Revisiones

Evolución del modelo cognitivo de la depresión

y sus correlatos neurobiológicos

Aaron T. Beck, M.D. La teoría cognitiva de la depresión ha evolucio-
nado de forma apreciable desde su primera des-
cripción hace más de 40 años, pero la eventual in-
teracción de factores genéticos, neuroquímicos y
cognitivos sólo se ha demostrado recientemente.
La combinación de los hallazgos de genética con-
ductual y neurociencia cognitiva con los datos acu-
mulados por la investigación del modelo cognitivo
abre nuevas oportunidades para investigaciones
integradas. Los avances en psicología cognitiva,
psicología de la personalidad y psicología social,
junto con observaciones clínicas, han permitido la
expansión del modelo cognitivo original incorpo-
rando en sucesivas etapas los pensamientos auto-
máticos, las distorsiones cognitivas, las creencias
disfuncionales y los sesgos en el procesamiento de
la información. El desarrollo del modelo identificó
las experiencias traumáticas tempranas y la for-
mación de creencias disfuncionales como aconte-
cimientos predisponentes, y los factores estresan-
tes relacionados en etapas más tardías de la vida
como factores desencadenantes. En la actualidad
es posible esbozar vías genéticas y neuroquímicas
que interactúan o son paralelas a las variables cog-
nitivas. Una amígdala hipersensible se asocia tanto
a un polimorfismo genético como a un patrón de
sesgos cognitivos negativos y creencias disfuncio-
nales, lo que constituyen factores de riesgo para la
depresión. Es más, la combinación de una amíg-
dala hiperactiva con una región prefrontal hipo-
activa se ha relacionado con una baja evaluación
cognitiva y con la aparición de depresión. Los po-
limorfismos genéticos también están involucrados
en la reacción exagerada al estrés, y la hipercorti-
solemia se ha relacionado con el desarrollo de la
depresión, probablemente mediado por distorsio-
nes cognitivas. Cabe suponer que el estudio ex-
haustivo de los correlatos psicológicos y biológicos
de la depresión puede proporcionar una nueva
comprensión de este trastorno tan incapacitante.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2008; 11:605-613 Am J Psychiatry 2008; 165:969-977

T uve el privilegio de empezar mi investigación sobre la de-

presión coincidiendo con el inicio de la era moderna de la in-
vestigación clínica y biológica sistemática. En consecuencia,
el campo para nuevas investigaciones estaba completamente
abierto. El National Institute of Mental Health empezaba a fi-
nanciar la investigación y a ofrecer apoyo económico a inves-
tigadores clínicos a tiempo completo. El Group for Advance-
ment of Psychiatry, con el liderazgo de pioneros como David
Hamburg, proporcionaba las líneas maestras así como el im-
pulso a la investigación clínica.
El contagio con el ambiente me estimuló a trabajar en alguna
idea propia. Yo estaba particularmente intrigado por la para-
doja de la depresión. Este trastorno parecía violar los cánones
consagrados de la naturaleza humana: el instinto de supervi-
vencia, el instinto maternal, el instinto sexual y el principio del
placer. Toda esta serie de expectativas humanas normales esta-
ban apagadas o reducidas. Las funciones biológicas vitales,
como comer o dormir, se hallaban alteradas. La teoría causal de
la depresión reinante en ese momento era la noción de la hos-
tilidad invertida. Parecía una explicación razonable, lógica si se
trasladaba a una necesidad de sufrimiento. La necesidad de cas-
tigarse a sí mismo podía explicar la pérdida de placer, la ausen-
cia de libido, las autocríticas y los deseos suicidas, provocados
por la culpa. Fui empujado a la investigación clínica de la con-
ducta en la depresión porque el campo estaba totalmente
abierto y, además, porque tenía una hipótesis para contrastar.
Modelo transversal de la depresión
Al principio decidí realizar una incursión en el nivel «más
profundo»: los sueños de pacientes deprimidos. Esperaba en-
contrar mayores signos de hostilidad en el contenido de los
sueños de pacientes deprimidos que en pacientes no depri-
midos, pero en realidad no fue así. Observé, sin embargo, que
los sueños de los pacientes deprimidos contenían temas de
pérdida, derrota, rechazo y abandono y que el protagonista de
los sueños era representado como alterado o enfermo. Al prin-
cipio acepté la idea que los temas negativos en el contenido
del sueño expresaban la necesidad de autocastigo (o «maso-
quismo»), pero pronto me desengañé de esta idea. Cuando los
animaba a expresar su hostilidad, mis pacientes se deprimían
más, no mejoraban. Es más, en algunos experimentos, los pa-
cientes reaccionaron positivamente a experiencias de éxito y
refuerzo positivo, cuando la hipótesis del «masoquismo» pre-
decía lo contrario (resumido en Beck [1]).
Determinadas observaciones relevantes ayudaron a pro-
porcionar la base para un modelo cognitivo de la depresión.
Pude apreciar que el contenido de los sueños abarcaba los mis-
mos temas que las cogniciones conscientes de los pacientes
–sus autoevaluaciones negativas, expectativas y recuerdos–
pero de forma exagerada, más espectacular. Las cogniciones
depresivas contenían errores o distorsiones en las interpreta-
ciones (o malas interpretaciones) de la experiencia. Lo que fi-
nalmente completaba el nuevo modelo (en mi opinión) fue
descubrir que si los pacientes valoraban de nuevo y corregían
sus interpretaciones erróneas, su depresión mejoraba y, tras
10 o 12 sesiones, remitía (2).
De esta manera, emprendí el desafío de intentar integrar las
diferentes piezas psicológicas del rompecabezas de la depre-
sión. El producto final era un modelo cognitivo global de la de-
presión. En la superficie, un nivel fácilmente accesible fue la
negatividad en los autoinformes de los pacientes, incluyendo

45 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008 605

EVOLUCIÓN DEL MODELO COGNITIVO DE LA DEPRESIÓN
sueños e interpretaciones negativas de sus experiencias. Estas
variables parecían explicar las manifestaciones de la depre-
sión, como la desesperación, la pérdida de motivación, la au-
tocrítica y la tendencia suicida. El siguiente nivel pareció cons-
tituir un sesgo cognitivo sistemático en el procesamiento de la
información, que conduce a la atención selectiva de los as-
pectos negativos de experiencias e interpretaciones negativas
y al bloqueo de acontecimientos y recuerdos positivos. Estos
descubrimientos me llevaron a la siguiente pregunta: «¿qué
produce el sesgo negativo?» Sobre la base de observaciones clí-
nicas avaladas por la investigación, concluí que cuando están
deprimidos, los pacientes tienen actitudes disfuncionales muy
pronunciadas o creencias sobre sí mismos que secuestran la
información y producen un sesgo cognitivo negativo que con-
duce a los síntomas depresivos (1, 3, 4).Un gran número de es-
tudios ha demostrado que los pacientes deprimidos tienen ac-
titudes disfuncionales, presentan una atención y un sesgo de
recuerdo negativos sistemáticos en experimentos de labora-
torio, de la misma forma que relatan distorsiones cognitivas
(abstracción selectiva, exceso de generalización, personaliza-
ción, y sesgos de interpretación [4]). Las actitudes disfuncio-
nales, medidas con la Escala de Actitudes Disfuncionales (5),
están representadas por creencias como «si fallo en una cosa
determinada, quiere decir que soy un fracaso total». Durante
un verdadero episodio depresivo, las actitudes disfuncionales
más acusadas conducen a creencias negativas absolutas so-
bre sí mismo, el mundo personal y el futuro («soy un fracaso»).
Sugerí que estas actitudes disfuncionales están integradas en
estructuras o esquemas cognitivos, en el sistema de asigna-
ción de significados y que tienen características estructurales,
como la estabilidad y la densidad o como los umbrales y ni-
veles de activación. El grado de preponderancia (o «energía»)
de los esquemas depende de la intensidad de una experiencia
negativa y del umbral de activación en un momento determi-
nado (experiencias estresantes sucesivas, por ejemplo, pue-
den bajar el umbral [1]).
Cuando los esquemas son activados por un acontecimiento
o por una serie de acontecimientos, sesgan el sistema de pro-
cesamiento de la información, que entonces dirige recursos
de atención a estímulos negativos y traslada una experiencia
específica a una interpretación deformada negativamente. La
hiperintensidad de estos esquemas negativos conduce no sólo
a una percepción global negativa de la realidad, sino también
a otros síntomas depresivos, como tristeza, desesperación y
pérdida de motivación, y a comportamientos regresivos, como
inhibición social e inactividad. Estos síntomas también son
objeto de evaluación negativa («mi mal funcionamiento es una
carga para mi familia» y «mi pérdida de motivación muestra
lo perezoso que soy»). La constelación depresiva consiste en
un bucle de retroalimentación continuo con interpretaciones
negativas y sesgos de atención con síntomas subjetivos y con-
ductuales que se refuerzan mutuamente.
Modelo del desarrollo de la depresión
Vulnerabilidad cognitiva
Otra pieza del rompecabezas es saber qué acontecimiento
o acontecimientos en el desarrollo pueden determinar que se
generen actitudes disfuncionales y cómo se relacionarían con
acontecimientos estresantes posteriores para desencadenar la
depresión. En nuestros estudios iniciales, constatamos que los
pacientes gravemente deprimidos era más probable que hu-
606 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
bieran experimentado la pérdida de los padres en la infancia
que los pacientes moderada o ligeramente deprimidos (6).
Postulamos que dicha pérdida sensibilizaría al individuo ante
una pérdida significativa en etapas posteriores de la adoles-
cencia o la edad adulta, desencadenándose así la depresión.
Brij Sethi, un miembro de nuestro grupo, mostró que la com-
binación de una pérdida en la infancia con una pérdida aná-
loga en la edad adulta llevó a la depresión en un número sig-
nificativo de pacientes deprimidos (7). El significado de los
acontecimientos tempranos (como «si pierdo a una persona
importante, me encontraré desvalido») se transforma en una
actitud persistente, que puede ser activada por una experien-
cia similar en una época posterior. Un estudio prospectivo re-
ciente reveló que el estrés en la vida temprana sensibiliza a los
individuos a acontecimientos posteriores negativos mediante
el impacto en la vulnerabilidad cognitiva que conduce a la de-
presión (8).
Las conclusiones acumuladas por las investigaciones han
avalado el modelo de vulnerabilidad cognitiva original extra-
ído de observaciones clínicas (4). Como se muestra en la figura
1, acontecimientos tempranos adversos promueven actitudes
negativas y sesgos sobre el yo, que se integran en la organiza-
ción cognitiva en forma de esquemas; estos esquemas, que son
activados por acontecimientos adversos posteriores, afectan
la vulnerabilidad cognitiva específica y conducen a sesgos ne-
gativos sistemáticos como núcleo de la depresión (1, 9).
La mayor parte de los trabajos iniciales realizados por otros
investigadores sobre el modelo cognitivo pasó por alto el pa-
pel del estrés en la activación de esquemas disfuncionales la-
tentes previos. Scher et al. (10) proporcionaron una revisión
exhaustiva del modelo diátesis-estrés basada en estudios
prospectivos con metodologías adecuadas para analizar el
modelo cognitivo. Aunque el modelo cognitivo original pro-
ponía que acontecimientos graves a lo largo la vida (p. ej., la
muerte de un ser querido o la pérdida del trabajo) eran de-
sencadenantes habituales de la depresión (1), la investigación
más reciente ha sugerido que acontecimientos vitales estre-
santes menos graves constituyen una vía alternativa a la de-
presión en individuos vulnerables (11, 12). Los acontecimien-
tos que desencadenan episodios sucesivos en la depresión son
cada vez menos graves, sugiriendo un efecto «kindling» o «de
encendido» (13, 14).
La vulnerabilidad cognitiva a la experiencia de síntomas de-
presivos después del estrés se ha descrito en niños, adoles-
centes y adultos (10, 12, 15). Por ejemplo, los estudiantes con
vulnerabilidad cognitiva se deprimieron con mayor frecuen-
cia después de obtener malos resultados en los exámenes uni-
versitarios que los estudiantes sin vulnerabilidad cognitiva
(12, 16). Debe señalarse que estos estudios generalmente des-
cribían episodios depresivos menores, no depresión grave.
¿Qué importancia tienen las actitudes disfuncionales en la
vulnerabilidad a la recurrencia de la depresión? Segal et al. (17)
publicaron que las actitudes disfuncionales silenciadas de pa-
cientes recuperados podrían ser activadas por un procedi-
miento de inducción negativa del estado de ánimo. El grado
en que la inducción de estado de ánimo activó las actitudes
disfuncionales durante los períodos libres de síntomas depre-
sivos predecía futuras recaídas y recurrencias. Esta activación
de las actitudes disfuncionales era más probable en los pa-
cientes que habían recibido farmacoterapia que en los some-
tidos a terapia cognitiva. Los estudios prospectivos indicaban
que las actitudes disfuncionales podrían considerarse un fac-
tor de vulnerabilidad cognitiva para la depresión.
46

Un afinamiento más reciente del modelo de vulnerabilidad
cognitiva ha añadido el concepto de reactividad cognitiva, ex-
presado clínicamente como fluctuaciones en las actitudes ne-
gativas de los pacientes sobre sí mismos en respuesta a los
acontecimientos diarios (18). La reactividad cognitiva ha sido
demostrada experimentalmente por una variedad de inter-
venciones de estimulación (o «intervenciones sobre el estado
de ánimo»), con música triste, imágenes de recuerdos auto-
biográficos tristes, películas de rechazo social o fracasos ima-
ginados. Tras estas intervenciones, los individuos clínicamente
vulnerables tienen más actitudes disfuncionales, sesgos cog-
nitivos negativos y una erosión de los sesgos positivos habi-
tuales (10). La vulnerabilidad clínica fue definida en cuanto a
variables de riesgo elevado (p. ej., antecedentes personales o
familiares de depresión).
Los estudios han mostrado que la presencia de reactividad
cognitiva antes de un acontecimiento vital estresante predice
el inicio de episodios depresivos (10). La importancia del sig-
nificado atribuido a un acontecimiento estresante como un
componente crucial de la reactividad cognitiva fue confir-
mada por el hallazgo (19) de que las apreciaciones negativas
diarias de los factores estresantes cotidianos predecían sínto-
mas depresivos también diarios. La adición del concepto de
reactividad cognitiva al modelo cognitivo sugirió que la pre-
disposición a la depresión puede observarse en las reacciones
cognitivas emocionales cotidianas del individuo predispuesto
a la depresión (18). Sin embargo, el modelo no daba respuesta
a por qué ciertos individuos eran más reactivos que otros a los
acontecimientos cotidianos(o tenían mayor probabilidad de
desarrollar actitudes disfuncionales y sesgos cognitivos).
Como se ha indicado antes, la experiencia de episodios de
síntomas depresivos es diferente de la inmersión total de la
personalidad en una depresión mayor franca. La depresión
grave se caracteriza no sólo por una amplia gama de síntomas
intensos, sino también por rasgos «endógenos», como la rela-
tiva insensibilidad a los acontecimientos externos. Para expli-
car las complejas características de la depresión de alta ex-
presividad, propuse un modelo cognitivo ampliado (4, 20).
Planteé el concepto del modo, una red de esquemas cogniti-
vos, afectivos, de motivación, conductuales y fisiológicos, para
explicar el retraso profundo, la anhedonía, los trastornos del
sueño y del apetito, así como las aberraciones cognitivas. La
activación de este «modo» (red) produce los variados fenó-
menos de la depresión.
En la formación del «modo», las conexiones entre varios es-
quemas de orientación negativa se fortalecen con el tiempo
en respuesta a acontecimientos interpretados de forma nega-
tiva. Acontecimientos sucesivos que provocan síntomas o un
acontecimiento principal depresógeno cierran estas conexio-
nes. En cierto modo, los esquemas cognitivos sirven como un
centro de distribución, y los restantes esquemas como nodos
en constante comunicación entre sí. Un acontecimiento prin-
cipal estresante o acontecimientos que simbolizan pérdidas
de algún tipo provocan los esquemas cognitivos que activan
los esquemas restantes (afectivos, motivacionales, etc.).
Cuando está totalmente activado, el «modo» se hace relativa-
mente autónomo y ya no es tan reactivo a estímulos externos;
es decir, acontecimientos positivos no reducen el pensa-
miento negativo o el estado de ánimo negativo. Los recursos
atencionales son asignados de manera desproporcionada a
experiencias internas como cogniciones negativas y tristeza,
manifestadas clínicamente en forma de rumiación. Por otro
lado, los recursos ya no se destinan a esquemas adaptativos,
47 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
BECK
como el afrontamiento o la solución de problemas. El «modo»
presumiblemente correspondería a una red neuronal com-
pleja, que incluye múltiples regiones cerebrales relevantes, ac-
tivadas o desactivadas durante la depresión.
Los esquemas cognitivos sesgados negativamente funcio-
nan como procesadores automáticos de la información. El
sesgo automático es rápido, involuntario y ahorra recursos. En
la depresión, el predominio de este sistema (eficiente pero ina-
daptado) podría explicar los sesgos atencionales negativos e
interpretativos. En cambio, el papel del sistema de control cog-
nitivo (compuesto por funciones ejecutivas, la solución de
problemas y la reevaluación) está amortiguado durante la de-
presión. El funcionamiento de este sistema es deliberado, re-
flexivo y requiere mucho esfuerzo (exige recursos), pero puede
ser reactivado mediante terapia y, de esta forma, ser utilizado
para valorar las interpretaciones depresivas erróneas y redu-
cir la importancia del «modo» depresivo.
El concepto de dos formas de procesamiento puede rastre-
arse en el modelo de procesos primarios y secundarios de
Freud (21), muchas veces reformulado desde entonces (22).
Recientemente, Beevers (23) sugirió una propuesta similar de
un procesamiento de «doble factor» en la depresión. Planteó
que la vulnerabilidad cognitiva a la depresión ocurre cuando
el procesamiento asociativo sesgado negativamente no es co-
rregido por el procesamiento reflexivo.
El modelo cognitivo ampliado en el desarrollo de la depre-
sión implica el siguiente proceso: experiencias tempranas
adversas contribuyen a la formación de actitudes disfuncio-
nales incorporadas en estructuras cognitivas, denominadas
esquemas cognitivos (la vulnerabilidad cognitiva). Cuando
son activados por acontecimientos vitales diarios, los esque-
mas producen un sesgo atencional, interpretaciones sesgadas
negativamente y síntomas depresivos leves (la reactividad
cognitiva).
Después de la activación repetida, los esquemas negativos
se organizan en un «modo» depresivo, que también incluye es-
quemas afectivos, conductuales y de motivación (la vulnera-
bilidad cognitiva). Acontecimientos negativos acumulados o
un acontecimiento adverso grave impactan en el «modo» y lo
dejan al descubierto. El «modo» resultante toma el mando de
la información, lo que se refleja en el aumento de apreciacio-
nes negativas y la rumiación. El control cognitivo de aprecia-
ciones emocionalmente significativas se atenúa y de esta
forma se limita la reevaluación de interpretaciones negativas.
El final de estos procesos es la depresión clínica. Crick y Dodge
(24) señalaron que con la activación repetida, los patrones ina-
daptados de procesamiento de la información se convierten
en rutinarios y resistentes al cambio. Los esquemas cogniti-
vos, tras la activación repetida antes y durante los episodios
depresivos, se convierten en más evidentes y más estabiliza-
dos, un hecho compatible con el fenómeno «de encendido» o
«kindling».
Las pruebas que sustentaban este modelo fueron precarias
en los primeros años, pero en los últimos 40 años sus hipóte-
sis fundamentales se han visto reforzadas. En 1999, David A.
Clark y yo mismo (4) revisamos más de 1.000 publicaciones re-
levantes para el modelo cognitivo de la depresión y encontra-
mos apoyo sustancial en la investigación de diferentes aspec-
tos de la teoría cognitiva. Revisiones más recientes han
añadido nuevos resultados procedentes de investigaciones
complementarias (10, 12, 15, 25).
Dado que el modelo cognitivo de depresión, reforzado por
años de investigación sistemática, se ha desarrollado hasta la
607
EVOLUCIÓN DEL MODELO COGNITIVO DE LA DEPRESIÓN
FIGURA 1. Modelo del desarrollo de la depresión basado en la diáte-
sis vulnerabilidad y los acontecimientos vitales estresantes
Actitudes disfuncionales
Experiencias adversas en (esquemas):
el desarrollo vulnerabilidad cognitiva
Sesgo cognitivo negativo Activación por
penetrante: depresión acontecimientos
estresantes
madurez, parece oportuno y apropiado compararlo con los re-
sultados que surgen de la neurogenética y la neuroimagen.
Correlatos biológicos del modelo
cognitivo
Vulnerabilidad genética
Tenía yo aún un problema sin resolver: ¿cómo podemos ex-
plicar que sólo una parte de los individuos con antecedentes
de malos tratos infantiles, otros acontecimientos adversos y
graves experiencias traumáticas tengan depresión? Muchos de
nosotros habíamos planteado la existencia de un «gen azul»,
pero la tecnología para identificarlo no estaba disponible. Ade-
más, aunque hubiera un apoyo considerable al modelo cog-
nitivo de depresión en los aspectos psicológicos y clínicos (4),
apenas existían datos de estudios neurofisiológicos que pu-
dieran correlacionar con tales conclusiones. No ha sido hasta
este siglo que dichos problemas pudieron resolverse, como
consecuencia del trabajo de investigadores en genética con-
ductual y neurociencia cognitiva. Los espectaculares avances
tecnológicos en genética y neuroimagen funcional han per-
mitido a los investigadores demostrar que las variaciones ge-
néticas y su impacto en el funcionamiento neuronal tienen un
papel principal en la hiperreactividad a experiencias negati-
vas que conducen a la depresión. Ciertos estudios han pro-
porcionado una estructura que permite entender las relacio-
nes entre los acontecimientos vitales, la desregulación neural,
los procesos cognitivos y la depresión. Estas investigaciones
también han ofrecido una base preliminar para formular los
correlatos neurobiológicos de constructos psicológicos como
la vulnerabilidad cognitiva, la reactividad cognitiva y los ses-
gos cognitivos.
Estos avances han abierto una brecha para conocer la rela-
ción entre factores cognitivos, biológicos y empíricos en el de-
sarrollo de depresión. Las conclusiones genéticas y neurobio-
logicas permitieron trazar caminos en las causas de la
depresión y sugirieron correlatos biológicos del modelo cog-
nitivo. El artículo pionero de Caspi et al. (26) sugirió que los
individuos que poseen una o dos copias de la variante corta
del gen 5-HTTLPR (transportador de serotonina), que no es
tan eficaz en su transcripción como la forma larga, experi-
mentan niveles más altos de depresión y suicidio después de
un acontecimiento vital estresante reciente. El estudio de
Caspi et al. (26) ha sido avalado desde entonces por un gran
número de estudios (27).
608 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
Los acontecimientos vitales estresantes moderados por el
gen 5-HTTLPR han variado bastante en estos estudios, desde
los tipos leves hasta un acontecimiento único, muy traumá-
tico. En algunos estudios, experiencias adversas como los ma-
los tratos en la infancia (28), parecen representar una lejana
predisposición a la depresión, mientras que en otros, el geno-
tipo 5-HTTLPR modera los efectos depresógenos de aconte-
cimientos más próximos (11). Los estudios referidos a ambos
acontecimientos, predisponentes (biológicos y psicológicos)
y desencadenantes, pondrían a prueba este aspecto del mo-
delo cognitivo. Kilpatrick et al. (29) encontraron que los por-
tadores de una variante de baja expresión del polimorfismo
corto 5-HTTLPR eran propensos a desarrollar depresión ma-
yor y trastorno por estrés postraumático en condiciones de
alta exposición a huracanes y escaso apoyo social. Kaufman et
al. (28) también han hallado pruebas de que el apoyo social
protege frente a reacciones depresivas ante experiencias es-
tresantes en individuos genéticamente vulnerables. Se ha
cuestionado si la generalización de las conclusiones sobre el
gen 5-HTTLPR (p. ej., referencia 30) resulta útil para ilustrar el
paralelismo entre conceptos biológicos y psicológicos. Análi-
sis más exhaustivos incluirían otras variantes, como los genes
CREB y COMT (31, 32).
Los investigadores también han encontrado que la interac-
ción entre el genotipo del factor neurotrófico derivado del ce-
rebro y el gen 5 HTTLPR predice la depresión en niños (28) y
adultos mayores. Es interesante señalar que variantes del ge-
notipo del factor neurotrófico derivado del cerebro son facto-
res predictivos de manera diferente de rumiación y depresión
en adolescentes y sus madres (34). En concreto, Hilt et al. (34)
constataron que las niñas con el genotipo Val/Val tenían pun-
tuaciones de rumiación más altas y exhibían más síntomas de-
presivos que las niñas con el genotipo Val/Met. Por el contra-
rio, las madres con depresión de inicio en la edad adulta y
genotipo Val/Met presentaban más síntomas depresivos y ru-
miación. Las madres con depresión de inicio en la infancia te-
nían mayor probabilidad de presentar el genotipo Val/Val.
Kaufman et al. (28) comunicaron que, en los niños maltrata-
dos, podía predecirse, en parte, la gravedad de la depresión
por la interacción del 5-HTTLPR (alelo corto) con el genotipo
del factor neurotrófico derivado del cerebro (Val/Met), en par-
ticular en los niños con escaso apoyo social. Se ha observado
que una variante del gen HTR-2A potencia el efecto de la
alimentación materna en la disminución de los síntomas de-
presivos en niños (35). Como la investigación en este ámbito
continúa, parece probable que puedan descubrirse otras in-
teracciones gen-gen y gen-ambiente. En general, las relacio-
nes establecidas entre acontecimientos ambientales, predis-
posiciones biológicas y depresión parecen discurrir de forma
paralela a las conclusiones del modelo cognitivo en cuanto a
acontecimientos ambientales, factores cognitivos y depre-
sión.
Diátesis genética y sesgos cognitivos
Si bien los estudios genéticos han indicado una vulnerabi-
lidad biológica innata que conduce a la depresión, aún debe
definirse la relación entre la vulnerabilidad biológica y la cog-
nitiva. Los hallazgos gen-ambiente en la depresión han susci-
tado el interés por describir su relación con las variables cog-
nitivas. Se ha utilizado una variedad de procedimientos
experimentales para demostrar sesgos cognitivos en los indi-
viduos con riesgo genético a la depresión. Los sesgos negati-
48

vos en atención, memoria e interpretativos generalmente se
desencadenan mediante procedimientos de inducción del es-
tado del ánimo, como la visión de películas tristes o imaginarse
experiencias tristes (36). Se han identificado antecedentes ge-
néticos para estos sesgos cognitivos. Diversos estudios indi-
can que el procesamiento cognitivo negativo y las cognicio-
nes negativas se asocian a la presencia del alelo 5-HTTLPR
corto (37-40). Reviste particular importancia para una posible
predisposición cognitiva el hallazgo de Hayden et al. (40) de
que niños no deprimidos homocigóticos para el alelo corto
mostraron más procesamientos negativos ante una tarea de
codificación autorreferencial tras una inducción negativa del
estado de ánimo, que los niños con otros genotipos. Las prue-
bas acumuladas sugieren que la predisposición genética a la
depresión está asociada con sesgos en el procesamiento de la
información.
Factores/sesgos neurofisiológicos y cognitivos
¿Qué procesos neurofisiológicos están relacionados con los
sesgos cognitivos? Múltiples conclusiones han correlacionado
la hiperactividad de la amígdala con la depresión (41, 42). Sin
embargo, las conclusiones deben considerarse en un marco
más amplio, que incluye las numerosas regiones cerebrales im-
plicadas en la depresión (43, 44). Una línea específica de in-
vestigación ha relacionado la variante 5-HTTLPR con la acti-
vación de regiones cerebrales críticas para procesar estímulos
negativos. La hiperreactividad de la amígdala en los portado-
res de la variante corta 5-HTTLPR está asociada a la sensibili-
dad aumentada frente a estímulos negativos (45) y conduce a
sesgos negativos en el procesamiento o la interpretación de es-
tímulos emocionales (46, 47). Dado que la amígdala está invo-
lucrada en la evaluación y el almacenamiento de aconteci-
mientos con carga emocional (48), su hiperreactividad a
estímulos negativos en individuos predispuestos parece re-
presentar un correlato neurofisiológico de sesgos cognitivos.
Los sesgos sistemáticos en el procesamiento de la informa-
ción en la depresión se reflejan no sólo en la atención selec-
tiva y la reacción exagerada a estímulos negativos (49, 50) sino
también en la expectativa de acontecimientos aversivos (51).
Abler et al. (51) señalaron que la anticipación de estímulos no-
civos produjo la activación excesiva de la amígdala en indivi-
duos genéticamente propensos. Es más, existen pruebas de
que el gen 5-HTTLPR interactúa en niños con sesgos atencio-
nales e inferenciales en la predicción de síntomas depresivos;
los sesgos inferenciales por sí mismos predicen el diagnóstico
de depresión entre los portadores de alelo 5-HTTLPR corto,
pero no entre los homocigóticos del alelo largo (trabajos no
publicados de Gibb BE, Benas JS, Grassia M, McGeary J y de
Gibb BE, Uhrlass DJ, Grassia M, McGeary J).
El camino de la predisposición genética y cognitiva hacia
la depresión puede ser clarificado por estudios sobre el im-
pacto del estrés en el funcionamiento neural. Gotlib et al. (52)
señalaron que los portadores del gen del transportador corto
de la serotonina (5-HTTLPR) presentaban respuestas eleva-
das de cortisol, sesgos cognitivos y activación de la amígdala
durante una tarea de recuperación del estado de ánimo. Cir-
cunstancias adversas estimulan el eje hipotálamo-hipófiso-
suprarrenal (HHS), que conduce a la secreción excesiva de
«hormonas del estrés» como el cortisol (52). Presumible-
mente, la secreción continua de cortisol culmina en la hiper-
cortisolemia característica de la mayoría de los individuos de-
primidos (1, 53).
49 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
BECK
Varios descubrimientos convergentes sugieren que la apre-
ciación cognitiva de un factor estresante desempeña un papel
en la provocación de respuesta del cortisol y la aparición de
síntomas depresivos. En una revisión de la bibliografía rele-
vante, Dickerson y Kemeny (54), por ejemplo, observaron de
manera repetida que manipulaciones experimentales como la
amenaza de rechazo social producían una respuesta elevada
de cortisol. Estos resultados, combinados con las conclusio-
nes de Hankin et al. (19) sobre las respuestas cognitivas nega-
tivas a acontecimientos diarios estresantes que conducen a
síntomas depresivos, sugieren una vía hacia los síntomas de-
presivos: estrés -> apreciación deformada -> activación del eje
HHS -> cortisol -> síntomas depresivos. Sin duda, existen bu-
cles de retroalimentación que implican tanto variables psico-
lógicas como biológicas. Gotlib sugirió una elaboración de esta
hipótesis (trabajo no publicado de Gotlib IH), al proponer un
modelo recíproco que implica la desregulación del eje HHS
(como respuesta a factores estresantes específicos) que con-
duce a un aumento de la secreción de cortisol, lo que afecta el
sistema serotoninérgico. También propuso una teoría más
compleja que engloba el impacto de la secreción aumentada
de cortisol en la forma corta del gen 5-HTTLPR, con una alte-
ración en la transmisión de serotonina y, por consiguiente, la
retroalimentación negativa del eje HHS y un aumento en la se-
creción de cortisol.
La teoría de Gotlib puede ser ampliada teniendo en cuenta
las conclusiones de investigaciones que han demostrando in-
teracciones entre las medidas de reactividad cognitiva y la se-
rotonina. Los estudios han mostrado que los aumentos y las
disminuciones en la actividad de la serotonina están relacio-
nados con la autovaloración de actitudes disfuncionales o la
reactividad cognitiva. Meyer et al. (55) comunicaron que la de-
pleción aguda del triptófano de la serotonina aumenta las ac-
titudes disfuncionales, mientras que Booij et al. (56) observa-
ron que la depleción de serotonina aumentaba la reactividad
cognitiva. El descubrimiento de que individuos con la variante
corta del gen 5-HTTLPR presentan síntomas depresivos tras
la depleción experimental de serotonina, proporciona prue-
bas de la asociación de la vulnerabilidad genómica con la vul-
nerabilidad neuroquímica. Finalmente, Meyer et al. (57) han
comunicado un aumento de las actitudes disfuncionales en
pacientes deprimidos con baja serotonina intracelular. Las
pruebas preliminares sugieren relaciones entre la vulnerabili-
dad cognitiva y la vulnerabilidad genética expresada mediante
un sistema serotoninérgico hiperreactivo.
La reciente investigación neurofisiológica es pertinente en
otro aspecto del modelo cognitivo ampliado, principalmente
la formulación de que durante la depresión del sistema de con-
trol cognitivo el procesamiento descendente está alterado,
mientras que el procesamiento esquemático ascendente es
predominante. Siegle et al. (41) hallaron que casi todos los pa-
cientes deprimidos tenían reducida la función prefrontal y que
aproximadamente la mitad de ellos presentaban un aumento
de la actividad de la amígdala. Por consiguiente, el equilibrio
de sus respectivas actividades es fundamental en el control
cognitivo. Banks et al. (58) observaron que la asociación de una
amígdala reducida con la corteza orbitofrontal y la corteza dor-
sal intermedia prefrontal predice el grado de atenuación de los
afectos negativos tras las consiguientes reevaluaciones. Johns-
tone et al. (59) señalaron que un aspecto clave en la fisiopato-
logía subyacente de la depresión lo constituyen una conexión
disfuncional de la corteza prefrontal derecha y la ausencia de
conexión de los circuitos prefrontales ventromediales latera-
609
EVOLUCIÓN DEL MODELO COGNITIVO DE LA DEPRESIÓN
FIGURA 2. Modelo del desarrollo de la depresión basado en genes anó-
malosa
Diátesis genética
Amígdala reactiva
Sesos cognitivos
Amplificación de los
acontecimientos estresantes
Activación del eje hipotálamo-
hipófiso-suprarrenal
Preponderancia de la
actividad límbica frente
a la función prefrontal
Evaluación deficiente de
las cogniciones negativas
Síntomas depresivos
a
No se incluyen múltiples interacciones. Aún no se han determinado las vías ge-
néticas que conducen a la actividad prefrontal reducida. La actividad límbica
aumentada anula el control prefrontal.
les izquierdos, que es importante para la regulación descen-
dente de las respuestas de la amígdala a estímulos negativos.
Dichos autores sugieren que el proceso descendente de ree-
valuación es defectuoso en los individuos deprimidos; esto
puede explicar la importancia de la reevaluación en la terapia
cognitiva de este trastorno. Así pues, dos procesos simultáneos
están implicados en el procesamiento emocional en la depre-
sión: un control cognitivo disminuido de las regiones pre-
frontales y cinguladas y una actividad aumentada en la amíg-
dala y otras regiones.
«Desconstruyendo» la depresión
La interpretación de la investigación que compara los com-
ponentes del modelo cognitivo con las investigaciones neu-
rofisiológicas de la depresión plantea un problema filosófico.
¿Cómo pueden reconciliarse dos niveles totalmente diferen-
tes de abstracción: mentalismo y materialismo? Los enfoques
cognitivo y neurofisiológico utilizan conceptos, estrategias de
investigación y procedimientos técnicos diferentes. Ante este
problema filosófico, ¿existe justificación para reunir los dos
modelos en cuanto a causalidad o interacción? (p. ej., la re-
610 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
ducción de serotonina aumenta las actitudes disfuncionales;
v. referencia 57); o bien ¿son los procesos neurofisiológicos y
cognitivos simplemente «diferentes caras de la misma mo-
neda» como una vez argumenté (60)? Según mi criterio inicial,
los procesos cognitivos son paralelos a los procesos biológi-
cos pero no interactúan con ellos.
A pesar de este problema filosófico, creo que es posible pre-
sentar una formulación pragmática de la interacción de am-
bos niveles (figura 2). Para «desconstruir» el fenómeno de la
depresión, propongo un camino hipotético que comienza con
la vulnerabilidad genética (incluyendo los genes predispo-
nentes, pero no los protectores). El polimorfismo 5-HTTLPR
conduce a una reactividad excesiva de la amígdala (45). El
aumento de reactividad límbica a acontecimientos emocio-
nalmente significativos provoca el despliegue de recursos
atencionales aumentados a tales acontecimientos, que se ma-
nifiestan por sesgos atencionales y recuerdos negativos (reac-
tividad cognitiva). El foco selectivo sobre los aspectos negati-
vos de la experiencia causa las ya familiares distorsiones
cognitivas, como exageración, personalización y sobregene-
ralización (6) y, en consecuencia, provoca la aparición de ac-
titudes disfuncionales referentes a la adecuación, la aceptabi-
lidad y el valor personales. Las frecuentes reiteraciones de
interpretaciones negativas modelan el contenido de los es-
quemas cognitivos (no querido, inadecuado, carente de valor).
Simultáneamente, las interpretaciones negativas de las expe-
riencias tienen un impacto sobre el eje HHS y ponen en mo-
vimiento el ciclo antes descrito que supone un sistema sero-
toninérgico hiperreactivo que conduce a la depresión. Hay que
ser cuidadoso en la interpretación de los estudios genetico-
ambientales, incluyendo los de la variante 5-HTTLPR, porque
existen numerosas posibles trampas metodológicas en este
tipo de análisis (Kenneth Kendler, comunicación personal, 11
de mayo de 2008). En consecuencia, esta descripción particu-
lar es provisional y está sujeta a futuras investigaciones.
La teoría de la consolidación de las actitudes negativas y el
autoconcepto negativo nuclear junto a los factores afectivos,
motivacionales y conductuales asociados en el «modo» de-
presivo es una conjetura, pero resulta útil como constructo ex-
plicativo (20). La progresión desde la propensión depresiva a
una verdadera depresión implicaría no sólo la hiperactivación
de este conglomerado, sino también la disminución del con-
traste con la realidad. La contrapartida biológica de este mo-
delo teórico incluye complejos circuitos que implican múlti-
ples regiones cerebrales. Mayberg (61), por ejemplo, define un
episodio depresivo mayor como «un modelo de interacciones
disfuncionales, específicamente entre regiones cinguladas,
paralímbicas, subcorticales y frontales, esenciales para el
mantenimiento de la homeostasia emocional en condiciones
de estrés exógeno o endógeno» (p. 258). Actualmente el para-
lelismo más directo implica, por una parte, el predominio de
sesgos parciales negativos y un contraste con la realidad re-
ducido y, por otra, la activación de la amígdala y el repliegue
de regiones ejecutivas (sobre todo prefrontales).
Perspectivas futuras
La acumulación de estudios sobre los aspectos psicológicos
y biológicos de la depresión ha alcanzado una magnitud crí-
tica que garantiza una nueva síntesis. Los descubrimientos de
relaciones entre los diversos aspectos genéticos, neurofisioló-
gicos, ambientales y cognitivos de la vulnerabilidad y el desa-
50

rrollo de la depresión reclaman futuros estudios que integren
estas conclusiones en una descripción global. Una serie de
múltiples oleadas de estudios prospectivos permitiría identi-
ficar variables relevantes y sus interrelaciones. Lo ideal sería
que los estudios fueran complementarios entre sí, de modo
que cada descubrimiento contribuyera a la descripción global
de una teoría de la depresión. La clarificación de las asocia-
ciones específicas entre las variables relevantes debería pro-
porcionar información valiosa. Para simplificar el plan suge-
rido, he limitado la diátesis genética al gen 5-HTTLPR.
Obviamente, otros genes, como los que tienen un efecto pro-
tector, así como el apoyo social de los individuos deberían ser
incluidos en cualquier propuesta. Además, como ya se ha in-
dicado antes, la investigación basada en este gen no resulta to-
talmente fiable.
El modelo psicobiológico propuesto de la depresión plan-
tea diversos problemas y preguntas que deben ser abordadas.
El desarrollo del modelo presupone que el gen 5-HTTLPR, de
alguna manera aún no identificada, conduce a la hiperreacti-
vidad de la amígdala ante estímulos externos. Esta actividad
está asociada a un sesgo cognitivo negativo. Además, la reac-
tividad aumentada del eje HHP también se asocia a esta va-
riante genética (52). Un estudio longitudinal que comience en
la infancia podría investigar la secuencia causal. Por un lado,
la amígdala hiperactiva conduce inicialmente al sesgo aten-
cional que, de manera gradual, progresa hacia las distorsiones
cognitivas significativamente negativas de las experiencias
diarias en las que está involucrado el eje HHP. La amígdala y
la sobrerreactividad del HHP pueden contribuir por separado
al impacto cognitivo y fisiológico de los acontecimientos vita-
les.
Algunos otros problemas requieren futuras investigaciones.
La asociación de actitudes disfuncionales aumentadas con la
depleción de serotonina plantea una interesante pregunta:
¿esta asociación se debe a un tercer factor no definido, como
la reactividad de la amígdala? ¿Causa el déficit de serotonina
un aumento de las actitudes disfuncionales (55), es cierto lo
contrario, o existe otra explicación para esta asociación? El
descubrimiento de que individuos con depresión tratados con
terapia cognitiva, comparados con pacientes en tratamiento
farmacológico, no presentan un aumento de síntomas depre-
sivos (generalmente asociado a actitudes disfuncionales) tras
la depleción de triptófano, obliga a realizar futuras investiga-
ciones (62). Estos resultados indican una relación más com-
pleja entre el depleción de la serotonina y las actitudes dis-
funcionales. Los mecanismos neurobiológicos implicados en
las pruebas de contraste de las creencias negativas con la rea-
lidad merecen más atención. Las áreas cerebrales específicas
involucradas en la falta de conectividad deben identificarse
detalladamente. ¿La preponderancia de la actividad de la
amígdala sobre las funciones ejecutivas prefrontales y cingu-
lares está relacionada con la reducción de la inhibición de la
serotonina en la propia amígdala (63)? Se necesitan investiga-
ciones que relacionen el pobre rendimiento en tareas de de-
tección de errores con disfunciones específicas en diferentes
regiones cerebrales en la depresión (64).
El modelo del desarrollo integral postula que varias varian-
tes genéticas sensibilizan a los individuos a experiencias vita-
les que los vuelve vulnerables a la depresión. Específicamente,
los estudios se dirigen a los mecanismos biológicos que con-
tribuyen a la depresión a través de la tendencia a interpretar
los acontecimientos de una forma muy negativa. Una serie de
estudios, de inicio en la infancia temprana, deberían exami-
51 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
BECK
nar las variables asociadas con los polimorfismos: sesgos en
el procesamiento de la información (36, 37, 40), cogniciones
negativas (38) y actitudes disfuncionales (65) tras las tareas ne-
gativas de inducciones del estado de ánimo. Sus conclusiones
podrían compararse con los estudios de actividad cerebral
para determinar sus asociaciones con el sistema límbico así
como con la región cingular prefrontal y otras regiones. Los es-
tudios a edad temprana determinarían si el procesamiento
cognitivo automático precede al desarrollo de cogniciones ne-
gativas y actitudes disfuncionales. Otros estudios podrían exa-
minar los registros diarios de cogniciones disfuncionales dia-
rias en respuesta a situaciones estresantes y relacionarlas con
las respuestas del cortisol a situaciones con estímulos especí-
ficos. En conjunto, estas evaluaciones durante largos períodos
de tiempo permitirían integrar los hallazgos de las técnicas de
neuroimagen y las respuestas neuroendocrinas a actividades
estresantes con las respuestas cognitivas a actividades diarias
estresantes, así como a los acontecimientos vitales importan-
tes. Estos estudios también determinarían la asociación de las
actitudes disfuncionales aumentadas con la depleción de se-
rotonina y, además, podrían identificar relaciones específicas
entre estas variables.
Tengo razones para esperar que las futuras investigaciones
proporcionen un nuevo paradigma que, por primera vez, in-
tegre las conclusiones de los estudios psicológicos y biológi-
cos para construir una nueva forma de entender la depresión.
Recibido el 15 de mayo de 2008; aceptado el 20 de mayo de 2008 (doi:
10.1176/appi.ajp.2008.08050721). De Departament of Psychiatry, University of
Pennsylvania.
El Dr. Beck declara la ausencia de conflictos de intereses.
El autor agradece a Brad Alford, Andrew Butler, Brandon Gibb, Kenneth Kendler,
Helen Mayberg, John O’Reardon, y Greg Siegle por las críticas, comentarios y sugeren-
cias y a Brianna Mann y Allison Fox por la ayuda técnica.
Bibliografía
1. Beck AT: Depression: Clinical, Experimental, and Theoretical
Aspects. New York Harper & Row, 1967.
2. Rush AJ, Beck AT, Kovacs M, Hollon SD: Comparative efficacy of
cognitive therapy and pharmacotherapy in the treatment of
depressed outpatients. Cognit Ther Res 1977; 1:7–37
3. Beck AT: Cognitive models of depression. J Cogn Psychother:
An Int Quarterly 1987; 1:5–37
4. Clark DA, Beck AT: Scientific Foundations of Cognitive Theory
and Therapy of Depression. New York, John Wiley & Sons, 1999
5. Beck AT, Steer RA, Brown GK, Weissman A: Factor analysis of
the Dsyfunctional Attitude Scale in a clinical population. Psy-
chological Assessment 1991; 3:478–483
6. Beck AT, Sethi B, Tuthill R: Childhood bereavement and adult
depression. Arch Gen Psychiatry 1963; 9:295–302
7. Sethi BB: The relationship of separation to depression. Arch
Gen Psychiatry 1964; 10:486–496
8. Harkness KL, Lumley MN: Child abuse and neglect and the de-
velopment of depression in children and adolescents, in Hand-
book of Depression in Children and Adolescents. Edited by
Abela JR, Hankin BL. New York, Guilford, 2008, pp 466–488
9. Beck AT: Cognitive Therapy and the Emotional Disorders. New
York, Meridian, 1976
10. Scher C, Ingram R, Segal Z: Cognitive reactivity and vulnerabil-
ity: empirical evaluation of construct activation and cognitive
diatheses in unipolar depression. Clin Psychol Rev 2005; 25:
487–510
11. Kendler KS, Kuhn JW, Vittum J, Prescott CA, Riley B: The interac-
tion of stressful life events and a serotonin transporter poly-
morphism in the prediction of episodes of major depression: a
replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:529–535
611
EVOLUCIÓN DEL MODELO COGNITIVO DE LA DEPRESIÓN
12. Abela JRZ, Hankin BL: Cognitive vulnerability to depression in
children and adolescents: a developmental psychopathology
perspective, in Handbook of Depression in Children and Ado-
lescents. Edited by Abela JRZ, Hankin BL. New York, Guilford,
2008, pp 35–78
13. Kendler KS, Thornton LM, Gardner CO: Stressful life events and
previous episodes in the etiology of major depression in
women: an evaluation of the “kindling” hypothesis. Am J Psy-
chiatry 2000; 157:1243–1251
14. Monroe SM, Harkness KL: Life stress, the “kindling” hypothesis,
and the recurrence of depression: considerations from a life
stress perspective. Psychol Rev 2005; 112:417–445
15. Jacobs RH, Reinecke MA, Gollan JK, Kane P: Empirical evidence
of cognitive vulnerability for depression among children and
adolescents: a cognitive science and developmental perspec-
tive. Clin Psychol Rev 2008; 28:759–728
16. Abela JRZ, D’Alessandro DU: Beck’s cognitive theory of depres-
sion: a test of the diathesis-stress and causal mediation com-
ponents. Br J Clin Psychol 2002; 41:111–128
17. Segal ZV, Gemar M, Williams S: Differential cognitive response
to a mood challenge following successful cognitive therapy or
pharmacotherapy for unipolar depression. J Abnorm Psychol
1999; 108:3–10
18. Butler AC, Hokanson JE, Flynn HA: A comparison of self-esteem
lability and low trait self-esteem as vulnerability factors for de-
pression. J Pers Soc Psychol 1994; 66:166–177
19. Hankin BL, Fraley C, Abela JRZ: Daily depression and cognitions
about stress: evidence for a trait-like depressogenic cognitive
style and the prediction of depressive symptoms in a prospec-
tive daily diary study. J Pers Soc Psychol 2005; 88:673–685
20. Beck AT: Beyond belief: a theory of modes, personality, and
psychopathology, in Frontiers of Cognitive Therapy. Edited by
Salkovskis P. New York, Guilford, 1996, pp 1–25
21. Freud S: Collected Works of Sigmund Freud. New York and
Washington, DC, BiblioBazaar, originally published in 1920
22. Chaiken S, Trope Y: Dual-Process Theories in Social Psychology.
New York, Guilford, 1999
23. Beevers CG: Cognitive vulnerability to depression: a dual pro-
cess model. Clin Psychol Rev 2005; 25:975–1002
24. Crick NR, Dodge KA: A review and reformulation of social infor-
mation-processing mechanisms in children’s social adjust-
ment. Psychol Bull 1994; 115:74–101
25. Dozois DJA, Beck AT: Cognitive schemas, beliefs and assump-
tions, in Risk Factors for Depression. Edited by Dobson KS,
Dozois DJA. Oxford, UK, Elsevier (in press)
26. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington HL:
Influence of life stress on depression: moderation by a poly-
morphism in the 5-HTT gene. Science 2003; 301:386–389
27. Uher R, McGuffin P: The moderation by the serotonin trans-
porter gene of environmental adversity in the aetiology of
mental illness: review and methodological analysis. Molecular
Psychiatry 2008; 13:131–146
28. Kaufman J, Yang B, Douglas-Palumberi H, Grasso D, Lipschitz D,
Houshyar S: Brain-derived neurotrophic factor 5-HTTLPR gene
interactions and environmental modifiers of depression in
children. Biol Psychiatry 2006; 59:673–680
29. Kilpatrick DG, Koenen KC, Ruggiero KJ, Acierno R, Galea S,
Resnick HS: The serotonin transporter genotype and social
support and moderation of posttraumatic stress disorder and
depression in hurricane-exposed adults. Am J Psychiatry 2007;
164:1693–1699
30. Gillespie NA, Whitfield JB, Williams B, Heath AC, Martin NG: The
relationship between stressful life events, the serotonin trans-
porter (5-HTTLPR) genotype and major depression. Psychol
Med 2005; 35:101–111
31. Zubenko GS, Hughes HB III: Effects of the G(-656), a variant on
CREB1 promoter activity in a neuronal cell line: interactions
with gonadal steroids and stress. Mol Psychiatry 2008 (Epub
ahead of print)
32. Wichers M, Aguilera M, Kenis G, Krabbendam L, Myin-Germeys
I, Jacobs N, Peeters F, Derom C, Vlietinck R, Mengelers R, Deles-
612 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
paul P, van Os J: The catechol-O-methyl transferase Val(158)Met
polymorphism and experience of reward in the flow of daily
life. Neuropsychopharmacology 2007 (Epub ahead of print)
33. Kim J, Stewart R, Kim S, Yang S, Shin I, Kim Y: Interactions bet-
ween life stressors and susceptibility genes (5-HTTPR and
BDNF) on depression in Korean elders. Biol Psychiatry 2007;
62:423–428
34. Hilt LM, Sander LC, Nolen-Hoeksema S, Simen AA: The BDNF
Val66Met polymorphism predicts rumination and depression
differently in young adolescent girls and their mothers. Neuro-
sci Lett 2007; 429:12–16
35. Jokela M, Keltikangas-Järvinen L, Kivimäki M, Puttonen S,
Elovainio M, Rontu R: Serotonin receptor 2A gene and the in-
fluence of childhood maternal nurturance on adulthood de-
pressive symptoms. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:356–360
36. Joormann J, Talbot L, Gotlib IH: Biased processing of emotional
information in girls at risk for depression. J Abnorm Psychol
2007; 116:135–143
37. Beevers CG, Gibb BE, McGeary JE, Miller IW: Serotonin trans-
porter genetic variation and biased attention for emotional
word stimuli among psychiatric inpatients. J Abnorm Psychol
2007; 116:208–212
38. Beevers CG, Scott WD, McGeary C, McGeary JE: Negative cogni-
tive response to a sad mood induction: associations with poly-
morphisms of the serotonin transporter (5-HTTLPR) gene. Cog-
nition and Emotion (in press)
39. Canli T, Lesch K: Long story short: the serotonin transporter in
emotion regulation and social cognition. Nat Neurosci 2007;
10:1103–1109
40. Hayden EP, Dougherty LR, Maloney B, Olino TM, Durbin CE,
Sheihk HI: Early-emerging cognitive vulnerability to depression
and the serotonin transporter promoter region polymorphism.
J Affect Disord 2008; 107:227–230
41. Siegle GJ, Thompson W, Carter CS, Steinhauer SR, Thase ME: In-
creased amygdala and decreased dorsolateral prefrontal bold
responses in unipolar depression: related and independent
features. Biol Psychiatry 2007; 61:198–209
42. Surguladze S, Brammer MJ, Keedwell P, Giampietro V, Young
AW, Travis MJ: A differential pattern of neural response toward
sad versus happy facial expressions in major depressive disor-
der. Biol Psychiatry 2005; 57:201–209
43. Mayberg HS: Modulating dysfunctional limbic-cortical circuits
in depression: towards development of brain-based algo-
rithms for diagnosis and optimised treatment. Br Med Bull
2003; 65:193–207
44. Phillips ML, Drevets WC, Rauch SL, Lane R: Neurobiology of
emotion perception II: implications for major psychiatric disor-
ders. Biol Psychiatry 2003; 54:515–528
45. Munafò M, Brown S, Hariri A: Serotonin transporter (5-HTTLPR)
genotype and amygdala activation: a meta-analysis. Biol Psy-
chiatry 2008; 63:852–857
46. Dannlowski U, Ohrmann P, Bauer J, Kugel H, Arolt V, Heindel W:
Amygdala reactivity to masked negative faces is associated
with automatic judgmental bias in major depression: a 3T fMRI
study. J Psychiatry Neurosci 2007; 32:423–429
47. Monk CS, Klein RG, Telzer EH, Schroth EA, Mannuzza S, Moulton
JL III, Guardino M, Masten CL, McClure-Tone EB, Fromm S,
Blair RJ, Pine DS, Ernst M: Amygdala and nucleus accumbens
activation to emotional facial expressions in children and ado-
lescents at risk for major depression. Am J Psychiatry 2008;
165:90–98
48. LeDoux JE: The Emotional Brain: The Mysterious Underpin-
nings of Emotional Life. New York, Simon & Schuster, 1996
49. Siegle GJ, Steinhauer SR, Thase ME, Stenger VA, Carter CS: Can’t
shake that feeling: fMRI assessment of sustained amygdala ac-
tivity in response to emotional information in depressed indi-
viduals. Biol Psychiatry 2002; 51:693–707
50. Siegle GJ, Carter CS, Thase ME: Use of fMRI to predict recovery
from unipolar depression with cognitive behavior therapy. Am
J Psychiatry 2006; 163:735–738
51. Abler B, Erk S, Herwig U, Walter H: Anticipation of aversive
52

stimuli activates extended amygdala in unipolar depression. J
Psychiatr Res 2007; 41:511–522
52. Gotlib IH, Joormann J, Minor K, Hallmayer J: HPA axis reactivity:
A mechanism underlying the associations among 5-HTTLPR,
stress, and depression. Biol Psychiatry 2008; 63:847–851
53. Parker KJ, Schatzberg AF, Lyons DM: Neuroendocrine aspects of
hypercortisolism in major depression. Hormones & Behavior
2003; 43:60–66
54. Dickerson SS, Kemeny ME: Acute stressors and cortisol re-
sponses: a theoretical integration and synthesis of laboratory
research. Psychol Bull 2004; 130:355–391
55. Meyer JH, McMain S, Kennedy SH, Korman L, Brown GM, DaSilva
JN, Wilson AA, Blak T, Eynan-Harvey R, Goulding VS, Houle S,
Links P: Dysfunctional attitudes and 5-HT2 receptors during de-
pression and self-harm. Am J Psychiatry 2003; 160:90–99
56. Booij L, Van der Does AJW: Cognitive and serotonergic vulnera-
bility to depression: convergent findings. J Abnorm Psychol
2007; 116:86–94
57. Meyer JH, Houle S, Sagrati S, Carella A, Hussey DF, Ginovart N:
Brain serotonin transporter binding potential measured with
carbon 11–labeled DASB positron emission tomography: ef-
fects of major depressive episodes and severity of dysfunc-
tional attitudes. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:1271–1279
58. Banks SJ, Eddy KT, Angstadt M, Nathan PJ, Phan KL: Amygdala-
frontal connectivity during emotion regulation. Soc Cogn
Affect Neurosc 2007; 2:303–312
53 Am J Psychiatry (Ed Esp) 11:10, Noviembre-Diciembre 2008
BECK
59. Johnstone T, van Reekum CM, Urry HL, Kalin NH, Davidson RJ:
Failure to regulate: counterproductive recruitment of top-
down prefrontal-subcortical circuitry in major depression. J
Neurosc 2007; 27:8877–8884
60. Beck AT: Cognitive therapy, behavior therapy, psychoanalysis,
and pharmacotherapy: a cognitive continuum, in Psychotherapy
Research: Where Are We and Where Should We Go? Edited by
Williams JBW, Spitzer RL. New York, Guilford, 1984, pp 114–
135
61. Mayberg HS: Defining neurocircuits in depression: insights
from functional neuroimaging studies of diverse treatments.
Psychiatr Ann 2006; 4:258–267
62. O’Reardon JP, Chopra MP, Bergan A, Gallop R, DeRubeis RJ,
Crits-Christoph P: Response to tryptophan depletion in major
depression treated with either cognitive therapy or selective
serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Biol Psychiatry
2004; 55:957–959
63. Stutzmann GE, McEwen BS, LeDoux JE: Serotonin modulation
of sensory inputs to the lateral amygdala: dependency on cor-
ticosterone. J Neurosci 1998; 18:9529–9538
64. Holmes AJ, Pizzagalli DA: Spatiotemporal dynamics of error
processing dysfunctions in major depressive disorder. Arch Gen
Psychiatry 2008; 65:179–188
65. Abela JRZ, Skitch SA: Dysfunctional attitudes, self-esteem, and
hassles: cognitive vulnerability to depression in children of af-
fectively ill parents. Behav Res Ther 2007; 45:1127–1140
613