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CHOQUE,vol. 45, núm. 3, págs. 259–270, 2016

Artículo de revisión

EL ENDOTELIO EN LA SEPSIS

puede ince,*Felipe R. Mayeux,†Trung Nguyen,‡Hernando Gómez,§

Juan A. Kellum,§Gustavo A. Ospina-Tascón,jjGlen Hernández,-
patricio murray,**y Daniel De Backer††, en nombre del Grupo de Trabajo ADQI XIV
*Departamento de Cuidados Intensivos, Erasmus MC, Centro Médico Universitario, Rotterdam, Países Bajos;
†Departamento de Farmacología y Toxicología Universidad de Arkansas para Ciencias Médicas, Little Rock, Arkansas;‡
Medicina de Cuidados Intensivos Pediátricos, Departamento de Pediatría, Baylor College of Medicine, Texas
Hospital de Niños, Houston, Texas;§El Departamento de Nefrología del Centro de Cuidados Críticos
Medicina del Cuidado, Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, Pensilvania;jjDepartamento de Cuidados
Intensivos, Fundación Valle del Lili, Universidad ICESI, Cali, Colombia;-Departamento de Medicina Intensiva,
Pontificia Universidad Católica De Chile, Santiago, Chile;**University College Dublin, Dublín, Irlanda; y
††Hospitales CHIREC y Université Libre de Bruxelles, Bruselas, Bélgica

Recibido el 22 de mayo de 2015; primera revisión completada el 10 de junio de 2015; aceptado en forma final el 25 de agosto de 2015

RESUMEN—La sepsis afecta prácticamente todos los aspectos de la función de las células endoteliales (EC) y se cree que es el factor clave en la
progresión de la sepsis a la insuficiencia orgánica. Las funciones endoteliales afectadas por la sepsis incluyen la vasorregulación, la función de barrera,
la inflamación y la hemostasia. Estos se encuentran entre otros mecanismos a menudo mediados por la eliminación del glucocáliz, como el
metabolismo anormal del óxido nítrico, la regulación positiva de la generación de especies reactivas de oxígeno debido a la regulación negativa de las
defensas antioxidantes asociadas al endotelio, la comunicación transcelular, las proteasas, la exposición de moléculas de adhesión y la activación. del
factor tisular. Esta revisión cubre los conocimientos actuales sobre las respuestas hemostáticas asociadas a EC a la sepsis y la respuesta de EC a la
inflamación. El revestimiento de células endoteliales es muy heterogéneo entre los diferentes sistemas de órganos y, en consecuencia, también en su
respuesta a la sepsis. En este contexto, discutimos la respuesta del revestimiento de células endoteliales a la sepsis en el riñón, el hígado y el pulmón.
Finalmente, discutimos la evidencia sobre si la respuesta de la CE a la sepsis es adaptativa o desadaptativa. Este estudio es el resultado de una reunión
del Grupo de Trabajo de Sepsis de la Iniciativa de Calidad de Diálisis Aguda, realizada en Bogotá, Colombia, entre el 12 y el 15 de octubre de 2014.

PALABRAS CLAVE—Función de barrera, sangre, endotelio, glucocáliz, hemostasia, inflamación, microcirculación, sepsis

Dirija las solicitudes de reimpresión a Can Ince, PhD, Department of Intensive Care,
Erasmus MC University Hospital Rotterdam, s-Gravendijkwal 2303015 CE Rotterdam,
Países Bajos. Correo electrónico: c.ince@erasmusmc.nl.
Grupo de Trabajo XIV de ADQI: En el Apéndice 1 se proporciona una lista completa.
Can Ince y Daniel De Backer: Designan a los facilitadores del grupo de trabajo.
Declaración de interés: CI ha recibido subvenciones de investigación de la Dutch
Kidney Foundation (subvención C 09.2290 y subvención 14OIP11), Bussum, Países Bajos.
CI también ha recibido honorarios y becas de investigación independientes de Fresenius-
Kabi, Bad Homburg, Alemania; Baxter Health Care, Deerfield, Illinois y AM-Pharma,
Bunnik, Países Bajos. CI ha desarrollado imágenes SDF y figura como inventor en
patentes relacionadas comercializadas por MicroVision Medical (MVM) bajo una licencia
del Centro Médico Académico (AMC). CI ha recibido honorarios de consultoría de MVM en
el pasado, pero no ha estado involucrado con esta compañía por más de cinco años,
excepto que todavía tiene acciones. Braedius Medical, una empresa propiedad de un
pariente de CI, ha desarrollado y diseñado un microscopio portátil llamado imagenología
Cyto-Cam-IDF; sin embargo, CI no tiene ningún tipo de relación financiera con Braedius
Medical. PM, TN, GO, HG y GH no tienen intereses declarados. JK ha recibido honorarios
por consultoría de Abbott, Aethlon, Alere, Alung, AM Pharma, Astute Medical, Atox Bio,
Baxter, Cytosorbents, venBio, Gambro, Grifols, Roche, Spectral Diagnostics, Sangart y
Siemens. JK también ha recibido subvenciones para investigación de Alere, Astute
Medical, Atox Bio, Bard, Baxter, Cytosorbents, Gambro, Grifols, Kaneka y Spectral
Diagnostics, y ha licenciado tecnologías a través de la Universidad de Pittsburgh para
Astute Medical, Cytosorbents y Spectral Diagnostics. PM ha recibido honorarios por
consultoría de AM Pharma, Abbvie, FAST Diagnostics. También ha recibido financiación
para investigación de Abbott, Alere, EKF Diagnostics. DDB es miembro del Consejo Asesor
de Baxter-Gambro renal y Nestlé Health Sciences. Recibió becas de investigación y
material para estudios de Edwards Lifesciences, Vytech e Imacor. PM, TN, GO, HG y GH
no tienen intereses declarados.
Financiamiento: El ADQI XIV fue financiado por subvenciones educativas sin
restricciones de Astute Medical Inc., Baxter Healthcare Corporation, Bellco SRL,
Cytosorbents Inc., Fresenius Medical Care, Spectral Diagnostics Inc. y Toray Medical Co.
LTDA.
DOI: 10.1097/SHK.0000000000000473 Derechos
de autor - 2015 por la Shock Society
INTRODUCCIÓN
El revestimiento de células endoteliales (ECL) de la vasculatura es un
sistema celular único que recubre el interior de los vasos sanguíneos y
forma la interfaz entre la sangre circulante y las células
parenquimatosas responsables de la función de los órganos. Es
fundamental para la regulación de la hemostasia, el control vasomotor
y la función inmunológica mediante la detección y reacción a través de
la secreción de moléculas que inician la señalización transcelular e
intracelular. Además de estas funciones importantes, el endotelio
forma la barrera vascular esencial para el transporte de solutos y el
equilibrio osmótico. La sepsis se asocia con disfunción grave de las
células endoteliales (EC) que conduce a la desregulación de la
hemostasia y la reactividad vascular, así como al edema tisular. Esta
falla de la ECL se considera fundamental para la progresión a falla
orgánica durante la sepsis.
Esta revisión analiza muchos de los conocimientos más
recientes sobre la función fisiológica de la ECL y su disfunción en la
sepsis. Dado que muchas revisiones excelentes sobre el endotelio
séptico han precedido a este estudio (1), hemos centrado nuestra
atención en los estudios publicados en los últimos 5 años. Este
esfuerzo surgió como parte de una reunión internacional del
Grupo de Trabajo de Sepsis de la Iniciativa de Calidad de Diálisis
Aguda (ADQI) que se llevó a cabo en Bogotá, Colombia, entre el 12
y el 15 de octubre de 2014, en la que participaron los autores. Esta
reunión abordó los diferentes aspectos celulares y subcelulares de
la sepsis, y el grupo de trabajo de los presentes autores de este
estudio se centró en el papel del endotelio en la sepsis. En esto

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revisión, presentamos una actualización actual sobre el papel central
del endotelio en la sepsis.
MÉTODOS
Los métodos completos están disponibles en el artículo complementario de
esta serie (2). Brevemente, reunimos a un grupo de expertos internacionales con
distintos antecedentes clínicos y científicos; este grupo incluía médicos;
especialistas en cuidados intensivos, anestesiología, nefrología, cirugía y medicina
de urgencias; y científicos básicos con experiencia en biología y fisiología, quienes
fueron reclutados sobre la base de su experiencia en sepsis y disfunción orgánica.
El grupo estaba formado por 23 expertos internacionales de los 5 continentes. Se
generó un conjunto de preguntas de mutuo acuerdo y se buscó evidencia para
responder cada pregunta en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados, la
Biblioteca Cochrane, MEDLINE y EMBASE, desde 1966 hasta el presente. Los
términos de búsqueda para las preguntas relacionadas con la disfunción epitelial
se proporcionan en el Apéndice 2. Finalmente,
RESULTADOS
Sobre la base de la revisión de la literatura y el consenso entre los
miembros del grupo de trabajo, se consideraron las siguientes
preguntas clave:
1. ¿Cómo afecta la sepsis a la función e integridad de EC?
2. ¿Qué diferentes técnicas están disponibles para evaluar la función de EC al
lado de la cama?
3. ¿Cuál es la relación entre la función endotelial alterada y la
función del órgano?
4. ¿Impacto de las terapias dirigidas habituales y microvasculares?
5. ¿La disfunción de EC es adaptativa o desadaptativa?
El glucocáliz endotelial en la sepsis
La ECL contiene fenestraciones y poros, que son heterogéneos
entre los órganos y las diferentes generaciones vasculares (3) (Fig.
1). Se determina la integridad de la ECL como barrera y
transportador de solutos.
El glucocáliz es un 0,2 a 0,5-metrom gruesa capa similar a un gel que
recubre la membrana luminal de la ECL, se cree que compromete
alrededor del 20% del volumen intravascular. Es una capa
multicomponente que consiste en proteoglicanos (de los cuales 50% a
90% es sulfato de heparina) y glicoproteínas, ancladas a las EC por
glucosaminoglicanos (4). El desprendimiento del glucocáliz se produce
en presencia de oxidantes, hiperglucemia, citoquinas y endotoxinas
bacterianas (5, 6), y se asocia con muchos estados de enfermedad,
incluida la sepsis (fig. 2). El glucocáliz interviene en varios procesos
fisiológicos clave, como la función de barrera vascular, la hemostasia, la
adhesión de leucocitos y plaquetas, la transmisión de la tensión de
cizallamiento al endotelio (4) y las defensas antiinflamatorias y
antioxidantes. Se cree que los principales instigadores del
desprendimiento del glucocáliz son las especies reactivas del oxígeno
(ROS), como el peróxido de hidrógeno,un)y heparanasa (7, 8). Su acción
da como resultado un aumento en la eliminación de productos del
endotelio y la interrupción de la función de barrera, un efecto que
puede revertirse experimentalmente mediante el tratamiento con
enzimas antioxidantes como la catalasa y la superóxido dismutasa
(SOD) (9). La función de pérdida de barrera inducida por el
desprendimiento de glucocáliz se asocia con la formación de edema (6)
y es un contribuyente clave a la insuficiencia orgánica inducida por
sepsis. El desprendimiento del glucocáliz también puede dificultar la
capacidad de detectar y transducir la tensión pura inducida por el
torrente sanguíneo, lo que da como resultado la liberación endotelial
de óxido nítrico (NO) o endotelina (ET), que regula la contracción de las
células del músculo liso y constituye la base de un proceso.
denominado control miogénico de la regulación vascular (4). Se han
informado concentraciones plasmáticas aumentadas de metabolitos de
NO y ET en el shock endotóxico (10). Además, la pérdida de la
monitorización del flujo de esfuerzo puro puede alterar aún más el
control vascular regional porque tales señales se comunican a las
estructuras vasculares proximales mediante comunicación
interendotelial (11) a través de uniones comunicantes, lo que da como
resultado
trampa larga

citoesqueleto y glic contra

FYO G. 1.El endotelio en la salud.Esta figura muestra una serie de elementos clave del endotelio en la salud responsables de su papel clave en la interfaz entre la sangre circulante y las
células parenquimatosas. Se muestran elementos relacionados con su función como barrera vascular, regulación vascular, señalización transcelular y hemostasia. Se destacan el
glucocáliz del endotelio que alberga varias moléculas, incluidos los mecanotransductores (y su función transductora entre la detección del estrés puro y la inducción de NO afectivo para
la vasodilatación del músculo liso, moléculas de adhesión inactivas incrustadas en el glucocáliz, moléculas esenciales para la hemostática y moléculas de defensa antioxidantes como la
SOD) . Los elementos intra y transcelulares del endotelio que se muestran incluyen mitocondrias, con su contribución a la generación de ROS y la fosforilación oxidativa. Los elementos
transcelulares presentes incluyen uniones comunicantes para la comunicación eléctrica para la regulación vascular aguas arriba y uniones estrechas intercelulares importantes para
mantener la barrera vascular. Los elementos morfológicos que se muestran incluyen fenestraciones transcelulares y poros. Fuente: Iniciativa de calidad de diálisis aguda 14,
www.ADQI.net 2014; utilizado con permiso.

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FYO G. 2.El endotelio en la sepsis.Esta figura muestra el efecto patogénico de la sepsis sobre los diversos elementos de la ECL, lo que resulta en su deterioro funcional en términos de su función como barrera vascular, regulador del vasotono y función hemostática. La

destrucción del glucocáliz resulta, entre muchos otros efectos, en la exposición de moléculas de adhesión, resultando en el atrapamiento (selectinas) y transmigración (integrinas) de leucocitos activados, activación de compuestos hemostáticos a favor de un estado

procoagulante y pérdida de función mecanotransductor debido a estas moléculas, perdiendo su entorno natural esencial para la detección de la tensión pura. La función de barrera de la ECL se ve comprometida por la destrucción directa de la membrana debido a la

peroxidación de lípidos inducida por ROS/RNS, así como por la descomposición de moléculas como las uniones estrechas que unen las EC. El papel de la CE como regulador del tono vasomotor se pierde debido a la pérdida de la función del sistema mecanotransductor, la

sobreproducción de NO mediada por iNOS y la pérdida de la unión comunicante transcelular esencial para un control integrador del vasotono a lo largo de la ECL. La destrucción endotelial también da como resultado la liberación de micropartículas que contribuyen al efecto

patogénico de la disfunción de EC. Fuente: Iniciativa de calidad de diálisis aguda 14, www.ADQI.net 2014; utilizado con permiso. iNOS indica óxido nítrico sintasa inducible; RNS, especies nitrogenadas reactivas. La destrucción endotelial también da como resultado la liberación

de micropartículas que contribuyen al efecto patogénico de la disfunción de EC. Fuente: Iniciativa de calidad de diálisis aguda 14, www.ADQI.net 2014; utilizado con permiso. iNOS indica óxido nítrico sintasa inducible; RNS, especies nitrogenadas reactivas. La destrucción

endotelial también da como resultado la liberación de micropartículas que contribuyen al efecto patogénico de la disfunción de EC. Fuente: Iniciativa de calidad de diálisis aguda 14, www.ADQI.net 2014; utilizado con permiso. iNOS indica óxido nítrico sintasa inducible; RNS,

especies nitrogenadas reactivas.

infección—también puede contribuir al daño endotelial y que permiten que la sangre fluya libremente sin sangrado
afectar la perfusión microvascular (12). sistémico o coagulación. El TF es una glicoproteína transmembrana
procoagulante sintetizada por el endotelio y los leucocitos (13), que
Hemostasia y endotelio al crear complejos con el factor VIIa activa los factores IX y X, lo
La sepsis no es solo un estado de inflamación sistémica, que finalmente conduce a la formación de coágulos. El endotelio
también es un estado de hemostasia desregulada. La hemostasia regula el TF mediante la producción del inhibidor de la vía del TF
es un sistema complejo mediado por el endotelio, las moléculas (TFPI), que limita el depósito de fibrina al unirse al factor Xa e
plasmáticas solubles, las plaquetas y los leucocitos, que no solo inhibe el complejo TFfactor VIIa. Además, el endotelio regula aún
regula el equilibrio entre las fuerzas pro y anticoagulantes, sino más la anticoagulación al activar la proteína C a través de la
que también dirige la coagulación de las plaquetas y la fibrina a las trombomodulina y el receptor de la proteína C endotelial, que
áreas de lesión vascular focal. El endotelio sintetiza y expresa inhibe el factor V, el factor VIII y el PAI-1. PAI-1, otra glicoproteína
moléculas que son vitales para regular la hemostasia, como el sintetizada por el endotelio y el hígado, regula la fibrinólisis al
factor von Willebrand (VWF), el factor tisular (TF) y el inhibidor del inhibir el activador tisular del plasminógeno (tPA) en la salud, pero
activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). El VWF, la glicoproteína se libera gradualmente durante la inflamación.
multimérica más grande del plasma humano (masas moleculares La inflamación sostenida durante la sepsis grave
de 500 a 20 000 kDa), media la adhesión plaquetaria inicial a la conduce a la hemostasia hacia un estado protrombótico
pared del vaso dañado al unir el COMPLEJO GPIB-IX de la y antifibrinolítico, que puede provocar trombosis
glicoproteína plaquetaria del receptor de plaquetas (GPIb-IX) con el microvascular diseminada, isquemia orgánica y
colágeno subendotelial expuesto.un,interleucina (IL)-6, IL-8] de los síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS).
multímeros más grandes y ultragrandes. Los multímeros Clínicamente, este fenómeno puede manifestarse como
ultragrandes (ULVWF) son altamente trombóticos y, por lo tanto, uno de los siguientes fenotipos: coagulación
una desintegrina y una metaloproteinasa con un motivo de intravascular diseminada (CID), púrpura
trombospondina tipo 1, miembro 13 (ADAMTS-13) (o proteasa que trombocitopénica trombótica/síndrome urémico
escinde el FvW) los escinde rápidamente a formas menos activas a hemolítico (TTP/SUH) o insuficiencia multiorgánica
medida que se liberan en el plasma Por lo tanto, durante la asociada a trombocitopenia (TAMOF) (13, 14). Los
fisiología normal, el VWF plasmático se une y agrega plaquetas mediadores inflamatorios durante la sepsis, como la
solo en presencia de moduladores como la ristocetina o en IL-6, la hemoglobina libre de plasma, los fragmentos
condiciones de alto esfuerzo cortante. Recientemente, se informó proteolíticos del VWF, la toxina shiga y los
un papel previamente no reconocido para GPIb-IX, lo que sugiere autoanticuerpos neutralizantes, pueden inactivar
que las plaquetas en realidad pueden ejercer una acción ADAMTS-13 (15, 16), la enzima proteolítica encargada de
antiinflamatoria en algunos modelos de sepsis experimental. dividir el ULVWF en multímeros más pequeños y menos
trombogénicos. Además, plasmina, trombina, productos
En la hemostasia normal, el endotelio regula estrictamente la de coagulación activada,
coagulación y la fibrinólisis y las mantiene en equilibrio, como

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17). Además, el sistema anticoagulante normal regulado por el TFPI y la
proteína C es defectuoso en la sepsis porque el TFPI disminuye debido
a la reducción de la síntesis y la inactivación proteolítica, y la activación
de la proteína C es disfuncional. Además, la vía fibrinolítica se suprime
en la sepsis por el aumento de la liberación de PAI-1 por el endotelio.
Estos desequilibrios pueden conducir en última instancia a la
diseminación de trombos microvasculares ricos en fibrina, como se
observa en la CID, que ocurre en el 25% al 50% de los pacientes
sépticos.
Se han probado fármacos en un intento de abordar los
desequilibrios hemostáticos asociados con la sepsis. Por
ejemplo, el TFPI recombinante humano (rh), la proteína C
activada por rh, la trombomodulina soluble en rh, el
concentrado de proteína C, la heparina, la antitrombina III
y el antagonista del factor activador de plaquetas no han
tenido éxito en grandes ensayos controlados aleatorios
como monoterapia para la sepsis. 35). Debido a que el
sistema hemostático es tan complejo con muchas
moléculas que se alteran durante la sepsis, la purificación
de la sangre ofrece la oportunidad de lograr el equilibrio
hemostático al eliminar las moléculas que causan daño y
reponer los factores plasmáticos solubles deficientes. La
plasmaféresis terapéutica se ha probado con varios éxitos
en pacientes con trombosis microvascular diseminada
inducida por sepsis (DIC, TTP/HUS y TAMOF) (18).
El endotelio inflamado
La interacción neutrófilos/monocitos-EC juega un papel
importante en la patogenia de la sepsis, lo que conduce a la
insuficiencia orgánica. Esta interacción está mediada por
moléculas de adhesión a las que se anclan los leucocitos, lo
que les permite finalmente extravagarse en las células de
los tejidos, un proceso denominado diapédesis. Allí, pueden
liberar mediadores inflamatorios y moléculas reactivas para
destruir patógenos, pero al mismo tiempo pueden causar
daño tisular. La integridad del glucocáliz es de suma
importancia en este proceso. Las moléculas de adhesión
responsables de la adhesión de los leucocitos que
conducen a la extravasación en condiciones de salud están
incrustadas en el glucocáliz, protegiéndolas de la adhesión
a los leucocitos (Fig. 1). En condiciones de inflamación y
sepsis, las citoquinas y las especies reactivas inducen el
desprendimiento de glicaclyx,
De los mediadores inflamatorios, el estrés oxidativo y nitrosativo
(ROS, especies reactivas de nitrógeno [RNS]) que resulta de la liberación
de oxidantes por parte de las mitocondrias, la xantina oxidasa, la
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato hidrógeno (NADPH) oxidasa
y la NO sintasa endotelial no acoplada (eNOS) daña el ECL glicocálix y
altera la función endotelial. El desprendimiento del glucocáliz expone
las moléculas de adhesión, que de otro modo estarían ocultas, a los
leucocitos circulantes, lo que a su vez facilita la adhesión y, en última
instancia, la transmigración a través de la ECL y hacia el parénquima,
además de alterar la producción de NO y ET y contribuir a la pérdida de
la reactividad vascular. Las selectinas (E, L y P) median la adherencia y
el rodamiento, mientras que las integrinas como la molécula de
adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y la molécula de adhesión de células
vasculares 1 (VCAM-1)
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median la adhesión firme y el tráfico transcelular de los leucocitos a las
células parenquimatosas. El agotamiento de los cofactores esenciales
necesarios para la actividad de eNOS, como la tetrahidrobiopterina,
desacopla la enzima y da como resultado la generación de anión
superóxido y una producción reducida de NO, un proceso denominado
desacoplamiento de eNOS. Debido a que el metabolismo del NO
también juega un papel clave en la función reguladora de la ECL, la
actividad reducida de la eNOS exacerba la lesión de órganos. Las
mitocondrias se consideran la principal fuente de ROS en el endotelio,
lo que está respaldado por la observación de que la eliminación de
oxidantes mitocondriales puede reducir el estrés oxidativo y nitrosativo
incluso en el parénquima (19). Finalmente, el daño endotelial da como
resultado la liberación de micropartículas derivadas del endotelio (20),
que están compuestas de lípidos y proteínas de membrana, y expresan
varios antígenos de superficie derivados del endotelio, como moléculas
de adhesión y ULVWF. Su acción puede causar hiporreactividad
vascular, amplificar la respuesta hemostática e inducir aumentos en
ROS y RNS, alimentando aún más la disfunción endotelial (20).
La ECL es muy heterogénea en morfología y función, no solo
entre la amplia diversidad de vasos (es decir, arterias,
arteriolas, capilares, vénulas y venas) (3), sino también entre
los órganos. Tal diversidad se refleja en la heterogeneidad de
la respuesta de los diversos órganos al insulto séptico, por lo
que discutiremos las características de la disfunción endotelial
en tres sistemas de órganos con especial riesgo durante la
sepsis: el riñón, el pulmón y el hígado.
El riñón-La microcirculación del riñón es única porque
comprende dos lechos capilares especializados, el glomerular y
el peritubular, conectados en serie por la arteriola eferente. EC
especializados recubren cada uno de estos lechos capilares y
son la primera defensa contra una infección microbiana
sistémica transmitida por la sangre. En consecuencia, la sepsis
experimental [por lipopolisacárido (LPS) o ligadura y punción
cecal (CLP)] da como resultado una activación endotelial
temprana (en cuestión de horas), aumento de la activación,
adhesión y migración de neutrófilos (21), aumento de la
permeabilidad microvascular tanto en el glomerular (21, 22) y
lechos capilares peritubulares (23), alteración del control de la
perfusión local con distribución heterogénea del flujo
sanguíneo y áreas de hipoperfusión e hipoxemia (23–29), y
aumento de la coagulación microvascular,
Aunque los mecanismos responsables de la
insuficiencia microcirculatoria renal no se conocen por
completo, la interrupción de la ECL se considera un
mecanismo importante para mejorar la permeabilidad
microvascular durante la sepsis (30), que a su vez se ha
asociado con la progresión de la disminución del flujo y
la congestión vascular (19, 23). , 27). La disposición
anatómica única de los capilares y túbulos dentro del
riñón significa que los cambios en la microcirculación
tendrán un efecto profundo en la función renal y que se
debe considerar la señalización cruzada entre las CE
microvasculares y el epitelio tubular al explorar nuevas
opciones terapéuticas (31). Además, los cambios en el
espacio intersticial debido, por ejemplo, a edema y/o
dilatación tubular y vacuolización, que ocurren durante
la sepsis (28), pueden comprimir la microcirculación,
reduciendo aún más el flujo nutritivo.
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El glucocáliz EC capilar glomerular parece ser especialmente
vulnerable durante la sepsis. En ratas sometidas a CLP, el aumento de
la albúmina urinaria se asocia con cambios ultraestructurales en la
barrera de filtración glomerular y disminución de la expresión de
sindecan-1, ácido hialurónico y ácido siálico (22), que son los
componentes clave del glucocáliz en el capilar glomerular. También se
producen alteraciones en el glucocáliz glomerular en ratones después
de la administración de LPS (21). La pregunta clave es ¿por qué el
glucocáliz endotelial y la barrera de permeabilidad se dañan durante la
sepsis? Para comenzar a abordar esto, Xu et al. (21) encontraron que la
administración de TNF- unprodujo cambios similares en la
ultraestructura glomerular y el glucocáliz, al igual que LPS. Además,
encontraron que los ratones que carecían del receptor TNF 1 (TNFR1-/-)
eran resistentes a los cambios inducidos por LPS en la permeabilidad
glomerular y eran resistentes a la expresión de heparanasa inducida
por LPS, una enzima que degrada el sulfato de heparán y debilita la
barrera de permeabilidad. Esta vía de degradación del glucocáliz
también se activa en el pulmón (7) y probablemente representa un
modo común de lesión del endotelio durante la sepsis en toda la
microcirculación.
Apuntar a la barrera de permeabilidad endotelial para restaurar la
estabilidad es un área de investigación en rápida expansión. Cada vez
es más claro que mantener la barrera de permeabilidad endotelial
mejora los resultados. La esfingosina-1-fosfato (S1P), un fosfolípido
generado a partir de ceramida, mejora la barrera de permeabilidad
endotelial a través de la estimulación del receptor 1 de esfingosina-1-
fosfato acoplado a GTPasa Rac1 endotelial (S1P1), lo que conduce al
ensamblaje de uniones adherentes, reorganización del citoesqueleto y
formación de adherencias focales. Es importante destacar que se ha
demostrado que S1P protege el glucocáliz endotelial a través de S1P1
mediante la inhibición de la eliminación de glucosaminoglucanos
dependiente de metaloproteinasas de matriz (32). Curiosamente, la
actinonina, un inhibidor de la metaloproteinasa meprin A del borde en
cepillo de los túbulos, protege la microcirculación renal durante la
sepsis (33), apoyando la noción de señalización de diafonía.
Recientemente, Wang et al. (19) demostraron que el agonista de S1P1
SEW2871 fue capaz de reducir la permeabilidad microvascular renal y
restaurar la perfusión capilar peritubular en un modelo CLP murino.
Estos hallazgos relacionan la estimulación de S1P1 con la reparación de
la microcirculación y la preservación de la función renal.
La barrera de permeabilidad endotelial también se puede estabilizar
mediante agentes que aumentan los niveles de monofosfato de adenosina
cíclico (cAMP) endotelial, que promueven la activación de Rac1 (34). El
rolipram es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 que se ha demostrado que
protege la barrera de permeabilidad microvascular mesentérica del LPS en
ratas y restaura la barrera de permeabilidad microvascular renal y la
perfusión capilar peritubular en el modelo CLP murino (35). Los inhibidores
de la fosfodiesterasa pueden ofrecer un beneficio adicional durante la sepsis
al reducir la resistencia vascular renal para mejorar también el flujo
sanguíneo renal (35).
El hígado-El hígado recibe alrededor del 25% del gasto cardíaco a través
de la vena porta y la arteria hepática. El lecho microcirculatorio del hígado
está compuesto por sinusoides hepáticos, que están revestidos por un
endotelio discontinuo delgado (poros abiertos o fenestras) con una lámina
basal subyacente que está ausente en grandes áreas. Anatómicamente, el
diámetro de las fenestras disminuye ligeramente desde la zona periportal
hasta la zona centrolobulillar y, lo que es más importante, el diámetro y el
número de fenestras pueden cambiar dinámicamente.
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porque están influenciados por diversos estímulos (36). Se cree que la integridad estructural de
las fenestras endoteliales sinusoidales es indispensable para la preservación de los intercambios
normales de fluidos, solutos, partículas y metabolitos entre la sangre parenquimatosa y
sinusoidal. Las EC sinusoidales hepáticas (LSEC) y las células de Kupffer (KC) representan los tipos
de células no parenquimatosas predominantes de la sinusoide hepática, además de otras células
con actividad inmunológica, como las células dendríticas (DC). Las células no parenquimatosas,
como las LSEC, las DC residentes (que comprenden tanto las DC mieloides como las
plasmocitoides), las células estrelladas hepáticas (HSC) y las KC han demostrado capacidades
para reconocer endotoxinas, expresar TLR-4 y desempeñar un papel clave en la tolerancia
inmunitaria del hígado. Junto con los KC, los LSEC ejercen un papel clave en el mecanismo de
defensa del huésped y la regulación del flujo sanguíneo. y representan un objetivo importante
para las lesiones durante las primeras fases de la inflamación. Las LSEC tienen la capacidad de
producir citocinas inmunorreguladoras y proinflamatorias, como IL-1, IL-6 e interferón. Además,
estas células producen eicosanoides como el tromboxano A2 (TxA2) y la prostaglandina E2
(PGE2), así como otros mediadores que contribuyen a la regulación del tono vascular como el NO
y la ET. Es importante destacar que la función microvascular intacta requiere que la población
diversa de células sinusoidales hepáticas actúe en conjunto. así como otros mediadores que
contribuyen a la regulación del tono vascular como el NO y la ET. Es importante destacar que la
función microvascular intacta requiere que la población diversa de células sinusoidales hepáticas
actúe en conjunto. así como otros mediadores que contribuyen a la regulación del tono vascular
como el NO y la ET. Es importante destacar que la función microvascular intacta requiere que la
población diversa de células sinusoidales hepáticas actúe en conjunto.
La falla de la perfusión sinusoidal se ha demostrado en modelos experimentales de sepsis como un
factor clave en la patogenia de la falla orgánica. La falla microcirculatoria del hígado durante la sepsis se
caracteriza en gran medida por la heterogeneidad del flujo sanguíneo microvascular, lo que resulta en un
desajuste entre el suministro y la demanda de oxígeno, con el consiguiente agotamiento de los fosfatos de
alta energía, lo que finalmente conduce a una lesión y disfunción hepatocelular. Se han implicado varios
mecanismos. La inyección de LPS induce una pérdida masiva de la arquitectura de placa de tamiz del
endotelio sinusoidal, con formación de huecos (37) y regulación positiva de ICAM-1 en LSEC que promueve
la adhesión y el secuestro de leucocitos, lo que facilita las interacciones leucocito-hepatocito (37),
disminuye las velocidades de flujo, y aumenta la heterogeneidad y los déficits de perfusión del flujo. La
endotoxina también disminuye los niveles de ARNm de la proteína S en las LSEC y la actividad de la
trombomodulina (38), lo que contribuye a un estado procoagulante. El equilibrio entre vasodilatadores y
vasoconstrictores, fundamental para la regulación del flujo sanguíneo hepático, se altera en la sepsis.
Aunque la sepsis induce la codificación de ARNm para mediadores vasoconstrictores (ET-1) y
vasodilatadores (NO), la sobreproducción de NO es generada por la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS),
mientras que la eNOS parece estar inactiva, lo que en realidad puede contribuir a la disfunción
microvascular (39). Finalmente, los efectos citotóxicos directos de LPS y TNF- Aunque la sepsis induce la
codificación de ARNm para mediadores vasoconstrictores (ET-1) y vasodilatadores (NO), la sobreproducción
de NO es generada por la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), mientras que la eNOS parece estar
inactiva, lo que en realidad puede contribuir a la disfunción microvascular (39). Finalmente, los efectos
citotóxicos directos de LPS y TNF- Aunque la sepsis induce la codificación de ARNm para mediadores
vasoconstrictores (ET-1) y vasodilatadores (NO), la sobreproducción de NO es generada por la óxido nítrico
sintasa inducible (iNOS), mientras que la eNOS parece estar inactiva, lo que en realidad puede contribuir a
la disfunción microvascular (39). Finalmente, los efectos citotóxicos directos de LPS y TNF-unpuede ocurrir
sin coexistencia de dicho fallo de perfusión sinusoidal.
Se han utilizado varias estrategias específicas para prevenir la
insuficiencia microvascular hepática. El uso de captadores de radicales
(SOD, tocoferol y alopurinol) se ha asociado con algunos efectos
beneficiosos en el contexto de modelos de lesión/reperfusión mediante
la inhibición de la acumulación de leucocitos y la mejora de la falla de
perfusión microvascular y la peroxidación lipídica. Los inhibidores de
NADPH también pueden prevenir la generación de radicales libres a
través de la NADPH oxidasa, inhibiendo así el factor nuclear kappa beta
(NF-kb)y TNF-unexpresión de ARNm. Tanto el NO endógeno como el
exógeno pueden proteger
264CHOQUEVOL. 45, núm. 3
hepatocitos y LSEC contra la lesión por isquemia/reperfusión hepática y
el daño hepático mediado por LPS (40). Además, el NO puede reducir la
interacción mediada por citocinas entre los leucocitos y el endotelio
mediante la inhibición de la expresión de moléculas de adhesión. Sin
embargo, el RNS también puede contribuir a la lesión hepática inducida
por sepsis a través de la generación de peroxinitrito (41). Por lo tanto, a
pesar de los prometedores resultados experimentales que demuestran
que prevenir o revertir la disfunción microvascular puede atenuar la
lesión, poco de este conocimiento se ha trasladado al ámbito clínico.
El pulmón-La disfunción endotelial pulmonar juega un papel
importante en la lesión pulmonar inducida por sépticas. Varios factores
patógenos inducen una variedad de cambios en las CE, lo que resulta
en la secreción de sustancias inflamatorias y quimiotácticas, expresión
de moléculas de adhesión, vías procoagulantes mejoradas y alteración
de la barrera alvéolo-capilar, con el consiguiente aumento de la
permeabilidad, edema pulmonar y deterioro del epitelio. mecanismos
de eliminación de líquido alveolar (42).
La disfunción endotelial pulmonar puede ser una consecuencia
perjudicial de la producción excesiva de citoquinas. Mediadores como TNF-
unactivar eventos de señalización que culminan en la contracción del
citoesqueleto y el aumento de la permeabilidad microvascular (42). Además,
los neutrófilos activados liberan NET, estructuras macromoleculares
formadas por cromatina nuclear extruida y proteínas bactericidas, que se ha
demostrado que ejercen efectos citotóxicos sobre las CE (43). Bloqueo de la
señalización de citocinas mediante la inhibición de NF-kbla activación en un
modelo endotóxico da como resultado una disminución de la inflamación
pulmonar y la permeabilidad endotelial, así como una función pulmonar
mejorada.
Las alteraciones en las proteínas de unión estrecha, clave para mantener
la integridad de la barrera alveolo-capilar, pueden aumentar la
permeabilidad paracelular del epitelio alveolar (30). De manera similar, la
cadherina endotelial vascular (VE) es el componente principal de las uniones
adherentes endoteliales, complejos proteicos estrictamente regulados que
se unen a las CE adyacentes y previenen la emigración de leucocitos y la
fuga vascular. La endocitosis de la cadherina VE es suficiente para inducir
brechas entre las CE, lo que conduce a una mayor permeabilidad (30). Las
proteínas de unión estrecha también son objetivos del estrés oxidativo y,
por lo tanto, la sobreproducción de ROS puede alterar la función de barrera
alveolocapilar. La función de barrera endotelial alveolar también está
regulada por miembros de la familia de las conexinas (Cx), que forman
canales funcionales de unión gap en el endotelio y permiten el flujo célula-
célula de pequeñas moléculas y solutos (44). Se ha demostrado que Cx43
media el Ca interendotelial2þmovimiento que regula al alza el receptor de
adhesión de leucocitos P-selectina, por lo tanto
TPODER1.Monitorización funcional del endotelio séptico
función de la normalidad Fenotipo de séptico
células endoteliales células endoteliales
Función de barrera Fuga capilar
Transducción de señales Hipoperfusión tisular
Regulación vasomotora Vasoplejia
Control de la coagulación DIC, púrpura, SUH, TTP TAMOF
defensa oxidativa
inmunológico
DIC indica coagulación intravascular diseminada; EVLW, agua pulmonar extravascular; SUH, síndrome urémico hemolítico; NIRS, espectroscopia de infrarrojo
cercano; TAMOF, insuficiencia multiorgánica asociada a trombocitopenia; PTT, púrpura trombocitopénica trombótica.
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yoNCE Y AL.
contribuyendo a la propagación de la inflamación. La inhibición de esta Cx
evita el aumento de la permeabilidad endotelial observado en un modelo
experimental de lesión pulmonar (44). Finalmente, se ha demostrado que la
proteína B1 del grupo de alta movilidad, un mediador tardío de la sepsis,
induce la formación de brechas paracelulares endoteliales, lo que quizás
proporcione un objetivo terapéutico potencial en el síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA) secundario a la sepsis (45).
También se ha reconocido que el glucocáliz endotelial es un
regulador crítico de la integridad de la barrera en el endotelio alveolar.
El glucocáliz regula activamente la función de barrera a través de la
mecanotransducción, y su alteración puede provocar un aumento de la
conductividad hidráulica de la CE y la posterior formación de edema
pulmonar (42). Durante la sepsis en el pulmón, los leucocitos
interactúan con el glucocáliz endotelial y promueven su degradación
(7). En resumen, el edema pulmonar por aumento de la permeabilidad
endotelial es el sello distintivo de la lesión pulmonar aguda durante la
sepsis y, como se resumió anteriormente, varios factores patogénicos
pueden estar involucrados en este proceso.
Evaluación de la función endotelial
El monitoreo de la función de la ECL al lado de la cama puede considerarse como el único obstáculo principal en la evaluación de
la patogenia de la disfunción endotelial y en su manejo terapéutico en estados de enfermedad crítica como la sepsis. Se han
introducido varios métodos, en su mayoría experimentales, al lado de la cama para monitorear la función de EC (Tabla 1), aunque la
validación precisa de estos como sustitutos de la función de ECL es incompleta. La respuesta hiperémica reactiva utilizando, por
ejemplo, láser Doppler (45), espectroscopia de infrarrojo cercano (46) o tonometría de la yema del dedo (47), se ha utilizado para
identificar la disfunción endotelial en la sepsis. La capacidad de visualizar directamente la microcirculación al lado de la cama usando
microscopios portátiles ha aumentado en gran medida la apreciación de la necesidad de monitorear la microcirculación en pacientes
críticamente enfermos (48). Varios estudios recientes en pacientes sépticos han demostrado que las alteraciones de la
microcirculación están estrechamente asociadas con la insuficiencia orgánica y la mortalidad (49, 50), independientemente de las
variaciones en la hemodinámica sistémica. Estas alteraciones están directamente relacionadas con la disfunción de la CE, aunque
otros factores como la deformabilidad de los glóbulos rojos o el aumento de la agregación también pueden causar alteraciones
microcirculatorias. Sin embargo, varios estudios intentaron usar microscopía manual para identificar específicamente la disfunción
del ECL. Estos han incluido la identificación del balanceo de leucocitos (51), la respuesta a la administración de acetilcolina (52) y la
medición de los cambios en los límites capilares como un medio para observar independiente de las variaciones en la hemodinámica
sistémica. Estas alteraciones están directamente relacionadas con la disfunción de la CE, aunque otros factores como la
deformabilidad de los glóbulos rojos o el aumento de la agregación también pueden causar alteraciones microcirculatorias. Sin
embargo, varios estudios intentaron usar microscopía manual para identificar específicamente la disfunción del ECL. Estos han
incluido la identificación del balanceo de leucocitos (51), la respuesta a la administración de acetilcolina (52) y la medición de los
cambios en los límites capilares como un medio para observar independiente de las variaciones en la hemodinámica sistémica. Estas
alteraciones están directamente relacionadas con la disfunción de la CE, aunque otros factores como la deformabilidad de los
glóbulos rojos o el aumento de la agregación también pueden causar alteraciones microcirculatorias. Sin embargo, varios estudios
intentaron usar microscopía manual para identificar específicamente la disfunción del ECL. Estos han incluido la identificación del
balanceo de leucocitos (51), la respuesta a la administración de acetilcolina (52) y la medición de los cambios en los límites capilares
como un medio para observar
Técnicas de monitorización de cabecera
Exclusión de colorante, desprendimiento de glucocáliz, microscopía vital, biomarcadores,
microscopía vital de desafío EVLW AcH
Hiperemia reactiva (NIRS, relleno capilar, microscopía vital)
Biomarcadores,ex-vivoMonitor de coagulación funcional
Biomarcadores
Adhesión/rodamiento de
leucocitos Microscopía vital
CHOQUEMETROARCO2016
alteraciones en el glucocáliz (53). También hay un interés creciente en
utilizar la presencia de moléculas de adhesión solubles en la circulación
como biomarcadores de la activación de EC relacionada con la sepsis.
Se han identificado muchos biomarcadores, que pueden
servir como sustitutos de la disfunción endotelial, y han
aparecido excelentes revisiones sobre el tema (54). Estos
incluyen proteasas, VCAM solubles, componentes de
glucocáliz y factores de coagulación como TF y PAI-1. Las
selectinas e integrinas que se liberan durante los estados
de inflamación se han relacionado en varios estudios como
indicadores de la activación de EC (54). Dichos
biomarcadores solubles pueden ser indicadores sensibles
del desarrollo posterior de sepsis (55). Recientemente, un
gran estudio observacional multicéntrico prospectivo (55)
confirmó que los biomarcadores de activación de EC se
correlacionan fuertemente con el resultado. Además, se ha
demostrado que la presencia de EC en la circulación se
correlaciona con el daño a la ECL en la lesión pulmonar (56).
Sin embargo, el uso de biomarcadores está limitado debido
a su origen incierto,
El desprendimiento de glucocáliz es un indicador sensible de
lesión de la ECL. El sulfato de heparina, el ácido siálico, el ácido
hialurónico y el sindecan-1 se pueden detectar en el plasma de
pacientes con sepsis (57). Sin embargo, hasta el momento, no
existe un "estándar de oro" paraen vivo la evaluación del
desprendimiento de glucocáliz y la validación de
biomarcadores sustitutos todavía está en marcha. El uso de
colorantes vitales de diferentes tamaños en combinación con
colorantes que miden el volumen de glóbulos rojos, aunque
muy engorroso, también se ha aplicado en escenarios clínicos
para medir la presencia del glucocáliz ECL (53). Un enfoque
diferente más experimental para evaluar el glucocáliz ha sido
calcular su ancho mediante el análisis de imágenes de video
portátiles de la microcirculación sublingual y calcular el cambio
en el ancho del límite capilar perfundido. Una limitación clave
que debe abordarse durante la validación de biomarcadores es
la heterogeneidad del endotelio entre los órganos y la
heterogeneidad de los vasos dentro de cada órgano. Aún así, a
medida que las tecnologías mejoran,
El impacto de la terapia
Las terapias convencionales utilizadas en el
tratamiento de la sepsis en realidad pueden causar
lesiones en el ECL. Por ejemplo, la terapia de fluidos
puede ser beneficiosa cuando se aplica temprano en el
curso de la sepsis (60), pero puede ser ineficaz para
corregir las alteraciones microcirculatorias inducidas por
la sepsis cuando se aplica más tarde (59, 60), e incluso
puede tener efectos nocivos sobre la función endotelial
cuando se aplica en cantidades excesivas alterando el
estrés total e induciendo la degradación del glucocáliz,
lo que conduce a la pérdida de la función de barrera (6,
61, 62). Se ha sugerido que las catecolaminas, que a
menudo se administran durante el shock séptico,
contribuyen a la disfunción endotelial y promueven
aumentos en los niveles de glucosa, lo que puede
afectar negativamente a la ECL. También,
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miNDOTELIO ENSEPSIS 265
La pérdida de defensas antioxidantes en el glucocáliz de la ECL hace
que la terapia antioxidante sea un candidato lógico para proteger la
ECL. De hecho, la adición de catalasa y SOD a cultivos EC puede
bloquear H2O2-desprendimiento del glucocáliz y pérdida de la función
de barrera (9). Aún así, los ensayos clínicos aleatorios no han logrado
demostrar de manera concluyente que los antioxidantes generalizados
mejoren los resultados en pacientes sépticos. Una posible razón de los
resultados mixtos de los estudios de antioxidantes puede ser la
orientación ineficaz de la terapia antioxidante. En este sentido, varios
estudios en animales han probado la administración dirigida y han
demostrado, por ejemplo, que la SOD conjugada con anticuerpos
dirigidos a los endosomas endoteliales tuvo efectos beneficiosos en
ratones expuestos a endotoxinas (65). Patil et al. (66) probó el
antioxidante dirigido a las mitocondrias, MitoTEMPO, en ratones
sépticos por CLP, y encontró una mejor función de los órganos y una
mayor supervivencia. Dados los posibles efectos nocivos del RNS
generado por la iNOS inducida por sepsis, el uso de inhibidores
selectivos de iNOS se ha investigado ampliamente en modelos
animales de sepsis y ha demostrado ser protector (28). De manera
similar, la administración de análogos de tetrahidrobiopterina como la
sepiapterina, dirigida al desacoplamiento de eNOS para reducir la
generación de superóxido, puede restaurar la generación de NO y
proteger el endotelio y la función de los órganos (67, 68).
Aunque se ha demostrado que las terapias específicas dirigidas a reducir
la adhesión de los leucocitos, como los anticuerpos generados contra
moléculas de adhesión como CD11a, son eficaces en la lesión pulmonar
inducida por sepsis (69), no hay terapias clínicas disponibles para limitar la
adhesión de los leucocitos al endotelio. Por supuesto, proteger la ECL de
otras formas, tal vez a través de donantes de NO, podría resultar,
indirectamente, en la modulación de la adhesión de los leucocitos. Podría
argumentarse que los vasodilatadores pueden tener efectos favorables en el
rescate de la función endotelial. Por ejemplo, se ha demostrado que la
inhibición de la fosfodiesterasa 4 mejora el flujo microvascular, así como la
función de barrera endotelial, en modelos animales de sepsis (70, 71).
Se han propuesto varias estrategias terapéuticas diferentes, que se
dirigen a las uniones estrechas y las fugas endoteliales. Se dirige al
lector a una excelente revisión reciente sobre este tema (72). Otra área
emergente de interés es la posibilidad de atacar los mecanismos de
reparación endotelial con células progenitoras endoteliales, pero
aunque es prometedor, aún queda mucho por aprender (47, 73).
NF endotelialkbla activación juega un papel clave en la cascada de
eventos que conducen a la disfunción de EC en la sepsis. Bloqueo NF-kb la
activación por fármacos antiinflamatorios da como resultado una expresión
reducida de iNOS, estrés nitrosativo reducido y regulación negativa
atenuada de eNOS (74), todos los cuales tienen un papel protector
beneficioso para el SEC. Inhibición de NF-kbla activación en un modelo
endotóxico da como resultado una disminución de la inflamación pulmonar
y la permeabilidad endotelial, así como una función pulmonar mejorada.
Aunque controvertido en la sepsis, hay varias líneas de evidencia que
sugieren los efectos protectores de los esteroides sintéticos para el
endotelio (75). Se ha demostrado que los corticosteroides protegen el
glucocáliz y que la dexametasona es beneficiosa para proteger la
microcirculación renal (76). La acción protectora de los esteroides sintéticos
sobre la función de las CE, sin embargo, puede ser neutralizada por la
presencia excesiva de NO, que puede bloquear el receptor de
glucocorticoides (77). Aunque clínicamente ya no
266CHOQUEVOL. 45, núm. 3 yoNCE Y AL.

infección En un modelo de neumonía focal, la administración

temprana de proteína C activada antes del desarrollo de sepsis
disminuyó la formación local de fibrina y favoreció la diseminación de
la infección y el desarrollo de sepsis sistémica (80). En etapas más
avanzadas, sin embargo, las alteraciones en el ECL contribuyeron al
fenotipo séptico, con marcada disminución del tono vascular, difuso
Alteraciones en la perfusión microvascular, aumento generalizado de
la permeabilidad y DIC. En estas etapas, era difícil imaginar algún
beneficio adaptativo en el aumento difuso de la permeabilidad, lo que
contribuía al edema pulmonar y la inflamación compartimental.
síndrome (incluso en el riñón) o en CID.
Con respecto a las alteraciones en la perfusión microvascular, el beneficio/perjuicio puede ser más discutible. Debido a que en la

sepsis ocurren alteraciones en el metabolismo celular y la perfusión microvascular se adapta para satisfacer las necesidades

metabólicas, se debe considerar si las alteraciones en la perfusión microvascular observadas justo después de la reanimación inicial

son adaptativas o desadaptativas. Varios factores sugieren que las alteraciones en la perfusión microvascular en los sitios de

disfunción de ECL son eventos primarios que conducen a la lesión de órganos. Sin embargo, esta noción es complicada debido a la
FYO G. 3. Respuesta adaptativa versus desadaptativa a la sepsis.Fuente:
heterogeneidad de la perfusión microvascular durante la sepsis. Por ejemplo, los capilares perfundidos están muy cerca de los
Iniciativa de calidad de diálisis aguda 14, www.ADQI.net 2014; utilizado con permiso.
capilares no perfundidos, lo que provoca alteraciones en la extracción de oxígeno, zonas hipóxicas y derivación funcional, incluso

disponible, la proteína C activada inhibe la NF-kby se ha demostrado en cuando se conserva el flujo sanguíneo total al órgano (81, 82). Es importante señalar que, incluso en presencia de alteraciones

una serie de estudios que tiene un efecto protector sobre la función microcirculatorias graves asociadas con la sepsis, las EC aún pueden ser funcionales en términos de su capacidad de respuesta a la

endotelial en condiciones de sepsis y función orgánica mejorada (57, vasodilatación inducida por acetilcolina (52, 83). La heterogeneidad de la perfusión se asocia con heterogeneidad en la oxigenación

78). Un método innovador alternativo para proteger el endotelio en (24) y también con capacidades alteradas de extracción de oxígeno (84). En condiciones normales, la heterogeneidad de la perfusión

riesgo puede ser el uso de hemoperfusión con fibras inmovilizadas con es mínima y disminuye aún más bajo estrés (es decir, hemorragia). En la sepsis, la heterogeneidad de la perfusión ya aumenta al

polimixina B, que ya ha demostrado tener un efecto beneficioso en la inicio del estudio y aumenta aún más cuando se somete a estrés (84). Estas alteraciones heterogéneas en la perfusión microvascular

PaO2/FiO2relación en pacientes de cuidados intensivos. En un estudio se colocalizan con PO baja Las CE aún pueden ser funcionales en términos de su capacidad de respuesta a la vasodilatación inducida

experimental reciente, se demostró que también reduce la adhesión de por acetilcolina (52, 83). La heterogeneidad de la perfusión se asocia con heterogeneidad en la oxigenación (24) y también con

leucocitos y plaquetas a las CE (79). capacidades alteradas de extracción de oxígeno (84). En condiciones normales, la heterogeneidad de la perfusión es mínima y

disminuye aún más bajo estrés (es decir, hemorragia). En la sepsis, la heterogeneidad de la perfusión ya aumenta al inicio del estudio

Alteraciones del ECL: ¿respuesta adaptativa o y aumenta aún más cuando se somete a estrés (84). Estas alteraciones heterogéneas en la perfusión microvascular se colocalizan con

desadaptativa? PO baja Las CE aún pueden ser funcionales en términos de su capacidad de respuesta a la vasodilatación inducida por acetilcolina (52,

Una cuestión importante a abordar antes de considerar las 83). La heterogeneidad de la perfusión se asocia con heterogeneidad en la oxigenación (24) y también con capacidades alteradas de

maniobras terapéuticas es si las alteraciones microvasculares son extracción de oxígeno (84). En condiciones normales, la heterogeneidad de la perfusión es mínima y disminuye aún más bajo estrés

adaptativas o desadaptativas y, en extensión de esta idea, un iniciador, (es decir, hemorragia). En la sepsis, la heterogeneidad de la perfusión ya aumenta al inicio del estudio y aumenta aún más cuando se

un promotor o simplemente un espectador. La categorización como somete a estrés (84). Estas alteraciones heterogéneas en la perfusión microvascular se colocalizan con PO baja la heterogeneidad de

adaptativo versus inadaptado depende del contexto y el tiempo (Fig. 3, la perfusión es mínima y disminuye aún más bajo estrés (es decir, hemorragia). En la sepsis, la heterogeneidad de la perfusión ya

Tabla 2). En condiciones de infección focal (p. ej., neumonía o infección aumenta al inicio del estudio y aumenta aún más cuando se somete a estrés (84). Estas alteraciones heterogéneas en la perfusión

de tejidos blandos), se requiere vasodilatación local independiente de microvascular se colocalizan con PO baja la heterogeneidad de la perfusión es mínima y disminuye aún más bajo estrés (es decir,

las necesidades metabólicas y aumento de la permeabilidad para hemorragia). En la sepsis, la heterogeneidad de la perfusión ya aumenta al inicio del estudio y aumenta aún más cuando se somete a

permitir que los leucocitos alcancen el sitio de infección y, en particular, estrés (84). Estas alteraciones heterogéneas en la perfusión microvascular se colocalizan con PO baja2, producción de factor inducible

el tejido intersticial donde se encuentran los microorganismos. por hipoxia (85), potencial redox alterado o incluso muerte celular (86) en modelos experimentales. Las alteraciones microvasculares

Además, la activación de la coagulación y la vasoconstricción aguas pueden conducir a una lesión celular. Además, varios ensayos han demostrado una asociación entre la gravedad de la disfunción

abajo ayuda a prevenir la diseminación del microvascular y el desarrollo de disfunción orgánica (46, 87, 88) y mortalidad (49, 83, 89). Segundo, oxígeno

TPODER2.Respuestas adaptativas y desadaptativas de la función de las células endoteliales en la sepsis

Organo Localización Respuesta adaptativa en sepsis Respuesta desadaptativa en sepsis

Riñón capilar glomerular Desprendimiento de glicocálix; mayor permeabilidad;

activación de la coagulación
Capilar peritubular Adhesión/transmigración leucocitaria localizada; Desprendimiento de glicocálix; generalizada y sostenida
generación de NO y endotelina; regulación del flujo aumento de la permeabilidad; generación de ROS/RNS;
sanguíneo propagación de la respuesta inflamatoria Secreción de
Pulmón alvéolos Producción de proteínas de unión estrecha tales como sustancias inflamatorias y quimiotácticas;
VE-cadherina; mantenimiento del glicocalix expresión de moléculas de adhesión; vías procoagulantes
endotelial mejoradas; aumento de la permeabilidad con edema
pulmonar
Hígado sinusoides hepáticos Adhesión/transmigración leucocitaria localizada; Pérdida de la arquitectura de placa de tamiz de la endo- sinusoidal
generación de NO y endotelina; regulación del flujo telio; formación de brecha endotelial sinusoidal inducida por
sanguíneo; presentación de antígenos; inflamación; contribución al estado procoagulante; cambios
inmunotolerancia hepática en los patrones de expresión del receptor ET; perfusión
sinusoidal hepática heterogénea, hipoxia

ET indica endotelina; NO, óxido nítrico; RNS, especies nitrogenadas reactivas; ROS, especies reactivas de oxígeno; VE, endotelial vascular.

Copyright © 2015 por la Sociedad de Shock. Prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
CHOQUEMETROARCO2016 miNDOTELIO ENSEPSIS 267

la saturación en el extremo capilar de los capilares bien perfundidos es estos compuestos tienen un efecto limitado, pero también se puede considerar
baja, no elevada, lo que sugiere que los tejidos están utilizando el que los ensayos controlados aleatorios a gran escala pueden no ser adecuados
oxígeno suministrado (90), aunque en las mediciones de oxigenación para evaluar terapias en poblaciones complejas y heterogéneas. Se requieren
tisular, la pO venosa2valores superiores a la pO microcirculatoria2 diseños de ensayos más orientados mecánicamente, que se centren en los
se han informado valores que indican la presencia de derivación fenotipos de la función orgánica y celular, para demostrar los beneficios
funcional (82). Tercero, PCO de tejido a arteria2gradiente: el PCO2 potenciales de las estrategias de protección para el SEC en el tratamiento clínico
brecha: aumenta en la sepsis (52, 91–93). Además, existe una de la sepsis. Con este fin, los métodos de diagnóstico para evaluar la función de EC
relación inversa entre la perfusión microvascular sublingual y la al lado de la cama deberán desarrollarse aún más, en sincronía con las
PCO2hueco (52). Se encuentra una relación inversa similar entre la intervenciones terapéuticas para fortalecer y reparar el sistema endotelial en
perfusión de la mucosa ileal y la PCO ileal-arterial.2brecha (93). Si riesgo durante la sepsis.
las alteraciones del flujo solo coincidieran con el metabolismo, el
CO2la producción sería baja porque la alteración primaria es la EXPRESIONES DE GRATITUD
disminución del metabolismo, y PCO2 CI, PM, TN, HG, JK, GO, GH, PM y DDB contribuyeron a las discusiones por
la brecha sería normal, incluso con flujos bajos. En cuarto lugar, las correo electrónico previas y posteriores a la conferencia sobre esta revisión.
Además, CI, PM, TN, JK, GO, GH, PM y DDB contribuyeron a las sesiones de grupo
anomalías de la perfusión preceden a las alteraciones de la función de
durante la XIV conferencia de ADQI. CI redactó el primer manuscrito y PM, TN, HG,
los órganos (94). Finalmente, modelos animales de sepsis han JK, GO, GH, PM y DDB ayudaron a desarrollar los borradores posteriores. Todos los
demostrado que la mejora en la perfusión microvascular se asocia con autores (Apéndice 1) contribuyeron a la discusión grupal y al consenso.
Los autores desean agradecer a Yasin Ince por dibujar las figuras.
una mejora en el potencial redox (28) y una disminución en el número
de células muertas (95). En pacientes con shock séptico, la mejora de la
microcirculación sublingual en respuesta a los procedimientos de ANEXO 1. GRUPO DE TRABAJO ADQI XIV
reanimación inicial se asoció con una mejora de la función orgánica 24
Nishkantha Arulkumaran
horas después (96). La disminución de los niveles de lactato también
Vincenzo Cantaluppi
fue proporcional a la mejora de la microcirculación durante la
Lakhmir S. Chawla
administración de dobutamina (52).
daniel de backer
Es cierto que las alteraciones metabólicas celulares también pueden
Clifford S. Deutschman
contribuir a la disfunción orgánica, y esto se tratará en otra parte de
esta serie. Es importante destacar que existe una interacción entre la
mitchell p fink
Estuardo L. Goldstein
hipoxia y la inflamación, y la disfunción mitocondrial (97). Limitar las
hernando gomez
alteraciones de la perfusión de manera oportuna se asocia con una
alonso gomez
menor expresión de moléculas inflamatorias, caspasas y alteraciones
glenn hernandez
mitocondriales (98). La segunda parte de la pregunta es
Can Incé
probablemente la más fácil de abordar. En la sepsis, la infección
Juan A. Kellum
siempre comienza en un solo punto y la transformación de infección
Juan C Marshall
focal a sepsis incluye alteraciones en la función endotelial. La
Felipe R. Mayeux
propagación de la respuesta inflamatoria y de la disfunción endotelial
patricio murray
sistémicamente da como resultado el patrón clínico de sepsis. Así, en
Trung C. Nguyen
resumen, el desafío clínico de poder evaluar si la ECL y, por extensión,
Steven M. Ópalo
la respuesta microcirculatoria es adaptativa o desadaptativa radica en
Gustavo Ospina Tascón
poder distinguir si la ECL puede responder a los estímulos y luego
didier payen
mediar un cambio apropiado en la perfusión microcirculatoria. La
evaluación de tales cambios funcionales al lado de la cama, aunque
Michael R. Pinky
Tomas Rimmele
factible, sigue siendo un desafío (52). Si esta limitación pudiera
Pablo T. Schumacker
superarse y la función de EC pudiera evaluarse fácilmente al nivel de la
Brian S. Zuckerbraun
microcirculación al lado de la cama, podría mejorar drásticamente el
cuidado del paciente séptico.
ANEXO 2. TÉRMINOS DE BÚSQUEDA

Endotelio, sepsis, inflamación, función de barrera, hemostasia,

CONCLUSIONES
Está claro a partir de la literatura reciente que la ECL juega un papel
central en la patogénesis de la sepsis que conduce al síndrome de falla
multiorgánica. La implicación de esta conclusión ofrece un gran desafío
para el manejo clínico del paciente séptico. El manejo hemodinámico
en términos de líquidos y vasopresores tiene poca contribución para
proteger o resucitar la función de la EC. Las terapias antioxidantes y
antiinflamatorias, aunque se utilizan, no han demostrado su eficacia en
grandes ensayos controlados aleatorios (ECA). Uno puede sacar una
conclusión de que
sangre, glucocáliz, transporte vectorial, microcirculación, capilar,
flujo sanguíneo, síndrome de dificultad respiratoria aguda, SDRA,
lesión pulmonar aguda, ALI, unión adherente, unión gap,
biomarcadores, plasma, sangre, intestino, hígado, translocación,
bacterias, translocación bacteriana, iones, transporte, microbiota,
mucosa.
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