Cell Mechanics and The Cytoskeleton

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Mecánica celular y el citoesqueleto
Artículo en Nature · Enero 2010
DOI: 10.1038/nature08908 · Fuente: PubMed
CITAS LEE
2,178 5,293
2 autores, incluyendo:
R. Dyche Mullins
Universidad de California, San Francisco
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NIH Public Access Autor
Manuscrito Naturaleza.
Manuscrito del autor; disponible en PMC 2010 28 de julio.
Publicado en forma editada final como:
Naturaleza. 2010 28 de enero; 463 (7280): 485–492. doi:10.1038/naturaleza08908.
Mecánica celular y citoesqueleto.
Daniel A. Fletcher1,2 y R. Dyche Mullins3 1Bioingeniería y
biofísica, Universidad de California, Berkeley, California 94720, EE. UU . 2 Biociencias físicas, Laboratorio Nacional
Lawrence Berkeley, Berkeley, California 94720, EE. UU . 3 Farmacología celular y molecular, Universidad de California, San
Francisco , California 94143, EE. UU.
Resumen
La capacidad de una célula eucariota para resistir la deformación, transportar carga intracelular y cambiar de forma
durante el movimiento depende del citoesqueleto, una red interconectada de polímeros filamentosos y proteínas
reguladoras. Trabajos recientes han demostrado que las fuerzas físicas internas y externas pueden actuar a través
del citoesqueleto para afectar las propiedades mecánicas locales y el comportamiento celular. La atención ahora
se centra en cómo las redes del citoesqueleto generan, transmiten y responden a señales mecánicas en escalas
de tiempo tanto cortas como largas. Una idea importante que surge de este trabajo es que las estructuras del
citoesqueleto de larga vida pueden actuar como determinantes epigenéticos de la forma, la función y el destino de
las células.
En una conferencia de 1960, el biólogo celular y del desarrollo Paul A. Weiss alentó a su audiencia a pensar
en la célula como un todo integrado “no sea que nuestra preocupación necesaria y altamente exitosa con los
fragmentos y fracciones celulares oscurezca el hecho de que la célula no es solo un patio de recreo inerte
para unas pocas moléculas maestras todopoderosas, sino un sistema, un sistema ordenado jerárquicamente ,
de especies de moléculas, agrupaciones moleculares y entidades supramoleculares mutuamente
interdependientes; y que la vida, a través de la vida celular, depende del orden de sus interacciones”1 .
Esta declaración puede ser más relevante hoy que hace 50 años. A pesar del tremendo progreso,
quedan brechas fundamentales entre nuestra comprensión de las moléculas individuales y nuestra
comprensión de cómo estas moléculas funcionan colectivamente para formar células vivas. La
secuenciación de los genomas supera la caracterización de los componentes celulares que codifican y
supera con creces nuestra capacidad para volver a ensamblar estos componentes en los tipos de sistemas
complejos que pueden proporcionar una visión mecánica del comportamiento celular. Una tarea aún más
difícil es conectar el comportamiento de las células en cultivo con el de los tejidos y organismos vivos más
complejos.
Desde que las fibras musculares se examinaron por primera vez bajo microscopios rudimentarios en el siglo
XVII, los investigadores se han sentido motivados a comprender cómo el proceso de autoorganización
genera estructuras dinámicas, robustas y elaboradas que organizan y "animan" las células. La importancia
biológica de establecer el orden en diversas escalas de longitud y escalas de tiempo, así como los desafíos
de comprender cómo los sistemas de moléculas autoorganizadas llevan a cabo funciones celulares, tal vez
se ilustra mejor con estudios del citoesqueleto.
© 2010 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados La
correspondencia debe enviarse a DAF (fletch@berkeley.edu) o RDM (dyche@mullinslab.ucsf.edu). .
Información del autor La información sobre reimpresiones y permisos está disponible en www.nature.com/reprints.
Los autores declaran no tener intereses financieros en competencia.
Fletcher y Mullins Página 2
El citoesqueleto lleva a cabo tres funciones amplias: organiza espacialmente el contenido de la célula;
conecta física y bioquímicamente a la célula con el medio exterior; y genera fuerzas coordinadas que permiten
que la célula se mueva y cambie de forma. Para lograr estas funciones, el citoesqueleto integra la actividad de
multitud de proteínas y orgánulos citoplasmáticos. A pesar de las connotaciones de la palabra 'esqueleto', el
citoesqueleto no es una estructura fija cuya función pueda entenderse aisladamente. Más bien, es una
estructura dinámica y adaptativa cuyos componentes poliméricos y proteínas reguladoras están en constante
cambio.
Muchos componentes básicos del citoesqueleto han sido identificados y caracterizados extensamente
in vitro, y los investigadores ahora están usando microscopía de luz avanzada para determinar, con gran
precisión espacial y temporal, las ubicaciones y dinámicas de estas proteínas del citoesqueleto durante
procesos como la división celular y la motilidad. . Por ejemplo, hasta ahora se ha descubierto que más de 150
proteínas contienen dominios de unión para la proteína actina, que se polimeriza para formar uno de los
filamentos clave del citoesqueleto en las células2 . Un conjunto de reguladores de actina forma un conjunto
macromolecular llamado complejo WAVE que promueve el ensamblaje de redes de filamentos de actina en el
borde de ataque de las células móviles3 . La microscopía óptica de alta resolución de leucocitos que se
arrastran rápidamente reveló que el complejo WAVE forma ondas viajeras altamente coherentes cuyo
movimiento se correlaciona con la protrusión celular4 .
Tales observaciones en células vivas pueden estimular la formación de hipótesis detalladas sobre cómo las
moléculas colaboran para formar estructuras citoesqueléticas funcionales, pero para probar estas hipótesis de
manera definitiva, los componentes deben aislarse de las células y purificarse. Sorprendentemente, los
experimentos que combinan una pequeña cantidad de proteínas purificadas han demostrado que muchas
estructuras citoesqueléticas complejas observadas en las células pueden reconstituirse in vitro a partir de
componentes purificados. Por ejemplo, solo se requieren tres proteínas para rastrear y transportar activamente
la carga en el extremo de crecimiento de los microtúbulos, que se forman por la polimerización de subunidades
que consisten en heterodímeros de αβtubulina y son otro filamento citoesquelético clave en las células5 .
Aunque la lista de proteínas asociadas con el citoesqueleto sigue creciendo, el objetivo final sigue siendo
comprender cómo las interacciones de las moléculas individuales del citoesqueleto dan lugar a los
comportamientos celulares a gran escala que dependen de ellas.
En esta revisión, discutimos el progreso reciente hacia una comprensión integrada del citoesqueleto.
En particular, nos enfocamos en la mecánica de las redes del citoesqueleto y los roles que la mecánica tiene
en muchos procesos biológicos celulares. En lugar de centrarnos en un proceso celular o filamento del
citoesqueleto, identificamos un conjunto de conceptos básicos y los vinculamos para trabajar en varios campos
relacionados con el citoesqueleto. Comenzamos con una breve introducción a los principales polímeros que
constituyen el citoesqueleto y luego cambiamos el enfoque de las moléculas a estructuras más complejas,
enfatizando tres conceptos que hacen eco del desafío de Weiss de 1960 de ver las células como un todo
integrado. El primer concepto es que el orden de largo alcance surge del autoensamblaje regulado de
componentes guiados por señales espaciales y restricciones físicas. La segunda es que más allá de la simple
composición, es la arquitectura del citoesqueleto la que controla las propiedades físicas de la célula. Y la tercera
es que los enlaces del citoesqueleto con el microambiente externo pueden mediar cambios en el comportamiento
celular tanto a corto como a largo plazo. Terminamos discutiendo la cuestión intrigante y poco apreciada de si
las estructuras citoesqueléticas de larga vida pueden funcionar como una "memoria" celular que integra
interacciones pasadas con el microambiente mecánico e influye en el comportamiento celular futuro.
Bloques de construcción del citoesqueleto
Las proteínas que componen el citoesqueleto tienen muchas similitudes con LEGO, el popular juguete
infantil. Ambos consisten en muchas copias de unas pocas piezas clave que encajan entre sí para formar
objetos más grandes. Ambos pueden ensamblarse en una amplia gama de estructuras con diversas propiedades
que dependen de cómo se ensamblen las piezas. Y ambos se pueden desmontar y volver a montar en
Naturaleza. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2010 28 de julio.
diferentes formas según las necesidades cambiantes. Pero solo el citoesqueleto cumple todas estas
funciones a través del autoensamblaje.
Hay tres tipos principales de polímeros del citoesqueleto: filamentos de actina, microtúbulos y un grupo de
polímeros conocidos colectivamente como filamentos intermedios. Juntos, estos polímeros controlan la
forma y la mecánica de las células eucariotas (Fig. 1). Los tres están organizados en redes que resisten la
deformación pero pueden reorganizarse en respuesta a fuerzas aplicadas desde el exterior, y tienen
funciones importantes en la organización y el mantenimiento de la integridad de los compartimentos
intracelulares. La polimerización y despolimerización de los filamentos de actina y los microtúbulos generan
fuerzas dirigidas que impulsan cambios en la forma celular y, junto con los motores moleculares que se
mueven a lo largo de los filamentos de actina y los microtúbulos, guían la organización de los componentes
celulares. La arquitectura de las redes formadas por polímeros del citoesqueleto está controlada por varias
clases de proteínas reguladoras: factores que promueven la nucleación, que inician la formación de
filamentos; proteínas de protección, que terminan el crecimiento del filamento; polimerasas, que promueven
un crecimiento de filamentos más rápido o sostenido; factores de despolimerización y factores de corte, que
desmontan los filamentos; y reticuladores y proteínas estabilizadoras, que organizan y refuerzan estructuras
de red de orden superior. Las fuerzas mecánicas desde el interior o el exterior de la célula pueden afectar la
actividad de estos factores reguladores y, a su vez, la organización local de los filamentos en las redes. Las
diferencias más importantes entre los tres polímeros citoesqueléticos principales, las diferencias que
distinguen la arquitectura y la función de las redes que forman, son su rigidez mecánica, la dinámica de su
ensamblaje, su polaridad y el tipo de motores moleculares con los que se asocian.
Los microtúbulos son los más rígidos de los tres polímeros y tienen la dinámica de ensamblaje y
desensamblaje más compleja. La longitud de persistencia de los microtúbulos, una medida de la flexibilidad
del filamento que aumenta con la rigidez, es tan grande (~5 mm) que los microtúbulos individuales pueden
formar pistas que son casi lineales y abarcan la longitud de una célula animal típica, aunque se sabe que los
microtúbulos se doblan bajo las cargas de compresión en celdas6 . Durante la interfase, la parte del ciclo
celular durante la cual las células se preparan para la división, muchas células aprovechan esta rigidez al
ensamblar matrices radiales de microtúbulos que funcionan como ejes centrales y "carreteras" para el tráfico
intracelular. Durante la mitosis, la parte del ciclo celular durante la cual las células separan los cromosomas
en dos conjuntos idénticos, el citoesqueleto de microtúbulos se reorganiza en una máquina segregadora de
ADN de alta fidelidad llamada huso mitótico. La capacidad del huso mitótico para encontrar y alinear los
cromosomas depende, en parte, de la compleja dinámica de ensamblaje de los microtúbulos individuales7.
Un microtúbulo puede cambiar entre dos estados: crecimiento estable y reducción rápida8. Esta "inestabilidad
dinámica" permite que el citoesqueleto de los microtúbulos se reorganice rápidamente y permite que los
microtúbulos individuales busquen el espacio celular rápidamente9, hasta 1000 veces más rápido que un
polímero que es sensible solo a los cambios en la concentración celular de sus subunidades constituyentes
o a las acciones de proteínas reguladoras.
Los filamentos de actina son mucho menos rígidos que los microtúbulos. Pero la presencia de altas
concentraciones de reticuladores que se unen a los filamentos de actina promueve el ensamblaje de
estructuras rígidas altamente organizadas, incluidas redes isotrópicas, redes agrupadas y redes ramificadas.
Haces de filamentos alineados soportan protuberancias filopodiales, que participan en la quimiotaxis
(movimiento dirigido a lo largo de un gradiente químico) y la comunicación célulacélula. Por el contrario, las
redes de filamentos altamente ramificados sostienen el borde de ataque de la mayoría de las células móviles
y generan las fuerzas involucradas en los cambios en la forma celular, como los que ocurren durante la
fagocitosis. A diferencia de los microtúbulos, los filamentos de actina no cambian entre estados discretos de
polimerización y despolimerización; en cambio, se alargan constantemente en presencia de monómeros
unidos a nucleótidos. Este alargamiento constante es muy adecuado para producir las fuerzas sostenidas
que se requieren para hacer avanzar el borde de ataque de una célula migratoria10. También a diferencia
del citoesqueleto de microtúbulos, cuya arquitectura a menudo está determinada por uno o dos centros
organizadores centrales, el citoesqueleto de actina se ensambla y desarma continuamente en respuesta a la
actividad local de los sistemas de señalización. Por ejemplo, las redes protrusivas de filamentos de actina
ramificados, como las de los leucocitos reptantes, se ensamblan en el borde de ataque de la célula en respuesta
a las señales aguas abajo de los receptores de la superficie celular que guían la quimiotaxis11. De manera similar,
el ensamblaje de haces de filamentos de actina contráctiles conocidos como fibras de estrés, como los de los
fibroblastos adherentes, se desencadena localmente cuando los receptores de adhesión de la superficie celular
llamados integrinas se acoplan a sus ligandos12. Y, en las etapas finales de la endocitosis, uno de los procesos
por los cuales las células toman moléculas extracelulares, las señales de la membrana plasmática invaginante
desencadenan el ensamblaje local de filamentos de actina, lo que ayuda a que esta región de la membrana se
internalice como una vesícula endocítica. Además de la dinámica de la red discutida aquí, pueden ocurrir
dinámicas más complejas cuando los filamentos de actina interactúan con factores de desensamblaje, como los
miembros de la familia de las cofilinas, o con polimerasas, como los miembros de la familia de las forminas.
Tanto los filamentos de actina como los microtúbulos son polímeros polarizados, lo que significa que sus
subunidades son estructuralmente asimétricas a nivel molecular. Como resultado de esta polaridad estructural,
ambos tipos de polímeros funcionan como pistas adecuadas para motores moleculares que se mueven
preferentemente en una dirección. Para los microtúbulos, los motores son miembros de las familias de dineína o
quinesina, mientras que para los filamentos de actina, son miembros de la gran familia de proteínas miosina.
Estos motores moleculares tienen funciones esenciales en la organización de los microtúbulos y los citoesqueletos de actina.
Los motores asociados a microtúbulos son cruciales para el ensamblaje de la matriz de microtúbulos, en
interfase y el huso mitótico. Estos motores también transportan carga entre compartimentos intracelulares
a lo largo de pistas de microtúbulos. Algunas redes de actina, como las redes ramificadas que subyacen en el
borde de ataque de las células móviles, parecen ensamblarse sin la ayuda de proteínas motoras, mientras que
otras, incluida la matriz contráctil en la parte posterior de una célula móvil, requieren la actividad motora de la
miosina para su formación. y función Los motores de miosina también actúan sobre los haces de filamentos de
actina alineados en las fibras de estrés, lo que permite que las células se contraigan y detecten su entorno externo.
Los filamentos intermedios son los menos rígidos de los tres tipos de polímeros del citoesqueleto y resisten las
fuerzas de tracción con mucha más eficacia que las fuerzas de compresión. Pueden entrecruzarse entre sí, así
como con los filamentos de actina y los microtúbulos, mediante proteínas llamadas plectinas13, y algunas
estructuras de filamentos intermedios pueden organizarse principalmente a través de interacciones con
microtúbulos o filamentos de actina. Muchos tipos de células ensamblan filamentos intermedios en respuesta a
tensiones mecánicas, por ejemplo, las células epiteliales de las vías respiratorias, en las que los filamentos
intermedios de queratina forman una red que ayuda a las células a resistir la tensión de cizallamiento14. Una
clase de filamento intermedio ampliamente expresado, que consiste en láminas nucleares polimerizadas,
contribuye a la integridad mecánica del núcleo eucariótico, y la fosforilación de láminas nucleares por quinasas
dependientes de ciclina ayuda a desencadenar la ruptura de la envoltura nuclear al comienzo de la mitosis15. A
diferencia de los microtúbulos y los filamentos de actina, los filamentos intermedios no están polarizados y no
pueden soportar el movimiento direccional de los motores moleculares.
Orden de largo alcance a partir de interacciones de corto alcance
El citoesqueleto establece un orden de largo alcance en el citoplasma, ayudando a convertir colecciones
aparentemente caóticas de moléculas en células vivas altamente organizadas. La información espacial y
temporal de los sistemas de señalización, así como los "puntos de referencia" celulares preexistentes, como la
"cicatriz del brote" que queda después de la división de la levadura en ciernes, pueden afectar el ensamblaje y
la función de las estructuras del citoesqueleto, pero gran parte de la arquitectura de estas estructuras surge de
interacciones simples de corto alcance entre proteínas del citoesqueleto. El orden de largo alcance que genera el
citoesqueleto generalmente se refiere a las dimensiones celulares (decenas de micrómetros), que son grandes
en comparación con las dimensiones moleculares (unos pocos nanómetros).
La forma en que se forman las estructuras del citoesqueleto se estudia in vivo eliminando, reduciendo o
aumentando genéticamente la expresión de una proteína mediante knockout, knockdown o sobreexpresión.
experimentos, respectivamente, y se demuestra in vitro mediante la reconstitución de redes de filamentos del
citoesqueleto a partir de proteínas purificadas. Arreglos radialmente simétricos de microtúbulos similares a los que
se encuentran en las células en interfase, por ejemplo, pueden ensamblarse espontáneamente a partir de mezclas
de microtúbulos y motores16. El huso mitótico, que es más complejo, aún no se ha reconstituido a partir de
componentes celulares purificados, pero Heald y sus colegas descubrieron que los extractos de óvulos de Xenopus
laevis en meiosis pueden ensamblar de forma robusta husos bipolares alrededor de partículas de poliestireno del
tamaño de un micrómetro recubiertas con ADN plasmídico17. La formación de tales estructuras muestra que los
husos pueden autoensamblarse in vitro en ausencia tanto de centrosomas (el centro organizador de microtúbulos
en las células animales) como de cinetocoros (el sitio en los cromosomas al que se unen los microtúbulos del huso
para separar los cromosomas).
El orden de largo alcance de las redes de filamentos de actina es creado por la actividad de las proteínas de unión
a actina y los factores que promueven la nucleación. Un ejemplo de cómo un conjunto de reglas simples puede dar
como resultado una estructura extendida es la formación de redes ramificadas de actina (Fig. 2). El complejo Arp2/3
(que consta de siete proteínas, incluida la proteína 2 relacionada con la actina (Arp2) y Arp3) se une a la actina e
inicia la formación de nuevos filamentos de actina a los lados de los filamentos preexistentes, generando así
filamentos de actina altamente ramificados. que forman redes entrelazadas 'dendríticas'18. Los factores que
promueven la nucleación activan esta ramificación mediada por el complejo Arp2/3.
Estos factores generalmente solo se encuentran asociados con las membranas y especifican el frente (o el borde
delantero) de una célula, asegurando que la nucleación de nuevos filamentos en una red de filamentos de actina
dendríticos ocurra solo a partir de filamentos que crecen hacia la membrana19,20. El crecimiento de todos los
filamentos finalmente se detiene por una proteína de protección, que evita la adición de más monómeros de
actina21. En conjunto, los pasos repetidos de crecimiento, ramificación y cobertura conducen a la formación de
redes de filamentos de actina ramificadas, prominentes y de escala micrométrica, que son importantes para la
motilidad del rastreo. Luego, un proceso de desensamblaje interrumpe la red y recicla las subunidades de actina
para su uso posterior22.
Los agentes de entrecruzamiento también afectan la organización estructural de las redes del citoesqueleto,
particularmente como resultado de su geometría y cinética de unión. Por ejemplo, el reticulador fascin estabiliza
preferencialmente haces paralelos de filamentos como los de los filopodios, debido al acoplamiento rígido entre los
sitios de unión de filamentos en fascin. Por el contrario, los reticuladores de actina como la αactinina, en la que los
sitios de unión de filamentos giran mucho más libremente, pueden estabilizar geles ortogonales (como los que se
encuentran en las redes de filamentos de actina no alineados, que sostienen la membrana plasmática de las
células) o haces paralelos. En este caso, la arquitectura de la red está determinada por la cinética de la interacción.
Si la tasa de disociación del reticulante de los filamentos de actina es alta, entonces los filamentos se alinean en
haces. Si la tasa de disociación es baja, los filamentos se estabilizan en un estado de orden más aleatorio23 .
Algunas estructuras del citoesqueleto pueden abarcar distancias mucho mayores que las de una célula típica.
Los 'citonemas' y los 'nanotubos de membrana', que contienen filamentos de actina y son esencialmente
filopodios especializados, pueden crecer hasta longitudes de milímetros y se ha demostrado que median la
señalización celular a través de blástulas de erizo de mar y discos imaginales de alas de Drosophila melanogaster24 .
Los mecanismos que permiten que las estructuras similares al filopodio crezcan hasta longitudes tan extremas
pueden implicar interacciones cooperativas entre las propiedades elásticas de los filamentos de actina y las
membranas plasmáticas, estabilizando las protuberancias contra el pandeo después de que se haya formado un
tubo de membrana25 .
Arquitectura y mecánica de la red.
Aunque distintos en sus propiedades y los tipos de red que forman, los polímeros del citoesqueleto están
intrincadamente unidos entre sí. La organización de estos enlaces y la arquitectura resultante de las redes del
citoesqueleto tiene un papel central en la transmisión de tensiones de compresión y tensión y en la detección del
microambiente mecánico26. Estructuras formadas por
Los microtúbulos, los filamentos de actina o los filamentos intermedios interactúan entre sí y con otras
estructuras celulares de forma no específica (a través de interacciones estéricas y enredos) o específica (a
través de proteínas que unen un tipo de filamento con otro). Por ejemplo, el factor promotor de la nucleación
de actina WHAMM se une no solo a la actina sino también a los microtúbulos y membranas27, y la GTPasa
Rac1 se activa por el crecimiento de los microtúbulos, que a su vez estimula la polimerización de actina en las
protuberancias lamelipodiales28. Esta interconectividad crea un acoplamiento mecánico continuo a través del
citoesqueleto, proporcionando un medio para que las fuerzas y fluctuaciones internas o externas se distribuyan
por toda la célula. Pero, a pesar de su interconectividad, las redes del citoesqueleto generalmente se han
investigado mediante el estudio de los polímeros componentes individualmente para comprender sus
contribuciones a la mecánica celular.
La respuesta mecánica de los geles formados a partir de filamentos de citoesqueleto purificados que han sido
reconstituidos in vitro proporciona información sobre las propiedades de estos polímeros en las células. Las
redes de filamentos de actina han sido de gran interés debido a la variedad de estructuras que forman y porque
funcionan como modelos de polímeros semiflexibles29. Como tal, su elasticidad puede surgir de dos fuentes: la
elasticidad entrópica, que resulta de una reducción en las configuraciones disponibles para los filamentos que
fluctúan térmicamente, como cuando se estiran; y elasticidad entálpica, que se debe a cambios en el espaciado
de las moléculas que forman los filamentos, como cuando se doblan, incluso en ausencia de fluctuaciones
térmicas. La importancia de estas dos contribuciones elásticas parece depender de la arquitectura de la red.
Cuando se aplican tensiones de cizallamiento a las redes de filamentos de actina, así como a las redes
de filamentos intermedios o filamentos de matriz extracelular como el colágeno y la fibrina, las redes se
endurecen y resisten deformaciones adicionales, como resultado del enredo de filamentos (en el que el
desplazamiento de un filamento es impedido por otro filamento) y la elasticidad entrópica de los filamentos
individuales30. Cuando se agrega un reticulante rígido, como el escrutinio, a los filamentos de actina
organizados aleatoriamente y se aplica una tensión de cizallamiento, la magnitud del módulo elástico (una
medida de la resistencia de la red a la deformación) aumenta significativamente y la red conserva el
comportamiento de endurecimiento por tensión. atribuido a la elasticidad entrópica de los filamentos
individuales31,32. Cuando se agrega el reticulante más flexible filamina A a los filamentos de actina organizados
al azar junto con el motor molecular miosina, la rigidez de la red aumenta más que la de una red de filamentos
enredados, y la red se endurece de forma no lineal como si estuviera sujeta a tensión externa33 . Estos estudios
demuestran la importancia de la elasticidad entrópica de los filamentos en las propiedades mecánicas de las
redes sin una orientación específica de los filamentos.
Por el contrario, en redes con arquitecturas altamente organizadas, la flexión de los filamentos de actina, en
lugar de su estiramiento entrópico, puede dominar las propiedades elásticas. Cuando las redes de filamentos
de actina ramificados, como las que crecen en el borde de ataque de las células reptantes, se exponen a fuerzas
de compresión, la red muestra un endurecimiento por tensión no lineal, seguido de un ablandamiento por tensión
a tensiones altas34. Curiosamente, el comportamiento de ablandamiento es completamente reversible, como se
esperaría del pandeo de los filamentos de actina orientados hacia la carga, lo que sugiere que los filamentos
que soportan una carga de compresión pueden contribuir de manera importante a la elasticidad de la red.
Aunque la flexión y el estiramiento de los filamentos ha sido el foco de muchos estudios de redes de filamentos
de actina, las propiedades mecánicas de las redes entrecruzadas también deben depender de las propiedades
de los mismos entrecruzadores. En un estudio de la longitud del entrecruzante, la variación en el espacio entre
los dominios de unión a la actina afectó significativamente tanto al módulo elástico como a la arquitectura de la
red, con longitudes cortas del entrecruzante que dieron como resultado una alta rigidez y arreglos de filamentos
agrupados35. En general, el comportamiento altamente no lineal del estiramiento y la flexión de los filamentos,
junto con las restricciones organizativas impuestas por los agentes de entrecruzamiento y los factores que
promueven la nucleación, indica la importancia de la arquitectura de la red para determinar el comportamiento
mecánico del citoesqueleto.
En células completas, el citoesqueleto de actina tiene una amplia variedad de arquitecturas que están asociadas
con estructuras funcionales específicas (Fig. 3). Mediante el uso de reconstituciones in vitro como las descritas
anteriormente, los investigadores están comenzando a identificar los determinantes moleculares clave del orden
de los filamentos, pero la forma en que estas estructuras de filamentos de actina se vinculan con otros sistemas
celulares sigue siendo un área importante de investigación. En particular, la deformación de las redes del
citoesqueleto en respuesta a la carga mecánica está acoplada a cambios en la tensión de la membrana plasmática
y al desplazamiento de líquido en el citoplasma. Por ejemplo, Herant y sus colegas observaron aumentos
significativos en la tensión de la membrana plasmática a medida que los neutrófilos engullían perlas recubiertas
de anticuerpos mediante fagocitosis, que es un proceso impulsado por la actina36. Además, la resistencia a fluir
a través de las densas redes del citoesqueleto, conocida como poroelasticidad, puede ralentizar el flujo de líquido
hasta el punto en que el estrés tarda varios segundos en propagarse a través de una célula individual37, en
contraste con tiempos del orden de microsegundos para la transmisión directa . acoplamiento mecánico mediante
filamentos tensados38 .
La amplia gama de arquitecturas y mecanismos del citoesqueleto para la transmisión del estrés ha presentado
desafíos considerables para el desarrollo de un modelo completo del citoesqueleto.
En consecuencia, se han desarrollado diferentes marcos teóricos para capturar varios aspectos del comportamiento
colectivo de las redes de filamentos y el citoplasma. Por ejemplo, la hidrodinámica de filamentos y los motores
moleculares se incluyen en una teoría de geles polares activos39. Algunos modelos también han intentado
describir la viscosidad compleja de las redes del citoesqueleto que, a escala molecular, surge en parte de la
cinética de unión de los reticulantes. El rango de escalas de tiempo de relajación que se ha observado para las
células en frecuencias temporales (medidas en hercios) ha llevado a sugerir que el citoesqueleto se comporta
como un material vítreo que transita entre varios estados cinéticamente atrapados40. Lo que se necesita ahora
son más modelos a nivel de proceso que conecten el citoesqueleto con la membrana plasmática u otras
condiciones físicas límite y proporcionen una comprensión de los comportamientos celulares que dependen de las
interacciones membranacitoesqueleto, como en un estudio reciente que describe las variaciones de forma en las
células móviles41.
¿Cuál es el valor de determinar la arquitectura del citoesqueleto y las propiedades mecánicas de una célula? En
resumen, esta información puede proporcionar una idea de dónde actúan las fuerzas. El estrés aplicado a una
célula se distribuye ampliamente por el citoesqueleto, pero la magnitud del estrés transmitido a una ubicación
particular depende de la arquitectura y la mecánica de la red y puede tener efectos marcados en los procesos
celulares, desde la polimerización de filamentos individuales hasta la reorganización de toda la red. Los
microtúbulos en crecimiento que encuentran resistencia disminuyen su tasa de crecimiento exponencialmente a
medida que aumenta la fuerza42 y tienen una mayor probabilidad de desensamblar por completo el polímero. La
polimerización de un pequeño número de filamentos de actina está igualmente limitada por la fuerza43, pero los
filamentos que crecen como parte de una red de actinafilamento dendrítica se comportan de manera diferente a
las predicciones basadas en el modelo de dependencia de la fuerza de un solo filamento. Cuando se reconstituyen
en el extremo de un voladizo de microscopio de fuerza atómica, las redes dendríticas que experimentan cargas
crecientes crecen a una velocidad constante en una amplia gama de fuerzas, lo que sugiere que la red se adapta
a la carga creciente aumentando la densidad del filamento local a través de una fuerza elemento sensor en la
red44. Este comportamiento de velocidad constante de las redes de filamentos de actina bajo una carga creciente
también se observó en las mediciones de protuberancias lamellipodiales en células reptantes45. La complejidad
del crecimiento de la red, en contraste con el de los filamentos individuales, destaca la importancia de pensar en
el comportamiento colectivo de las estructuras del citoesqueleto en lugar de solo en los filamentos individuales.
Este desafío se vuelve aún mayor cuando se considera cómo el citoesqueleto interactúa con las señales externas.
Detección del microambiente mecánico
Las células están intrincadamente conectadas con el entorno externo a través de su citoesqueleto. Ya sea en
contacto directo con las células vecinas o con una densa malla de polímeros conocida como matriz extracelular,
las células reciben señales externas que guían comportamientos complejos como
motilidad y, en algunos casos, diferenciación (por ejemplo, de células madre a células de un linaje específico).
Mientras que la contribución de las señales químicas se conoce desde hace mucho tiempo, las señales físicas
solo recientemente han sido ampliamente reconocidas como omnipresentes y poderosas. La observación de
que las propiedades físicas del microambiente pueden afectar la forma y el comportamiento de las células
data de la década de 1920, cuando los estudios demostraron que las células mesenquimales incrustadas en
coágulos de varias rigideces tenían diferentes formas (ver ref. 46 para una revisión). Estudios más recientes
han demostrado que la tensión generada por un citoesqueleto que se contrae puede utilizarse para detectar
las propiedades mecánicas de la matriz extracelular, que a su vez se ha demostrado que afectan la
organización del citoesqueleto y el comportamiento celular47, aunque la señal más importante es la rigidez o
la fuerza. sigue siendo un tema de debate48.
De particular interés es cómo las interacciones célulamatriz extracelular y célulacélula pueden conducir a
cambios duraderos en la organización celular en los tejidos y el comportamiento celular. Varios estudios han
destacado la importancia de las señales físicas en la organización de los tejidos durante el desarrollo.
Por ejemplo, Thery y sus colegas encontraron que la distribución espacial de las proteínas de la matriz
extracelular afecta la orientación del huso mitótico en las células en división y, por lo tanto, la ubicación del
plano de división y la disposición espacial de las células hijas. Utilizando la impresión por microcontacto para
definir patrones de proteínas de la matriz extracelular a las que se adhieren las células, descubrieron que las
células se dividían con orientaciones predecibles controladas por contactos corticales con la matriz extracelular.
Además del patrón de los sitios de adhesión, las propiedades mecánicas de las propias células también
contribuyen a la organización del tejido. Como ejemplo, en la gastrulación de embriones de pez cebra, la
tensión de la membrana plasmática dependiente de la actina y la miosina y la adhesión diferencial entre las
células impulsa la clasificación de las células progenitoras de la capa germinal50. La proliferación celular
puede incluso verse afectada cuando se aplican fuerzas externas al tejido (Fig. 4). Cuando un esferoide
tumoral, formado a partir de células de carcinoma mamario murino cultivadas en un grupo dentro de un gel de
agarosa, se expone a cargas de compresión durante el crecimiento, las células proliferan más lentamente en
las regiones de alto estrés y experimentan muerte celular programada cuando se exponen a un estrés
suficientemente alto51 .
Cuando se alteran las propiedades mecánicas "normales" del tejido, los efectos pueden ser
considerables. En las capas de células epiteliales, la rigidez alterada del tejido de soporte interrumpe
la morfogénesis y conduce a las células epiteliales hacia un fenotipo maligno52. De hecho, la rigidez del
sustrato parece ser importante para que las células madre se diferencien correctamente. Un sustrato con
una rigidez que emula el tejido normal puede funcionar como una señal de desarrollo que dirige a las células
madre a diferenciarse en células de linajes específicos, incluidas las células madre mesenquimales53 y las
células madre neurales54. En la ref. 55
.
La emulación de las propiedades nativas del entorno de una célula es una consideración importante que a
menudo se pasa por alto cuando se estudian células ex vivo. Por ejemplo, el método tradicional de cultivo de
células en sustratos rígidos, que se ha utilizado durante décadas, puede impulsar cambios en las propiedades
mecánicas y los perfiles de expresión génica de las células. Se encontró que las células epiteliales primarias
del prepucio humano cultivadas en placas de plástico aumentaban su rigidez con el pase, siendo las células
dos o cuatro veces más rígidas después de ocho pases que las células pasadas menos de tres veces56. De
manera similar, se encontró que las células de carcinoma de mama epitelial humano (MCF7) se endurecen
con el aumento del número de pases cuando se cultivan en cubreobjetos de vidrio57 y las células de
adenocarcinoma endometrial cultivadas en placas de plástico expresaron más actina α en función del número
de pases, a medida que avanzaban hacia un fenotipo estromal58 . En cada uno de estos casos, las células se
cultivaron en sustratos con propiedades mecánicas marcadamente diferentes del tejido nativo, y se observaron
cambios de larga duración en las propiedades del citoesqueleto y la organización del citoesqueleto.
A medida que se encuentran más ejemplos de células que responden a señales mecánicas a través del
citoesqueleto, las preguntas de cómo, qué y dónde se detectan las entradas físicas se vuelven centrales. Hay
evidencia sustancial que implica cambios inducidos por estrés en adherencias focales y uniones adherentes26, y
se han identificado varias moléculas como mediadores específicos de entradas mecánicas. Por ejemplo, las células
madre mesenquimales se diferencian en células de varios linajes según la rigidez del sustrato, y esta diferenciación
específica de linaje sensible a la elasticidad se bloquea al inhibir la proteína no muscular miosina53. Un cambio
conformacional inducido por la fuerza en p130Cas (también conocido como BCAR1), una proteína de andamiaje que
participa en las adherencias focales, hace que Src59 la fosforile más fácilmente. Y la sensibilidad a la elasticidad de la
matriz extracelular durante la angiogénesis está mediada por el inhibidor de Rho p190RhoGAP (también conocido
como GRLF1), a través de su efecto sobre dos factores de transcripción antagónicos60.
Aunque los cambios en la expresión génica pueden ser el punto final de la detección mecánica, el proceso puede
llevar días para las células en cultivo y no está claro cómo se almacena la información sobre las interacciones físicas
con el microentorno mecánico. ¿Los cambios hereditarios en la expresión génica en células perturbadas mecánicamente
se deben únicamente a cambios en la estructura y organización de la cromatina u otros mecanismos epigenéticos
familiares? La heredabilidad de los cambios que surgen de las interacciones mecánicas, y que están mediados por el
citoesqueleto, plantea la cuestión de si la organización y reorganización de las estructuras del citoesqueleto de larga
vida podrían desempeñar un papel en el registro de la "historia" mecánica de la célula.
Epigenética del citoesqueleto
La idea de que las estructuras celulares pueden transmitirse e influir en el comportamiento de las generaciones
posteriores de células no es nueva. En la década de 1930, los embriólogos reconocieron que las diferencias regionales
en la composición molecular de los óvulos hacían que las células hijas heredaran diferentes moléculas de superficie61.
En la década de 1960, se descubrió que las células de Paramecium aurelia que eran genéticamente idénticas a las
células de tipo salvaje transmitían alteraciones en la orientación de sus cilios durante cientos de generaciones62,63.
Las estructuras internas del citoesqueleto también pueden persistir después de que las células se dividen.
Las células hijas de fibroblastos 3T3 tienen una organización similar de las fibras de estrés de los filamentos de actina y
un comportamiento móvil64,65, y las células "gemelas siamesas" epidérmicas adyacentes en las orugas de Calpodes
ethlius tienen el mismo número de haces de filamentos de actina66. Recientemente se descubrió que la aparición de
cilios primarios a partir de células hermanas depende de la edad del centriolo, con células hermanas que heredan el
centríolo viejo desarrollando un cilio primario antes que las células hermanas que heredan el nuevo centríolo, que se
formó antes de la división celular67 .
Como confirmará una mirada a cualquier plato de células cultivadas, las células genéticamente idénticas pueden tener
estructuras citoesqueléticas marcadamente diferentes, presumiblemente como resultado de eventos aleatorios, así
como ligeras diferencias en las condiciones externas. Las células endoteliales cultivadas in vitro en condiciones
similares, por ejemplo, contienen fibras de estrés que están orientadas al azar. Pero, si esas células están expuestas a
la tensión de cizallamiento del fluido que fluye por encima de ellas, responden alargando y orientando sus fibras de
tensión en la dirección del flujo. Si se elimina el esfuerzo cortante, vuelve la variabilidad en la orientación de las fibras
de esfuerzo, pero lo hace lentamente. Curiosamente, si las células alargadas se separan de la superficie, la forma
alargada persiste68. De esta manera, el citoesqueleto puede ser un registro de las interacciones mecánicas pasadas de
una célula. Dada la interconexión del citoesqueleto y su papel en la transducción de señales mecánicas del microambiente
externo, así como su papel como andamio para muchas reacciones69, la capacidad de las estructuras del citoesqueleto
para registrar el pasado puede resultar en que el citoesqueleto afecte profundamente el funcionamiento de la célula.
futuro e incluso el futuro de la progenie de la célula70 .
Dado que las estructuras del citoesqueleto suelen ser muy dinámicas, con factores específicos que promueven el
desmontaje y el reciclaje de los componentes básicos del citoesqueleto que compiten con los factores que los ensamblan
y estabilizan, ¿es posible registrar las entradas mecánicas? Durante la endocitosis, las redes de filamentos de actina
pueden ensamblarse alrededor de fosas recubiertas de clatrina y desplazarse.
la membrana invaginada en menos de 15 segundos71. Pero, cuando las escalas de tiempo para ensamblar y
estabilizar una estructura del citoesqueleto son más largas que las de desensamblarla y reciclarla, el resultado
puede ser una estructura persistente que afecta el comportamiento de una célula durante una escala de tiempo
más larga que la señal inicial. En esencia, el sistema muestra histéresis, una característica común de las
propiedades magnéticas, eléctricas y elásticas de los materiales, en la que hay un retraso entre la aplicación o
eliminación de un estímulo, como una fuerza, y su efecto. En los sistemas biológicos, esta histéresis parece
implicar procesos activos que consumen energía. En un ejemplo, una red de filamentos de actina en crecimiento
que se había reconstituido in vitro se expuso a una fuerza de compresión débil durante el crecimiento. Cuando la
fuerza de compresión en la red se incrementó gradualmente y luego se redujo rápidamente al nivel de fuerza
anterior, la velocidad de crecimiento de la red aumentó y persistió a un ritmo significativamente mayor que la
velocidad original con esa fuerza44. Es probable que este aumento en la velocidad sea el resultado de un
aumento en la densidad del filamento de actina causado por el aumento transitorio de la carga, mostrando el
sistema histéresis. En contraste con los motores moleculares, para los cuales la relación entre fuerza y velocidad
es inmediatamente reversible, la observación de que hay más de una velocidad de crecimiento para una fuerza
dada sugiere que el crecimiento de la red de filamentos de actina depende de la historia. La estructura del
citoesqueleto y el proceso por el cual se construye pueden registrar interacciones mecánicas, mientras que un
solo filamento no podría.
Si las interacciones mecánicas con el entorno externo pueden alterar el citoesqueleto de forma duradera, ¿cuáles
son las implicaciones? En la medida en que el citoesqueleto está intrincadamente involucrado tanto mecánica
como bioquímicamente en procesos celulares como la división celular y la motilidad, las estructuras
citoesqueléticas de larga vida podrían crear variabilidad en el comportamiento celular y pueden guiar la variación
hacia ciertos fenotipos. Este comportamiento podría ser tan transitorio como los movimientos de imagen especular
de las células hermanas65 o tan permanente como las alteraciones en el destino celular53. Aunque es plausible,
la hipótesis de que las estructuras citoesqueléticas específicas son determinantes necesarias y suficientes del
comportamiento celular apenas ha comenzado a explorarse en detalle. Se necesita más investigación a nivel de
tejidos, células y estructuras citoesqueléticas reconstituidas para comprender cuándo y cómo la historia del
citoesqueleto puede influir notablemente en el futuro de una célula.
Futuras investigaciones sobre el citoesqueleto
Con las técnicas experimentales ahora disponibles para estudiar el citoesqueleto, que van desde imágenes de
súper resolución de la organización molecular hasta la manipulación física directa de estructuras y procesos
celulares, hay muchas oportunidades para investigar el vínculo entre la fuerza física y el comportamiento celular.
Para guiar los experimentos, se necesitan nuevos modelos para buscar los mecanismos y las moléculas que
vinculan la mecánica celular y el citoesqueleto con la toma de decisiones celular.
Las simulaciones computacionales se volverán cada vez más importantes como una forma de probar las
propiedades de los sistemas ordenados jerárquicamente. Si tiene éxito, este esfuerzo por seguir las fuerzas, ya
sean generadas internamente o impuestas externamente, desde la entrada mecánica hasta la salida fenotípica
podría tener un profundo impacto en nuestra comprensión de cómo se comportan las células normales y enfermas.
Debido al papel central del citoesqueleto en la estructura celular y la organización intracelular, las perturbaciones
en la arquitectura de cualquiera de las tres redes principales del citoesqueleto pueden dar lugar a patologías
marcadas. Por ejemplo, si el huso mitótico no funciona correctamente, las células en división no pueden repartir
el material genético por igual entre las células hijas. La inestabilidad cromosómica se asocia con la pérdida del
punto de control que asegura que todos los cromosomas estén correctamente unidos a los microtúbulos en el
huso mitótico o con la presencia de demasiados centros organizadores de microtúbulos en el momento de la
división celular72. Y las mutaciones en los genes que codifican proteínas de filamentos intermedios están
asociadas con muchas enfermedades en humanos (consulte la ref. 73 para una revisión), incluida una
predisposición a la enfermedad hepática en el caso de algunas queratinas, esclerosis lateral amiotrófica (también
conocida como enfermedad de Lou Gehrig) en el caso de una clase neuronal de filamentos intermedios llamados
neurofilamentos, y progeria (una forma hereditaria de envejecimiento prematuro) en el caso de láminas nucleares
mal ensambladas.
La reconstitución in vitro de proteínas purificadas seguirá siendo una herramienta poderosa para identificar las
condiciones que son necesarias y suficientes para un proceso citoesquelético y podría guiar la búsqueda de
dianas de fármacos terapéuticos y moléculas de fármacos candidatos. Por ejemplo, una disminución en la
actividad de las proteínas de miosina del músculo cardíaco se asocia con insuficiencia cardíaca, y los motores de
miosina ahora son objetivos importantes para la terapia con medicamentos cardiovasculares. Los experimentos
de reconstitución que involucran solo unas pocas proteínas tienen el potencial de descubrir un comportamiento
físico complejo y una organización estructural de largo alcance (Fig. 5). Al igual que las células, los polímeros del
citoesqueleto reconstituidos son sensibles a las condiciones límite físicas impuestas por su entorno. El
confinamiento de los polímeros del citoesqueleto dentro de las vesículas lipídicas afecta tanto su dinámica como
su organización, como se ha demostrado para los microtúbulos74 y los filamentos de actina75, y esto puede
usarse para probar el efecto de las fuerzas en la arquitectura y función del citoesqueleto. A medida que los
experimentos con proteínas purificadas aumentan en complejidad y en fidelidad a los procesos celulares, se
necesitarán nuevos métodos para que no solo se puedan reconstituir las estructuras del citoesqueleto, sino
también las proteínas integrales de membrana y los procesos metabólicos76 .
Hasta no hace mucho tiempo, se pensaba que las células eucariotas se distinguían de las bacterias y las arqueas
por la presencia de un citoesqueleto. Pero el descubrimiento de polímeros citoesqueléticos incluso en células
comparativamente simples de tamaño y genoma pequeños está revelando la importancia central de la
organización interna para la función celular. Ahora, las pistas sobre el origen del citoesqueleto eucariótico y los
polímeros que lo constituyen están surgiendo del estudio de las bacterias. Se han identificado proteínas
filamentosas con homología a los filamentos de actina, microtúbulos y filamentos intermedios y se ha demostrado
que desempeñan un papel en la organización del citoplasma bacteriano. Las bacterias con forma de bastón,
como Escherichia coli , requieren que se ensamble un polímero similar a la actina formado a partir de MreB para
definir su forma77. Para crecer en su forma curva, Caulobacter crescentus (también conocido como Caulobacter
vibrioides) requiere un componente citoesquelético adicional, una proteína similar a un filamento intermedio
llamada crescentin78. Otros polímeros tienen un papel en la organización del ADN en las bacterias. ParM, por
ejemplo, es una proteína similar a la actina que forma los polímeros necesarios para segregar plásmidos de tipo
II durante la división celular79. La reconstitución de la segregación de ADN dependiente de ParM in vitro ha
revelado un mecanismo por el cual una carga grande que se difunde lentamente puede moverse rápidamente a
través del citoplasma bacteriano80. Se han identificado más de 35 proteínas similares a la actina en bacterias,
pero la mayoría aún debe caracterizarse81 .
En la conferencia citada al comienzo de esta Revista, Weiss también afirmó: “La vida es un proceso dinámico.
Lógicamente, los elementos de un proceso pueden ser sólo procesos elementales y no partículas elementales
ni ninguna otra unidad estática. En consecuencia, la vida celular nunca puede definirse en términos de un
inventario estático de compuestos, por detallado que sea, sino solo en términos de sus interacciones”1 . El
citoesqueleto es una manifestación de esas interacciones elementales, que ejemplifica el rico comportamiento
que puede surgir en los sistemas organizados jerárquicamente. El progreso de los últimos 50 años indica que
las propiedades colectivas del citoesqueleto, incluida la arquitectura de las redes y su historia mecánica, son
esenciales para comprender el tira y afloja del comportamiento celular.
Expresiones de gratitud
Agradecemos a O. Chaudhuri, D. Richmond, V. Risca y otros miembros del laboratorio Fletcher por el debate y la ayuda con esta revisión.
También nos beneficiamos de las interacciones con los investigadores y estudiantes en el curso de Fisiología de 2009 en el Laboratorio de
Biología Marina, Woods Hole, Massachusetts. El trabajo en nuestros laboratorios está respaldado por subvenciones R01 de los Institutos
Nacionales de Salud (NIH) y por el Laboratorio de Propulsión Celular, un Centro de Desarrollo de Nanomedicina de los NIH. Pedimos
disculpas a aquellos colegas cuyo trabajo no pudo citarse debido a limitaciones de espacio.
Fletcher y Mullins Pagina 12
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Figura 1. Elementos del citoesqueleto El
citoesqueleto de las células eucariotas proporciona estructura y organización, resiste y transmite tensiones
e impulsa el cambio de forma y el movimiento. a, Las neuronas son células eucariotas especializadas que
extienden largos procesos para formar conexiones en el sistema nervioso. Al igual que otras células
eucariotas, las neuronas tienen un citoesqueleto que consta de tres polímeros principales: microtúbulos
(verde), filamentos intermedios (púrpura) y filamentos de actina (rojo). b, Se muestra una micrografía de
fluorescencia del cono de crecimiento neuronal, que migra en respuesta a señales químicas durante el
desarrollo del sistema nervioso. Los microtúbulos (verde) emanan del axón y las redes de filamentos de
actina (rojo) forman estructuras similares a láminas y protuberancias filopodiales en el borde de ataque.
Barra de escala, 20 μm. (Imagen reproducida, con permiso, de la referencia 82.) c, El axón neuronal es
una extensión larga rodeada de membrana, en la que los neurofilamentos (una clase de filamento
intermedio en las neuronas) forman una matriz estructural que incrusta microtúbulos, que transportan
materiales desde el cuerpo celular a las terminales del axón en la sinapsis. d, El cono de crecimiento
contiene redes dendríticas de filamentos de actina y filopodios de filamentos de actina paralelos. e, Los
microtúbulos consisten en 13 protofilamentos de dímeros de tubulina dispuestos en un tubo hueco. f, los
neurofilamentos tienen brazos de polímero flexibles que repelen a los neurofilamentos vecinos y
determinan el radio del axón. g, Los filamentos de actina están dispuestos en redes. Estas redes pueden
tener muchas arquitecturas, incluidas las estructuras ramificadas que se muestran aquí, que están
formadas por el complejo Arp2/3 (azul). Los diámetros de los microtúbulos, los filamentos intermedios y
los filamentos de actina están dentro de un factor de tres entre sí; los diagramas en e, fyg están dibujados
aproximadamente a escala. Pero las flexibilidades relativas de estos polímeros difieren notablemente,
como lo indican sus longitudes de persistencia: de menos a más flexibles, microtúbulos (5000 μm),
filamentos de actina (13,5 μm) y filamentos intermedios (0,5 μm).
Figura 2. Construcción de estructuras del
citoesqueleto El orden de largo alcance del citoesqueleto se genera mediante reglas simples para el
ensamblaje y desensamblaje de redes. a, Se muestra una micrografía de fluorescencia de un queratocito
de pez (con el núcleo en azul). Las células móviles como estas forman redes ramificadas de filamentos de
actina (rojas) en su borde de ataque, y estas redes ramificadas generan protuberancias. Junto con las
adherencias coordinadas a una superficie (indicadas por vinculina, verde) y la retracción impulsada por la
miosina, las protuberancias conducen a un movimiento dirigido. Barra de escala, 15 μm. (Imagen cortesía
de M. van Duijn, Univ. California, Berkeley.) b, Hay tres pasos básicos involucrados en el ensamblaje de
redes de filamentos de actina protrusivos y ramificados: elongación del filamento; nucleación y
entrecruzamiento de nuevos filamentos a partir de filamentos cercanos a la membrana; y tapado de filamentos. Desmontaje de la red.
implica un conjunto separado de proteínas que corta los filamentos y recicla las subunidades. c, La
ramificación de los filamentos de actina se puede reconstituir in vitro con proteínas solubles,
generando varias estructuras ramificadas como las de estas micrografías de fluorescencia de actina
marcada (blanco). (Imágenes cortesía de O. Akin, Univ. California, San Francisco).
Figura 3. La forma se encuentra
con la función El citoesqueleto forma estructuras que tienen una amplia variedad de arquitecturas y están
asociadas con diferentes tipos de fuerza celular. Se muestran cuatro estructuras generadas por los filamentos
de actina y las tensiones que normalmente encuentran estas estructuras (flechas rojas, compresión; flechas
verdes, tensión). a, Las redes ramificadas de filamentos de actina empujan contra la membrana plasmática y
las barreras externas a medida que generan protuberancias, encontrando así una fuerza de compresión hacia
adentro. b, Los filamentos agrupados en filopodios también generan fuerzas de protrusión a medida que se
extienden desde el cuerpo celular, encontrando una fuerza de compresión similar. En este caso, la molécula
enlazadora es la proteína de agrupación fascin. c, Las redes corticales (es decir, redes no alineadas), como
esta que involucra filamina como reticulante, se forman debajo de la membrana plasmática y transportan cargas
de tensión en múltiples direcciones. d, Las fibras de tensión se forman a partir de filamentos de actina agrupados,
que se muestran aquí asociados con filamentos de miosina, y generan tensión contra las adherencias celulares
a la matriz extracelular. Las ilustraciones se basan en micrografías de las referencias 8386 (a–d,
respectivamente).
Figura 4. Fuerza y forma a,
Las células individuales pueden ejercer grandes fuerzas contráctiles que afectan su forma. Una célula de
osteosarcoma adherida entre el voladizo de un microscopio de fuerza atómica y una superficie puede ejercer
fuerzas contráctiles (flecha roja) de más de 100 nN (representadas esquemáticamente del panel izquierdo al
panel central y en una micrografía de fluorescencia, panel derecho). Las estructuras de filamentos de actina
(blanco), incluidas las fibras de tensión contráctil que se extienden por las superficies superior e inferior, se
generan en la célula de osteosarcoma que se contrae (derecha). Barra de escala, 10 μm. (Imagen reproducida,
con autorización, de la referencia 87.) b, El estrés mecánico sobre las células cancerosas en esferoides tumorales
tridimensionales cambia su crecimiento. Hay menos células en proliferación (verde) en los esferoides tumorales
(rojo) en las regiones de mayor estrés compresivo (flechas rojas) que en las regiones de bajo estrés (flechas
blancas). La imagen de la derecha es una superposición de las imágenes del centro y de la izquierda. Barra de
escala, 50 μm. (Imágenes reproducidas, con autorización, de la ref. 51.)
Figura 5. Aprendizaje mediante la
construcción La reconstitución de las estructuras del citoesqueleto es un método clave para comprender cómo
surge el comportamiento funcional a partir de componentes discretos. En este ejemplo, los filamentos de actina
se nuclearon a partir de perlas recubiertas con el factor promotor de la nucleación ActA (no se muestra) y luego
se entrecruzaron mediante fascin dentro de una vesícula lipídica unilamelar. a, Las proteínas purificadas se
cargaron en una vesícula mediante una técnica de encapsulación de microfluidos que permite observar la dinámica
del ensamblaje de filamentos inmediatamente después de la encapsulación88 . b, La micrografía (izquierda)
muestra filamentos de actina marcados con fluorescencia (blancos) que se polimerizaron dentro de la vesícula y
se ensamblaron en una red entrecruzada con fascin. Barra de escala, 5 μm. El diagrama (a la derecha) es una
representación esquemática de la red de filamentos de actina presente en el cuadro insertado de la micrografía.
(Imagen cortesía de D. Richmond, S. Hansen y M. Zanic, Curso de Fisiología, Laboratorio de Biología
Marina, Woods Hole, Massachusetts).
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