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El panorama cambiante de la aterosclerosis

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03392-8 Pedro Libby1,2✉

Recibido: 29 mayo 2020

Aceptado: 24 de febrero de 2021 La evidencia emergente ha estimulado una evolución considerable de los conceptos relacionados

Publicado en línea: 21 de abril de 2021

con la aterosclerosis y ha cuestionado muchas nociones anteriores. Aquí reviso esta evidencia y
discuto sus implicaciones para la comprensión de la aterosclerosis. El riesgo de desarrollar
Buscar actualizaciones
aterosclerosis ya no se concentra en los países occidentales, sino que está involucrado en la
mayoría de las muertes en todo el mundo. La aterosclerosis ahora afecta a personas más jóvenes
y a más mujeres e individuos de una amplia gama de orígenes étnicos que antes. El perfil de
factores de riesgo ha cambiado a medida que han disminuido los niveles de colesterol de
lipoproteínas de baja densidad (LDL), la presión arterial y el tabaquismo. Investigaciones recientes
han cuestionado los efectos protectores de las lipoproteínas de alta densidad y ahora se centran
además en las lipoproteínas ricas en triglicéridos.
a las lipoproteínas de baja densidad como causantes de la aterosclerosis. Los
impulsores no tradicionales de la aterosclerosis, como la alteración del sueño, la
inactividad física, el microbioma, la contaminación del aire y el estrés ambiental,
también han llamado la atención. Las vías inflamatorias y los leucocitos vinculan los
factores de riesgo tradicionales y emergentes por igual con el comportamiento
alterado de las células de la pared arterial. El sondeo de la patogenia de la
aterosclerosis ha puesto de relieve el papel de la médula ósea: las mutaciones
somáticas en las células madre pueden causar hematopoyesis clonal, que representa
un contribuyente relacionado con la edad no reconocido previamente pero común y
potente en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. Las caracterizaciones
de los mecanismos que sustentan las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis
han evolucionado más allá del concepto de "placa vulnerable".

Aunque la enfermedad cardiovascular aterosclerótica se consideraba anteriormente un
problema que se concentraba en el mundo industrializado, ahora se extiende por todo el
mundo. Hemos sido testigos de una 'transición epidemiológica'1,2. El aumento del
saneamiento, la vacunación y el tratamiento de infecciones agudas han disminuido la
prevalencia de enfermedades transmisibles en los países en desarrollo, y ahora más
personas sobreviven para experimentar enfermedades crónicas como la aterosclerosis
(ver ref.3para una introducción a los conceptos fundamentales de la aterosclerosis). La
adopción de patrones dietéticos menos saludables también puede haber contribuido a
esta tendencia. Muchas personas ahora viven más tiempo solo para sufrir las
consecuencias de la aterosclerosis, incluido el infarto de miocardio, la miocardiopatía
isquémica (que es la causa más común de insuficiencia cardíaca), los accidentes
cerebrovasculares (que a menudo privan a las personas de su independencia, movilidad,
cognición o capacidad para comunicarse) y arterias periféricas. enfermedad, que limita la
actividad y pone en peligro las extremidades. Estas condiciones contribuyen a la 'extensión
de la morbilidad' en el mundo en desarrollo de tal manera que, aunque muchas personas
escapan a una muerte prematura, deben soportar la carga no solo de las enfermedades
cardiovasculares crónicas sino también de la artritis, la depresión y otros impedimentos a
largo plazo para una vida saludable. Hoy, la mayor parte del riesgo de desarrollar
enfermedades cardiovasculares no ocurre en los países occidentales, sino en el mundo en
desarrollo más poblado. La enfermedad cardiovascular aterosclerótica ahora representa la
mayor parte de la mortalidad en todo el mundo. Esta propagación mundial crea una
necesidad urgente de comprender la génesis de esta enfermedad, avanzar en su manejo y
desarrollar perspectivas para aliviar su
carga. Esta revisión aborda los conceptos en evolución de la aterogénesis y
las oportunidades para prevenir y tratar la aterosclerosis que brindan los
nuevos conocimientos sobre su patogénesis.
La cara cambiante de la aterosclerosis
El candidato clásico para un ataque al corazón era un hombre blanco de mediana edad con
hipertensión e hipercolesterolemia, que fumaba cigarrillos. Este panorama ha
evolucionado considerablemente en las últimas décadas. Ahora disponemos de terapias
eficaces para el tratamiento de la hipertensión arterial y los trastornos lipídicos, y ha
mejorado el control de la hipertensión y la hipercolesterolemia.4. Una reducción del
tabaquismo, acompañada de una disminución del humo de segunda mano, se ha
afianzado en muchas sociedades. Además, hemos sido testigos de un gran cambio en las
personas con riesgo cardiovascular y las que padecen síndromes coronarios agudos.
Aunque las personas de mediana edad no eluden el riesgo, la enfermedad de las arterias
coronarias ahora afecta a un mayor número de mujeres más jóvenes y, con el
envejecimiento de la población en muchos países, las muy ancianas ahora representan
una proporción cada vez mayor de pacientes con afecciones cardíacas.4–6.
Una epidemia de obesidad se ha extendido por todo el mundo7,8. El exceso de
adiposidad (especialmente la acumulada en el abdomen) y el hígado graso impulsan la
resistencia a la insulina, lo que prepara el escenario para la diabetes y muestra vínculos
con la hipertensión. Desde una perspectiva metabólica, los individuos de algunas etnias a
menudo toleran la acumulación de tejido adiposo visceral.

1División de Medicina Cardiovascular, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, EE. UU.2Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.✉correo electrónico: plibby@bwh.harvard.edu

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particularmente mal9. Las personas asiáticas y del sur de Asia, así como las
personas de algunas etnias en América Central y del Sur, pueden desarrollar
dismetabolismo que se manifiesta como intolerancia a la glucosa en la parte
inferior del abdomen que las personas blancas. Dadas las grandes poblaciones en
Asia y América Central y del Sur, el aumento de la prosperidad, con los
consiguientes cambios en los hábitos dietéticos tradicionales, y el consumo
continuo de tabaco, así como la creciente carga de obesidad y diabetes (a menudo
acompañada de hipertensión) presentan un enorme desafío para la salud pública. y
contribuye a los riesgos regionales de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
En lugar de niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), un
aumento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TGRL) y de las lipoproteínas de baja
densidad (HDL) ahora constituyen el patrón principal de anormalidad de los lípidos en
muchos pacientes que reciben tratamiento para la enfermedad cardiovascular
aterosclerótica.10. Las terapias altamente efectivas y ahora económicas para reducir el LDL
han contribuido a una disminución general del LDL, mientras que la obesidad, la
resistencia a la insulina que la acompaña y una dieta rica en carbohidratos favorecen un
aumento en la prevalencia del grupo de afecciones denominadas "síndrome metabólico". ',
que se caracteriza en parte por una elevación en TGRL. La prevalencia de este grupo, que
también incluye aumento de la circunferencia de la cintura, colesterol HDL bajo, presión
arterial alta y glucosa en sangre en ayunas elevada, aumentó en un 35 % entre 1988 y 1994
y entre 2007 y 2012 en los EE. UU.11. Las mujeres, los miembros de grupos minoritarios y
las poblaciones de los países en desarrollo soportan una carga cada vez mayor de
enfermedad cardiovascular aterosclerótica. De hecho, a pesar de los avances en el control
de los factores de riesgo en muchos países de altos ingresos, la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica ahora predomina en las áreas de bajos ingresos. El estudio
Global Burden of Disease muestra que la prevalencia mundial de la cardiopatía isquémica
ha aumentado de aproximadamente 100 millones en 1990 a más de 180 millones de casos
en 2019.8. En algunas regiones de los EE. UU. y el Reino Unido, la disminución de la
prevalencia de la cardiopatía isquémica, atribuida al control de los factores de riesgo, se ha
ralentizado o detenido en el período de 2014 a 2019.8. La enfermedad cardiovascular
aterosclerótica se ha convertido en una preocupación mundial y es posible que estemos
perdiendo terreno en la prevención, incluso en los países de mayores ingresos.
Una reevaluación de los factores de riesgo de lípidos
LDL, una partícula rodeada por su componente característico de apolipoproteína B,
causa aterosclerosis12,13. Si toda la población mantuviera concentraciones de LDL
similares a las de un recién nacido (o a las de los adultos de la mayoría de las otras
especies animales), la aterosclerosis bien podría ser una enfermedad huérfana14. La
duración y el alcance de la exposición a concentraciones superiores a las ideales de
LDL se asocian con la enfermedad aterosclerótica13,15. Sin embargo, el tratamiento
de niños y adolescentes con medicamentos para reducir el colesterol presenta
muchos desafíos, y las concentraciones elevadas de colesterol LDL durante toda la
vida ya han sembrado las semillas de la aterosclerosis en millones de personas,
aumentando su riesgo de enfermedad cardiovascular. A pesar de las intervenciones
efectivas para el control de LDL, la presión arterial y otros factores de riesgo
tradicionales, queda un riesgo residual considerable para la enfermedad
cardiovascular aterosclerótica.dieciséis. Por ejemplo, ensayos clínicos recientes de
agentes cardiovasculares novedosos realizados en sujetos tratados de manera
óptima con la terapia de base estándar de atención encontraron que
aproximadamente 1 de cada 20 tendrá un evento isquémico recurrente en el año
posterior a un síndrome coronario agudo.17,18. Una de cada diez personas que
sobreviven a un infarto agudo de miocardio en los EE. UU. requerirá readmisión en
el plazo de un mes, con un coste personal y social considerable19. Además, además
de la obesidad y su resistencia a la insulina asociada, los aumentos en la
contaminación del aire, las transiciones de las dietas tradicionales hacia aquellas
que pueden agravar el riesgo cardiovascular y otras exposiciones bajo intensa
investigación (que van desde el ruido ambiental hasta la alteración del sueño)
pueden mitigar algunos de los avances que se han hecho en prevención20–22. Entre
los principales cambios fácilmente remediables hacia dietas poco saludables, el
consumo de bebidas azucaradas, a menudo con alto contenido de fructosa, puede
contribuir a la obesidad y sus consecuencias metabólicas adversas23,24
De hecho, los factores de riesgo modificables contribuyen enormemente a la carga
global de cardiopatía isquémica2.
Las investigaciones de cohortes a gran escala, como el estudio de Framingham,
revelaron factores de riesgo de aterosclerosis que ahora consideramos "tradicionales".25.
Sin embargo, las tendencias a largo plazo han modificado los factores de riesgo de tal
manera que estos factores tradicionales ya no captan la realidad contemporánea de la
aterosclerosis. Las puntuaciones de riesgo genético han experimentado un refinamiento
continuo e incorporan un número cada vez mayor de variantes hereditarias que influyen
en los eventos ateroscleróticos. Como estos paneles genéticos pueden predecir el riesgo
desde el nacimiento, pueden informar la asignación temprana de medidas preventivas en
personas más jóvenes que tienen una predilección genética aumentada para desarrollar la
enfermedad aterosclerótica.26. De hecho, las medidas del estilo de vida parecen mitigar el
riesgo de eventos cardiovasculares en todo el espectro del riesgo genético estimado. Sin
embargo, la capacidad de incluso la última generación de puntajes de riesgo genético para
mejorar la predicción de eventos ateroscleróticos en comparación con los algoritmos más
tradicionales sigue siendo controvertida.27,28.
Investigaciones recientes han cuestionado y ampliado los factores de riesgo
tradicionales. Con las tendencias globales hacia una disminución del LDL y la
introducción de terapias altamente efectivas para reducir el LDL, así como terapias
antihipertensivas económicas y eficaces, estos impulsores del riesgo crónico
contribuyen menos hoy que en años anteriores. Más notablemente y a pesar de
décadas de creencia de que las HDL protegen de la aterosclerosis, los estudios
genéticos humanos recientes, y el fracaso de varias medidas farmacológicas
independientes para elevar las HDL para reducir los eventos ateroscleróticos, han
puesto en duda el efecto protector de las HDL.29. Sin embargo, los estudios de
aleatorización mendeliana que han corregido la pleiotropía han brindado algún
apoyo para el efecto protector de las HDL.30. Además, los atributos funcionales de
las fracciones de HDL que no se capturan mediante mediciones en estado
estacionario de las concentraciones de colesterol HDL total (como la capacidad de
mediar en la salida de colesterol o las acciones antiinflamatorias) aún pueden
ejercer efectos antiateroscleróticos.31,32.
El riesgo de la concentración de triglicéridos en plasma (un biomarcador de una
clase de lipoproteínas que incluye la TGRL) se pasó por alto durante muchos años,
ya que la creencia en el efecto protector de las HDL hacía lógico ajustar los
triglicéridos por las HDL, una precaución que atenuaba el riesgo. atribuido a TGRL33.
Los triglicéridos y el HDL tienden a variar inversamente y una clasificación reciente
de los factores de riesgo relevantes degrada a HDL como un factor protector y
34,35
apunta a TGRL como un potente predictor de riesgo cardiovascular. Además, en
contraste con la situación con HDL, los estudios genéticos humanos
contemporáneos y concordantes apoyan firmemente un papel causal de TGRL en la
aterosclerosis y sus complicaciones.36. Una variedad de variaciones de secuencias
heredadas que afectan a la lipoproteína lipasa, o factores que modulan la actividad
de esta enzima, alteran la tasa de eventos ateroscleróticos, y estos hallazgos
brindan una sólida evidencia genética humana del papel causal de TGRL en su
patogenia. La apolipoproteína CIII, ANGPTL3 y ANGPTL4 inhiben la capacidad de la
lipoproteína lipasa para hidrolizar los triglicéridos en TGRL y, por lo tanto, provocan
la acumulación de estas partículas. Por el contrario, la apolipoproteína V aumenta la
actividad de la lipoproteína lipasa y mejora la eliminación de TGRL.37,38. La actividad
de la lipoproteína lipasa regula así las concentraciones de triglicéridos en plasma.
Las variantes de ganancia o pérdida de función en esta vía que aumentan el
seguimiento de TGRL con un mayor número de eventos ateroscleróticos, y aquellas
que reducen TGRL se correlacionan con mejores resultados. El componente de
triglicéridos de TGRL no parece tener en cuenta su aterogenicidad.10. TGRL, como
con LDL, lleva apolipoproteína B; también contienen colesterol, y pueden
administrarlo de manera eficaz a través de los tomacrofagos en el ateroma. Los
TGRL provocan inflamación, en parte debido a su contenido en apolipoproteína CIII.
Las concentraciones de TGRL se correlacionan mejor con el estado inflamatorio que
las propias LDL39,40. Este reenfoque en TGRL como un factor de riesgo causal y la
falta de accionabilidad de la alteración de HDL hasta el momento tiene
implicaciones terapéuticas notables.
Los estudios epidemiológicos observacionales han asociado durante mucho tiempo una
forma especial de LDL, la lipoproteína (a), con el riesgo aterotrombótico.41. La lipoproteína
(a) consta de una partícula de LDL, cuya apolipoproteína característica (apolipoproteína B)
se ha unido covalentemente a la apolipoproteína (a). La lipoproteína (a) transporta lípidos
oxidados y puede inhibir la fibrinólisis debido a una similitud estructural con el
plasminógeno. Genética humana concordante
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Revisar
Leucocito
adhesión
molécula
monocitos
Elástico interno
lámina
Liso
celula muscular
Elástico externo
lámina
Figura 1 | Iniciación de la aterosclerosis.La arteria normal consta de tres capas: la
íntima más interna (en estrecho contacto con el torrente sanguíneo), la túnica media y la
capa externa y la adventicia. En condiciones homeostáticas, la monocapa endotelial que
recubre la íntima no acumula leucocitos sanguíneos. Cuando son activadas por citocinas
proinflamatorias u otros estímulos irritativos relacionados con factores de riesgo
cardiovascular, las células endoteliales pueden expresar una molécula de adhesión de
leucocitos (como VCAM-1) que interactúa con sus ligandos afines (VLA4) para promover el
movimiento y, finalmente, la adherencia de la sangre. monocitos y linfocitos a la capa
endotelial. Las citocinas quimioatrayentes pueden dirigir la migración de estos leucocitos
unidos a la íntima. Dentro de la íntima, se forman células espumosas por absorción de
lípidos. Algunas de estas células espumosas cargadas de lípidos
los estudios proporcionan evidencia persuasiva de la causalidad de la lipoproteína (a)
elevada no solo en la aterosclerosis sino también en la enfermedad de la válvula aórtica
calcificada42–45.
La inflamación impulsa la aterosclerosis
Más allá de la dislipidemia, un cuerpo convincente de datos experimentales y
clínicos ahora indica que la inflamación participa fundamentalmente en la
aterogénesis y en la fisiopatología de los eventos isquémicos46. La inflamación no
suplanta ni degrada el riesgo de lípidos; más bien, las respuestas inflamatorias
proporcionan una serie de vías que vinculan los lípidos y otros factores de riesgo
tradicionales con la aterosclerosis. Por ejemplo, las concentraciones de lipoproteína
remanente muestran vínculos con los niveles de proteína C reactiva, un
biomarcador de inflamación.40. Una gran cantidad de evidencia implica la
inflamación en la hipertensión47. Investigaciones experimentales han señalado la
participación de la inmunidad innata y adaptativa en la aterosclerosis (Figs. 1, 2).
Los estudios de biomarcadores humanos han demostrado que los indicadores de
inflamación predicen el riesgo de enfermedad cardiovascular en una amplia franja
de personas con o sin enfermedad cardiovascular manifiesta, e
independientemente de todos los factores de riesgo tradicionales48. El reactivo de
fase aguda (proteína C reactiva), que se puede medir con un ensayo altamente
sensible (conocido como hsCRP), es un indicador validado y clínicamente útil del
estado inmunitario innato general de un individuo en relación con el riesgo
aterosclerótico.49.
Además de la inmunidad innata (que depende en gran medida de las citocinas y los
macrófagos), el brazo adaptativo de la respuesta inmunitaria opera durante la
aterogénesis. Los linfocitos T principalmente agravan la aterogénesis, pero las células T
auxiliares 2 y las células T reguladoras pueden silenciar este proceso, al menos
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Cognado
ligandos
linfocitos T
lipoproteína endotelio
íntima
Célula de espuma
Medios de comunicación
Adventicia
surgen de monocitos sanguíneos que han madurado a macrófagos. Evidencia reciente146en
ratones indica que las células del músculo liso pueden sufrir metaplasia y dar lugar a células
espumosas que tienen marcadores en común con los de los macrófagos. Los linfocitos T, aunque
en menor número que las células espumosas, producen mediadores que orquestan muchas
funciones de estas células inmunitarias innatas. En los seres humanos (pero no en muchos de los
animales pequeños que a menudo se usan experimentalmente), la íntima contiene células
musculares lisas residentes. Otras células del músculo liso (que normalmente se encuentran en la
capa media) pueden penetrar en la íntima, donde se unen a las células del músculo liso residentes
para promover la acumulación de matriz extracelular que estas células sintetizan dentro de la
íntima en expansión.
en ratones46,50. Los antígenos candidatos incluyen formas de LDL como se describe
en 'LDL oxidada y el inicio de lesiones'. Los linfocitos B también pueden ejercer un
papel doble en la aterogénesis. Los anticuerpos IgM naturales codificados en la
línea germinal y producidos por las células B1 mitigan la aterosclerosis
experimental51,52. Las células B2 pueden producir anticuerpos que pueden impulsar
este proceso. Un antígeno candidato, la enzima mitocondrial ALDH4A1, surgió del
análisis de células B aisladas de ateromas de ratón.53.
Recientemente ha surgido un mayor número de vínculos entre la
inflamación, la inmunidad y el metabolismo intermediario. La activación
inflamatoria de fagocitos mononucleares y células endoteliales tiende a
desplazar su metabolismo hacia vías glucolíticas.54–56. El metabolismo alterado
del triptófano también ha suscitado un interés considerable en la
aterosclerosis. Las citocinas inducen la indolamina dioxigenasa (el paso
limitante de la velocidad en el catabolismo del triptófano), que reduce las
reservas intracelulares de triptófano y aumenta la producción de quinurenina
y sus metabolitos; esta última vía puede tener una función contrarreguladora
al silenciar la inflamación y la respuesta inmune celular57–59.
La aplicabilidad a los seres humanos de la evidencia experimental que
implicaba a la inflamación en la aterosclerosis ha generado una controversia
considerable.60,61. Sin embargo, ensayos clínicos recientes han demostrado
que atacar la inflamación puede reducir los eventos cardiovasculares incluso
en personas que ya han sido tratadas con un panel completo de terapias
estándar efectivas. El 'Estudio de resultados de trombosis antiinflamatoria de
canakinumab' (CANTOS) asignó aleatoriamente un anticuerpo que neutraliza
la citoquina proinflamatoria IL-1β a pacientes con enfermedad arterial
coronaria estable al menos un mes después de un infarto de miocardio
calificado62. La población inscrita tenía signos de inflamación a pesar de la
terapia médica estándar, según lo exigido por las normas vigentes.

endotelio
Factores que promueven
aterogénesis
PDGF Dividiendo SMC
IL-1, TNF
íntima célula B2 BAFF
LCR-M
IFNγ
Divisor
Medios de comunicación
macrófago
TH1 celda
Adventicia
Figura 2 | La progresión de la aterosclerosis refleja una interacción entre factores
que promueven o mitigan la aterogénesis.Este diagrama resume los resultados de
estudios experimentales en ratones y observaciones en placas ateroscleróticas humanas.
Las vías que se cree que promueven la formación de lesiones (factores en rojo) se
muestran a la izquierda, y los mecanismos que pueden moderar la aterogénesis (factores
en azul) están a la derecha. Las células del músculo liso y los macrófagos pueden
proliferar a medida que crece la lesión de la íntima. PDGF promueve la migración y la
replicación de las células del músculo liso y luego la producción de matriz extracelular.
Todas las células de la placa de ateroma pueden secretar citocinas, entre las que se
incluyen IL-1, TNF y M-CSF (también conocido como CSF1). T-helper activado 1 (TH1) los
linfocitos producen IFNγ, que puede estimular los fagocitos mononucleares y agravar la
aterosclerosis. Otros tipos de células producen mediadores compensatorios. Los linfocitos
B1 pueden secretar anticuerpos naturales IgM; T-ayudante 2 (TH2) los linfocitos producen
el antiinflamatorio
directrices (medido por un hsCRP por encima de 2 mg l−1). Los participantes tenían un LDL
inicial de aproximadamente 2 mM (81 mg dl−1). La terapia antiinflamatoria produjo una
reducción relativa del 15 % en el riesgo de infarto de miocardio recurrente, accidente
cerebrovascular o muerte cardíaca. En un análisis durante el tratamiento, los individuos
que respondieron a la neutralización de IL-1β al lograr una reducción superior a la
mediana en hsCRP tuvieron una reducción del 26 % en el criterio principal de valoración y
una disminución en la mortalidad por todas las causas. Dado que la IL-1β participa en las
defensas del huésped, no fue sorprendente que CANTOS mostrara un aumento pequeño
pero estadísticamente significativo de infecciones (incluidas infecciones mortales) en
pacientes aleatorizados a canakinumab. Una reducción altamente significativa en el cáncer
de pulmón incidente y fatal observado en los análisis exploratorios contrarrestó este
riesgo de infección.63.
El producto natural colchicina ha servido como terapia antiinflamatoria durante
muchos años y su uso se ha convertido en el estándar de atención en el tratamiento
de la pericarditis. Dos ensayos de resultados a gran escala recientes han indicado
eficacia en la reducción de eventos cardiovasculares recurrentes después del
desarrollo de síndromes coronarios agudos. El 'Estudio de resultados
cardiovasculares de colchicina' (COLCOT) mostró una reducción del 23 % en el
criterio principal de valoración compuesto, impulsado principalmente por menos
revascularizaciones en pacientes tratados en la fase temprana después de
desarrollar un síndrome coronario agudo (4 a 30 días)64. La incidencia de neumonía
se duplicó con creces en el grupo tratado con colchicina. El estudio 'Low Dose
Colchicine 2' (LoDoCo2) administró colchicina (5 mg d−1) a individuos con
enfermedad arterial coronaria estable, e informaron una reducción en los eventos
recurrentes similar a la observada en el COLCOTsesenta y cinco.
Estos recientes ensayos de resultados clínicos a gran escala han reforzado
la aplicabilidad clínica de décadas de investigación fundamental sobre las vías
inflamatorias en la patogenia de la aterosclerosis. El aumento de infecciones
observado con canakinumab y colchicina indica una oportunidad para
perfeccionar la terapia antiinflamatoria para la aterosclerosis que mantiene la
eficacia para limitar los resultados adversos, mientras interfiere menos
IgM naturales
célula B1
anticuerpo
Factores que silencian
aterogénesis
IL-10 TH2 celdas
Célula de espuma
TGF-β Tregistrocelúla
apoptótico
celúla
eferocitosis
citocina IL-10; y T regulatoria (Tregistro) las células pueden secretar TGFβ. Estos
mediadores pueden antagonizar la proliferación celular, promover la síntesis de
matriz extracelular y calmar la inflamación. Los fagocitos mononucleares pueden
engullir células muertas o moribundas que surgen a través de la apoptosis, a través
de un proceso conocido como eferocitosis. La eferocitosis ineficaz favorece la
acumulación de restos de células muertas o moribundas y promueve la formación
del núcleo lipídico central de la placa aterosclerótica. Los linfocitos B2 secretan
mediadores (como BAFF, un miembro de la familia TNF) que pueden agravar la
aterogénesis. Este diagrama muestra solo un subconjunto de los mediadores que
se han implicado en promover o antagonizar aspectos de la aterogénesis. La
investigación actual sugiere una lucha continua entre la proliferación y la muerte,
que involucra proinflamatorios,
con defensa del anfitrión. Pero no todas las intervenciones antiinflamatorias
han producido un beneficio clínico66. Por ejemplo, un ensayo con dosis bajas
semanales de metotrexato no mejoró los resultados cardiovasculares ni
ejerció un efecto antiinflamatorio en la población estudiada67.
La obesidad y su dismetabolismo concomitante, a menudo manifestado por la
resistencia a la insulina y la diabetes, ahora impulsa una proporción cada vez mayor del
riesgo de enfermedad cardiovascular en todo el mundo. El tejido adiposo abunda en
células inflamatorias, produce mediadores proinflamatorios y la inflamación contribuye
mecánicamente al vínculo entre la obesidad, la resistencia a la insulina y el riesgo
aterosclerótico68. Además, los factores ambientales, como la contaminación del aire, el
ruido, los trastornos del sueño y otros factores estresantes, han ganado un
reconocimiento cada vez mayor como contribuyentes al riesgo de eventos
ateroscleróticos, en parte a través de la activación de las vías inflamatorias.20,21.
Recientemente ha surgido un aspecto adicional del riesgo relacionado con la
inflamación. Con la edad, acumulamos mutaciones somáticas en las células madre
hematopoyéticas de la médula ósea en los genes que impulsan el desarrollo de la
leucemia aguda69,70. Los investigadores que buscan los orígenes de la leucemia
encontraron que las personas que aparentemente están bien y no tienen
neoplasias malignas hematológicas pueden generar clones de leucocitos que
circulan en la sangre periférica y que tienen mutaciones en un puñado de los genes
impulsores conocidos de la leucemia. La prevalencia de esta condición en individuos
de 70 años supera el 10%, y esta carga aumenta con el envejecimiento. A medida
que la población envejezca, aumentará el número de individuos portadores de
estos clones. Como era de esperar, quienes padecen esta afección, conocida como
hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), tienen un riesgo de
desarrollar leucemia aguda diez veces mayor que el de las personas no afectadas.
Sin embargo, el aumento de la mortalidad total en personas con CHIP supera con
creces el atribuible a la transformación a leucemia aguda.
Las enfermedades cardiovasculares explican esta brecha en la mortalidad71. Totalmente
ajustado para todos los factores de riesgo tradicionales, CHIP confiere un riesgo de
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Revisar
infarto de miocardio y accidente cerebrovascular iguales o mayores que los
contribuyentes previamente reconocidos al riesgo cardiovascular, salvo por la
propia edad. La calificación de "potencial indeterminado" refleja la falta de
síntomas o hallazgos de laboratorio consistentes en los portadores de estos
clones mutantes de leucocitos periféricos y nuestra incapacidad actual para
predecir qué individuos con CHIP desarrollarán leucemia o enfermedad
cardiovascular. De hecho, muchos portadores de CHIP nunca sabrán que
tienen esta condición.72,73.
La conexión entre CHIP y la inflamación surge del trabajo
experimental que demostró que los ratones diseñados para simular
CHIP con mutaciones enDnmt3aoTet2han acelerado la aterosclerosis y
demuestran una mayor actividad de la vía proinflamatoria IL-1β-IL-6 del
inflamasoma NLRP71,74. Ratones con células mieloides que portanJak2V617F
(otra mutación asociada con CHIP) muestran la activación del
inflamasoma AIM275. Las concentraciones del marcador de inflamación
hsCRP no aumentan constantemente en personas con CHIP. Esta
observación indica la existencia de aspectos de la inflamación que
marcan un aumento del riesgo cardiovascular pero que no son captados
por las mediciones de hsCRP.
En resumen, hemos sido testigos de un cambio considerable en la clasificación
de los factores de riesgo de la aterosclerosis: algunos factores han perdido
importancia y relevancia debido a las terapias actuales, y otros se han expandido
rápidamente, en parte debido a factores socioeconómicos y conductuales.2(Tabla 1).
Conceptos revisados de aterogénesis
LDL oxidada y la iniciación de lesiones
La mayoría de las revisiones de los mecanismos de la aterosclerosis postulan un
papel fundamental para las LDL oxidadas como el motor principal de esta
enfermedad (Fig. 1). Aunque LDL participa causalmente en la aterogénesis, a pesar
de una gran cantidad de investigación en animales, poca evidencia realmente
respalda el papel causal de LDL oxidado en humanos. Una variedad de ensayos de
intervención clínica con vitaminas antioxidantes o uno de un fármaco antioxidante
lipofílico altamente efectivo no han reducido los eventos ateroscleróticos. El LDL
nativo, en lugar de oxidado, parece impulsar la respuesta inmunitaria adaptativa en
ratones76. LDL per se parece ser un estímulo relativamente débil para la activación
inmune innata. Un trabajo reciente respalda la participación de la transcitosis de
LDL dependiente de cavelolina-1 a través del endotelio en la aterosclerosis
experimental77. ALK1 y SRB1 también pueden participar en la transcitosis de LDL78,79.
Aunque estos resultados enfatizan la causalidad de las LDL en la aterogénesis, no
invocan la participación de las LDL oxidadas en este proceso. No se comprende por
completo cómo las LDL provocan aterosclerosis y debemos buscar explicaciones
más allá de la hipótesis de la oxidación. Cuando los lípidos oxidados se unen al
plasminógeno, pueden activar la fibrinólisis.80. Por lo tanto, los lípidos oxidados
pueden promover la aterogénesis pero potenciar la trombólisis, un efecto opuesto
que podría contribuir a la falta neta de beneficios en los ensayos de estrategias
antioxidantes.81. Las LDL que se agregan en la íntima en asociación con
proteoglicanos, o las respuestas inmunitarias adaptativas a las LDL nativas,
proporcionan mecanismos alternativos a través de los cuales esta lipoproteína
promueve la aterogénesis. Los macrófagos de las placas captan las LDL agregadas
82 , y la proteína relacionada con el receptor de LDL puede mediar la actualización de
LDL agregada por las células del músculo liso de la íntima83.
Independientemente del desencadenante o desencadenantes iniciales, las
observaciones experimentales y humanas coinciden en que el reclutamiento de leucocitos
sanguíneos mediado por la activación de las células endoteliales que recubren la luz
arterial ocurre temprano en la formación de la lesión (Fig. 1). El endotelio en reposo resiste
la unión de los leucocitos sanguíneos. En un ambiente aterogénico, las células endoteliales
pueden expresar moléculas de adhesión de leucocitos que median en la unión firme y
rodante de los glóbulos blancos a la superficie de la íntima (Fig. 1). Las quimiocinas dirigen
la migración de los leucocitos adherentes hacia la íntima arterial. Los fagocitos
mononucleares pueden proliferar dentro de la capa íntima (el sitio de inicio de la lesión)84.
Estas células engullen lípidos y se convierten en células espumosas, el sello distintivo de
las lesiones ateroscleróticas. Los linfocitos T, que impulsan la respuesta inmunitaria
adaptativa, interactúan con las células inmunitarias innatas dentro de la íntima85,86. un
proinflamatorio
528|Naturaleza | Vol. 592 | 22 abril 2021
subconjunto de monocitos da lugar a macrófagos lesionales87,88. Recientes
experimentos de seguimiento de linaje respaldan un origen de músculo liso
de muchas células espumosas en ateromas de ratón89. La cooperación entre
estos constituyentes celulares de la inmunidad innata y adaptativa estimula la
producción de citocinas proinflamatorias que sustentan y amplifican la
respuesta inflamatoria local.
Inexorabilidad de la progresión del ateroma
Muchos han considerado la aterosclerosis como un proceso 'degenerativo'
inevitable que progresa continuamente con el tiempo (Fig. 2), pero la
evidencia actual respalda una evolución mucho más dinámica y discontinua
de los ateromas.90–92. Los episodios de inflamación sistémica o regional
alejada de la propia placa aterosclerótica pueden provocar "crisis" en la
evolución de la placa y estimular una ronda de activación inflamatoria que
puede promover la migración celular, la proliferación, la progresión de la
lesión y la complicación (fig. 2). ). El concepto de "inmunidad entrenada"
plantea la posibilidad de que encuentros sucesivos con estímulos irritativos
provoquen respuestas exageradas93,94. Las células del músculo liso arterial,
que normalmente residen inactivas en la capa media de la arteria (la túnica
media), ingresan a la capa íntima, donde pueden proliferar y sufrir metaplasia
para convertirse en células similares a los macrófagos.89. La aplicación de
técnicas avanzadas de clasificación de células y de secuenciación de ARN de
una sola célula ha revelado un alto grado de heterogeneidad en las células
que contribuyen a la aterosclerosis.95–97. Clasificar las consecuencias
funcionales de los tipos de células recientemente identificados que participan
en la aterogénesis requerirá un trabajo considerable y promete avanzar en la
identificación de nuevos objetivos terapéuticos.
La aterosclerosis puede no proceder de forma continua, sino más bien en fases
de relativa inactividad puntuadas por períodos de rápido crecimiento. La evidencia
emergente apunta a la hematopoyesis como un contribuyente clave en la evolución
de la lesión y como un vínculo entre la inflamación regional, los estímulos
ambientales y la aterogénesis98. El estrés mental, los trastornos del sueño y las
lesiones o infecciones remotas pueden estimular la hematopoyesis en la médula
ósea, proporcionando leucocitos que pueden poblar la placa.98,99. La hematopoyesis
extramedular, así como la movilización de grupos preformados de leucocitos en el
bazo, proporcionan más leucocitos que pueden ubicarse en los ateromas en
situaciones de estrés. De hecho, el trabajo que identificó a CHIP como un factor de
riesgo para la aterosclerosis subraya el vínculo entre la aterosclerosis y la
hematopoyesis. Estas observaciones han abierto una ventana a la patogénesis de la
aterosclerosis y proporcionan un vínculo entre la oncogénesis y la aterogénesis que
era insospechado hace solo unos años. La muerte de los fagocitos mononucleares
en la lesión, y su aclaramiento ineficaz (eferocitosis defectuosa), favorecen la
formación del núcleo lipídico o necrótico de la lesión aterosclerótica.100. La
progresión de la lesión puede ocurrir silenciosamente durante muchas décadas. De
hecho, muchas personas jóvenes o de mediana edad contienen síntomas
asintomáticos y
lesiones ateroscleróticas subclínicas, como se muestra en la autopsia y los estudios de
imagen101–103.
'Placas vulnerables'
Los eventos agudos como los infartos de miocardio y los accidentes cerebrovasculares
isquémicos que complican la aterosclerosis surgen de la trombosis o la formación de
coágulos de sangre (Fig. 3), una ruptura física de las placas ateroscleróticas provoca la
mayoría de las trombosis agudas. La llamada 'placa vulnerable' ha recibido una atención
considerable104,105. Una fractura de la cubierta fibrosa de la placa (que recubre el núcleo
necrótico) expone la sangre y sus proteínas de coagulación a sustancias trombogénicas
(como el factor tisular) dentro de la placa, lo que desencadena una trombosis aguda.106
(Figura 3a). La capa fibrosa debe su resistencia a la tracción en gran parte al colágeno
intersticial. El adelgazamiento de la capa fibrosa surge de una disminución relacionada con
la inflamación en la síntesis de colágeno y una mayor degradación debido a la
sobreexpresión de colagenasas por parte de las células inflamatorias.107. Estudios de
autopsia104han implicado la ruptura de la cubierta fibrosa como la causa de la mayoría de
los síndromes coronarios agudos fatales, estimulando el enfoque en el fibroateroma de
cubierta delgada como un posible culpable. Sin embargo, post-mortem
 a b
trombo
gorra fibrosa
Núcleo de lípidos
C d
gorra enterrada
Figura 3 | Complicaciones trombóticas de la aterosclerosis y evolución de la placa
aterosclerótica. a, Ruptura de placa. Esto implica una fractura o fisura de la capa fibrosa
que recubre el núcleo lipídico de la placa. Esta alteración física permite el contacto de los
factores de coagulación de la sangre con material trombogénico (principalmente el
potente factor tisular procoagulante) dentro de la placa. La trombosis resultante puede
obstruir el flujo sanguíneo y provocar isquemia cardíaca. Este mecanismo explica
alrededor de dos tercios de los infartos agudos de miocardio, pero parece estar
disminuyendo; las terapias preventivas actuales conducen a una reducción de la
acumulación de lípidos dentro de las placas y al refuerzo de la capa fibrosa.b, Erosión
superficial. Esta causa de formación de coágulos en las arterias coronarias implica un
desprendimiento o descamación de la monocapa endotelial. Los granulocitos atrapados
en la placa o adheridos a la membrana basal de la íntima pueden formar trampas
extracelulares de neutrófilos (NET). Los NET son hebras de ADN nuclear que se han
desenrollado, presentan varias proteínas granulares de neutrófilos y portan otras
proteínas a las que se unen desde la sangre, formando un estado sólido.
estudios como estos carecen de un denominador de cuántas lesiones con las
características atribuidas a la vulnerabilidad no provocan complicaciones
trombóticas agudas. Recientes estudios de imágenes in vivo en humanos han
proporcionado esta información faltante y han demostrado que las placas que
tienen una cubierta delgada rara vez causan eventos clínicos.108–110. Por lo tanto, la
evidencia actual muestra que "placa vulnerable" es un nombre inapropiado111,112.
En una era de reducción intensa de lípidos, las placas de la morfología vulnerable
clásica están en declive113. Otro mecanismo de alteración de la placa (conocido
como erosión superficial) actualmente parece estar en aumento y probablemente
tiene una fisiopatología distinta.114–116(Figura 3b). Este desencadenante de la
estenosis de la arteria coronaria no implica fisura o ruptura de la capa fibrosa de la
placa, sino más bien una discontinuidad en el revestimiento endotelial de la íntima.
La aplicación de una modalidad de imagen intravascular conocida como tomografía
de coherencia óptica permite identificar la ruptura de la placa y ha llevado al
desarrollo de criterios para el diagnóstico de erosión probable o definitiva en
individuos con síndromes coronarios agudos.117. Los mecanismos de erosión
involucran lesión endotelial, la participación de leucocitos polimorfonucleares y
trampas extracelulares de neutrófilos como contribuyente local a la formación y
propagación de trombos.114,118,119.
Implicaciones clínicas
Desde una perspectiva terapéutica, tenemos motivos para el optimismo al abordar
la creciente carga del riesgo aterosclerótico. Primero, nos enfrentamos
redes
reactor en la superficie íntima. Los NET pueden propagar la inflamación y la trombosis.C,dLas
placas pueden sanar, lo que aumenta la mayor parte de la placa y promueve la formación de
estenosis que limita el flujo en arterias previamente rotas. Durante la trombosis, las plaquetas
liberan PDGF y TGFβ, que promueven la síntesis de proteínas de la matriz extracelular que
contribuyen a la fibrosis y al crecimiento de la placa.CLas placas rotas que se han curado a menudo
muestran evidencia morfológica de la ruptura debajo de una capa de matriz extracelular
depositada más recientemente (una capa fibrosa "enterrada").dLas placas también pueden crecer
mediante la incorporación de un trombo. Las lesiones también pueden calcificarse (no se muestra),
en parte debido a microvesículas derivadas de células que pueden nuclear este proceso. Las
regiones de calcificación irregular detectadas por tomografía computarizada se correlacionan con
un mayor riesgo de un evento trombótico. A diferencia de los depósitos de calcio más pequeños,
las placas macroscópicas de calcio pueden estabilizar las placas de la rotura mecánica (en lugar de
crear falta de homogeneidad en las tensiones que promueven las complicaciones trombóticas
debidas a la rotura de la placa).
un imperativo para fomentar opciones de estilo de vida saludables y un entorno
público que los apoye fomentando la actividad física, desalentando las bebidas
azucaradas que contribuyen a la epidemia de obesidad y continuando la reducción
del consumo de tabaco. De hecho, un estilo de vida saludable puede mitigar, en
parte, el riesgo genético de eventos ateroscleróticos.120. Tales medidas de salud
pública incluyen la promoción de zonas peatonales, ciclovías y parques infantiles, y
el suministro de alimentos saludables en las escuelas. En segundo lugar, la terapia
farmacológica para la aterosclerosis ha avanzado no solo en la disponibilidad de
agentes que abordan una gama ampliada de objetivos causales, sino también en el
aprovechamiento de biomarcadores e información genética para implementar la
terapia con mayor precisión.62,121. La aplicación de intervenciones basadas en
evidencia que aborden los factores de riesgo establecidos proporciona una base
sólida para futuros avances.
La introducción de las estatinas (agentes que son altamente efectivos para
reducir el LDL y que también calman la inflamación independientemente de los
efectos sobre los lípidos) ha revolucionado la prevención y el tratamiento de la
aterosclerosis, un tema que ha sido bien revisado en publicaciones anteriores.122. La
disponibilidad de un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol que se dirige
a la proteína 1 similar a Niemann Pick C 1 produce reducciones adicionales en LDL y
una disminución adicional en eventos cardiovasculares123. La identificación de
mutaciones enPCSK9como causa de la hipercolesterolemia autosómica dominante
condujo rápidamente al desarrollo de agentes terapéuticos que pueden mejorar
aún más los resultados cardiovasculares en pacientes que ya fueron tratados con
estatinas17,18,124. PCSK9 conduce el LDL
Naturaleza | Vol. 592 | 22 abril 2021 |529
Revisar
receptor al lisosoma, donde sufre degradación proteolítica. La inhibición de PCSK9
favorece el reciclaje de los receptores de LDL no degradados a la superficie celular,
donde pueden capturar e internalizar LDL y, por lo tanto, reduce la concentración
plasmática de esta lipoproteína altamente aterogénica.124. La introducción y
reciente aprobación en los EE. UU. del ácido bempedoico (un inhibidor de la ATP
citrato liasa, que actúa aguas arriba de la hidroximetilglutaril coenzima A (el
objetivo de las estatinas)) se suma a la gama de agentes no estatínicos que reducen
el colesterol LDL.125,126. La disponibilidad de inclisiran (un pequeño ARN de
interferencia que limita la producción de PCSK9) proporciona una duración de
acción notablemente prolongada, pudiendo administrarse dos veces al año o
incluso anualmente127. Los ensayos clínicos a gran escala en curso evaluarán la
capacidad de estos nuevos tratamientos de reducción de LDL para mejorar los
resultados cardiovasculares. Un agente de ARN antisentido ha entrado en
investigación clínica que se dirige a la lipoproteína (a), el primo altamente
aterogénico de LDL128. El tratamiento de la lipoproteína (a) elevada (que a menudo
es familiar) ha demostrado ser un problema persistente en la cardiología
preventiva.129.
Más allá de LDL, un estudio de punto final cardiovascular está evaluando un
agonista selectivo de PPARα en individuos con triglicéridos altos y HDL bajo130. El
ensayo de "Reducción de eventos cardiovasculares con icosapent etil-intervención"
reveló que el ácido eicosapentaenoico de grado de prescripción puede reducir
sustancialmente los eventos en personas con hipertrigliceridemia131,132. Parte de
este beneficio (pero probablemente no todo) resulta de una reducción de los
triglicéridos en sangre; algunos de los beneficios pueden derivarse de una acción
antiinflamatoria133.
Estudios recientes dirigidos a la IL-1β (CANTOS) y ensayos con colchicina
(COLCOT y LoDoCO2) han demostrado la capacidad de las terapias
antiinflamatorias que no reducen los lípidos aterogénicos para reducir los
eventos cardiovasculares en pacientes que ya están recibiendo un
tratamiento estándar completo. régimen, incluidas las estatinas en dosis altas
62 . Más allá de afirmar la hipótesis de la inflamación de la aterosclerosis, estos
estudios identifican a la colchicina como un agente terapéutico
antiinflamatorio fácilmente procesable para la aterosclerosis.
Actualmente existe una revolución en la conjunción de diabetes y enfermedad
cardiovascular. Ha prevalecido durante mucho tiempo una visión 'glucocéntrica' de
las complicaciones diabéticas134. Aunque las complicaciones microvasculares (como
la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía) responden a la reducción de la glucosa,
el riesgo aterosclerótico elevado en las personas con diabetes había demostrado,
hasta hace poco, intratable con las intervenciones hipoglucemiantes tradicionales.
Estudios recientes con inhibidores de SGLT2 y agonistas de los receptores de GLP1
indican que las complicaciones macrovasculares de la diabetes involucran
mecanismos más allá de la reducción de la glucosa135–141. Estos agentes de última
generación prometen hacer avances en la prevención de complicaciones
cardiovasculares de la diabetes (incluidos infarto de miocardio, accidente
cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y muerte prematura). El
éxito de estos fármacos en la prevención de eventos cardiovasculares enfatiza los
mecanismos de protección más allá de los de reducción de glucosa; la investigación
de estos mecanismos promete abrir caminos en la comprensión y el tratamiento de
la aterosclerosis y la insuficiencia cardíaca, una complicación común de la
enfermedad de las arterias coronarias.
La aterosclerosis es un blanco móvil
Una combinación de investigación fundamental e investigaciones clínicas ha alterado
notablemente los conceptos tradicionales de la aterosclerosis y ha informado mejoras en
nuestra capacidad para manejar el riesgo aterosclerótico (Tabla 1). Al mismo tiempo, el
perfil clínico de los pacientes con aterosclerosis ha evolucionado considerablemente con
respecto a los estudios de cohortes clásicos que durante mucho tiempo han
proporcionado la base de nuestro pensamiento sobre esta enfermedad. Los avances en la
investigación han surgido de las mejoras en los estudios de genética humana posibilitados
por la secuenciación de última generación y otras innovaciones tecnológicas (incluida la
secuenciación de ARN unicelular y a granel), y el conjunto de herramientas en constante
evolución para la manipulación genética de ratones, incluida la edición de genes y el tallo
pluripotencial inducido. metodología celular142,143. Más allá de los análisis de ADN y ARNm,
comprender las funciones de
530|Naturaleza | Vol. 592 | 22 abril 2021
Tabla 1 | Cambiando puntos de vista sobre la aterosclerosis
Pasado Presente
La aterosclerosis afecta predominantemente a Los países en desarrollo soportan
los países desarrollados ahora la mayor carga de aterosclerosis
La trombosis coronaria afecta principalmente Las mujeres, las personas más jóvenes, las
a hombres blancos de mediana edad personas de diversos orígenes étnicos y las
personas muy mayores sufren cada vez más
síndromes coronarios agudos.
La aterosclerosis es una enfermedad de La inflamación vincula la dislipidemia y otros factores
almacenamiento de lípidos de riesgo a la aterogénesis
Unidades LDL oxidadas Las LDL nativas o agregadas impulsan
aterosclerosis la aterogénesis
El colesterol HDL protege contra la TGRL participan causalmente en la
aterosclerosis aterosclerosis
Los fibroateromatas de capa fina son La 'placa vulnerable' es un nombre inapropiado; la
placas vulnerables erosión superficial es una causa creciente de
trombosis arterial
La aterosclerosis es una enfermedad La aterosclerosis evoluciona episódicamente,
inevitable, constante y degenerativa. puede retroceder y el estilo de vida y las
acompañamiento al envejecimiento medidas médicas pueden modular el proceso.
Los ARN no codificantes en la aterosclerosis han mejorado. Los microARN y
los ARN largos no codificantes alteran la transcripción de genes implicados en
la aterosclerosis144,145. Estos avances sin duda conducirán a terapias para
abordar la carga inaceptable de riesgo que persiste a pesar de las
intervenciones actuales.
Transformar estos avances científicos en terapias ha requerido investigaciones
clínicas a gran escala que, debido al éxito de las terapias estándar, han requerido
un ingenio y una inversión cada vez mayores. Los ensayos clínicos aleatorizados
controlados con placebo siguen siendo la herramienta más fiable para validar la
aplicación en humanos de terapias derivadas de descubrimientos de laboratorio.
Sin embargo, también debemos adoptar la orientación a segmentos de la población
más grande de pacientes para enriquecer a los inscritos en ensayos clínicos para
mejorar el riesgo y la capacidad de respuesta a intervenciones específicas. Este
enfoque ha revolucionado el manejo del cáncer, pero apenas ha comenzado en el
campo cardiovascular. La aplicación de puntajes de riesgo poligénico puede
identificar a los jóvenes que pueden beneficiarse particularmente de los
tratamientos preventivos tempranos.
Por un lado, estamos asistiendo a una globalización del riesgo de
enfermedad cardiovascular que ha aumentado la carga global de enfermedad
aterosclerótica. Por otro lado, los avances en la investigación clínica y de
laboratorio prometen brindarnos herramientas para enfrentar esta epidemia
mundial. En última instancia, avanzar en el control de la aterosclerosis
requerirá una asociación multidisciplinaria de medidas de salud pública,
psicología conductual aplicada, control de factores de riesgo, aplicación
consistente de terapias existentes y el desarrollo y validación de nuevos
enfoques terapéuticos.
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colchicina puede reducir los eventos recurrentes en pacientes con infarto de miocardio reciente o
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AgradecimientosPL recibe apoyo financiero del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre
(1R01HL134892), la Asociación Estadounidense del Corazón (18CSA34080399), el Fondo Benéfico RRM y el
Fondo Simard.
Contribuciones de autorPL es enteramente responsable de la concepción y diseño del trabajo; la
adquisición, análisis e interpretación de datos; y el borrador inicial del trabajo y su revisión. PL
aprobó la versión presentada anteriormente y acordó ser personalmente responsable de sus
propias contribuciones y garantizar que las preguntas relacionadas con la precisión o
integridad de cualquier parte del trabajo se investigan y resuelven adecuadamente y la resolución se
documenta en la literatura.
Conflicto de interesesPL es consultor no remunerado o participa en ensayos clínicos para Amgen,
AstraZeneca, Baim Institute, Beren Therapeutics, Esperion, Therapeutics, Genentech, Kancera,
Kowa Pharmaceuticals, Medimmune, Merck, Norvo Nordisk, Merck, Novartis, Pfizer y Sanofi-
Regenerón. PL es miembro de los consejos asesores científicos de Amgen, Corvidia Therapeutics,
DalCor Pharmaceuticals, Kowa Pharmaceuticals, Olatec Therapeutics, Medimmune, Novartis y
XBiotech, Inc. El laboratorio de PL ha recibido financiación para investigación en los últimos dos
años de Novartis. PL está en la junta directiva de XBiotech, Inc. PL tiene un interés financiero en
Xbiotech, una empresa que desarrolla anticuerpos humanos terapéuticos. El
Los intereses de PL fueron revisados y administrados por Brigham and Women's Hospital y
Partners HealthCare, de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.
Información adicional
Correspondencia y solicitudes de materiales.debe dirigirse a PL
Información de revisión por paresNaturalezaagradece a Christie Ballantyne, Michael Holmes y Daniel Rader por su
contribución a la revisión por pares de este trabajo.
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