FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

Los factores de transcripción que se unen al ADN reconocen secuencias específicas del ADN

En esta parte nos enfocaremos en las proteínas que interactúan con elementos de ADN y que,
por tanto, regulan la transcripción génica. Debido a que la maquinaria transcripcional basal (es
decir Polimerasa II y los factores de transcripción generales) es incapaz de realizar una
transcripción génica eficaz por sí sola, se requieren proteínas adicionales para estimular la
actividad del complejo enzimático.

Entre las proteínas adicionales se incluyen factores de transcripción que reconocen y se unen a
secuencias específicas de ADN (potenciadores) situadas cerca de sus genes diana, así como
otros que no se unen al ADN

Factores de transcripción de unión al ADN

Después de que la maquinaria transcripcional basal se une al promotor del gen puede
interactuar con un factor de transcripción que se une a un determinado elemento de ADN, el
potenciador (o silenciador). La formación de bucles permite la interacción física entre el
activador (o represor) y la maquinaria transcripcional basal, lo que produce la estimulación (o
inhibición) de la transcripción génica. . La especificidad de los factores de transcripción que se
unen al ADN depende de las interacciones entre las cadenas laterales de los aminoácidos del
factor de transcripción y las bases púricas y pirimidínicas del ADN. La mayoría de estas
interacciones son enlaces de hidrógeno no covalentes entre los aminoácidos y las bases de
ADN.

Los factores de transcripción de unión al ADN no reconocen una única secuencia de ADN, sino
una familia de secuencias estrechamente relacionadas.

Por ejemplo,

el factor de transcripción AP-1 (proteína activadora 1) reconoce las secuencias

5′-TGACTCA-3′

5′-TGAGTCA-3′

5′-TGAGTCT-3′

y así sucesivamente, así como cada una de las secuencias complementarias. Es decir, suele
haber cierta redundancia en la secuencia de reconocimiento para un factor de transcripción.

Una consecuencia importante de estas propiedades es que el sitio de reconocimiento para un

factor de transcripción puede aparecer muchas veces en el genoma. Y Si se permitiese la
redundancia los sitios de reconocimiento serían incluso más frecuentes. Esta elevada
frecuencia de sitios de reconocimiento da lugar a un concepto importante: los factores de
transcripción actúan en combinación,

La expresión a alto nivel de un gen requiere que una combinación de múltiples factores de
transcripción se una a múltiples elementos reguladores, esto garantiza que la activación de la
transcripción se produzca solo en los lugares apropiados
OTRA DIAPO

Una característica general importante de los factores de transcripción de unión al ADN es su

construcción modular. Los factores de transcripción pueden dividirse en dominios discretos
que se unen al ADN (dominios de unión al ADN) y dominios que activan la transcripción n
(dominios de transactivación)

Esto se demostró primero en un factor de transcripción de levadura denominado GAL4, que

activa ciertos genes cuando la levadura crece en medios que contienen galactosa. GAL4 tiene
dos dominios. Uno es un dedo de zinc que media la unión a ADN específica de secuencia. El
otro dominio presenta una gran cantidad de aminoácidos ácidos (como el glutamato y
aspartato) que es necesario para la activación transcripcional.

El dominio «acidic blob» de GAL4 puede eliminarse y sustituirse por el dominio de

transactivación de un factor de transcripción diferente VP16 . La quimera GAL4-VP16
resultante se une a la misma secuencia de ADN que el GAL4 normal, pero media/regula la
activación transcripcional a través del dominio de transactivación VP16. Este tipo de
experimento de intercambio de dominio indica que los factores de transcripción tienen una
estructura modular en la que dominios diferentes regulan la unión al ADN y la activación (o
represión) transcripcional

OTRA DIAPO

Los factores de transcripción que se unen al ADN pueden agruparse en familias basadas en la
estructura terciaria

Los factores de transcripción de unión al ADN se han agrupado en familias a partir de la

conservación de secuencia, así como de las determinaciones estructurales realizadas mediante
cristalografía de rayos X y espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Estas estructuras
son el dedo de zinc, la cremallera básica, la hélice bucle-hélice básica, la hélice-giro-hélice y la
hoja β. Cada uno de estos motivos se compone de una estructura proteica terciaria
determinada en la cual un componente, normalmente una hélice α, interactúa con el ADN

Dedo de zinc El término dedo de zinc describe un bucle de proteína que se mantiene unido en
su base por un ion zinc, que se coordina tetraédricamente con dos residuos de histidina y dos
residuos de cisteína o con cuatro residuos de cisteína. A veces dos iones zinc se coordinan con
seis grupos de cisteína. En la figura se muestra un dedo de zinc en el que el Zn2+ (cation zinc)
se coordina con dos residuos en una hélice α y dos residuos en una hoja β de la proteína. El
bucle (o dedo) de proteína puede desplazarse hacia el surco mayor del ADN, donde las
cadenas laterales de aminoácidos pueden interactuar con los pares de bases y conferir así la
capacidad de unión al ADN específica de secuencia. Los dedos de zinc constan de 30
aminoácidos con las secuencias consenso Cys-X2-4-Cys-X12- His-X3-5-His, donde X puede ser
cualquier aminoácido

Cremallera básica : También denominada familia de la cremallera de leucina, la familia de la

cremallera básica (bZIP) consta de factores de transcripción que se unen al ADN como dímeros
Cada monómero consta de dos dominios, una región básica que contacta con el ADN y una
región de cremallera de leucina que media la dimerización. La región básica contiene alrededor
de 30 aminoácidos y presenta una gran cantidad de residuos de lisina y arginina. Esta región es
responsable de la unión al ADN específica de secuencia a través de una hélice α que se inserta
en el surco mayor del ADN. La cremallera de leucina consta de una región de alrededor de 30
aminoácidos en la que uno de cada siete residuos es una leucina. Dos subunidades proteicas
que contienen cremalleras de leucina pueden asociarse mediante interacciones hidrófobas
entre las cadenas laterales de leucina; forman una estructura terciaria denominada hélice
enrollada

OTRA DIAPO

Hélice-bucle-hélice básica A semejanza de la familia bZIP, los miembros de la familia de

factores de transcripción hélice-bucle-hélice básica (bHLH) también se unen al ADN como
dímeros. Cada monómero posee un segmento α-helicoidal extenso que contiene la región
básica que contacta con el ADN, unida por un bucle a una segunda hélice α que media la
formación del dímero

Hélice-giro-hélice Las proteínas de homeodominio que regulan el desarrollo embrionario son

miembros de la familia hélice-giro-hélice . El homeodominio consta de una secuencia de 60
aminoácidos que forman tres hélices α. Las hélices 1 y 2 se sitúan adyacentes entre sí y la
hélice 3 es perpendicular y constituye la hélice de reconocimiento del ADN. Ciertos
aminoácidos particulares protruyen de la hélice de reconocimiento y contactan con las bases
del surco mayor del ADN.

OTRA DIAPO

Los activadores transcripcionales estimulan la transcripción por tres mecanismos

Hay Factores de transcripción que son necesarios para la activación de la transcripción génica
pero no se unen directamente al ADN denominados coactivadores

Los coactivadores Funcionan como adaptadores o intermediarios proteicos que forman

interacciones proteína-proteína entre activadores unidos a potenciadores y la maquinaria
transcripcional basal ensamblada en el promotor del gen. Los coactivadores suelen contener
dominios diferenciados, uno que interactúa con el dominio de transactivación de un activador
y un segundo que interactúa con los componentes de la maquinaria transcripcional basal. Los
factores de transcripción que interactúan con los represores y desempeñan un papel análogo
en la represión transcripcional se denominan correpresores. Para recordar Los factores de
transcripción que son activadores, promueven la transcripción de un gen. Los
represores disminuyen la transcripción

Una vez que los activadores transcripcionales se unen a potenciadores y reclutan

coactivadores estimulan la transcripción por tres mecanismos

Reclutamiento de la maquinaria transcripcional basal La interacción entre el factor de

transcripción de unión al ADN y los factores de transcripción generales, quizás con
coactivadores como intermediarios proteicos, mejora el reclutamiento de la maquinaria
transcripcional basal al promotor

Remodelación de la cromatina: Un segundo mecanismo por el que los activadores

transcripcionales pueden actuar es la modificación de la estructura de la cromatina. La
transcripción génica requiere primero una alteración local de la estructura regular de
nucleosomas de la cromatina de manera que la maquinaria transcripcional basal pueda
acceder al promotor e iniciar la síntesis de ARN. Uno de los mecanismos de remodelación de la
cromatina implica la acetilación de histonas. La acetilación de residuos lisina en las histonas
debilita la interacción electrostática entre las histonas y el ADN cargado negativamente. Las
histona-acetiltransferasas (HAT) son enzimas que acetilan histonas y, por tanto, producen
modificaciones locales en la estructura de la cromatina que son más favorables para la
transcripción.

Otro mecanismo de remodelación de la cromatina implica a la familia SWI/SNF de proteínas.

Los complejos de remodelación de la cromatina SWI/SNF pueden inhibir la asociación entre el
ADN y las histonas utilizando la energía del ATP para separarlos y así hacer que el ADN sea más
accesible a los factores de transcripción

Estimulación de la Pol II: Un tercer mecanismo por el cual actúan los activadores
transcripcionales consiste en la estimulación de la ARN polimerasa II. El dominio C-terminal
(CTD) de la subunidad mayor de Pol II contiene 52 repeticiones de la secuencia Tyr-Ser-Pro-
Thr-Ser-Pro-Ser, que puede fosforilarse en múltiples residuos serina y treonina. Una cinasa
dependiente de ciclina denominada factor positivo de elongación transcripcional b (P-TEFb)
fosforila el CTD. N4-9 La fosforilación del CTD se produce coincidiendo con el inicio de la
transcripción y es necesaria para la elongación de la cadena. Así, los activadores
transcripcionales que interaccionan con P-TEFb pueden estimular la conversión de la
holoenzima Pol II de un complejo de iniciación a un complejo de elongación.

OTRA DIAPO

La actividad de los factores de transcripción puede regularse por modificaciones

postraduccionales

Fosforilación: La Fosforilación aumenta o disminuye 3 acontecimiento

 Reclutamiento de la maquinaria tel transporte del factor de transcripción desde

el citoplasma al núcleo
 La afinidad con la que el factor de transcripción se une al ADN.
 La activación transcripcional.

-La fosforilación en sitios dentro o cerca de la señal de localización nuclear puede cambiar
drásticamente la velocidad de translocación nuclear (Transporte de proteinas al núcleo desde
el citoplasma

-La fosforilación también puede modular la entrada en el núcleo regulando la unión de los
factores de transcripción a elementos de anclaje citoplásmicos. En el caso del factor de
transcripción nuclear factor kB (NF-kB), la unión a un elemento de anclaje citoplásmico
denominado inhibidor de kB (IkB) hace que la señal de localización nuclear en las subunidades
p50 y p65 de NF-kB quede oculta a la maquinaria de translocación nuclear.lo cual imposibilita
la transcripción.

- La fosforilación también puede regular la actividad del factor de transcripción modificando la

afinidad de dicho factor por sus secuencias diana de reconocimiento en el ADN. Como
resultado, la fosforilación aumenta o disminuye la actividad de unión al ADN

- La fosforilación puede tener un gran efecto en las propiedades de transactivación de los

factores de transcripción, La fosforilación de un activador transcripcional puede estimular su
actividad al aumentar su afinidad de unión a un coactivador. La fosforilación también puede
inhibir la activación transcripcional reduciendo dicha activación transcripcional o estimulando
la represión transcripcional activa.

Proteólisis específica de sitio Muchos factores de transcripción experimentan una escisión

proteolítica en residuos de aminoácidos específicos, sobre todo en respuesta a señales
exógenas. La proteólisis específica de sitio suele convertir una proteína precursora inactiva en
un regulador transcripcional activo. Otra forma de proteólisis específica de sitio que crea
factores de transcripción activos a partir de precursores inactivos unidos a la membrana se
denomina proteólisis intramembranosa regulada