Tema 4 Odontogenesis PDF

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Desarrollo del diente y su
Tejidos de soporte
BOSQUEJO DEL CAPÍTULO
Banda epitelial primaria, 68
Lámina Dental, 68
Lámina vestibular, 71
Iniciación del Diente, 71
Determinación del tipo de diente, 74
Señales instructivas para patrones, 75
Regionalización del Ectodermo Oral y Dental, 76
Escenario Bud, 76
Transición de brote a capuchón, 76
Cap etapa, 77
Centros de señalización, 78
Escenario de campanas, 79
Estructura fina del órgano del esmalte en el
Etapa de campana muy temprana, 80
Papila dental y folículo, 80
Ruptura de la Lámina Dental y Corona
Determinación de patrones, 80
Suministro nervioso y vascular durante el desarrollo temprano, 82
Suministro vascular, 82
Suministro nervioso, 83
Formación de la dentición permanente, 83
Formación de tejido duro, 84
Formación de raíces, 85
Erupción de dientes, 86
Formación de tejidos de soporte, 86
Este capítulo analiza el aspecto histológico del desarrollo dental y la unión de los
diferentes tejidos que forman el diente y los tejidos que lo rodean. Sin embargo,
para comprender mejor la morfogénesis, también se deben considerar las señales
moleculares que controlan el crecimiento celular, la migración y, en última
instancia, el destino y la diferenciación celular. El aspecto molecular del desarrollo
dental es interesante porque comparte muchas similitudes con el desarrollo de
otros órganos (p. ej., pulmón y riñón) y el de las extremidades. Por lo tanto, el
órgano dental representa un sistema ventajoso en el que estudiar no solo su
propio desarrollo sino también las vías de desarrollo en general. Para cada evento
de desarrollo, ya sea de una extremidad, un riñón o un diente, tiene lugar una
cascada compleja e intrincada de expresión génica para dirigir las células al lugar
correcto y a lo largo de la vía de diferenciación adecuada. Las cinco principales
vías de señalización conservadas que intervienen en estos eventos son (1)
proteína morfogenética ósea (BMP), (2) factor de crecimiento de fibroblastos
(FgF), (3) erizo sónico (Shh), (4) sitio de integración relacionado con Wingless
(Wnt), y (5) ectodisplasina A (Eda). Su importancia, en el desarrollo dental y para
la traducción clínica, se destaca en el cuadro 51 de Thesleff.
Caja 51
Regulación Molecular de la Formación de Dientes: Del
Laboratorio a la Clínica
El Programa Molecular del Desarrollo Dental
Durante los últimos 30 años, la investigación que utiliza análisis de expresión
génica, cultivos de explantes ex vivo y modelos de ratón in vivo ha identificado
gradualmente numerosos genes que regulan el desarrollo dental y ha desentrañado
sus patrones de expresión y funciones durante la morfogénesis dental. La mayoría
de los datos de expresión de genes en los dientes provienen de ratones, pero los
estudios en diferentes mamíferos, incluidos los humanos, así como en varias
especies de peces y reptiles, indican que los mismos grupos de genes regulan el
desarrollo de los dientes en todas las especies.
Los genes que regulan la morfogénesis dental pertenecen a la caja de
herramientas común de genes reguladores del desarrollo que se ha conservado
en un grado asombroso durante la evolución. Las moléculas de señalización que
median la comunicación entre las células constituyen uno de los grupos clave de
moléculas en esta caja de herramientas conservada. Hay cuatro familias principales
de moléculas de señal que son esenciales para la comunicación celular en todos
los animales, desde las moscas hasta el hombre, así como en todos los órganos
diferentes, incluidos los dientes. Estos son BMP (proteína morfogenética ósea),
FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), hedgehog y Wnt. Además, la
ectodisplasina (Eda), una señal de la familia NFkB, juega un papel clave en el
desarrollo de los dientes y otros apéndices ectodérmicos. Se puede pensar que
las señales constituyen el "lenguaje" de las células que interactúan y regulan el
desarrollo de los dientes desde la iniciación hasta la formación de raíces.
La caja de herramientas también incluye receptores para señales en la superficie
celular, mediadores que transmiten la señal en la célula y factores de transcripción
que regulan la expresión génica en el núcleo.
Los factores de transcripción son de especial importancia porque regulan el destino
de las células. En particular, las combinaciones específicas de factores de
transcripción pueden determinar las identidades de diferentes tipos de células. El
conocimiento de dichos códigos de factores de transcripción es esencial para la
reprogramación celular en los estudios de regeneración. Sin embargo, hasta ahora
los "códigos de factores de transcripción" de las células específicas de los dientes no están
conocido.
Las interacciones recíprocas y secuenciales entre el mesénquima dental y el
epitelio constituyen el núcleo del programa molecular. Las interacciones están
mediadas por moléculas de señal conservadas que activan la expresión de factores
de transcripción específicos, que a su vez regulan la expresión de muchos otros
genes importantes para el avance de la morfogénesis y la diferenciación celular en el
diente en desarrollo.
Iniciación de la formación de dientes: lecciones de
Dientes faltantes en humanos y ratones transgénicos
El análisis de ratones transgénicos y mutantes ha revelado funciones necesarias de
numerosos genes para el desarrollo normal de los dientes, y la genética humana ha
identificado mutaciones que causan aberraciones dentales. Curiosamente, la gran
mayoría de los genes objetivo en mutantes de ratón y las mutaciones humanas
identificadas están en genes asociados con las redes de señalización e incluyen
moléculas de señalización, mediadores de señales y factores de transcripción. El
hecho de que todos los genes en las redes regulen el desarrollo de muchos órganos
diferentes y no sean específicos de los dientes tiene importancia clínica en el
diagnóstico de pacientes con aberraciones dentales (la mayoría de las cuales son
genéticas). La mutación genética detrás de un defecto dental también puede haber
alterado el desarrollo de otros tejidos y órganos y, por lo tanto, el fenotipo del diente
puede ser un indicador de un síndrome de malformación.
Entre los primeros genes en los que se demostró que las mutaciones causaban
agenesia dental en ratones y humanos se encontraban MSX1 y PAX9. Estos genes
codifican factores de transcripción, que tienen funciones esenciales en la mediación
de la señalización de BMP, Wnt y FGF en el mesénquima dental temprano. El
desarrollo dental se detiene en la etapa de yema en ratones knockout Msx1 y Pax9, y
en humanos, las mutaciones heterocigotas de pérdida de función en los genes MSX1
y PAX9 causan
Oligodoncia (definida como más de seis dientes faltantes, excluyendo las
muelas del juicio).
La lista de genes asociados con la falta de dientes en ratones es larga y
creciente y, en la mayoría de los casos, estos ratones tienen defectos
graves en otros órganos y, a menudo, mueren antes de nacer. La lista de
mutaciones que causan la hipodoncia humana es más corta, probablemente
debido a la letalidad embrionaria, y la mayoría de ellas también están
implicadas en la hipodoncia del ratón. Además de MSX1 y PAX9, los genes
que se han asociado con la hipodoncia humana no sindrómica (es decir,
sin defectos en otros órganos) incluyen WNT10A, AXIN2, LRP6, GREM2,
SPRY2, SPRY4 y EDA. Cabe destacar que todos estos genes codifican
señales o inhibidores de la señalización.
La agenesia dental humana se asocia comúnmente con defectos
congénitos en otros órganos, más a menudo con órganos ectodérmicos
que se desarrollan a partir de la superficie externa del embrión. Las
condiciones que afectan dos o más órganos ectodérmicos se denominan
displasia ectodérmica. La más común de ellas es la displasia ectodérmica
hipohidrótica (DHE) ligada al cromosoma X, causada por mutaciones en el
gen EDA y caracterizada por oligodoncia, pérdida de cabello, boca seca e
incapacidad para sudar. Fenotipos idénticos resultan de mutaciones en
otros componentes de la vía de señales de Eda, incluido el receptor EDAR
y el mediador de señales EDARADD.
Los estudios sobre las funciones de los genes de la hipodoncia humana
en modelos de ratón han aumentado la comprensión de la patogenia de la
agenesia dental, así como los mecanismos genéticos de la iniciación de
los dientes. El trabajo experimental sobre las funciones de las vías Eda y
Wnt proporciona ejemplos de tales enfoques. La estimulación de la
expresión de Eda en ratones transgénicos indujo la formación de dientes
adicionales, así como glándulas mamarias y estimuló el crecimiento de
cabello, uñas y glándulas salivales. La vía EDA es única porque parece
ser necesaria, casi exclusivamente, para la formación de dientes y otros
órganos ectodérmicos, a diferencia de las otras
vías de señal conservadas, que tienen funciones más extendidas.
Curiosamente, WNT10A se ha convertido en el gen más común
asociado con la agenesia dental humana, y se ha demostrado que las
mutaciones en WNT10A representan más de la mitad de los casos de
hipodoncia no sindrómica. Según los experimentos con ratones, la vía
Wnt parece ser la vía de señal más ascendente y el inductor de la
iniciación del diente. La inhibición de la señalización de Wnt mediante la
sobreexpresión del inhibidor de Wnt Dkk1 en ratones transgénicos evita
la formación de placodas dentales y falla la iniciación de los dientes. Por
el contrario, cuando la vía Wnt se sobreactivó en el epitelio oral de
embriones de ratones transgénicos (βcatex3K14/+), se generaron
decenas de dientes en sucesión.
Esto puede indicar que la capacidad para la formación continua de
dientes, que se perdió en el ratón (y en los humanos) durante la evolución,
podría desbloquearse mediante una mayor actividad de la señal Wnt en
el epitelio oral.
Traducción clínica de hallazgos moleculares
Prevención de la hipodoncia
Comprender los mecanismos de desarrollo que subyacen a la
morfogénesis de los dientes y las funciones exactas que desempeñan los
genes individuales en el desarrollo de los dientes puede formar la base
de nuevas formas de prevenir y tratar la hipodoncia y otros defectos
dentales. Además, los modelos de ratón generados para las aberraciones
dentales humanas ayudarán a dilucidar su patogenia y el diseño de nuevos tratamient
Ya existe un tratamiento potencial para la prevención y cura de la DEH
ligada al cromosoma X, el síndrome de displasia ectodérmica causado
por mutaciones en el gen EDA. El modelo de ratón para esto
−/−
síndrome ) tiene características fenotípicas similares a las de los humanos
(pacientes Eda.
El hecho de que Eda sea un mediador de señal soluble convierte a esta
molécula en un candidato interesante para el tratamiento de este síndrome.
De hecho, las inyecciones prenatales y neonatales de proteína Eda rescataron
la mayoría de los fenotipos de dientes, pelo y glándulas sudoríparas de los
ratones mutantes Eda. Curiosamente, las inyecciones de proteína Eda
neonatal tuvieron efectos aún más dramáticos en los perros. Los perros Eda
−/− tienen un fenotipo dental muy severo, caracterizado por la ausencia de
la mayoría de los premolares e incisivos permanentes, y la proteína Eda
rescató por completo el desarrollo de todos estos dientes. Actualmente se
están realizando ensayos clínicos para probar si las inyecciones neonatales
de proteína EDA pueden prevenir la hipodoncia y otros defectos congénitos
de la DEH humana ligada al cromosoma X.
Construcción de dientes nuevos
Hay sueños de que se puedan hacer crecer nuevos dientes en la clínica para
reemplazar los dientes perdidos en el futuro. Esto puede ser posible gracias
a las nuevas tecnologías basadas en células que combinan las tecnologías
genéticas y de células madre actuales con la acumulación de conocimientos
sobre los mecanismos de la morfogénesis de los dientes. Como se describió
anteriormente, ya entendemos el lenguaje que utilizan las células para
comunicarse cuando están construyendo un diente, y también conocemos
en gran detalle los otros componentes del programa subyacente al desarrollo
dental. Además, se demostró hace muchas décadas que cuando se inicia, el
desarrollo del diente continúa independientemente del tejido circundante.
Como prueba de principio, se ha demostrado que los dientes pueden
desarrollarse a partir de células disociadas derivadas del epitelio y
mesénquima del germen dental de ratón. Las células se agregaron y las
células epiteliales y mesenquimales se recombinaron, se cultivaron en cultivo
de órganos durante unos días y posteriormente se trasplantaron a la
mandíbula de un ratón adulto, donde formaron dientes funcionales. Estaban
vascularizados e inervados, y los dientes erupcionados podían incluso moverse
ortodoncia. Sin embargo, es obvio que se necesita más investigación, al
menos en lo que respecta a la programación de las células dentales y el
control del tiempo, el crecimiento y el tamaño del diente antes de que la
bioingeniería de dientes nuevos completos sea factible.
Profesora Irma Thesleff
Instituto de Biotecnología
Universidad de Helsinki
Finlandia
Lectura recomendada
Andl T, et al. Las señales WNT son necesarias para el inicio del
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En el caso del desarrollo de los mamíferos, la mayoría de los análisis
moleculares se han realizado en el ratón porque es fácilmente susceptible de
análisis y manipulaciones genéticas (animales knockout y transgénicos). La
expresión temporal de las principales moléculas implicadas en el desarrollo de
la corona dental se presenta en la figura 51 y su acción se detalla en los
siguientes párrafos.
FIGURA 51 Señalización molecular durante el desarrollo de la
corona del diente. Se enumeran los sitios de expresión de factores de transcripción
(cursiva) y moléculas de señalización (negrita) .
Banda epitelial primaria
El Capítulo 3 explica cómo, después de unos 37 días de desarrollo, se forma una banda
continua de epitelio odontogénico alrededor de la boca en los presuntos maxilares
superior e inferior. Estas bandas tienen aproximadamente forma de herradura y
corresponden en posición a los futuros arcos dentarios de los maxilares superior e
inferior (Figuras 52 y 53, A y B).
La formación de estas bandas epiteliales engrosadas no es tanto el resultado
de una mayor actividad proliferativa dentro del epitelio como un cambio en la
orientación del huso mitótico y el plano de división de las células en división
(Figura 53, C). Cada banda de epitelio, llamada banda epitelial primaria, da
lugar rápidamente a dos subdivisiones que crecen hacia el interior del
mesénquima subyacente colonizado por células de la cresta neural
(ectomesénquima) (Figura 54). Estas son la lámina dentaria, que se forma
primero, y la lámina vestibular, que se forma poco después y se coloca justo
delante de la lámina dentaria.
FIGURA 52 Representación esquemática de la cavidad bucal
temprana que muestra la superficie interna de los maxilares superior
e inferior e ilustra la posición de la banda epitelial primaria. (Adaptado de Nery EB
et al: Momento y topografía del desarrollo temprano de los dientes humanos. Arco Oral Biol 15:13151326, 1970.)
FIGURA 53 Sección sagital de la cabeza de un embrión. A, El
epitelio engrosado de la banda epitelial primaria. B, La misma
estructura a mayor aumento. C, Representación esquemática del
cambio de plano de clivaje durante la formación de la banda y
posteriormente de la lámina dental. (C, Adaptado de Ruch JV. Morfogénesis dental
diferenciación. En Linde A, editor: Dentin and Dentinogenesis, vol 1, Boca Raton, FL, 1984, CRC Press.)
FIGURA 54 Sección a través de la porción anterior de la
cabeza en desarrollo que ilustra las posiciones de las láminas dental y
vestibular. La lámina vestibular está situada anteriormente y sus
células degeneran para crear el surco vesitubular.
Una característica clave del inicio del desarrollo dental es la formación
de engrosamientos o placodas localizadas dentro de las bandas
epiteliales primarias (Figura 55, A, B, ver también Figura 51). Se cree
que las placodas dentales inician la formación de varias familias de
dientes. Es de destacar que las placodas morfológicamente similares a
las de los dientes también inician el desarrollo de otros apéndices
ectodérmicos, como el pelo y las plumas. Los mecanismos y genes
básicos implicados en la formación y función de todas las placodas son
similares. El equilibrio entre las señales estimulantes (FGF, Wnt) e
inhibidoras (BMP) es importante para determinar el sitio de las placodas (consulte l
Se cree que la formación y el crecimiento de placodas involucran el
factor de transcripción p63, el factor de necrosis tumoral (TNF) y la
ectodisplasina (Eda), entre otros. Los defectos en estas vías conducen
a displasias ectodérmicas caracterizadas por dientes faltantes
(oligodoncia) y dientes deformes (Figura 55, C). Por otro lado, la
sobreactivación del receptor Eda conduce a dientes adicionales con defectos aberr
morfología. La inhibición de la señalización de Wnt mediante la sobreexpresión
del inhibidor de Wnt Dkk1 evita la formación de placodas dentales y la iniciación
de los dientes falla, lo que indica que Wnt es la señal más ascendente y el inductor
de la iniciación dental. En conclusión, la formación de placodas es un evento
determinante en el desarrollo dentario. Las placodas más pequeñas de lo normal
conducen a dientes perdidos y más pequeños, mientras que las placodas más
grandes inducen dientes supernumerarios y más grandes.
FIGURA 55 A. Hibridación in situ de montaje completo de un embrión
de ratón E12 que muestra la expresión de la molécula señal sonic hedgehog
en las placodas dentales de incisivos y molares. B, Aspecto histológico de la
placoda dental. C, Oligodoncia (hipodontia grave) en un paciente con pérdida
de la función de la molécula señalizadora ectodisplasina que regula la
formación de placodas. (Cortesía I. Thesleff.)
lámina dental
En la cara anterior de la lámina dental que crece hacia abajo, la actividad
proliferativa continua y localizada conduce a la formación de una serie de
excrecencias epiteliales en el mesénquima en sitios correspondientes a las
posiciones de los futuros dientes deciduos. Las células ectomesenquimales se
acumulan alrededor de estos crecimientos. A partir de este punto, el desarrollo
de los dientes procede en tres etapas: la yema, la tapa y la campana. Estos
términos son descriptivos de la morfología del germen dental en desarrollo, pero
no describen los cambios funcionales significativos que ocurren durante el
desarrollo, como la morfogénesis y la histodiferenciación.
Tenga en cuenta también que debido a que el desarrollo es un proceso continuo,
no es posible una distinción clara entre las etapas de transición. Otro problema
para el estudiante principiante es que al examinar secciones de dientes en
desarrollo, es posible que un germen dental se seccione en una etapa particular
de desarrollo de tal manera que imite a otro.
Lámina vestibular
Si se examina una sección coronal a través de la región de la cabeza en
desarrollo de un embrión a las 6 semanas de desarrollo, no se puede ver ningún
vestíbulo o surco entre la mejilla y las áreas donde se encuentran los dientes
(Figura 54). El vestíbulo se forma como resultado de la proliferación de la
lámina vestibular en el ectomesénquima poco después de la formación de la lámina dental.
Las células de la lámina vestibular se agrandan rápidamente y luego degeneran.
para formar una hendidura que se convierte en el vestíbulo entre la mejilla y el área donde
se encuentran los dientes.
Iniciación del Diente
Una pregunta intrigante es cómo se inicia el desarrollo dental. Cuando el epitelio del primer
arco murino (ratón) se combina con la cresta neural caudal o craneal en la cámara anterior
del ojo, se forman los dientes (Figura 56). El epitelio de otras fuentes, como la yema de una
extremidad o el segundo arco, no provoca esta respuesta (cuadro 51). Sin embargo,
después del día 12 de desarrollo, el epitelio del primer arco pierde este potencial
odontogénico, que luego es asumido por el ectomesénquima; a partir de entonces, el
ectomesénquima puede provocar la formación de dientes a partir de una variedad de epitelios.
Por ejemplo, la recombinación del ectomesénquima tardío del primer arco con epitelio plantar
embrionario (pie) cambia la dirección de desarrollo del epitelio de manera que se forma un
órgano del esmalte.
Por el contrario, si el órgano epitelial del esmalte se recombina con el mesénquima de la
piel, el órgano pierde sus características dentales y adopta las de la epidermis. Lo que estos
experimentos indican es que la odontogénesis se inicia primero por factores residentes en
el epitelio del primer arco que influyen en el ectomesénquima, pero que con el tiempo este
potencial se transfiere y es asumido por el ectomesénquima.
Estos hallazgos experimentales se reflejan en el patrón de expresión de los factores de
transcripción y crecimiento en estos tejidos.
FIGURA 56 Recombinación intraocular de células de la cresta neural y
epitelio dental. A, Diente formado por la combinación de células de la cresta
neural expandidas a partir de los pliegues neurales y el epitelio mandibular,
pero no por la combinación con el epitelio de la yema del miembro. B, Diente
formado por la combinación de la cresta neural expandida desde el nivel del
tronco y el epitelio mandibular. Esto indica que la formación del diente es
iniciada por factores que residen en el epitelio oral. (Cortesía de AGS Lumsden.)
TABLA 51
Resultado de varias recombinaciones de epitelio y neural
Cresta
Combinación Dientes Hueso Cartílago Neural
Cresta
Cresta neural y epitelio mandibular + + + +
Cresta neural y epitelio de las extremidades − + + +
− − + +
Cresta neural sola
− − − −
Epitelio mandibular solo
De Lumsden AGS. En Mederson PFA, editor: Desarrollo y aspectos
evolutivos de la cresta neural, Nueva York, 1987, John Wiley & Sons.
La indicación histológica más temprana de desarrollo de dientes en ratones
es el día 11 de gestación (E11), que se caracteriza por un engrosamiento del
epitelio donde se producirá la formación de dientes en la superficie oral del
primer arco branquial. Los genes que están implicados en la cascada molecular
subsiguiente de eventos se ilustran en la figura 51, y la naturaleza de algunos
de ellos se indica en la tabla 52. Hasta la fecha, los primeros marcadores
mesenquimales para la formación de dientes son los genes del dominio LIM
homeobox (Lhx) (factores de transcripción), Lhx6 y Lhx7. Ambos genes se
expresan en el ectomesénquima derivado de la cresta neural de la porción oral
del primer arco branquial desde el noveno día de gestación. Los datos
experimentales demuestran que la expresión de Lhx6 y Lhx7 resulta de una
molécula de señalización que se origina en el epitelio oral del primer arco
branquial. Si el mesénquima del segundo arco se recombina con el epitelio oral
del primer arco branquial, se inducirán Lhx6 y Lhx7. Sin embargo, si el
mesénquima del primer arco branquial (que expresa Lhx6 y Lhx7) se recombina
con el epitelio del segundo arco branquial, la expresión de ambos genes
disminuirá rápidamente.
Un candidato principal para la inducción de genes Lhx es el factor 8 de
crecimiento de fibroblastos secretado (Fgf8); este factor de crecimiento se
expresa en el lugar y momento adecuado en el primer arco branquial y es capaz
de inducir la expresión de Lhx6 y Lhx7 en experimentos in vitro.
TABLA 52
Genes expresados durante el desarrollo dental
Homólogo similar a Barx BarH en vertebrados (TF)
Bmp Proteínas morfogenéticas óseas (SP)
Cbfa1 Factor de unión al núcleo A1 (TF)
Homólogo de Dlx Distaless en vertebrados (TF)
Eda Ectodisplasina A (TP)
Fgf factor de crecimiento de fibroblastos (SP)
Homólogo del oncogén asociado al glioma (dedo de zinc
Proteína Gli) (TF)
Hgf factor de crecimiento hepático (SP)
islt1 Islote1 (TF)
Lef Factor de unión al potenciador linfoide 1 (TF)
Lhx Limgen del dominio homeobox (TF)
Genes similares a Msx Msh en vertebrados (TF)
Osf2 Factor específico de osteoblastos 2 (TF)
Otlx Gen homeobox relacionado con Otx (TF)
Pax Gen homeótico de caja emparejada (TF)
Pitx Factor de transcripción llamado así por su expresión en la hipófisis
glándula
ptc Receptor de superficie celular parcheado para erizo sónico (SP)
Shh erizo sónico (SP)
Hendidura homóloga a la proteína de hendidura de Drosophila (SP)
Correceptor Smo Smoothed PTC para sonic hedgehog (SP)
Wnt Homólogo sin alas en vertebrados (SP)
SP, proteína secretada; TF, factor de transcripción; TP, proteína transmembrana.
Esto explica en términos bastante simples el establecimiento del eje aboral oral.
La siguiente pregunta en términos de señales de desarrollo es: ¿Qué controla la
posición y el número de gérmenes dentales a lo largo de la superficie bucal? De
nuevo a partir de los datos experimentales disponibles, las señales
porque estos aspectos parecen originarse en el epitelio oral. Ya se ha
demostrado que Fgf8 juega un papel en el eje oralaboral y parece tenerlo
también en la determinación de las posiciones donde se formarán los
gérmenes dentales. El gen Pax9 es uno de los primeros genes
mesenquimales que definen la localización de los gérmenes dentales. La
expresión del gen Pax9 se colocaliza con los sitios exactos donde aparecen los gérmen
Pax9 es inducido por Fgf8 y es reprimido por proteínas morfogenéticas
óseas (BMP2 y BMP4). Fgf8, Bmp2 y Bmp4 se expresan en áreas que
no se superponen, y Pax9 se expresa en sitios donde se encuentra Fgf8
pero no Bmp. Por supuesto, una serie de otros genes también se expresan
en el epitelio oral al mismo tiempo. No está claro en este momento si
regulan directamente la expresión de Fgf8 o Bmps. Las moléculas de
señalización a menudo regulan la expresión de factores de transcripción
que resultan regular la expresión de esas mismas moléculas de señalización.
Se sabe poco sobre los mecanismos reguladores de las moléculas de
señalización, y puede ser difícil desenredar la red de eventos reguladores.
Al menos 12 factores de transcripción se expresan en el mesénquima
odontogénico y algunos tienen funciones redundantes. Hasta la fecha, se
han identificado más de 90 genes del epitelio oral, el epitelio dental y el
mesénquima dental durante el inicio del desarrollo dental. Se dirige al lector
a la página web Gene Expression in Tooth (http://biteit.helsinki.fi) y
FaceBase (https://www.facebase.org/) para obtener una lista más
actualizada y completa.
El nivel de complejidad se vuelve evidente rápidamente en el sentido de
que generar un único mutante knockout a menudo no es suficiente para
determinar el papel que desempeñan genes específicos, especialmente
cuando son miembros de una gran familia. Por ejemplo, Dlx1 y Dlx2
muestran un fenotipo de diente solo en mutantes de doble knockout, y no
todos los dientes están afectados. Esto puede explicarse por la acción
compensatoria de otros genes Dlx (p. ej., Dlx5 y Dlx6). Por lo tanto, la
evidencia de la embriología experimental, la tecnología del ADN
recombinante y la inmunocitoquímica indican que el epitelio del primer arco
es esencial para el inicio del desarrollo dental.
En ratones, la expresión de Shh se localiza en el presunto ectodermo dental
en E11 y, por lo tanto, es otro buen candidato de señalización para la iniciación
del diente (Figura 57). Los ratones knockout para Shh tienen poco desarrollo
de los procesos faciales y, por lo tanto, no se puede identificar ningún papel en
la iniciación de los dientes a partir de estos. Las mutaciones en los genes Gli
que son mediadores posteriores de la acción de Shh sugieren un papel en el
desarrollo temprano de los dientes, porque los embriones mutantes dobles Gli2
/ y Gli3 / no producen brotes dentales reconocibles. La adición de perlas
empapadas en Shh al ectodermo oral puede inducir la proliferación de células
epiteliales locales para producir invaginaciones que recuerdan a los brotes de
dientes. Shh, por lo tanto, parece tener un papel en la estimulación de la
proliferación de células epiteliales, y su expresión local en los sitios de desarrollo
de los dientes implica la señalización de Shh en la iniciación de los dientes.
Cbfa1, también conocido como Osf2, es un factor de transcripción que juega un
papel fundamental durante la formación ósea (consulte el Capítulo 6). Su
expresión en el mesénquima dental está asociada con las cascadas de
señalización temprana que regulan la iniciación del diente. Regula interacciones
epitelialesmesenquimatosas clave que controlan el avance de la morfogénesis
y la histodiferenciación del órgano del esmalte. La falta de expresión de Cbfa1
provoca el síndrome de displasia cleidocraneal caracterizado por defectos
óseos y múltiples dientes supernumerarios.
FIGURA 57 Expresión de sonic hedgehog (Shh) en un primordio
mandibular embrionario de ratón aislado en E11.5 que muestra expresión en
el epitelio dental en los sitios futuros de formación de dientes (flechas).
El factor de transcripción 2 de homeodominio emparejado (Pitx2) es un actor
clave en la formación de patrones y la determinación del destino celular durante el
desarrollo embrionario. Pitx2 es uno de los primeros marcadores del desarrollo
dental y continúa expresándose a través de la formación de coronas.
Regula las moléculas de señalización temprana y los factores de transcripción
necesarios para el desarrollo de los dientes. Otro factor es Lef1, un miembro de la
familia del grupo de alta movilidad de proteínas nucleares que incluye las proteínas
del factor de células T, conocidas por ser mediadores nucleares de la señalización
de Wnt. Lef1 se expresa primero en engrosamientos epiteliales dentales y durante
la formación de yemas pasa a expresarse en el mesénquima condensado. En ratones
knockout para Lef1, todo el desarrollo dental se detiene en la etapa de yema; Sin
embargo, los ensayos de recombinación han identificado que el requerimiento de
Lef1 en el epitelio dental ocurre antes, antes de la iniciación de la yema. La expresión
ectópica de Lef1 en el epitelio oral también da como resultado la formación de
dientes ectópicos.
La expresión de varios genes en el ectomesénquima marca los sitios de iniciación
del germen dental. Estos incluyen Pax9 y ActivinA, los cuales se expresan
comenzando alrededor de E11 en ratones dentro de pequeños grupos localizados
de células correspondientes a donde el epitelio dental formará brotes. En el caso de
Pax9, también se ha demostrado que las interacciones antagónicas entre Fgf8 y
Bmp4, similares a las encontradas para regular la expresión de Barx1, del
ectodermo oral también actúan para localizar la expresión de Pax9. La expresión de
activinaA no está regulada por el mismo mecanismo, lo que sugiere que tales
interacciones FGF8BMP4 pueden no tener un papel directo en la iniciación del
diente.
Las mutaciones en genes, como PITX2, SHH y PAX9, están implicadas en
síndromes que provocan agenesia dental (dientes perdidos), una condición
heterogénea que afecta a varias combinaciones de dientes.
La agenesia dental es una anomalía del desarrollo común en humanos, que afecta
del 2% al 10% de la población, excluyendo los terceros molares.
Una vez que el ectomesénquima ha adquirido la capacidad de iniciar el desarrollo
dental, las células papilares dentales la mantienen. Por lo tanto, si el diente temprano
los gérmenes se cultivan durante un período prolongado, las células se desdiferencian y la
morfología de los gérmenes se pierde por completo; sin embargo, si estas células epiteliales y
ectomesenquimales desdiferenciadas se recolectan y recombinan in vivo, forman un diente (el
programa para la formación de dientes no se pierde). De particular interés es que en las
quimeras de pollo/ratón el epitelio oral aviar es capaz de inducir un programa de desarrollo
dental en el ectomesenquimatoso derivado de la cresta neural del ratón (Figura 58).
El epitelio oral aviar ha mantenido la competencia para formar un órgano dental, una
competencia expresada por última vez hace unos 100.000 años.
FIGURA 58 Trasplante de tubo neural de ratón (E8.5 – 6 somitas) en embriones de
pollo huésped equivalentes a la etapa de ratón (67 somitas).
La quimera pollito/ratón resultante conduce a la formación de estructuras dentales 14 días
después del trasplante. (Adaptado de Mitsiadis TA et al, Desarrollo de dientes en
embriones de pollo después de trasplantes de cresta neural de ratón. Proc Natl Acad
Sci 100:65416545, 2003.)
Determinación del tipo de diente
La determinación de tipos de dientes específicos en sus posiciones correctas
en los maxilares se conoce como patrón de la dentición. La determinación del
patrón de la copa es un proceso notablemente consistente.
Aunque en algunos animales los dientes tienen todos la misma forma
(homodontes), en la mayoría de los mamíferos son diferentes (heterodontes),
y se dividen en tres familias: incisiformes, caniniformes y molariformes. Se han
propuesto dos modelos hipotéticos, el modelo de campo (Figura 59) y el
modelo de clonación (Figura 510), para explicar cómo se determinan estas
diferentes formas, y existe evidencia para respaldar ambos.
FIGURA 59 Modelo de código homeobox odontogénico de
modelado FGF8 y BMP4 epiteliales expresados durante la iniciación
temprana inducen la expresión mesenquimatosa de varios genes que
contienen homeobox en el mesénquima subyacente como dominios
superpuestos que proporcionan la información espacial necesaria para
determinar el tipo de diente. A, Los dominios de expresión de Barx1 y Dlx1/2
se superponen en el mesénquima de la presunta región molar, mientras que
los dominios de Msx1, Msx2 y Alx3 se superponen en el presunto
mesénquima del incisivo. B, Patrón dental de ratón. Los incisivos derivan de
células que expresan Msx1 y Alx3; los molares derivan de células que
expresan Barx1 y Dlx1/2–. C, Patrón dental humano. Los premolares y los
caninos se pueden derivar del mismo código odontogénico que el observado
en ratones en virtud de los dominios superpuestos de la expresión
génica. Así, los caninos y premolares pueden derivarse de células que expresan
Dlx1/2 y Msx1, por ejemplo. (De McCollum MA, Sharpe PT: Genética del desarrollo y eraly
Evolución craneodental homínida. Bioensayos 23:481493, 2001.)
FIGURA 510 Teoría del clon. A, El ectomesénquima del clon molar ha
inducido a la lámina dental a comenzar el desarrollo dental. El clon y la lámina
dental progresan posteriormente. B, Cuando un clon alcanza el tamaño crítico,
se inicia una yema dental en su centro. C, El siguiente germen dental no se
inicia hasta que la zona de progreso del clon escapa a la influencia de
una zona de inhibición que rodea al germen dental. (Adaptado de Osborn JW,
Ten Cate AR: Advanced dental histology, ed 3, Oxford, UK, 1983, Elsevier.)
El modelo de campo propone que los factores responsables de la forma del diente
residen dentro del ectomesénquima en campos distintos graduados y superpuestos
para cada familia de dientes (ver Figura 59). El hecho de que cada uno de los campos
exprese diferentes combinaciones de patrones de genes homeobox apoya esta teoría.
El modelo de código homeobox (campo) para el patrón dental se basa en
observaciones de la expresión espacialmente restringida de varios genes homeobox
en las células del ectomesénquima primordial de la mandíbula antes de E11. La
expresión temprana de los genes homeobox Msx1 y Msx2 antes de la iniciación de
los gérmenes dentales está restringida al ectomesénquima de la línea media distal en
las regiones donde se desarrollarán los incisivos (y caninos en los seres humanos),
pero no los dientes multicúspides, mientras que Dlx1 y Dlx2 se expresan en células
de ectomesénquima donde se desarrollarán dientes multicúspides, pero no incisivos
(o caninos). Estos dominios de expresión son amplios y no corresponden exactamente
a tipos de dientes específicos. Más bien, se considera que definen amplios territorios.
La expresión de Barx1 se superpone con Dlx1 y Dlx2 y se corresponde
estrechamente con las células ectomesenquimales que se convertirán en molares en
ratones.
El modelo de código homeobox propone que los dominios superpuestos de los
genes mencionados anteriormente proporcionen la información posicional para la
morfogénesis del tipo de diente. El apoyo a este modelo proviene del fenotipo dental
de los ratones Dlx1 / y Dlx2 / con doble knockout en los que el desarrollo de los
molares maxilares se detiene en la etapa de engrosamiento epitelial. Como predijo el
modelo de código, el desarrollo de los incisivos es normal en estos ratones; el
desarrollo normal de los molares mandibulares (no predicho por el código) resulta de
la redundancia funcional con otros genes Dlx, como Dlx5 y Dlx6, que se expresan
en el ectomesénquima en el primordio mandibular.
El apoyo funcional adicional para el modelo de código proviene de la expresión
errónea de Barx1 en las células del ectomesénquima distal, lo que da como resultado
que los gérmenes de los dientes incisivos se desarrollen como molares. expresión Barx1
se localiza en el ectomesénquima proximal (molar) por una combinación de
señales positivas y negativas del ectodermo oral. FGF8 localizado en el
ectodermo proximal induce la expresión de Barx1, mientras que BMP4 en el
ectodermo distal reprime la expresión de Barx1. La expresión de Barx1 inducida
experimentalmente en el ectomesénquima distal (presunto incisivo) mediante la
inhibición de la señalización de BMP tiene el efecto de reprimir la expresión del
gen Msx, que es inducida en el ectomesénquima distal por BMP4. La
transformación de incisivos en molares puede requerir una combinación de
pérdida de genes "incisivos" (Msx) y ganancia de genes "molares" (Barx1).
También se ha informado que el regulador transcripcional Isl1, una proteína
que contiene un homeodominio LIM, desempeña un papel en la formación y el
patrón de los dientes. Esta proteína se encuentra en el epitelio de los incisivos
de ratón, pero no en los molares, lo que sugiere que puede estar involucrada en
la especificación del tipo de diente.
Por otro lado, el modelo de clon propone que cada clase de diente se deriva
de un clon de células ectomesenquimatosas programadas por el epitelio para
producir dientes de un patrón dado (ver Figura 510). En apoyo de esta afirmación,
se ha demostrado que los presuntos primeros molares aislados continúan
desarrollándose para formar tres molares en su secuencia de posición normal.
Posiblemente ambos modelos se puedan combinar, porque los factores
temporales pueden jugar un papel. Por ejemplo, el patrón codificado de la
expresión del gen homeobox en el ectomesénquima podría expresarse después
de una señal epitelial, como fue el caso de la iniciación del diente. Además, al
igual que con la iniciación del diente, el ectomesénquima finalmente asume el
papel dominante en la formación del patrón de la corona. La recombinación de la
papila molar con el órgano del esmalte incisivo da como resultado el desarrollo
molar; por el contrario, la recombinación de la papila del incisivo con el órgano
del esmalte molar da como resultado el desarrollo del incisivo.
Señales instructivas para patrones
Las recombinaciones de epitelio incisivo y molar con mesénquima de embriones
de ratones jóvenes (~ E10) mostraron que cuando el epitelio molar se recombinaba
con el mesénquima incisivo, se formaba un diente molar, y cuando el epitelio
incisivo se recombinaba con el mesénquima molar, se formaba un incisivo. Esto
llevó a la conclusión de que el epitelio era el responsable de determinar el tipo y la
forma de un diente. Sin embargo, otras recombinaciones con embriones más viejos
(~ E14) produjeron resultados diferentes, en los que el epitelio molar recombinado
con el mesénquima incisivo resultó en dientes incisivos y el epitelio incisivo
recombinado con el mesénquima molar resultó en dientes molares. Otros
experimentos utilizaron tejido de la superficie sin pelo (plantar) del pie en
combinación con tejidos dentales. Alrededor de E14, el epitelio dental, cuando se
recombinó con el mesénquima del pie, no mostró desarrollo dental; sin embargo,
cuando se combinó el epitelio plantar con el mesénquima dental, se produjo el
desarrollo de los dientes.
El conflicto aparente producido por estos experimentos de si el ectodermo o el
ectomesénquima proporciona la información instructiva para el patrón ahora se ha
resuelto mediante el estudio de la regulación temporal de la expresión del gen
homeobox en el ectomesénquima por señales ectodérmicas. Tenga en cuenta aquí
que la ventana temporal de eventos se ha reducido significativamente. La
eliminación del ectodermo de explantes de arco mandibular E10 da como resultado
la pérdida de la expresión del gen homeobox ectomesenquimatoso dentro de las 6
horas, lo que indica que la expresión requiere señales producidas por el ectodermo.
La expresión se puede restaurar mediante la implantación de perlas empapadas
en Fgf8, un factor expresado en el ectodermo oral en este momento. La expresión
de Dlx1, Dlx2, Msx y Barx1 se observa alrededor de las perlas implantadas
independientemente de su posición en el explante, lo que indica que todas las
células ectomesenquimales en este momento son competentes para responder a
FGF8. Cuando este experimento se repitió en E10.5, la expresión del gen ectomesenquimatoso
nuevamente se perdió después de la eliminación del ectodermo, pero esta vez
la implantación de perlas de FGF8 solo restauró la expresión en los dominios
originales. Por lo tanto, en E10.5, la competencia de las células
ectomesenquimales para expresar genes homeobox en respuesta a FGF8 se
ha restringido a aquellas células que expresaron el gen en E10. En E11, la
eliminación del ectodermo no tuvo efecto sobre la expresión del gen
ectomesenquimatoso, lo que demuestra que en esta etapa, la expresión es
independiente de las señales ectodérmicas. Estos resultados proporcionan una
comprensión molecular del control del patrón dental y una explicación de los
resultados de recombinación contradictorios. Los dominios espaciales
distoproximales (incisivomolar) de la expresión del gen homeobox (código
homeobox) se producen en respuesta a señales ectodérmicas espacialmente
restringidas que actúan sobre células ectomesenquimatosas pluricompetentes.
Por lo tanto, las recombinaciones realizadas antes de E10.5 mostrarán la
influencia instructiva del ectodermo sobre la forma del diente, mientras que las
realizadas después de E10.5 mostrarán una influencia instructiva del
ectomesénquima porque en esta etapa la expresión es independiente de las señales ectodé
Regionalización de Oral y Dental
ectodermo
Debido a que la expresión restringida regionalmente de genes de proteínas de
señalización en el ectodermo oral controla la iniciación y el patrón dental, se
deduce que es necesario comprender los mecanismos que controlan la
restricción regional de las señales ectodérmicas. Durante la segmentación de
insectos, las interacciones entre HH y la señalización sin alas están involucradas
en la especificación de los límites de las células ectodérmicas. Varios genes
Wnt se expresan durante el desarrollo del diente, y uno, Wnt7b, tiene un patrón
de expresión recíproco con Shh en el ectodermo oral. Wnt7b se expresa en
todo el ectodermo oral excepto en el presunto ectodermo dental donde se
expresa Shh. La expresión errónea de Wnt7b en el presunto ectodermo dental
da como resultado la pérdida de la expresión de Shh y
falla en la formación de yemas dentales. Esto muestra que el gen Wnt7B reprime
la expresión de Shh en el ectodermo oral y, por lo tanto, los límites entre el
ectodermo oral y dental se mantienen mediante una interacción entre la señalización
de Wnt y Shh similar al mantenimiento del límite ectodérmico en la segmentación
en insectos.
Etapa de brote
La etapa de yema está representada por la primera incursión epitelial en el
ectomesénquima de la mandíbula (Figura 511). Las células epiteliales muestran
poco o ningún cambio en forma o función. Las células ectomesenquimatosas de
sostén se empaquetan muy cerca debajo y alrededor de la yema epitelial. A medida
que la yema epitelial continúa proliferando en el ectomesénquima, la densidad
celular aumenta inmediatamente adyacente al crecimiento epitelial. Este proceso se
conoce clásicamente como condensación del ectomesénquima.
FIGURA 511 Etapa de brote del desarrollo del diente vista en una
sección sagital.
Transición de brote a capuchón
La transición de yema a capuchón marca el inicio de las diferencias morfológicas
entre los gérmenes dentales que dan lugar a diferentes tipos de dientes. La
división celular diferencial en la yema epitelial inicia un cambio de forma, de modo
que ahora el crecimiento epitelial asume un contorno más complejo con una
porción interna aplanada a lo largo de la cual se densifica la condensación
mesenquimatosa (Figura 512). Molecularmente, Msx1 se expresa con Bmp4 en
las células mesenquimales que se condensan alrededor de las yemas dentales.
Los embriones Msx1 tienen un desarrollo dental detenido
−/−
en la etapa de yema, y
la expresión de Bmp4 se pierde del mesénquima, lo que sugiere que se requiere
Msx1 para la expresión de Bmp4. Bmp4 es capaz de mantener la expresión de
Msx1 en el mesénquima de brotes de dientes de tipo salvaje, lo que indica que
Bmp4 induce su propia
−/−
expresión a través de Msx1. El desarrollo dental se puede rescatar en
embriones Msx1 mediante la adición de BMP4 exógena.
FIGURA 512 Etapa temprana del desarrollo del diente. Una
condensación del ectomesénquima asociado con el epitelio
La tapa se identifica fácilmente.
Se requiere Bmp4 expresada en el mesénquima de la yema para mantener la expresión de
Bmp2 y Shh en el epitelio. La pérdida de la expresión de Bmp4 en los mutantes Msx1 se
acompaña de la pérdida de la expresión de Shh en E12.5, que puede restaurarse con BMP4
exógena.
El bloqueo de la función SHH con anticuerpos neutralizantes también da como resultado la
pérdida de la expresión de Bmp2, lo que sugiere que Shh y Bmp2 pueden estar en la misma
vía y que la regulación a la baja de Bmp2 en mutantes Msx1 puede estar aguas abajo de la
pérdida de SHH.
La pérdida de señalización de SHH en diferentes etapas del desarrollo dental ha identificado
distintos requisitos dependientes del tiempo para SHH.
El bloqueo de la señalización de SHH usando anticuerpos neutralizantes o forskolina muestra
que en E11 a E12, se requiere SHH para que la proliferación del epitelio dental forme brotes de
dientes, mientras que el bloqueo en E13 afecta la morfología de los brotes de dientes, pero estos
brotes aún pueden formar dientes. La interrupción genética de la señalización de Shh de E12.5
por la escisión mediada por Cre de los alelos nulos de Shh específicos da como resultado una
interrupción de la morfología del diente molar, pero la citodiferenciación parece normal, lo que
sugiere que Shh tiene un papel importante en la etapa de desarrollo de la tapa.
Otro gen homeobox con un papel en la transición de brote a capuchón es Pax9. Pax9 se
expresa en el mesénquima en etapa de brote y antes en dominios similares a ActivinβA y Msx1
en parches de mesénquima que marcan los sitios de formación de dientes. Los embriones
mutantes Pax9 tienen todos los dientes detenidos en la etapa −/−
de yema. A pesar de coexpresarse,
la expresión temprana de ActivinβA no se ve afectada en los embriones de Pax9, y la expresión
−/− dos genes son esenciales
de Pax9 no se ve afectada en los embriones de ActivinβA/. Estos
para que el desarrollo de los dientes progrese más allá de la etapa de yema y, por lo tanto,
parecen funcionar de forma independiente; sin embargo, se producen cambios en la expresión
de otros genes, como Bmp4, Msx1 y Lef1 en el mesénquima del brote dental Pax −/− . 9
Etapa de tapa
A medida que la yema dental crece, arrastra consigo parte de la lámina dental;
por lo tanto, a partir de ese momento, el diente en desarrollo está sujeto a la
lámina dental por una extensión llamada lámina lateral (Figura 513).
En esta etapa temprana del desarrollo dental, ya es posible identificar los
elementos formativos del diente y sus tejidos de soporte.
El crecimiento epitelial, que superficialmente se parece a un casquete colocado
sobre una bola de ectomesénquima condensado (Figuras 513 y 514), todavía
se conoce ampliamente como el órgano dental , pero en realidad debería
llamarse órgano del esmalte, porque eventualmente se formará. el esmalte del
diente. En adelante, se utiliza el término órgano del esmalte .
FIGURA 513 Nicho de esmalte. Esta estructura es creada por el plano
de una sección que corta una lámina lateral curva, de modo que
el mesénquima parece estar rodeado por epitelio dental.
FIGURA 514 Etapa de capuchón del desarrollo del diente. El órgano epitelial
del esmalte se asienta sobre una masa de células ectomesenquimales, la papila
dental. (Cortesía de Y. Zhang.)
El nicho del esmalte es una estructura aparente en cortes histológicos,
creado porque la lámina dental es una hoja en lugar de una sola hebra
y, a menudo, contiene una concavidad llena de tejido conectivo. Una
sección a través de este arreglo crea la impresión de que el germen
del diente tiene una unión doble al epitelio oral por dos hebras
separadas (ver Figura 513).
La bola de células ectomesenquimales condensadas, llamada papila
dental, formará la dentina y la pulpa (ver Figuras 513 y 514).
El ectomesénquima condensado que limita la papila dental y
al encapsular el órgano del esmalte, el folículo o saco dental, se originan los
tejidos de sostén del diente. Debido a que el órgano del esmalte se asienta
sobre la papila dentaria como un casquete, esta etapa del desarrollo del diente
se conoce como etapa del casquete (ver Figura 513).
El órgano del esmalte, la papila dental y el folículo dental juntos constituyen
el órgano dental o germen dental. Al principio de la ontogenia (historia de vida)
del diente, las estructuras que dan origen a los tejidos dentales (esmalte,
dentinapulpa y aparato de soporte del diente) pueden identificarse como
entidades discretas. Los cambios importantes en el desarrollo comienzan tarde
en la etapa de la tapa y continúan durante la transición del germen del diente
de la tapa a la campana. A través de estos cambios, denominados
histodiferenciación, una masa de células epiteliales similares se transforma en
componentes morfológica y funcionalmente distintos. Las células en el centro
del órgano del esmalte sintetizan y secretan glicosaminoglicanos en el
compartimiento extracelular entre las células epiteliales. Los glicosaminoglicanos
son hidrófilos y, por lo tanto, atraen agua hacia el órgano del esmalte. La
cantidad creciente de líquido aumenta el volumen del compartimento extracelular
del órgano del esmalte y las células centrales se separan. Debido a que
mantienen conexiones entre sí a través de sus contactos desmosómicos,
adquieren forma de estrella (Figura 515). El centro del órgano del esmalte se
denomina retículo estrellado.
FIGURA 515 Estructura de un germen dental en la etapa de
campana temprana. A, El órgano del esmalte en la región del asa
cervical visto al microscopio óptico. B, el epitelio exterior del esmalte;
sus células están separadas del folículo por una lámina basal. Su
citoplasma contiene pocos orgánulos, acumulaciones de glucógeno y
un gran núcleo. C, Las células cilíndricas cortas del epitelio interno
del esmalte están separadas de la zona acelular de la papila dental por
una lámina basal. D, La región del asa cervical del órgano del esmalte;
la diferencia entre el folículo y la zona acelular en (C) es evidente. Esta última zona
pocas fibrillas de colágeno en el compartimento extracelular, donde finalmente
se producirá la formación de dentina. (B–D de Egawa I: Microscopía
electrónica del órgano del esmalte humano. Shikwa Gakuho 70:803836,
1970.)
Centros de señalización
Hay tres conjuntos de centros de señalización transitorios en el epitelio dental
que producen más de una docena de moléculas de señalización diferentes que
pertenecen a las familias BMP, FGF, Shh y Wnt. Primero vienen los nudos de
iniciación, que aparecen en la placoda dentaria e inician la brotación del epitelio
dental. Luego aparecen los nudos de esmalte primario y secundario que inician
la transición de la etapa de brote a capuchón y la formación de la corona del
diente. Las células precursoras de estos nudos se detectan primero en la punta
de las yemas dentales mediante la expresión del gen p21, seguido poco después
por Shh. Los nudos primarios del esmalte se vuelven visibles histológicamente
como grupos de células epiteliales que no se dividen en secciones de gérmenes
dentales en etapa de casquete molar (Figura 516). Estos grupos expresan genes
para varias moléculas de señalización, incluidas Bmp2, Bmp4, Bmp7, Fgf4,
Fgf9, Wnt10b, Slit1 y Shh (Figura 517) .
Las reconstrucciones tridimensionales de la expresión de estos genes han
revelado patrones anidados espaciales y temporales altamente dinámicos en el
nudo del esmalte. En general, los receptores para las señales del nudo del
esmalte se localizan en las células epiteliales que rodean el nudo del esmalte.
Cada germen de diente molar en etapa de capuchón tiene un solo nudo de
esmalte primario que induce la formación de nudos de esmalte secundario en las
puntas de las futuras cúspides y, por lo tanto, regula el patrón de la corona. Fgf4
y Slit1 pueden ser los mejores marcadores moleculares para la formación de
nudos en el esmalte, porque se han observado tanto en nudos primarios como secundarios.
FIGURA 516 Germen de diente en etapa de capuchón avanzado que
muestra la posición del nudo en el esmalte. La papila dental se extiende alrededor del
borde del órgano del esmalte para formar el folículo dental. (Cortesía de Y. Zhang.)
FIGURA 517 Expresión de Fgf4 visualizada mediante tecnología de hibridación
in situ radiactiva en microscopía de luz brillante (A, C) y de campo oscuro (B, D) .
La expresión se produce en el nudo del esmalte (flechas) en las etapas de desarrollo
dental de la tapa (A, B) y la campana temprana (C, D) , lo que indica una relación
con la formación del patrón de la corona. (De Thesleff I et al: Reglamento de
organogénesis. Mecanismos moleculares comunes que regulan el desarrollo de los dientes y otros órganos.
Int J Dev Biol 39:3550, 1995.)
En resumen, el nudo del esmalte representa un centro organizativo que orquesta
la morfogénesis de las cúspides. El nudo de esmalte comparte muchas
similitudes con la cresta ectodérmica apical de las extremidades en desarrollo: ambas
consisten en células que no se dividen; ambos expresan Fgfs, Bmps y Msx2; y ambos
actúan como centros de señalización.
En algunos planos de sección, se pueden ver células que se extienden desde el
nudo del esmalte a través del retículo estrellado hasta el epitelio externo del esmalte
(Figura 518). Esta estructura se conoce como cordón de esmalte; aunque podría ser
parte del centro organizativo del nudo del esmalte, también podría estar relacionado
anatómicamente con el sitio donde la lámina lateral se une a la tapa del órgano del
esmalte y solo sería visible en planos fortuitos de sección.
FIGURA 518 A, B, Cortes histológicos de un mismo órgano dental en estadio
de caperuza. En algunos planos de corte, el órgano del esmalte parece estar dividido
por el cordón del esmalte.
Etapa de campana
El crecimiento continuo del germen dental conduce a la siguiente etapa del desarrollo
dental, la etapa de campana (Figuras 515, 519, 520), llamada
porque el órgano del esmalte llega a parecerse a una campana a medida que se
profundiza la superficie inferior de la cubierta epitelial. Al inicio de esta etapa ya se
ha decidido la forma del diente (morfodiferenciación). Durante esta etapa, las
células que estarán formando los tejidos duros de la corona (ameloblastos y
odontoblastos) adquieren su fenotipo distintivo (histodiferenciación), y la corona
completa su morfodiferenciación y alcanza su tamaño completo.
FIGURA 519 Etapa de campana temprana del desarrollo dental. A,
La superficie inferior del órgano del esmalte se ha profundizado, dándole al
órgano su forma de campana. La papila dental y el folículo dental son evidentes.
B, Se muestra la distribución de la fosfatasa alcalina en el germen del diente temprano.
La actividad enzimática se demuestra por el precipitado negro localizado en
gran parte en el estrato intermedio.
FIGURA 520 Etapa de Bell del desarrollo dental. La lámina dental se
está desintegrando, por lo que el diente ahora continúa su desarrollo
divorciado del epitelio oral. El patrón de la corona del diente se ha
establecido mediante el plegamiento del epitelio interno del esmalte. Este
plegamiento ha reducido la cantidad de retículo estrellado sobre la futura punta de la cúsp
La dentina y el esmalte han comenzado a formarse en la cresta del epitelio
interno plegado del esmalte. El espacio indicado por asteriscos resulta del
desprendimiento artificial del esmalte de la dentina por procesamiento
tisular. (Cortesía de B. Kablar).
En la periferia del órgano del esmalte, las células adoptan una forma cuboide
baja y forman el epitelio exterior del esmalte (v. fig. 515, A). Las células que
bordean la papila dental asumen una forma corta
forma columnar y se caracterizan por un alto contenido de glucógeno (ver
Figura 514, B, C); forman el epitelio interno del esmalte. Los epitelios del
esmalte exterior e interior son continuos; el epitelio interno comienza en el
punto donde el epitelio externo se dobla para formar la concavidad en la que
se acumulan las células de la papila dental. La región donde se unen los
epitelios interno y externo del esmalte en el borde del órgano del esmalte se
conoce como zona de reflexión o asa cervical (v. fig. 514, A y D); este punto
es donde las células continúan dividiéndose hasta que la corona del diente
alcanza su tamaño completo y que, después de la formación de la corona,
da lugar al componente epitelial de la formación de la raíz. En la etapa de
campana, algunas células epiteliales entre el epitelio interno del esmalte y el
retículo estrellado se diferencian en una capa llamada estrato intermedio.
Las células de esta capa pronto se caracterizan por una actividad
excepcionalmente alta de la enzima fosfatasa alcalina (ver Figura 519, B).
Aunque estas células son histológicamente distintas de las células del epitelio
interno del esmalte, ambas capas funcionan sinérgicamente y se han
considerado como una única unidad funcional responsable de la formación
del esmalte.
Estructura fina del órgano del esmalte en el
Etapa de campana muy temprana
La estructura fina del germen dentario en la etapa de campana (ver Figura
515, BD) no es complicada, pero debe entenderse para apreciar los cambios
que ocurren para preparar la formación de los tejidos dentales duros del
esmalte y la dentina. El órgano del esmalte está sostenido por una lámina
basal alrededor de su periferia. Las células epiteliales del esmalte externo
son cuboidales bajas y tienen una relación nuclear/citoplasmática alta (poco citoplasma).
Su citoplasma contiene ribosomas libres, algunos perfiles de retículo
endoplásmico rugoso, algunas mitocondrias y algunos tonofilamentos
dispersos. Los complejos de unión unen células adyacentes. Las células en
forma de estrella del retículo estrellado están conectadas entre sí, para
las células del epitelio del esmalte exterior, y al estrato intermedio por
desmosomas. Su citoplasma contiene todos los orgánulos habituales, pero
estos se distribuyen escasamente. Las células del estrato intermedio están
conectadas entre sí y con las células del retículo estrellado y el epitelio
interno del esmalte también por desmosomas. Su citoplasma también
contiene el complemento habitual de orgánulos y tonofilamentos. Las
células del epitelio interno del esmalte tienen un núcleo ubicado en el centro
y un citoplasma que contiene ribosomas libres, algunos perfiles dispersos
de retículo endoplásmico rugoso, mitocondrias uniformemente dispersas,
algunos tonofilamentos, un complejo de Golgi poco desarrollado situado
hacia el estrato intermedio y alto contenido de glucógeno. contenido.
Papila dental y folículo
La papila dental está separada del órgano del esmalte por una lámina basal
desde la cual se extiende una masa de finas fibrillas aperiódicas hacia una
zona acelular (v. fig. 515, C). Estas fibrillas corresponden a la lámina
fibroreticular de la lámina basal, y allí se acumulan las primeras proteínas
de la matriz del esmalte secretadas (véanse los capítulos 7 y 8). Las células
de la papila dental aparecen como células mesenquimatosas indiferenciadas,
con una estructura sencilla con todos los orgánulos habituales en cantidad
escasa. Unas pocas fibrillas de colágeno finas y dispersas ocupan los
espacios extracelulares. La papila dental se denomina pulpa dental cuando
aparece la primera matriz calcificada en la punta de la cúspide del germen
dental en etapa de campana.
La papila dental se extiende alrededor del borde del órgano del esmalte
para formar el folículo dental (v. figs. 515, A y 516). El folículo dental se
distingue claramente de la papila dental en que muchas más fibrillas de
colágeno ocupan los espacios extracelulares entre los fibroblastos
foliculares; estos generalmente están orientados circularmente alrededor
del órgano dental y la papila dental.
Ruptura de la Lámina Dental y Corona
Determinación de patrón
Otros dos eventos importantes ocurren durante la etapa de la campana (ver Figura
520 ). Primero, la lámina dental (y la lámina lateral) unen el germen del diente a los
fragmentos del epitelio oral, separando eventualmente el diente en desarrollo del
epitelio oral. En segundo lugar, el epitelio interno del esmalte completa su
plegamiento, lo que permite reconocer la forma del futuro patrón de la corona del
diente.
La fragmentación de la lámina dental da como resultado la formación de grupos
discretos de células epiteliales que normalmente degeneran, pero algunas pueden
persistir y reciben el nombre de perlas epiteliales. Estos grupos de células pueden
formar pequeños quistes (quistes de erupción) sobre el diente en desarrollo y retrasar
la erupción; puede dar lugar a odontomas; o puede activarse para formar dientes
supernumerarios. La capacidad de formar dientes sugiere que estas estructuras han
sido expuestas a todas las señales necesarias y conservan la memoria. Por analogía,
los tiburones tienen una lámina dental perpetua y regeneran dientes continuamente
y, como lo demuestra su capacidad para formar dientes supernumerarios, las perlas
epiteliales pueden ser la clave para la regeneración dental.
Una consecuencia importante de la fragmentación de la lámina dental es que el
diente continúa su desarrollo dentro de los tejidos de la mandíbula divorciados del
epitelio oral. Así, antes de que el diente pueda funcionar, debe restablecer una
conexión con el epitelio oral y penetrarlo para alcanzar el plano oclusal. Esta
penetración del epitelio de revestimiento por parte del diente es un ejemplo único de
ruptura natural del epitelio del cuerpo. La integridad se restablece mediante la
formación de un sello especial alrededor del diente, el epitelio de unión. Los factores
causales responsables de la gingivitis y, muy probablemente, de la enfermedad
periodontal, pasan por esta unión cuando la integridad se ve comprometida.
El plegamiento que ocurre a medida que se desarrolla la corona es el resultado de
crecimiento causado por tasas diferenciales de división mitótica dentro del
epitelio interno del esmalte. El cese de la división mitótica dentro de las
células del epitelio del esmalte interno determina la forma de un diente.
Cuando el germen del diente está creciendo rápidamente durante la etapa
de captobell, la división celular se produce en todo el epitelio del esmalte
interno. A medida que continúa el desarrollo, la división cesa en un punto
particular porque las células comienzan a diferenciarse y asumen su función
eventual de producir esmalte. El punto en el que se produce por primera
vez la diferenciación de las células epiteliales del esmalte interno representa
el sitio del futuro desarrollo de la cúspide. Debido a que el epitelio interno
del esmalte está limitado entre el asa cervical y la punta de la cúspide, la
proliferación celular continua hace que el epitelio interno del esmalte se
pandee y forme un contorno cuspídeo (Figura 521). Así, la futura cúspide
se empuja hacia el epitelio exterior del esmalte.
FIGURA 521 Resumen de la formación del patrón de corona en el interior
epitelio del esmalte.
Eventualmente, la diferenciación del epitelio interno del esmalte y las células
de la papila desciende a lo largo de las pendientes de las cúspides y es seguida
por la deposición de dentina y esmalte primero en la punta de las cúspides. Estas
dos matrices se depositan cara a cara, definiendo así la unión amelodentinaria.
La aparición de una segunda zona de diferenciación celular dentro del epitelio
interno del esmalte conduce a la formación de una segunda cúspide, una tercera
zona conduce a una tercera cúspide, y así sucesivamente hasta que se determina
el patrón cuspídeo final del diente. Como se discutió anteriormente, estas zonas
están determinadas por señales moleculares en el nudo de esmalte primario y
secundario.
Suministro nervioso y vascular durante
Desarrollo temprano
Se ha prestado mucha atención a los aportes vasculares y nerviosos del diente
en desarrollo porque uno o ambos pueden estar involucrados de alguna manera
en la inducción de los dientes. Los pocos estudios existentes sobre el desarrollo
del suministro vascular y nervioso de los dientes en primates tienden a estar de
acuerdo con estudios similares en mamíferos más pequeños. Así se generaliza
el relato que sigue.
Abastecimiento Vascular
Se encuentran grupos de vasos sanguíneos que se ramifican alrededor del
germen dental en el folículo dental y entran en la papila dental durante la etapa
de capuchón. Su número en la papila aumenta, alcanzando un máximo durante
la etapa de campana cuando comienza la deposición de la matriz. Curiosamente,
los vasos que entran en la papila se agrupan en grupos que coinciden
con la posición donde se formarán las raíces. Con la edad, el volumen del tejido pulpar
disminuye y el riego sanguíneo se reduce progresivamente, afectando la viabilidad del
tejido. La angiogénesis, que es esencial para el desarrollo y la supervivencia de los
órganos, no se ha estudiado de forma exhaustiva durante el proceso de desarrollo de los
dientes. Muchos estudios describen la vasculatura del diente, pero la expresión de los
factores angiogénicos responsables del desarrollo de los vasos sanguíneos ha recibido
poca atención. Esta área de investigación futura, sin duda, mejorará aún más nuestra
comprensión del papel de la angiogénesis en el desarrollo de los dientes.
El órgano del esmalte es avascular, aunque una gran concentración de
Los vasos en el folículo existen adyacentes al epitelio del esmalte externo.
Inervación
Las fibras nerviosas pioneras se acercan al diente en desarrollo durante la etapa de
desarrollo de brote a capuchón. El objetivo de estas fibras nerviosas es claramente el
folículo dental; las fibras nerviosas se ramifican y forman un rico plexo alrededor del
germen dental en esa estructura. Sin embargo, no es hasta que comienza la dentinogénesis
que las fibras nerviosas penetran en la papila dental (pulpa).
Aunque se ha asumido una posible relación entre el nervio en desarrollo y los aportes
sanguíneos (es decir, que los nervios podrían irrigar los vasos), el momento difiere en el
establecimiento de los aportes neurales y vasculares papilares. Además, los estudios
histoquímicos muestran que las fibras nerviosas autónomas están ausentes de la
composición de las fibras nerviosas pioneras que se acercan al germen del diente. Por lo
tanto, la inervación inicial de los dientes en desarrollo está relacionada con la inervación
sensorial del futuro ligamento periodontal y la pulpa. En ningún momento entran fibras
nerviosas en el órgano del esmalte.
Los factores de crecimiento nervioso neurotrofina, el factor de crecimiento derivado de
la línea de células gliales y la semaforina se encuentran entre las pocas moléculas de
señalización relacionadas con los nervios que se han estudiado durante el proceso de dentición.
desarrollo. Curiosamente, parecen expresarse en un patrón que respalda una
implicación temprana de la inervación en el desarrollo dental.
Así como múltiples moléculas son capaces de estimular el crecimiento o la
migración axonal, es probable que múltiples moléculas estén involucradas en la
inervación temprana del germen dental.
Formación de la Dentición Permanente
Hasta ahora, solo se ha descrito el desarrollo inicial de la dentición temporal (o
primaria). La dentición permanente (secundaria) también surge de la lámina
dental. Los gérmenes dentales que dan origen a los incisivos, caninos y
premolares permanentes se forman como resultado de una mayor actividad
proliferativa dentro de la lámina dental en su extremo más profundo. Este
aumento de la actividad proliferativa da lugar a la formación de otro brote dental
en la cara lingual del germen del diente de leche (figuras 522 y 523), que
permanece latente durante algún tiempo.
FIGURA 522 Microfotografía de la etapa de desarrollo del
diente. La proliferación epitelial adicional de la lámina dental en su extremo más
profundo forma la yema del diente del diente de sucesión.
germen. Esta situación se presenta únicamente en relación con los gérmenes de dientes primarios
o temporales. (Cortesía de EB Cerebro.)
FIGURA 523 Corte histológico que muestra un mayor aumento de la yema del diente
permanente en el extremo de la lámina dental fragmentada adyacente a un diente temporal en una
etapa avanzada de formación de la corona. Tenga en cuenta el espacio claro (punta de flecha)
que separa la yema de las células mesenquimales circundantes.
Los molares de la dentición permanente no tienen antecesores temporales, por lo
que sus gérmenes dentales no se originan de la misma manera.
En cambio, cuando las mandíbulas han crecido lo suficiente, la lámina dental se
entierra posteriormente debajo del epitelio de revestimiento de la mucosa oral en el
ectomesénquima. Esta extensión hacia atrás produce sucesivamente crecimientos
epiteliales que, junto con la respuesta ectomesenquimatosa asociada, forman los
gérmenes dentales del primer, segundo y tercer molar (Figuras 524 y 525). Debido
a esta extensión hacia atrás de la lámina dental de la mandíbula en formación, en
ocasiones aparecen dientes en la rama ósea aplanada de la mandíbula adulta.
FIGURA 524 Sección sagital a través de la parte distal de un maxilar
en desarrollo que muestra los gérmenes incipientes de los molares permanentes.
FIGURA 525 Representación esquemática del desarrollo dental in
situ. Los gérmenes dentales de la dentición primaria y permanente se
muestran en el maxilar.
Así, los dientes de la dentición primaria y secundaria se forman esencialmente
de la misma manera, aunque en momentos diferentes (véase la figura 525 ).
Toda la dentición primaria se inicia entre las 6 y 8 semanas de desarrollo
embrionario; los dientes permanentes sucesionales entre la semana 20 en el
útero y 10 meses después del nacimiento; y los molares permanentes entre la
semana 20 en el útero (primer molar) y los 5 años de edad (tercer molar). Las
aberraciones en este patrón de desarrollo dan como resultado la pérdida de
dientes o la formación de dientes adicionales.
Formación de tejido duro
El siguiente paso en el desarrollo del diente es terminal.
diferenciación de ameloblastos y odontoblastos y formación de los dos principales
tejidos duros del diente, la dentina (el tejido conectivo duro especializado que forma
la mayor parte del diente) y el esmalte, un proceso llamado histodiferenciación .
La Figura 526 proporciona un resumen de las características histológicas clave
que conducen a la formación de esmalte y dentina, y la Tabla 53 proporciona una
línea de tiempo aproximada del desarrollo del diente hasta la etapa de corona.
Hasta que la corona asuma su forma final durante la etapa de casquete a campana
temprana, todas las células del epitelio interno del esmalte se dividen continuamente.
A partir de entonces, hasta que la corona del diente alcanza su tamaño máximo,
sólo se dividen las células del margen cervical del órgano del esmalte. En los sitios
de las futuras puntas de las cúspides, donde aparecerá primero una capa de dentina,
la actividad mitótica cesa y las células cilíndricas cortas del epitelio interno del
esmalte se alargan e invierten la polaridad, volviéndose más altas con sus núcleos
alineados adyacentes al estrato intermedio y al estrato intermedio. Complejo de
Golgi frente a la papila dentaria. Un segundo complejo de unión se desarrolla
apicalmente por encima del aparato de Golgi, separando así el ameloblasto en
diferenciación en un cuerpo celular y una extensión celular apical por encima del
complejo. Por definición, la base de una célula se encuentra contra la lámina basal.
Por lo tanto, antes de que las células epiteliales internas cambien de polaridad, la
base de las células mira hacia la papila dental (una lámina basal separa el epitelio
del esmalte interno y la papila dental) y el vértice, el estrato intermedio. Cuando
invierten la polaridad, la “base embrionaria” se convierte en el “ápice funcional” y el
“ápice embrionario” se convierte en la “base funcional”; por lo tanto, las porciones
apicales de los ameloblastos ahora miran hacia la papila.
FIGURA 526 Fotomicrografía que ilustra algunas características clave de
formación de la corona dental. En 1 , el epitelio está separado de la
papila dental por una zona acelular. En 2 , las células del epitelio interno del
esmalte se han alargado y la zona acelular comienza a eliminarse a
medida que los odontoblastos se diferencian de las células ectomesenquimales
en la pulpa dental. En 3 , los odontoblastos se retiran hacia el centro de la
pulpa, dejando atrás la dentina formada. En 4 , las células del epitelio interno
del esmalte, ahora ameloblastos, comienzan a migrar hacia el exterior y
dejan atrás el esmalte formado.
TABLA 53
Línea de tiempo del desarrollo de los dientes humanos
42– Características del desarrollo
48 años Formación de lámina dental
días
55–56 Etapa de brote: incisivos, caninos y molares deciduos
días
14 semanas Etapa de Bell para dientes temporales; etapa de brote para permanente
dientes
18 semanas Dentina y ameloblastos funcionales en dientes temporales
32 semanas Dentina y ameloblastos funcionales en primeros molares permanentes
Como estos cambios morfológicos ocurren en las células del epitelio interno del
esmalte, también ocurren cambios dentro de la papila dental adyacente. Las células
ectomesenquimales indiferenciadas aumentan rápidamente de tamaño y finalmente se
diferencian en odontoblastos, las células formadoras de dentina.
Este aumento de tamaño de las células papilares elimina la zona acelular entre la
papila dental y el epitelio interno del esmalte. Los experimentos de cultivo de tejidos
han establecido que la diferenciación de los odontoblastos del ectomesénquima
indiferenciado de la papila dental se inicia por una influencia organizadora de las células
del epitelio interno del esmalte. En ausencia de células epiteliales, no se desarrolla
dentina. Las células epiteliales del epitelio interno del esmalte son inductivas y se ha
demostrado que expresan y secretan varios factores de crecimiento. Las células
ectomesenquimatosas de la papila dentaria adquieren competencia solo después de
un número determinado de divisiones celulares, después de lo cual presumiblemente
expresan los receptores de superficie celular apropiados capaces de capturar los
factores de crecimiento.
A medida que continúa el desarrollo, la diferenciación progresiva de las células del
epitelio del esmalte interno desciende por las pendientes de las cúspides y
Se produce la diferenciación de los odontoblastos en la papila. Los odontoblastos, a
medida que se diferencian, comienzan a elaborar la matriz orgánica de la dentina, que
finalmente se mineraliza. A medida que se deposita la matriz orgánica, los
odontoblastos se mueven hacia el centro de la papila dental, dejando una extensión
citoplásmica alrededor de la cual se forma la dentina. De esta forma se establece el
carácter tubular de la dentina.
El capítulo 8 da cuenta completa de la formación de dentina o dentinogénesis.
Justo antes de que se forme la primera capa de dentina (dentina del manto), las
células del epitelio interno del esmalte en diferenciación (ameloblastos) secretan
algunas proteínas del esmalte, que no se acumulan como una capa (discutido en el
Capítulo 7 ) . Estas primeras proteínas, junto con otras moléculas (incluidos los
factores de crecimiento), pueden desempeñar un papel en la señalización
mesenquimatosa epitelial que conduce a la diferenciación terminal de los odontoblastos,
posiblemente al interactuar con componentes de la lámina basal que los separa. Las
células del epitelio interno del esmalte diferenciado y las células de la papila dental
expresan transitoriamente proteínas de los otros tipos de células antes de asumir
completamente su propia actividad secretora. La razón de esta secreción secretora
transitoria pero aberrante aún no se entiende, pero puede ser parte del proceso de
adquisición del fenotipo. Las células del epitelio del esmalte interno continúan su
diferenciación en ameloblastos que producen matriz orgánica contra la superficie
dentinaria recién formada.
Casi inmediatamente, esta matriz orgánica se mineraliza y se convierte en la capa de
esmalte inicial de la corona. Por lo tanto, aunque la secreción de proteínas del esmalte
ocurre antes de que la dentina del manto sea visible en la corona, estas proteínas no
se ensamblan como una capa hasta que se forma la dentina. Las células que forman
el esmalte, los ameloblastos, se alejan de la dentina, dejando atrás un espesor cada
vez mayor de esmalte. El capítulo 7 trata por completo el proceso de formación del
esmalte o amelogénesis.
Para que estos eventos ocurran normalmente, los odontoblastos en diferenciación
deben recibir señales de los ameloblastos en diferenciación (epitelio interno del
esmalte) y viceversa, un ejemplo de inducción recíproca.
Antes de la formación de la primera dentina, las células del órgano del esmalte y en
en particular, los del epitelio del esmalte interno reciben nutrición de dos
fuentes: los vasos sanguíneos ubicados en la papila dental y los vasos
situados a lo largo de la periferia del epitelio del esmalte externo.
Cuando se forma la dentina, corta la fuente de nutrientes papilar, provocando
una reducción drástica en la cantidad de nutrientes que llegan al órgano del
esmalte. Esta reducción se produce cuando las células del epitelio interno
del esmalte están a punto de secretar esmalte de forma activa, por lo que
aumenta la demanda de nutrientes. La demanda se satisface con un
aparente colapso del retículo estrellado y la invaginación del epitelio externo
del esmalte por los vasos sanguíneos que se encuentran en el exterior.
Formación de raíces
La raíz del diente consiste en dentina cubierta por cemento. Ya se han
explicado dos aspectos de la dentinogénesis: (1) cómo las células del epitelio
del esmalte interno inician la diferenciación de los odontoblastos a partir de
las células de la papila dental y ( 2) cómo estas células inician la formación
de la dentina de la corona. De ello se deduce que también se pueden
requerir células epiteliales para iniciar el odontoblasto, que eventualmente
formará la dentina de la raíz. Una vez que se completa la formación de la
corona, las células epiteliales del epitelio interno y externo del esmalte
proliferan desde el asa cervical del órgano del esmalte para formar una doble
capa de células conocida como vaina radicular epitelial de Hertwig. Esta
vaina de células epiteliales se extiende alrededor de la pulpa dental entre
ésta y el folículo dental hasta que encierra toda la pulpa excepto la porción basal.
El borde de esta vaina radicular, el diafragma epitelial, encierra el agujero
apical primario. A medida que las células epiteliales internas de la vaina
radicular encierran progresivamente más y más pulpa dental en expansión,
inician la diferenciación de odontoblastos a partir de células ectomesenquimales
en la periferia de la pulpa, frente a la vaina radicular. Estas células
eventualmente forman la dentina de la raíz. De esta forma se forma un diente
de una sola raíz (Figura 527).
FIGURA 527 Fotomicrografías que resumen la formación de raíces. A, La
raíz comienza a formarse como una extensión de los epitelios interno y externo
del esmalte en la región del asa cervical, que forman una estructura de dos
capas denominada vaina radicular epitelial de Hertwig. La vaina radicular
inducirá la diferenciación de los odontoblastos de la pulpa radicular. B, Se
muestran la diferenciación de odontoblastos y la formación de dentina
radicular.
Los dientes multirradiculares se forman esencialmente de la misma manera.
Para representar la formación de raíces múltiples, uno debe imaginar la vaina de
la raíz como una falda que cuelga del órgano del esmalte. Visualizando dos lenguas de
El epitelio que crece uno hacia el otro desde este collar permite apreciar cómo un
agujero apical primario se convierte en dos agujeros apicales secundarios y cómo,
si se forman tres lenguas, surgen tres agujeros apicales secundarios (Figura 528) .
La vaina epitelial de la raíz de Hertwig se extiende alrededor de cada agujero
apical, formando tantos tubos epiteliales que evolucionan de manera similar como
en los dientes de una sola raíz.
Las aberraciones en esta división del agujero apical primario pueden conducir a la
formación de canales pulpoperiodontales en los sitios de fusión de las lenguas
epiteliales.
FIGURA 528 A y B. Formación de la raíz de un diente de dos raíces como
se ve en las superficies inferiores de los gérmenes dentales en desarrollo. C,
Sección de un diente con raíz en desarrollo. Las raíces no han terminado de
formarse y la división en dos raíces es claramente visible.
Una vaina radicular intacta que se extiende desde el asa cervical hasta el
agujero apical puede demostrarse en cortes histológicos solo en las etapas iniciales
de la formación de la raíz. De hecho, la vaina de la raíz se desintegra a medida
que avanza la formación de la raíz y permanece intacta solo en la raíz que avanza.
borde donde se lleva a cabo la división celular, y el proceso de inducción de la
raíz continúa hasta que se completa la raíz. A medida que la vaina de la raíz
se fragmenta, deja una serie de grupos discretos de células epiteliales,
separados del tejido conectivo circundante por una lámina basal, conocida
como restos de células epiteliales de Malassez (Figura 529). En adultos estos
restos de células epiteliales persisten junto a la superficie radicular dentro del
ligamento periodontal. Aunque aparentemente sin función, pueden ser la
fuente de quistes dentales. Ahora hay una creciente evidencia de que estos
restos celulares juegan un papel activo y pueden activarse para participar en
la reparación y regeneración periodontal.
FIGURA 529 Microfotografía del ligamento periodontal que
muestra los restos de células epiteliales de Malassez (restos de la vaina
radicular epitelial de Hertwig) situados a lo largo del cemento.
Las características histológicas del desarrollo de la raíz y de la formación
de los tejidos duros asociados están bien establecidas y se analizan en
detalle en el Capítulo 9. Sin embargo, la señalización molecular y los
mecanismos reguladores que conducen a la morfogénesis y el desarrollo de
la raíz aún no se han dilucidado por completo. La información actual indica
que, al igual que en la corona, las vías de señalización Tgfβ/Bmp, Wnt, Fgf y
Shh también están implicadas.
Erupción de dientes
El desarrollo de los dientes ocurre dentro del hueso de la mandíbula en
desarrollo en criptas óseas separadas del epitelio oral. Poco después de que
se inicia la formación de la raíz, el diente comienza a erupcionar (es decir, se
mueve en dirección axial) hasta que asume su posición final en la boca con
su superficie oclusal en el plano oclusal. Los posibles mecanismos de la
erupción dental se analizan en el capítulo 10; para esta discusión, solo es
necesario reconocer el movimiento axial del diente.
Al erupcionar, la corona del diente debe salir de su cripta ósea y atravesar
la mucosa de revestimiento de la cavidad bucal. Cuando comienza el
movimiento eruptivo, el esmalte de la corona todavía está cubierto por una
capa de ameloblastos y restos de las otras tres capas del órgano del esmalte.
A veces son difíciles de distinguir y, juntos, los ameloblastos y las células
adyacentes forman el epitelio reducido del esmalte (fig. 530). El hueso que
recubre el diente en erupción pronto se reabsorbe y la corona pasa a través
del tejido conjuntivo de la mucosa, que se descompone antes que el diente
en erupción. El epitelio dental reducido y el epitelio oral se fusionan y forman
una masa sólida de células epiteliales sobre la corona del diente. Las células
centrales de esta masa degeneran, formando un canal epitelial a través del
cual erupciona la corona del diente (Figura 531) y dejando residuos celulares
en la corona. De esta manera, se logra la erupción del diente sin exponer el
tejido conectivo circundante y sin hemorragia.
FIGURA 530 Brote dentario en el que la formación de la corona
está casi completa. La formación de tejidos duros está muy avanzada. Debido
a la desmineralización durante la preparación de la sección, se ha perdido el
esmalte de esta muestra, excepto en el margen cervical (puntas de flecha).
FIGURA 531 Diente en erupción. A, A medida que el diente se acerca
al epitelio bucal, una fina capa de tejido conjuntivo separa el órgano
del esmalte del epitelio bucal. B y C. A medida que se pierde el tejido
conjuntivo, los dos epitelios se ponen en contacto y se fusionan a lo largo
de la cara lateral de la corona del diente. Esta fusión lateral permite
mantener en todo momento la continuidad epitelial ya que la parte central de
la corona perfora el epitelio bucal.
A medida que el diente perfora el epitelio oral, ocurre otro desarrollo
significativo: la unión dentogingival se forma a partir de células epiteliales del
epitelio oral y el epitelio del esmalte reducido (Figura 532). Ya se ha
subrayado la importancia de esta unión (su aspecto histológico se comenta
en detalle en el capítulo 12).
FIGURA 532 Formación de la unión dentogingival a partir de los
epitelios oral y dental. La línea discontinua separa el epitelio de
unión del epitelio bucal.
Formación de tejidos de soporte
Mientras se forman las raíces, también se desarrollan los tejidos de soporte
del diente. En la etapa de campana, el germen dental consta del órgano
del esmalte, la papila dental y el folículo dental; este último componente es
una capa fibrocelular que recubre la papila dental y el órgano del esmalte.
Tradicionalmente se cree que los tejidos de soporte del diente surgen del
folículo dental. A medida que la vaina de la raíz se fragmenta, las células
ectomesenquimatosas del folículo dentario penetran entre las fenestraciones
epiteliales y se yuxtaponen a la dentina recién formada de la raíz (Figura 533).
En esta situación, estas células se diferencian en células formadoras de
cemento (o cementoblastos). El capítulo 9 también analiza la posibilidad
de que algunas células de la vaina radicular epitelial de Hertwig se
transformen directamente en cementoblastos y también den lugar a otros
componentes periodontales. Estas células elaboran una matriz orgánica
que se mineraliza y en la que se anclan haces de fibras de colágeno del
ligamento periodontal. Las células del ligamento periodontal y los haces de
fibras también se diferencian del folículo dental. Cierta evidencia reciente
indica que el hueso en el que se incrustan los haces de fibras del ligamento
también está formado por células que se diferencian del folículo dental.
FIGURA 533 Fragmentación de la vaina radicular y formación de
cemento. Se ha propuesto que las células foliculares migren a través del
área de ruptura (punta de flecha).
En conclusión, este capítulo ha descrito la formación de los dientes y sus
tejidos de soporte en términos sencillos, como se resume en la figura 534.
Aunque ha habido un progreso significativo en la comprensión de la
formación de la corona dental, la biología molecular del desarrollo de la raíz
está rezagada. La raíz también sufre morfogénesis y los eventos
moleculares que regulan este aspecto aún no están completamente
definidos. El papel de los nervios y de la angiogénesis en el desarrollo de
los dientes también necesita más atención. El progreso en estas áreas es
fundamental para lograr la regeneración dental.
FIGURA 534 Resumen de la formación del diente.
La histología y la biología celular de los diversos componentes del diente y de
sus tejidos estructurales de soporte se analizan con más detalle en los capítulos
siguientes.
Lectura recomendada
Cobourne MT, Sharpe PT. Formando los números: el control
molecular de la fórmula dental de mamíferos. Semin Cell Dev Biol.
2010;21:314–324.
Li J, et al. Mecanismos celulares y moleculares del desarrollo de
la raíz del diente. Desarrollo. 2017;144:374–384.
Mitsiadis TA, Luder H. Base genética de las malformaciones
dentales: de ratones a hombres y viceversa. Clin Genet.
2011;80:319–329.
Thesleff I. Genética molecular del desarrollo dental.
Moody SA. Principios de la genética del desarrollo. edición 2.
Prensa académica de Elsevier: Londres; 2015.

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