Mecanismos efectores de la inmunidad mediada por linfocitos T

TIPOS DE REACCIONES INMUNITARIAS MEDIADAS POR LOS LINFOCITOS T.........................1

DESARROLLO Y FUNCIONES DE LOS LT EFECTORES CD4+.....................................................1
Linfocitos Th1...............................................................................................................................2
Linfocitos Th2...............................................................................................................................3
Linfocitos Th17.............................................................................................................................4
DIFERENCIACIÓN Y FUNCIONES DE LOS LT-CITOTÓXICOS CD8+...........................................4
RESISTENCIA DE LOS MICROBIOS PATÓGENOS A LA INMUNIDAD CELULAR........................5

Funciones de los LT en la defensa del anfitrión.

Los LT efectores participan en la inmunidad celular. Mediante la eliminación de patógenos
intracelulares, aunque también algunos extracelulares por el reclutamiento de otros
leucocitos. También destruyen neoplasias al reconocer proteínas, de estos, como extrañas.

TIPOS DE REACCIONES INMUNITARIAS MEDIADAS POR

LOS LINFOCITOS T
Los LT difieren de la localización celular del patógeno que reconocen.

1. LT cooperadores CD4+ secretan citocinas que reclutan y activan a otros leucocitos

(fagocitos) para que fagociten y destruyan a los microbios. Estos reconocen
antígenos tanto intra como extracelulares, pero cuyos antígenos están dentro de
endosomas.
2. LT citotóxicos CD8+ matan a cualquier célula infectada que contenga proteínas
microbianas en el citosol o el núcleo. Esto sin necesidad de fagocitos.

Los patógenos que sobreviven dentro de células son: bacterias, hongos y algunos protozoos
que los fagocitos ingieren, pero que resisten a sus mecanismos citolíticos: permanecen en
vesículas o citoplasma.
Virus que infectan células fagocíticas y no fagocíticas

En la inmunidad celular, los linfocitos T reconocen antígenos proteínicos en dos fases. En la

primera, los linfocitos T vírgenes reconocen antígenos en los tejidos linfáticos y responden
proliferando y diferenciándose en células efectoras. En la segunda fase, los linfocitos T
efectores reconocen los mismos antígenos en cualquier lugar del cuerpo y responden
eliminando los microbios.

DESARROLLO Y FUNCIONES DE LOS LT EFECTORES

CD4+
Existen subgrupos de LT CD4+, que se diferencian según el tipo de citosina que producen y
eliminan distintos tipo de patógenos. Ejemplos:
 1. Micobacterias: son fagocitadas pero no destruidas, por lo que LTH1 ayudan
activando al macrófago para destruirlas
2. Helmitos: parásitos, que son destruidos por respuesta de a IgE y activación de
eosinófilos, producto de LTH2
3. Dirección de la inflamación mediante citosinas de LTH 17

Subgrupos de LT cooperadores CD4+

Los LTH CD4+ pueden diferenciarse en 3 subgrupos que actúan mediante citosinas para la
defensa ante microorganismos. Y un 4to subgrupo que activa LB.

 Tfh: T cooperadores foliculares, que ayudan a activar LB para inmunidad humoral

Se debe considerar que hay más CD4+ que producen varias citosinas, por lo que no se
clasifican fácilmente. Además, estos presentan plasticidad, cambiando de un subgrupo a
otro.

Cada subgrupo se produce en respuesta a los tipos de patógenos que estos erradican mejor.
Esto debido a que un determinado microbio induce una determinada citosina en la CD, lo
que diferencia de una manera determinada al LTH hacia un subgrupo.

Linfocitos Th1
Este subgrupo es inducido por microbios ingeridos por fagocitos activados (macrófagos).
 Estos estimulan la muerte mediada por el fagocito, mediante un refuerzo de la
capacidad enzimática microbicida.
 Citosina: IFN-y: la citosina activadora de macrófago más fuerte. También es
antivírica, pero no tanto como IFN-1
Mecanismo: activación vía clásica del macrófago: M1
1. Fagocito ingiere microbio mediante fagosoma.
2. Se presentan moléculas MHC2 que son reconocidas por el Th1
3. Inducción de expresión de CD40L e IFN-y en el Th1
4. Unión de CD40L-CD40 y unión IFN-y con su receptor
 5. Activación macrófago: generación de ROS, NO y proteasas lisosomicas.
6. Además aumento de MHC2 y citosinas inflamatorias por el macrófago.

Los LT CD8 también expresan IFN-y.

Desarrollo de Th1
1. CD y macrófagos: fagocitan microbio y producen IL-12. / NK producen IFN-y. IFN-1 se
produce en respuestas víricas.
2. IL-12 e IFN-y activa los factores de transcripción Stat4 y Stat1 en el LT virgen
3. Además, la unión del TCR con a MHC2 también envía señales que se combinan con
las de las citosinas que desarrollan el LT virgen a Th1.
IFN-y no solo activa a los macrófagos sino también cumple un rol en la diferenciación del
LTH a Th1.

Embarazadas tienen disminuidas las funciones Th1 y aumentadas las Th2 , para así no
reconocer al feto como extraño

Linfocitos Th2
Inducidos por helmitos y promueven la destrucción parasitaria mediada por IgE, el
mastocito y el eosinófilo.
Los helmitos son muy grandes para ser fagocitados. Por lo que ese necesita de ayuda de Th2
y sus citosinas:
 IL-4: producida en Th2 y Tfh cuando estos se encuentran con el antígeno. Esta
estimula la producción de IgE que recubren a los helmitos. Además el Fc de los IgE
estimula a los eosinófilos. Además, activa mastocitos: producción de inflamación.
 IL-5: producida por Th2, activa a los eosinófilos con lo que liberan sus granulos
toxicos para el parásito.
 IL-13: estimula la producción de moco y peristaltismo: expulsión intestinal. Y
producción de IgE por medio de LB.
Citosinas IL-4 e IL-13 activan la vía alternativa de activación del macrófago e inhiben la vía
clásica. Así, se inhiben macrófagos inflamatorios evitando lesiones. Y activan macrófagos
que secretan GF que activan fibroblastos aumentando colágeno y produciendo fibrosis. Esta
vía contribuye a la reparación tisular.

L-Th2 participan en reacciones alérgicas a antígenos ambientales: los alérgenos, a los

cuales se presenta predisposición genética.
Antagonista de IL-5: para asma. / Anticuerpo contra receptor de IL-4: dermatitis atópica
Reaciones alérgicas Asma, dermatitis, rinitis alérgica, alimenticias.

Activación relativa de los L-Th1 y Th2 en respuesta a patógenos determina resultado de

infección
En la mycobacterium leprae: vive dentro del macrófago
1. Lepra lepromatosa: reacción lesiva, se asocia a un defecto de activación de L-Th1 y si
activación de Th2
2. Lepra tuberculoide: reacción menos lesiva, se asocia a una activación de L-Th1
específico
Desarrollo de Th2
Diferenciación de CD4+ a Th2, mediada por IL-4, producida de mastocitos otras células
tisulares o propios LT.
 IL-4: activa factores de transcripción Stat6 y el factor GATA-3 (diferenciación). Estos
factores generan la producción de citosinas y proteínas de Th2 implicadas en
migración celular.

Linfocitos Th17
Aparecen en respuesta a las infecciones extracelulares bacterianas y micoticas: inducen
reacciones inflamatorias que destruyen a estos microbios.
 Principal función: estimular el reclutamiento de neutrófilos y monocitos
respuesta inmunitaria adaptativa mediada por LT.
Cuando los Th17 estimulan la inflamación, en vez del sistema innato; esta es más fuerte y
prolongada.
Citosinas
 IL-17 estimula la producción de citosinas en otras células y así se da un reclutamiento
de leucocitos.
 IL-22 induce la producción de defensinas (antimicrobianas) por las células
endoteliales: barrera epitelia.
Personas con defectos en Th-17 sufren de candidiasis mucocutánea crónica y abscesos en
piel.

 Antagonistas de la IL-17 y IL-23: tratamiento para psoriasis (inflamación piel).

 Antagonista de la IL-12 y IL-23: inhibe el desarrollo de Th1 y Th17: tratamiento
psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal

Desarrollo de Th-17
El desarrollo está dirigido por citosinas de CD y macrófagos, ante respuesta a hongos y
bacterias extracelulares. El reconocimiento de glucopéptidos, peptidoglucanos y
lipopeptidos por PAMP genera la secreción de IL-1, IL-6, IL-23.
 IL-6 y IL-23: activan factor de trasncripción Sat3.
 TGF-ß y las señales del TCR, generan el factor RORyT, que junto con Stat3 genera la
diferenciación a Th17.
o TGF-ß es un fuerte inhibidor de RI, pero cuando está con IL-1 o IL-6 es
activador.

DIFERENCIACIÓN Y FUNCIONES DE LOS LT-

CITOTÓXICOS CD8+
Lo fagocitos son buenos erradicando microbios en vesículas. Pero lo que escapan de estos y
van al citosol (virus) son muy resistentes a los microbicidas de fagocitos.
Para esto se usan los CTL CD8+: que atacan patógenos intracelulares y neoplasias.

LT-CD8 activados por antígenos se diferencian en CTL que matan células infectadas y
expresan dicho antígeno
Los LT-CD8+ reconocen antígenos de MHC1 que provienen del citosol de células infectadas o
neoplásicas. Además algunas CD pueden recoger antígenos citosólicos y presentarlas en
MHC1 (presentación cruzada).
 La diferenciación de CD8+: exige el reconocimiento del antígeno, coestimulacion y
ayuda de CD4+ (a veces) por la presentación cruzada, CD4 envía señales (IFN-y) a
CD8 para que se active

CTL-CD8+ reconocen antígenos pépticos en MHC1 por medio de TCR y el correceptor CD8,
en la sup. de células infectadas y las eliminan.  no reservorio
Formación de sinapsis inmunitaria: El TCR y CD8 se agrupan en la membrana del CTL en el
lugar de contacto de la célula infectada diana. Además LFA-1 estabiliza la unión entre CTL y
la célula infectada.

El reconocimiento del antígeno por CTL activa vías de transducción que genera exocitosis de
gránulos citolíticos a las células diana.
 Como los MHC1 son producidos por cualquier célula nucleada, el CTL acaba con casi
cualquier célula de cualquier tejido.

Gránulos y sus proteínas granulares

 Perforina: rompe integridad de membranas plasmáticas de células infectadas y de
los endosomas, con lo que se vierten las granzimas al citosol celular infectado.
 Granzimas: escinden y activan caspasas inducción de apoptosis
 Ligando de Fas (CD95): se une a sus receptores inductores de muerte en las células
diana activa caspasas e induce apoptosis. Esta vía no depende de la exocitosis de
los granulos.
En el proceso se mata a la célula infectada o neoplásica y los restos apoptosicos se
fagocitan. Por los microbicidas, los CTL no resultan dañados por lo que se desprenden de
una célula a otra.

 LT efectores CD8+ también secretan INF-y: con esto activan a los macrófagos en las
infecciones.

Actividad conjunta de los CD4 y CD8

Si los patógenos son fagocitados, estos pueden ser eliminados mediante activación del
macrófago por parte de L-Th1 y su producción de IFN-y. Pero si estos patógebos escapan a
los endosomas y van al citoplasma, se necesita de la ayuda de CD8+.

RESISTENCIA DE LOS MICROBIOS PATÓGENOS A LA

INMUNIDAD CELULAR
Ciertos patógenos han desarrollado resistencia a los mecanismos de inmunidad de los LT.
Mycobacterium tuberculosis , Legionella pneumophila y Listeria monocytogenes: inhiben la
fusión fagosoma- lisosoma o crean poros en el fagosoma, con lo que van al citosol. Así
sobreviven y se replican intracelular.
Algunos virus inhiben la expresión de moléculas MHC1 o las eliminan del RE, con lo que no
se activan los linfocitos T CD8. Así, las células infectadas no producen MHC1
Afortunadamente las NK se activan ante células sin estas y las atacan.

Otros virus producen citosinas inhibidoras o receptores de citosinas que se unen a IFN-y y
neutraliza la cantidad de citosinas con lo que no se da una respuesta inmune elevada.
Otros producen receptores inhibidores para PD-1 con lo que generan infecciones crónicas,
ya que los CTL no ejercen su función efectora.
Agotamiento del linfocito T: LT monta una respuesta inicial, pero termina prematuramente
por las citosinas inhibitorias.

VIH: este virus ataca a las CD4+, con lo que inmunodeprime al paciente y este no puede
erradicar al virus.
Existe la lucha entre el paciente y el virus: esta dependerá de las defensas del anfitrión y los
métodos de escape de los patógenos. Una forma de combatirlos es vacunando al paciente.

Los tumores también presentan mecanismos para escapar a las linfocitos CD8+: mediante la
inhibición de moléculas de MHC1 y la inducción de agptamiento de LT.
El bloqueo de esto  tratamiento de inmunidad antitumoral