2.

FUNDAMENTACION TEORICA (MARCO TEORICO CON

REFERENCIAS O CITAS TEXTUALES)

¿Qué son los AINEs?

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) conforman un conjunto farmacológico,

químicamente heterogéneo y extensamente usado, no solo en el procedimiento de
enfermedades del artefacto locomotor (artrosis, artritis reumatoide, trastornos
músculoesqueléticos), sino además en otras normas terapéuticas (fiebre, cólicos
nefriticos y biliares, cefaleas, dismenorrea, traumatismos, y otras). Se considera que
en España bastante más de 4 millones de individuos consumen AINES de los cuales
un 30-40% son más grandes de 65 años.

¿Qué son los eicosanoides?

Es el regulador de la inflamación a travez de prostaglandinas, su exceso es índice de

inflamación.

Los eicosanoides son los causantes en diferentes grados de los mecanismos

patogénicos de la inflamación, del dolor y de la fiebre, empero además de otros
varios procesos fisiológicos, y su inhibición, la responsable de los primordiales
efectos tanto terapéuticos como adversos de dichos fármaco.

¿Qué es la inhibición?

Se refiere al comportamiento de denominadas funciones ejecutivas, la interrupción de

alguna respuesta o secuencia de conductas que fueron automatizadas o aprendidas
para resolver una acción.

Si se resume la historia de los AINE y ponerse en una línea de tiempo, sin lugar a
dudas, resultarían ciertos instantes cruciales: su origen desde la medicina herbaria, el
hallazgo del ácido acetilsalicílico, el hallazgo del ibuprofeno, el grave evento del
benaxoprofen, el apogeo (y caída) de los coxibs y una era postcoxibs.
 Historia del Aine

En 1899 se incorpora comerciablemente el ácido acetilsalicílico, una forma más

aceptable y de mejor sabor que el ácido salicílico que paralelamente provenía de la
salicilina, el inicio activo de la planta Salix alba.

El triunfo del ácido acetilsalicílico en el procedimiento de la artritis reumatoide y

osteoartrosis tuvo 2 secuelas directas sobre el desarrollo de los AINE: la aparición de
novedosas moléculas y el reconocimiento de la enzima COX como un blanco
terapéutico en las patologías inflamatorias.

La isoforma COX-1 es expresada o producida en una forma constante (constitutiva,

o sea, sin necesidad de ningún estímulo) en varios tejidos, en lo que la COX-2 es
inducida por procesos inflamatorios. La COX-1 tiene un papel fisiológico
fundamental, salvaguarda la mucosa gástrica, controla el flujo de sangre renal,
además de algunas funcionalidades en la homeostasis, contestación inmune y
pulmonar, el sistema nervioso central, cardiovascular y las funcionalidades
reproductivas.

En un estudio retrospectivo crítico, el descubrimiento en el año 1992 del COX-2 ha

sido los principios de la premisa conforme con la cual las prostaglandinas y con
funcionalidad defensora de la mucosa gástrica) eran elaboradas por medio de la
expresión constitutiva de la COX-1, en lo que la prostaglandinas antiinflamatorias lo
eran por la vía de inducción de la isoforma COX-2. Vane en 1998 donde expresaba:
“Los AINE tienen sus ocupaciones antiinflamatorias por la inhibición COX-2,
mientras tanto que sus efectos adversos como la irritación gástrica son por inhibición
COX-1”.Es mencionar, la COX-1 era la “defensora” de la mucosa gástrica, en lo que
las prostaglandinas inducidas por COX-2 eran responsables de inflamación y dolor.
Por un lado, la actividad COX-1 está relacionada con la síntesis de tromboxano A2
(TXA2), primordialmente en las plaquetas; los efectos del TXA2 son: adición
plaquetaria, vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas. Sin
embargo, la actividad COX-2 media la síntesis de prostaciclina en las células
endoteliales macrovasculares, que tiene efectos opuestos a su homóloga COX-1.

SEGURIDAD GASTRO INTESTINAL DE LOS AINE

La lesión gástrica por AINE está vinculada a inhibición tanto de COX-1 como de
COX-2, y no a una sola de ellas aisladamente: experimentalmente se demostró que
los ratones con derogación servible (Knockout) del gen COX-1 no desarrollan
espontáneamente las heridas gástricas, a de pesar que la síntesis de prostaglandinas
es casi nula, aunque sí son sensibles a la lesión inducida por un AINE. Sin embargo,
la inhibición selectiva de COX-1 o COX-2 no da por resultado injuria intestinal, sin
embargo la eliminación de las dos isoformas de COX sí conduce a mal de este
órgano. El término de hoy sobre gastrolesividad vinculada a los AINE es que las
prostaglandinas derivadas del COX-1 y del COX-2 contribuyen al sistema defensivo
de la mucosa gástrica. Los AINE inducirían la eliminación de la COX-1 ocasionando
la reducción del flujo de sangre de la mucosa gástrica, en lo que la eliminación de la
COX-2 aumentaría la cohesión leucocitaria al endotelio vascular, un fenómeno
precoz de lesión gástrica inducida por AINE.

Papel de la COX-2 en la injuria gástrica post isquemia-reperfusión: en modelos

experimentales de resistencia a la injuria gástrica por isquemia-reperfusión, el
pretratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2 empeora la lesión gástrica. Se
ha postulado que la función de los inhibidores de la COX-2 de incrementar la
adhesión al endotelio vascular tiene un papel fisiopatológico en este entorno.
La COX-2 modula la resistencia a irritantes luminales una vez que otros mediadores
de protección de la mucosa gástrica permanecen anulados: una vez que
experimentalmente se inhibe la síntesis del óxido nítrico –componente fundamental
de custodia de la mucosa gástrica– la gestión de inhibidores de la COX-2 resulta en
lesión gástrica. Algo semejante pasa con la ablación de nervios aferentes sensoriales
del lumen gástrico, empero por variación en la regulación del flujo de sangre de la
mucosa gástrica.

Por las pruebas, la premisa presente sobre gastrolesividad inducida por AINE, es que
la COX-2 no jugaría un papel fundamental en la custodia de la mucosa gástrica en
condiciones de reposo, no obstante frente a un injuria asiste a la COX-1 en proteger
la totalidad de la mucosa gástrica Por consiguiente, la lesión gástrica inducida por los
coxibs no se hace patente en mucosa gástrica sana, únicamente se va a hacer evidente
una vez que la protección de la mucosa se encuentre dañada.

Las investigaciones llevadas a cabo sobre la cardiotoxicidad de los AINE advierten

que el peligro cardiovascular está referente con todos los AINE estudiados, aunque
con relevantes diferencias. Se ha postulado un impacto diferenciado de todos los
AINE sobre la síntesis de prostaciclina y el tromboxano A2, la producción de óxido
nítrico y la funcionalidad endotelial, la presión arterial, la retención hídrica y otros
efectos renales. Es viable que la farmacocinética de los AINE además se encuentre
involucrada, de esta forma, fármacos con una vida media prolongada (como el
rofecoxib) que interfieren en más grande medida al sistema COX-2 logren describir
sus eventos adversos cardiovasculares.

¿Qué es la nefrotoxicidad?

Es una lesión renal provocada de forma directa o indirecta por fármacos

presentándose como insuficiencia renal aguda, tubulopatia o glomerulopatia. En el
caso de los AINES es debida a que ejercen sus efectos antiinflamatorios inhibiendo
la síntesis de prostaglandinas.
La nefrotoxicidad por AINE es bastante rara en personas sanas, no obstante los
pacientes adultos más grandes y esos con comorbilidades (por ejemplo: fracasa
cardiaca, cirrosis hepática y patología renal crónica) e relación medicamentosa
(como los inhibidores de la enzima convertasa, diuréticos) tienen la posibilidad de
desarrollar insuficiencia renal aguda.

La conceptualización del COX-2 como una enzima “inducible”, se conoce en la

actualidad, no es real una vez que se trata del tejido renal, a este grado es una enzima
constitutiva (producción constante) que se expresa a grado de la corteza, mácula
densa, rama ascendente gruesa del asa de Henle, células intersticiales medulares,
papila renal y podocitos. La expresión de la COX-2 aumenta en isquemia renal,
estado de depleción, por lo tanto los prostanoides derivados de la COX-2 juegan un
papel fundamental en el mantenimiento de la irrigación de sangre de la médula,
excreción de sal y presión arterial. La inhibición de la COX-2 puede ocasionar
isquemia renal, trastorno electrolítico y altura de la presión arterial, conduciendo a la
retención de fluidos y disminución de la tasa de filtración glomerular.

No obstante, es viable asegurar de forma general que los AINE más seguros siguen
siendo el ibuprofeno y el naproxeno, asociados, o no, con inhibidores de la bomba de
protones o antagonistgas H2 si hay peligro aumentado de gastrolesividad; teniendo la
elección de utilizar coxibs en esos pacientes con precedentes de patología
ulceropéptica y sin comorbilidad cardiaca.

¿En qué me apoyo para estudiar esta realidad?

Investigar acerca de los AINEs, ver los compuestos que los componen y evitar los
posibles daños al estómago y controlar el uso adecuado de estos antiinflamatorios.

La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis de las prostaglandinas, a

través de la oxidación del ácido araquidónico. Las prostaglandinas realizan tanto
funciones relacionadas con la homeostasis de diversos órganos como con el dolor, la
inflamación y el desarrollo de neoplasias. Hoy sabemos que la aspirina y otros
antiinflamatorios no esteroides interfieren con la acción de la COX1. Los estudios
iniciales demostraron que la actividad de la COX se puede incrementar en células
activadas, y que esta actividad no es inhibida totalmente por los corticosteroides2.
Esta evidencia llevó al descubrimiento de la existencia de dos isoformas de la COX,
denominadas COX-1 y COX-2. Aunque ambas ciclooxigenasas tienen similar
afinidad por el ácido araquidónico, y son homólogas en un 90%, presentan diferente
afinidad por el sustrato y se encuentran en distintos lugares dentro de la célula.
También hay diferencias en los genes que codifican las dos enzimas.
Ciclooxigenasa-1 (COX-1)
La COX-1 desempeña un papel importante en la síntesis de los prostanoides para
propósitos fisiológicos y regula funciones como la protección gastrointestinal, la
homeostasis vascular, la hemodinámica renal y la función plaquetaria. El gen de la
COX-1 mide aproximadamente 22 kb, tiene 11 exones y procede de una duplicación
de un gen común muy ancestro. Se encuentra en el cromosoma 9 y su región
promotora no tiene caja TATA pero sí que contiene muchos lugares de transcripción,
lo que sugiere que su gen es del tipo de «genes de mantenimiento». En la célula,
generalmente la COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retículo
endoplásmico. Aunque la COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos,
sus valores cambian durante el desarrollo. La estructura proteica de ambas enzimas
es similar, con una homología superior al 90%. El peso molecular de la COX-1 es
aproximadamente de 69,05 kD, y los exámenes cristalográficos han demostrado
diferencias estructurales derivadas de la secuencia de aminoácidos. Su estructura
presenta dos dominios, el que se une a las membranas está constituido por cuatro
hélices que forman un canal que permite la entrada del ácido araquidónico de la
membrana al lugar con actividad enzimática. En esta región hay dos lugares activos,
uno que cataliza la ciclooxigenación y otro la perooxidación.
Ciclooxigenasa-2 (COX-2)
La COX-2 tiene un gen de menor tamaño, localizado en el cromosoma 1, mide
aproximadamente 8,3 kb y contiene 10 exones. Su región promotora tiene lugares de
ligadura que se sabe que reconocen a los glucocorticoides, a la interleucina-6 y a
otras citocinas7. En la célula, la COX-2 se encuentra fundamentalmente en la región
perinuclear y en la membrana nuclear4. Su aparición en las células puede ser
estimulada o inducida en muchos tipos de ellas4, incluidas las relacionadas con la
respuesta inflamatoria, aunque estudios recientes han demostrado que se expresa
constitutivamente en diferentes puntos del aparato genital masculino y femenino y
durante los procesos relacionados con la ovulación, la implantación ovular, la
inducción del parto y la reproducción. También se expresa en diferentes tipos de
neuronas y participa en la transformación cancerosa, en este caso a través de
mecanismos de resistencia a la muerte programada (apoptosis). El mecanismo de
acción en estos casos no es simplemente el de la inhibición de las prostaglandinas
sino también el acoplamiento o la interferencia con las funciones de otras proteínas.
Su peso molecular es de 69,09 kD. Estructuralmente la COX-1 y la COX-2 son
parecidas, pero el sitio de unión para el ácido araquidónico es diferente. La COX-2
presenta un canal más amplio, que le permite el acceso a AINE de gran tamaño que
no penetrarían en el canal de la COX-1. Su estructura tridimensional consta de tres
unidades independientes: una similar al factor de crecimiento epidérmico 2, otra en la
membrana y otra en la que contiene los dominios enzimáticos.
Las ciclooxigenasas renales
En condiciones normales las prostaglandinas se producen en diferentes regiones
anatómicas del riñón. Su supresión a través del bloqueo de la COX-1 puede ser el
mecanismo más importante de la nefrotoxicidad producida por los AINE. Por
ejemplo, las prostaglandinas PGI2, PGE2 y PGD2 disminuyen la resistencia vascular
mediante la dilatación de los vasos medulares y el aumento de la perfusión del riñón.
Esto produce redistribución del flujo sanguíneo desde la corteza renal a las nefronas
de la región yuxtamedular. La inhibición de estas prostaglandinas tiende a disminuir
la perfusión renal total y a redistribuir el flujo sanguíneo hacia la corteza. En
situaciones extremas, esto culmina en una vasoconstricción renal aguda e isquemia
medular que puede desembocar en fallo renal agudo. Además, la PGE2 tiene un
efecto diurético y natriurético, de ahí la retención hidrosalina que producen los
AINE. La PGE2 junto con la PGI2 mantienen el filtrado glomerular. La síntesis renal
de las prostaglandinas es un mecanismo fisiológico para contrarrestar la disminución
de la perfusión renal. La reducción del flujo sanguíneo ocurre en situaciones de
contracción volumétrica. En estas circunstancias las PG generan una vasodilatación
compensatoria de la vasculatura renal que contrarresta el efecto de la estimulación
del eje renina-angiotensina-aldosterona. El mantenimiento de las funciones renales
en pacientes con fallo cardíaco, cirrosis e insuficiencia renal depende de la acción
vasodilatadora de las prostaglandinas. La PGE2 y la prostaciclina que intervienen
directamente en este efecto vasodilatador son sintetizadas a través de la vía de la
COX-1. En situaciones de deprivación salina se ha visto expresión de COX-2 en la
mácula densa renal
¿Que es la PGE2?
Es una prostaglandina natural con propiedades oxitócicas que se utiliza como
medicamento.
La PGE2 reduce la producción del ácido gástrico y produce vasodilatación de la
mucosa. Además, aumenta la secreción de moco, jugo gástrico y bicarbonato
duodenal. En los seres humanos la mayoría de las prostaglandinas con efecto
protector de la mucosa gástrica son sintetizadas a través de la COX-1.
Induce la contracción de la musculatura uterina, actúa como agente vasodilatador de
vasos sanguíneos y como broncodilatador sobre la mucosa bronquial.
¿Qué es la PG12?
El PG12 es el principal producto del ácido araquidónico en todas las arterias y venas
hasta ahora investigadas. Es un potente agente hipotensor y vasodilatador de todos
los lechos vasculares probados para éstas y otras acciones de la prostaciclina sobre el
sistema cardiovascular
Su mecanismo de acción forman parte de las acciones famacologicas del
epoprostenol, la vasodilatación de los lechos pulmonares y arteriales sistémicos, y
sobre la agregación plaquetaria, están en oposición directa al tromboxano A2, otra
prostaglandina.
Las ciclooxigenasas en la artritis
En ambos casos las células responsables son células mononucleadas de estirpe
monocítico-fagocitario. La contribución de cada una de estas dos isoformas a la
síntesis de las prostaglandinas aún no se conoce con exactitud. Existen datos que
señalan que la producción de PG puede depender casi exclusivamente de la COX-2,
incluso en presencia de la COX-1. En sistemas murinos in vitro la síntesis de PG es
dependiente del acoplamiento entre las fosfolipasas y las ciclooxigenasas. Por
ejemplo, el tratamiento con mitógenos de fibroblastos produce un aumento en la
liberación de PG. Si se bloquea la expresión de COX-2 no se producen PG, aun en
presencia de COX-1. Esto, en humanos, explicaría cómo inhibidores selectivos de la
COX-2 podrían inhibir la síntesis articular de PG (dolor e inflamación), aun en
presencia de grandes cantidades de COX-1 en la membrana sinovial y en las células
del líquido sinovial.
Otras funciones de las ciclooxigenasas
La COX-1 se encuentra en las neuronas de todo el cerebro, sobre todo en el área
frontal. En los neonatos existen valores elevados de expresión de COX-2 en la región
frontal, que se mantienen más reducidos en la edad adulta. En algunos animales, y
quizás también en seres humanos, la COX-2 también se expresa en la médula
espinal15.

La COX-1 y la COX-2 se expresan en el epitelio uterino durante la etapa inicial del

embarazo. Ambas pueden ser importantes para la implantación del óvulo y para la
génesis y desarrollo de la placenta16. Diversos estudios epidemiológicos han
encontrado relación entre la ingestión de aspirina y el riesgo de cáncer de colon.
También se ha visto que algunos antiinflamatorios reducen el número de pólipos
adenomatosos en pacientes con poliposis familiar. En el cáncer de colon y en los
carcinomas colorrectales se ha visto una elevada expresión de COX tanto a nivel
proteico como de ARNm. Estudios recientes sugieren la asociación de la COX-2 y la
carcinogénesis de colon. También se han encontrado valores elevados de COX-2 en
modelos murinos de poliposis familiar, y en roedores con carcinoma de colon
incluido químicamente se ha observado que inhibidores selectivos de la COX-2
suprimen la formación de los adenomas8,17-20.

La conexión entre la COX y la enfermedad de Alzheimer está basada en estudios

epidemiológicos. Se ha comprobado que el contenido de COX-2 en el tejido cerebral
de los pacientes con Alzheimer es más bajo de lo normal, lo que puede reflejar una
excesiva pérdida de neuronas en los estadios avanzados de la enfermedad