Estudio clínico de antiasmáticos
J. Marín Pardo y E. Servera Pieras
Servicio de Neumología. Hospital Clínico Universitario. Universidad de Valencia. Valencia.
Introducción
Aproximadamente el 5% de la población de
los países industrializados padece asma bron-
quial, y hay indicios de que la prevalencia, la
gravedad y la mortalidad están aumentando. Es-
tos datos podrían sugerir la conveniencia de no
sólo perfeccionar la educación de pacientes y
médicos, sino también mejorar los agentes te-
rapéuticos.
Analizar cómo se efectúa el ensayo clínico de
fármacos capaces de prevenir, mejorar o curar
una enfermedad que se conoce desde 5.000
años a.C. en un corto espacio de tiempo pue-
de parecer temerario; por ello, sólo se revisa-
rán aquí los principales puntos a tener en
cuenta.
Antes de iniciar un estudio para valorar la efi-
cacia, la seguridad, la tolerancia y la convenien-
cia de la utilización de un producto antiasmáti-
co es necesario diseñar cuidadosamente el
protocolo, puesto que sólo si las condiciones en
que éste se desarrolla son correctas, podemos
obtener unos resultados que, positivos o nega-
tivos, lo importante es que sean reales.
Sabemos que no se puede conseguir en los
ensayos clínicos la pormenorización metodoló-
gica con que se efectúan los estudios experi-
mentales con espécimen o con animales de la-
boratorio, donde las condiciones siempre son
constantes. Pero también es cierto que si con
técnicas muy sofisticadas obtenemos una infor-
mación que luego no se corresponde con el re-
sultado previsto en los enfermos, no habremos
conseguido nada más que tener una comuni-
cación coyuntural.
Selección de los pacientes
Todos los pacientes seleccionados deben ser
asmáticos1, y se tendrá la precaución de ex-
cluir a aquellos individuos en los que los silbi-
dos, la disnea y la tos tengan como causa una
estenosis de la vía aérea superior, asma cardial,
etcétera.
El asma puede ser provocada por una gran
diversidad de estímulos, que incluyen el ejerci-
cio, el aire frío, las infecciones víricas y ciertos
irritantes inflamatorios. No pueden ser mezcla-
dos en un mismo protocolo pacientes cuyas
causas desencadenantes no tienen ninguna si-
militud, y mucho menos, si cabe, aquellos con:
a) reacciones al sulfito y/o al ácido acetilsalicíli-
co; b) los asmáticos ocupacionales, considera-
dos así aquellos en los que un factor físico, quí-
mico o biológico del entorno laboral es capaz
de desarrollar el cuadro clínico con mayor o me-
nor agudeza o intensidad, y c) el grupo de pa-
cientes con aspergilosis broncopulmonar alér-
gica.
Cualquiera que sea el tipo de pacientes se-
leccionados, es imprescindible que la población
sea homogénea, con criterios concretos: a) no
se deben mezclar sujetos con obstrucción man-
tenida en condiciones básales con otros que
sólo tienen ocasionalmente paroxismos; b) la
obstrucción debe ser, al menos parcialmente,
reversible; c) los pacientes deben estar en ré-
gimen estable al iniciar el estudio y en las mis-
mas condiciones cuando se efectúan los con-
troles; d) no deben tomar ninguna medicación
que pueda influir en los resultados, y e) debe
tenerse una especial atención con enfermos
cuyo asma se presenta sólo durante la noche
{morning dipper), ya que en éstos el estudio
debe ser diferente.
Los estudios con pacientes que se encuen-
tran en fase de agudización reúnen una serie
de particularidades propias, por lo que consti-
tuyen un capítulo aparte: lugar de ensayo dife-
rente, situación basal diferente, respuestas di-
ferentes, necesidad de asociar tratamientos
distintos, etc.
Elección del lugar y el momento
adecuados para el ensayo
No debemos tampoco pensar que los estu-
dios con enfermos asmáticos son tan claros y
efectivos como los del Prof. Fleming con la pe-
101
METODOLOGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO
nicilina. Debe tenerse en cuenta que la morbi-
didad por asma está condicionada y modifica-
da por múltiples factores que en ocasiones es-
capan al investigador: puede haber descarga de
haba de soja, aumento de la concentración de
SO2, existencia de aparatos de aire acondicio-
nado en el laboratorio, una dieta rica en hísta-
mina, vientos huracanados, momento de poli-
nización que puede modificar el estado y la
respuesta de los individuos con rinitis o asma
susceptibles o tormentas —como las de este úl-
timo año—, que también condicionan situacio-
nes a tener en cuenta para valorar los resulta-
dos. Por tanto es necesario prever en el diseño
el período en que se va a iniciar y finalizar el
estudio, además de valorar cualquier inciden-
cia ambiental, higiénica o dietética.
Procedimiento del estudio
Duración
Si lo que pretendemos es estudiar la activi-
dad inmediata del producto y su dosis-res puesta
deberemos efectuar un estudio a corto plazo
(horas) en el que valoraremos la rapidez de apa-
rición de la respuesta broncodilatadora, la in-
tensidad y la duración de la misma así como los
efectos indeseables inmediatos.
Si lo que deseamos es valorar la respuesta
tardía y la tolerancia, aparición de taquifilaxia
y/o efectos indeseables a más largo plazo, de-
bemos efectuar estudios de días, semanas o
meses.
Forma de administración del producto
Es imprescindible un seguimiento de qué se
toma, cómo y cuándo. La vía oral no suele plan-
tear problemas, pero una inhalación incorrec-
ta a partir del cartucho dosificador (que es la
forma más utilizada en la actualidad para los
productos antiasmáticos) puede hacer que la
cantidad de fármaco que llegue a su destino sea
mínima. Por fortuna, las diferentes cámaras de
inhalación existentes en el mercado han palia-
do notablemente este problema. En algunos
broncodilatadores inhalados sin gases vehicu-
lizantes es preciso que el paciente sea capaz
de inspirar los aproximadamente 100 l/min2
necesarios para la correcta inhalación del polvo.
Necesidad de placebo
Parece ser norma general que los estudios
con broncodilatadores se realicen a doble cie-
102
go, tanto si se hacen de forma cruzada como
paralela. Esto debe ser así aun cuando se com-
paran distintos fármacos, ya que en ocasiones
existen variaciones circadianas conocidas: por
la mañana (de 7 a 12) los asmáticos mejoran
espontáneamente y para no considerar que este
cambio es consecuencia del producto (falsas po-
sitividades) es conveniente compararlo con los
resultados obtenidos tras tomar el placebo.
Parámetros a evaluar
Clínicos
La eficacia puede valorarse empleando pa-
rámetros clínicos; pero la mejoría en la disnea,
la disminución de las sibilancias y la mejoría o
desaparición de la tos y de la rigidez torácica,
aunque sí pueden ser semicuantificadas no
creemos que por sí solas tengan una actividad
suficiente.
Funcionales
Las principales alteraciones de la función res-
piratoria en los asmáticos son consecuencia de
la obstrucción de las vías aéreas; por tanto, de-
bemos estudiar funcionalmente estas alteracio-
nes. No nos ocuparemos de los estudios fisio-
patológicos para valorar los enfermos con asma
aguda y nos limitaremos a opinar sobre los es-
tudios en enfermos asintomáticos o paucisinto-
máticos.
La primera decisión que se plantea es esco-
ger el test o prueba óptima para efectuar la va-
loración del producto. Hoy se acepta que qui-
zá la mejor respuesta sería la que proporcionan
la «conductancia específica» y la «compliance
dinámica», pero ambas presentan como incon-
veniente su gran variabilidad, aunque sean de
gran sensibilidad.
En cuanto a la espirometría, que es la ayuda
más notable de que disponemos, la American
Thoracic Society3 ofreció normas, ya clásicas,
para estandarizar las pruebas y los espiróme-
tros: la técnica es sencilla y los aparatos están
actualmente al alcance de todos los laboratorios.
La capacidad pulmonar total (TLC) está limi-
tada por las propiedades elásticas de los pul-
mones y la pared torácica, y el volumen resi-
dual depende del cierre de la vía aérea al final
de la espiración. Durante las crisis asmáticas,
las vías aéreas se cierran en forma prematura
durante la espiración, de manera que la capa-
cidad vital disminuye y el volumen residual
aumenta.

El volumen espiratorio forzado en el primer
segundo (FEV1) es la prueba funcional pulmo-
nar más utilizada porque se calcula con facili-
dad, el coeficiente de variación de la medición
es bastante bajo y existen excelentes valores de
referencia para adultos y también para niños.
Es uno de los mejores parámetros para investi-
gar los efectos del tratamiento broncodilata-
dor4. La valoración de la respuesta dependerá
de cómo se efectúe la selección de los grupos,
ya que si se consideran las modificaciones en
valores relativos (porcentajes), es condición ne-
cesaria que el grupo sea homogéneo ya que si,
por ejemplo, tomamos un paciente con 400 mi
de FEV1, un aumento de 200 mi supone un in-
cremento del 50%, pero si éste tiene 4.000 mi,
200 mi sólo representa el 5%. No obstante, las
cifras deben interpretarse con cautela, pues
aunque sean bajas no siempre indican esteno-
sis de la vía aérea. El FEV1 puede descender
porque la VC se reduce por pérdida de la re-
tracción elástica5, por colapso excesivo de las
vías aéreas grandes en la espiración forzada o
quizá por estrechamiento de las vías aéreas
extratoráclcas6. Además, el FEV1 es poco sen-
sible para detectar la obstrucción de las vías pe-
riféricas, y puede existir estrechamiento consi-
derable aun siendo éste normal o casi normal.
En estas circunstancias, el FEF 25-75, descrito
por Leuallen y Fowler7 y denominado flujo me-
soespiratorio máximo, podría ser más sensible,
pero tiene un coeficiente de variación superior.
Se considera que el flujo espiratorio máximo
(PEF) refleja las modificaciones del tamaño de
las vías aéreas grandes. La prueba es esfuerzo
dependiente y debe repetirse entre tres y cin-
co veces y tomar como valor la mayor de las
lecturas. Actualmente disponemos de equipos
pequeños y menos costosos para uso domici-
liarlo8. Las cifras obtenidas con estos aparatos
«de bolsillo» se correlacionan bien con la de los
neumotacógrafos9'10. Como el FEV1, tiene el
inconveniente de que en algunos pacientes muy
sensibles la propia maniobra necesaria para ob-
tener la espiración forzada puede ocasionar un
mayor o menor broncospasmo.
Uno de los Inconvenientes que podemos en-
contrar en todas estas pruebas es que son es-
táticas, que miden alteraciones de la función
que pueden modificar la actividad física, pero
no miden específicamente la capacidad de ejer-
cicio; por ello, quizá sería importante cuantifi-
car una respuesta dinámica con una prueba er-
gométrica que pudiera valorar no de forma
indirecta el aumento de la ventilación, sino de
forma directa: variación de los litros ventilados
ESTJDIO CLÍNICO DE ANTIASMATICOS
y las distancias recorridas o potencias desarro-
lladas.
Además de las pruebas con cicloergómetro
o «tapiz rodante», nos parece especialmente útil
por su sencillez la llamada «12 minutos mar-
cha»11 universalmente aceptada a partir de los
trabajos de McGavin.
Valoración de los efectos secundarios
Por desgracia, los fármacos utilizados en la
actualidad no están completamente desprovis-
tos de efectos secundarios, efectos que, por otra
parte, varían mucho según los pacientes. Por
tanto, resulta necesario reflejar fielmente los que
van apareciendo en cada caso y su relación con
la dosis, pues en ocasiones el aumento de ésta
no produce mayor broncodllatación y sí efec-
tos secundarios o bien, a pesar de un aumento
evidente de la broncodilatación, provocan efec-
tos secundarios oue no justifican los benefi-
ciosos.
Interpretación estadística de los resultados
Fuera de toda cuestión queda la necesidad
de realizar un tratamiento estadístico de los da-
tos, es imprescindible utilizar los test adecua-
dos, procurando que las variaciones estadísti-
camente significativas tengan también valor
biológico. Por ejemplo, si todos los individuos
de un grupo aumentan de forma mínima (pero
semejante) su FEV1, la media aumentará y la
desviación estándar será muy pequeña; la sig-
nificación estadística será importante, pero no
tendrá valor, puesto que variaciones inferiores
al 15% pueden aparecer espontáneamente. No
bastan significaciones altas si no las contrasta-
mos en un contexto clínico. Aunque esta ase-
veración sea ya un tópico, debemos aceptar que
la estadística, utilizada de forma interesada,
puede, en lectura superficial, avalar resultados
falaces.
Ya para concluir, es preciso señalar que a
principios de 1990, inmersos en un contexto
que ha hecho decir a alguien tan prestigioso
como la Dra. Ann Woolcock12 que «la elección
de fármacos broncodilatadores depende en
gran parte de modas condicionadas por la efec-
tividad de las estrategias de mercadotecnia y
de las fuerzas económicas», debemos intentar,
en la medida de lo posible y al amparo de los
conocimientos científicos de que disponemos,
buscar el fármaco idóneo y la dosis oportuna
para cada paciente asmático.
103
METODO-OGÍA DEL ENSAYO CLÍNICO
BIBLIOGRAFÍA
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DISCUSIÓN
M. PORTA; Al hilo de lo que usted comentaba
sobre la carga de haba de soja en el puerto
de Barcelona quisiera preguntarle qué impac-
to pueden tener determinados cambios en las
condiciones ambientales cuando se está va-
lorando la efectividad de un fármaco. Creo que
sería interesante saber si se estaban realizan-
do ensayos clínicos con algún fármaco antias-
mático en Barcelona en estos últimos años,
porque quizás estos datos permitirían obtener
información sobre una cuestión extraordina-
riamente interesante, que sería comparar el
impacto relativo de una intervención de salud
pública, de una intervención de ámbito pobla-
cional, con el impacto que tiene una Interven-
ción clínica, una intervención de tipo indivi-
dual, sobre una determinada patología y sobre
un mismo grupo de pacientes.
Quisiera además adherirme a su llamada de
que, junto con la significación estadística, se
valore también la significación clínica, para la
cual no hay ninguna receta especial, sino que
la valoración de la significación o relevancia
clínica se basa en la colaboración de clínicos,
estadísticos, epidemiólogos, etc.
J. MARÍN: Respecto a los factores ambientales
creo que es indudable que tienen una influen-
cia sobre los pacientes asmáticos y por tanto
posiblemente también sobre su respuesta g
los fármacos antiasmáticos. Nosotros hemos
tenido ocasión de comprobarlo en Valencia
analizando los niveles de SO2 en la ciudad a
lo largo de 5 años. Otro ejemplo clarísimo es
104
important in asthma? Am Rev Respir Dis 1980;
122'. 115,
7. Leuallen EC, Fowler WS. Maximal midexpiratory
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punta: Utilidad del vitalograph. Med Esp 1985:
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changes in máximum expiratory flow volume and
peak expiratory flow measurements. Chest 1982;
81: 566.
11. Marín J et al. Evaluation of the effect of IK-6 on
thedistancecovered in 12 minutes. Eur J Respir
Dis 1986; 146: 100,
12. Woolcok A. Asthma. En: Murray J, Nadel J, eds.
Respiratory medicine. Filadelfia, WB. Saunders,
1988: 1.030-1.068.
la polinización del olivo durante la cual aumen-
ta el número de ingresos urgentes o de pa-
cientes asmáticos que acuden a urgencias. Es
evidente que todos estos factores pueden in-
fluir en la evaluación de un fármaco.
En cuanto a la necesidad de que los resulta-
dos tengan significación clínica, coincido con
usted.
J. LAHUERTA: ¿Cuál es su opinión sobre las
pruebas de broncoprovocación con metaco-
lina, alérgeno u otros agentes en la evaluación
de fármacos?
J. MARÍN: Creo que en el diagnóstico de un en-
fermo con asma inmunológica no siempre es
necesario efectuar pruebas de provocación,
y si se hacen con alérgenos inhalados, creo
que el paciente debe estar hospitalizado,
ya que en ocasiones se observan reacciones
tardías importantes.
Entre los posibles agentes que se utilizan en
las pruebas de provocación, particularmente
prefiero la acetiicolina a la histamina o la me-
tacollna, ya que hay pacientes que no respon-
den a estas dos últimas. En cualquier caso,
este tipo de pruebas deben individualizarse
ya que no están exentas de riesgo. Desde el
punto de vista clínico sólo las considero indi-
cadas en pacientes con valores de función pul-
monar normales pero no en aquellos casos
con antecedentes claros de asma y déficit pul-
monar,
F. GARCÍA^ALONSO: Existe realmente una con-
troversia sobre las pruebas de provocación,

y, aunque puede existir cierto compromiso éti-
co, lo cierto es que se siguen utilizando en
todos los países en la evaluación clínica de fár-
macos antiasmáticos. Me parece muy intere-
sante su perspectiva clínica, pensando funda-
mentalmente en el beneficio del paciente, de
si estas pruebas están justificadas o no.
R. VALIENTE: Entiendo que son dos aspectos dis-
tintos. Por una parte se está hablando de las
pruebas de provocación para el diagnóstico
del asma y, por otro, se están consideran-
do como forma de asma experimental para
comprobar que un fármaco es o no bronco-
dilatador. Creo que se trata de situaciones
completamente distintas. Las pruebas de
broncoprovocación pueden no estar indicadas
en pacientes con antecedentes importantes de
asma y/o en crisis de broncospasmo, pero en
la evaluación de fármacos considero que, se-
leccionando a los sujetos, estas pruebas es-
tán justificadas y así se acepta en la literatura.
J. MARÍN: YO acepto que este tipo de pruebas
se utilicen en determinados casos con fines
ESTUDIO CLÍNICO DE ANTIASMÁTICOS
de investigación, pero no me parece justifi-
cado que procedimientos que comportan un
riesgo para el paciente, muchas veces sin
un beneficio proporcional, como las pruebas
de provocación o los lavados broncoalveola-
res se utilicen de forma rutinaria e indiscrimi-
nada.
O. BAKKE: Quisiera hacer hincapié en el riesgo
de equivocarse que existe cuando se utilizan
fármacos para provocar condiciones patoló-
gicas y luego contrarrestar estos efectos me-
diante un fármaco nuevo, por ejemplo durante
los estudios de búsqueda de dosis. Lógica-
mente, la cantidad de metacolina que se uti-
liza en el test, la cantidad de histamina que
se emplea para inducir una pápula histamíni-
ca o la cantidad de L-dopa necesaria para
crear una gastroparesis condicionan la canti-
dad de fármaco que uno tiene que utilizar para
contrarrestar este efecto. Este uso de mode-
los artificiales comporta un grave riesgo de fi-
jar una posología errónea en la fase inicial de
búsqueda de dosis.
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