir que se

tiene estrés oxidativo o disfunción mitocondrial. La insulino resistencia es un fenómeno
fisiopatológico quien lo diagnostica esta mal, no hay exámenes para hacer ese diagnóstico,
es un fenómeno más de lo que genera diabetes
El estrés oxidativo, la biogénesis mitocondrial (cuando es defectuosa), la mutaciones
genéticas van afectar al DNA mitocondrial y van afectar el funcionamiento de la mitocondria
y aceleran el envejecimiento mitocondrial, todo esto lleva a la disfunción relacionado a la
generación de diabetes.

ahora un desequilibrio en entre la ingesta y el gasto de energía por parte de la mitocondria

genera su disfunción ese estado disfunción es característico por la relación mala o reducida
que se genera entre la producción engría y la respiración celular, disfunción mitocondrial se
habla de la cadena transportadora de electrones y eso significa que disminuye la eficiencia
de la oxidación de los nutrientes, ósea, va a disminuir la relación de la síntesis de ATP con
el consumo de oxígeno mitocondrial y eso lleva a generar la producción de radicales libres
como el superóxido que es uno de los principales radicales que está relacionado a la
generación de estrés oxidativo

Esto es un poco lo mismo la parte genética, polimorfismo, la sobrecarga de ácidos grasos,

la hiperglucemia todo esto lleva el aumento de radicales libres, aumenta las mutación del
DNA mitocondrial, disminuye la biogénesis (proceso donde mitocondrias se puede ir
reproduciendo) la edad, aumenta el envejecimiento celular y de los organelos llevando a
una disfunción mitocondrial que lleva a disminuir la capacidad oxidativa, aumentar el estrés
oxidativo y disminuir ATP esto está relacionado con la insulino resistencia y con las
enfermedades cardiovascular, se ha documentado cuando disminuye la capacidad oxidativa
que tiene la mitocondria en el músculo esquelético se relacionan con que también hay
deterioro en el metabolismo de otro componente como lo son los lípidos eso está
relacionado en pacientes obesos y que tienen insulino resistencia a complicaciones

1:01 – 7:54 VILU

… está muy relacionada en pacientes obesos y en pacientes con insulina resistencia a

complicaciones en comparación con sujetos que son sanos. En los pacientes de diabetes
tipo 2 también tiene una regulación decremento de los genes que están involucrado en el
metabolismo oxidativo y que estén regulado por el activador 1α del receptor gamma
activado por proliferador peroxisomales, además hay una tasa de resíntesis de la
fosfocreatina. Estas dos cosas son indicativas de que la función mitocondrial está fallando.

En estudios experimentales los familiares de los pacientes con diabetes tipo 2, tienen una
respiración celular disminuida surgiendo una disfunción de la mitocondria en pacientes que
van a desarrollar la diabetes, implicando la función de este organelo tan importante puede
ser una de las etapas iniciales de desarrollar esta enfermedad*.

*[consulta: ¿influye la diabetes gestacional en eso? -> si, pero la diabetes gestacional es
una diabetes tipo 2 (se comporta fisiopatológica como está) inducida por el embarazo. La
mayoría de los diabéticos inducidos por fármaco, gestación o por otras razones, son
diabéticos tipo 2 en vista a los mecanismos fisiológicos…]el profe se fue por las ramas xdd/
en resumen al profe no le gusta como está calificada la diabetes ya que es por
operacionalidad (¿) pero no por mecanismo fisiológico y nos empieza a hablar de próximas
clases que vamos a ver una diabetes tipo 2 en gente joven o una tipo 1 en un señor de 40
años.]
Los pacientes con diabetes 1 se pueden comportar distinto, por ejemplo, hay pacientes con
más tendencia a hacer hipoglucemia nocturna…

7:54 – 14:47 MILCA

…hay pacientes que tienen tendencia a hacer hipoglucemias nocturnas, pacientes con
hipoglucemias transitorias en el día, pacientes con hiperglucemia en la noche, por lo que el
médico debe analizar el caso y ajustar la medicación.

Se a propuesto que la diabetes puede ser una consecuencia directa de los defectos que se
tengan en la fosforilación oxidativa, en este caso hay una disfunción en la cadena
transportadora de electrones más allá de lo que comúnmente se piensa, que la disfunción
mitocondrial es porque hay pocas mitocondrias, pero no necesariamente es por eso, puede
haber una cantidad normal de mitocondrias en la cual la biogénesis se mantiene y no hay
una mitofagia (tasa de eliminacion de las mitocondrias) pero hay una disfunción en la
cadena de electrones que dificulte la función oxidativa.

La generación de radicales libres y disminución de la capacidad energética que posee la

cadena se relaciona con la disfunción de la cadena y sus componentes, lo que después se
relaciona con la insulinodependencia y posterior generación de la enfermedad.

La generación de los radicales libres tiene lugar principalmente en el complejo 1 y 3,

aumenta mucho más cuando la cadena no es capaz de manejar una entrada excesiva de
electrones, comenzando a presentar fugaz, fugaz que luego será aceptada por especies
reactivas .

Cuando hay estrés oxidativo por una parte se genera un aumento de radicales libres de
producción mitocondrial que lleva a una disfunción mitocondrial, lo que reduce el transporte
de glucosa que es estimulado por la insulina. Por otra parte el estrés oxidativo genera
aumento de la transcripción de factores relacionados con la inflamación (factor de
transcripción nuclear kappa-beta) lo que lleva a un aumento de la expresión génica de
factores proinflamatorios como el TNF-alfa, IL-6,IL-1 lo que también genera insulino
dependencia, ya que los mediadores ingresan a las células (ej:musculatura esquelética) e
intervienen con la señalización de la insulina, es decir, que la insulina llegara a su receptor
lo estimulara pero la vía que debería generar los cambios en la célula se entorpece.

Estos mismos factores de inflamación actúan en el sustrato de los receptores de insulina, un

receptor de insulina sin la fosforilación de su sustrato no producirá la vía de señal que activa
los transportadores glut4 para captar la glucosa, por ende interfiere con el sustrato, se
puede tener insulina pero se presentara una resistencia a su acción. La inflamación siempre
se estará produciendo y no hay transportadores disponibles porque la vía está alterada, y
disminuye la captación de glucosa y su metabolismo.

Cuando hay una ingesta de comida grande aumenta la sobrecarga de nutrientes que deben
ser metabolizados, por lo que aumenta el suministro de electrones hacia la cadena
mitocondrial y el exceso de electrones se comenzará a transferir al oxígeno, generando
superóxido y peróxido de hidrógeno, iniciando el proceso de estrés oxidativo en el cual los
radicales libres van a oxidar residuos de cisteína y metionina en las proteínas, dañando la
estructura de las proteínas y su función hasta la apoptosis. Estos metabolitos reactivos
también dañan el ADN mitocondrial, aumentando la peroxidación lipídica en los lípidos de
membranas (de organelos y plasmática) ya al …

14:47 – 21:40 ANTO

Y al hacer esto promueven mucho más la disfunción de este organelo, de esta mitocondria,
lo otro que más encima la sobreproducción de todos estos radicales libres activa las vías de
los polioles, tiende a activar la formación de estos productos finales de glicación avanzadas
los AGE, y aumenta la expresión del mismo receptor de AGE, están mucho más disponible
al tratar con ellos y de los distintos ligandos activadores de estos receptores y eso a que
lleva no solamente a que haya esta disfunción si no a que empiecen a producirse las
complicaciones crónicas.
¿Se acuerdan de otras vías que llevan a complicaciones crónicas?
Los AGE eran una, por ejemplo, estos mismos, estos radicales libres están, el estrés
oxidativo está involucrado en todas esas vías, por ejemplo, aumenta mucho más la
expresión de isoformas de la proteína kinasa C, cuando hay mucha proteína kinasa C
también lleva a la formación de complicaciones crónicas, empieza a aumentar la vía de la
hexosamina que también está involucrada dentro de las complicaciones crónicas y al
esperamiento de la diabetes.
En resumen toda esta generación de radicales libres por parte de las mitocondrias va
generar e impactar en el fondo en acelerar el desarrollo de la diabetes y el desarrollo y
progresión de sus mismas complicaciones, por lo tanto, cuando tenemos disfunción
mitocondrial va a incluir en parte una reducción de la biogénesis mitocondrial va a generar
por ejemplo una disminución en el contenido total de mitocondria, y va a generar también
una disminución en la expresión de las proteínas oxidativas mitocondriales, o sea, en los
complejos que componen la cadena trasportadora de electrones y todo eso lleva
obviamente a que haya una ineficiencia o diminución de la capacidad de oxidar sustratos
que tienen estas mitocondrias ya y ese daño producido una vez que disminuye la capacidad
de oxidación mitocondrial obviamente empieza a generarse esta fuga de electrones de la
cadena empieza a generarse mayor estrés oxidativo y daño en las mitocondrias y eso lleva
a que se empiecen a activar procesos relacionados a la mitofagia, empezamos a matar mas
mitocondrias y eso es un mecanismo adaptativo para tratar de eliminar las mitocondrias
disfuncionales y en el caso excesivo de que haya un estrés celular va a llevar a que se
active la apoptosis finalmente, no solamente las mitocondrias van a tratar de ser eliminadas
si no que la célula completa y de esa forma también fingense ustedes si hay disminución en
la oxidación empieza a ver acumulación lipídica porque disminuye mucho la eliminación de
sustrato y empiezan a generarse estos metabolitos intermediarios que empiezan a
acumularse como por ejemplo el diacilglicerol y la ceramida todo estos en general empiezan
a generar interrupción en las vías de señalización de la acción de la insulina ese es el
problema por ejemplo el diacilglicerol acá lo que hace es inducir un incremento en la
fosforilación del residuo de serinatrionina que tiene el IRS que es el sustrato del receptor de
insulina y eso reduce la fosforilación en el residuo de tirosina que es activado por la insulina
por lo tanto este sustrato no reacciona a la acción de la insulina. Y la ceramida lo que hace
es inhibir esta quinasa AKT que es una de las vías de señalización por lo tanto la
acumulación de estos metabolitos intermediarios de la oxidación lipídica debería existir
porque aquí los triglicéridos van a llegando de forma indemne, van a contribuir a esta
disfunción mitocondrial y vamos a ver que empiezan a relacionarse con el fenómeno de
insulino resistencia. La disfunción mitocondrial empieza a incluir alteraciones en la
biogénesis, por ejemplo empezamos a generar menos producción de mitocondrias por un
lado, y por el otro empieza a ver mucho mas mitofagia de forma importante y aumento de la
fisión, y eso está relacionado al estrés oxidativo y a la disminución de la capacidad oxidativa
que implica que disminuye la generación de ATP. Los defectos en esta biogénesis
mitocondrial pueden estar mediados por la regulación decreciente de este PGC1alfa, que
también se ha detectado en pacientes con diabetes y este PGC1alfa es un coactivador de la
transcripción, y lo que hace en el fondo es regular genes, que son genes claves en la
biogénesis mitocondrial, por lo tanto, si empiezan a alterarse la mitocondria no tiene la
capacidad de regenerarse, de generar más mitocondria en estímulo de que las mitocondrias
que ya están producidas estén funcionando mal, o sea no puedo compensar ese daño
generando nuevas mitocondrias que estén adecuadas para esa función y obviamente esto
está relacionado con genes relacionados a la termogénesis y al metabolismo de sustratos
energéticos.
Aquí tenemos la mitofusina 2 que es un impulsor clave en lo que es la biogénesis
mitocondrial y también está regulada de forma decremental la diabetes, o sea, hay menos
nivel de mitofusina que es clave para que la mitocondrias se regenere y de hecho lo que sí
se ha visto es que cuando los pacientes en algunos estudios disminuían de peso y por lo
tanto mejoraban el perfil metabólico, aumentaban los niveles de mitofusina y eso implica
que el seso de nutrientes de energía es lo que generalmente repercute en alterar la
dinámica mitocondrial…

21:40 – 28:41 FEÑA

repercute en alterar la dinámica mitocondrial, más que hayan moléculas que dañan lo
perjudicial es la sobrecarga de trabajo, por esto se comienzan a fijar los electrones , los
radicales libres que a fin de cuenta son los que dañan, pero la génesis inicial es la
sobrealimentación.

Homeostasis mitocondrial → esta se mantiene entre un equilibrio de lo que es la biogénesis

y la eliminación selectiva de las mitocondrias cuando están dañadas.

La dinámica que se genera entre todos estos procesos (mitofagia y biogenesis), es la que
permite mantener las mitocondrias sanas y controlar la cantidad de acuerdo a la función que
está ejerciendo la célula.

La fisión por ejemplo → promueve la eliminación de la mitocondria que están dañadas en el

proceso de mitofagia, siendo de forma estricta y constante para que se conserve la
homeostasis celular. Por lo tanto la mitofagia se considera uno de los mecanismos
principales que regula la cantidad y la calidad que tienen las mitocondrias.

Por otro lado, la eliminación de estas mitocondrias se realiza por medio de 2 pasos:

1) Se induce una mitofagia que es central y posteriormente se preparan todas las

mitocondrias que están dañadas para el reconocimiento selectivo de organelos que
produzcan fagocitosis en ella, por lo que terminan eliminando sus componentes.
2) Una vez que se completa el proceso de degradación los productos se comienzan a
liberar nuevamente al citosol, reciclándose para constituir macromoléculas,
 generando energía a la célula para mantener la viabilidad celular en condiciones que
pueden ser desfavorables pero permite proteger a la célula del estrés biológico.

Por lo tanto cuando la mitofagia se comienza a alterar hay estrés celular, aumentan los
radicales libres y hay alteraciones, si hay alteración se comienza a generar estrés celular
que también se traduce como estrés oxidativo.

Este estrés oxidativo contribuye a que se reduzca la sensibilidad a la insulina hepática por
ejemplo.

El estrés oxidativo y los radicales libres frenan las vías de señalización →

insulinorresistencia post receptor.

En la mayoría de los estudios experimentales el aumento de la fisión y la fragmentación de

las mitocondrias se asoció a que hay despolarización mitocondrial y eso se traduce en que
la producción de ATP es muy deficiente, disminuyendo la captación de glucosa que
depende de la insulina. → (todo esto se asocia al aumento de los radicales libres y que se
altera la señalización de la insulina para que esta sea efectiva)

En resumen, el aumento de la fisión tiene un impacto negativo en la beta oxidación de

nutrientes → esto es un defecto metabólico (hay disfunción mitocondrial y metabólica → se
relaciona a generar más obesidad, más insulino resistencia y se empiezan a acumar más
especies de radicales libres y líquidos tóxicos)

En contrario, cuando la dinámica va hacia la fusión eso aumenta la utilización de ácidos

grasos, previniendo lo que es la lipotoxicidad.

La genética mitocondrial en el riesgo de la diabetes todavía no es muy claro por que se

desconoce mucho de ello, pero si se ha visto que hay varias variantes de DNA mitocondrial
heteroplasmico u homoplasmico que se han asociado al desarrollo de la diabetes sobretodo
en modelos experimentales en animales, debería haber una relación pero no está clara.

La relación entre la Diabetes mellitus y la disfunción mitocondrial es una relación bien

matizada y bidireccional (entre uno u otro aspecto), por que por ejemplo el paciente con DM
tiene insulino resistencia y esta puede conducir a la disfunción mitocondrial, esto lo hace a
través de la sobrecarga de nutrientes generando que la mitocondria comenzará a fugar
electrones, generando estrés oxidativo y este a su vez generaba la disfunción mitocondrial

Pero por otra parte la misma disfunción mitocondrial que puede ser primaria en un paciente
que no es diabetico, si puede predisponer a desarrollar diabetes posteriormente, por que se
ha visto que hay variantes del DNA mitocondrial que si se asocian a diabetes pero no se
sabe el mecanismo por el cual se produce, por lo que una puede conyebar a la otra.