Machine Translated by Google

REVISTA DE TOXICOLOGIA APLICADA

Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
DOI:10.1002/jat.828

Evaluación del riesgo de cáncer por exposición oral a

Mezclas de HAP

K. Schneider,1 * M. Roller,2 F. Kalberlah1 y U. Schuhmacher-Wolz1

1
Instituto de Investigación y Consultoría para Sustancias Peligrosas, FoBiG GmbH, Werderring 16, 79098 Freiburg, Alemania
2
Doldenweg 14, 44229 Dortmund, Alemania

Palabras clave: hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP); benzo[a]pireno; mezcla; carcinogenicidad; Evaluación de riesgos; exposición bucal.

Actualmente, las estimaciones del riesgo de cáncer por la ingesta oral de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP)
se basan en las estimaciones del riesgo del benzo[a]pireno (BAP). La potencia de las mezclas de PAH a menudo se
calcula utilizando valores de potencia relativa (factores de equivalencia BAP). Usamos estudios recientes de
carcinogenicidad oral con BAP y mezclas de alquitrán de hulla, así como estudios más antiguos para una reevaluación
crítica de la práctica actual. Una revisión de la literatura identificó varios estudios de carcinogenicidad con exposición
oral y dérmica e implantación pulmonar que permiten una comparación directa de la potencia carcinogénica de las
mezclas puras de BAP y PAH. Además, cuando se ha analizado la composición de PAH de la mezcla, la predicción de
la potencia de las mezclas de PAH mediante factores de equivalencia de BAP podría compararse con la potencia de
PAH observada. El análisis indica que los factores de equivalencia de BAP no describen adecuadamente la potencia de
las mezclas de PAH y conducen a subestimaciones de la potencia cancerígena en la mayoría de los casos. La evaluación
de varios estudios con varias mezclas de PAH reveló que la relación de potencia entre el BAP puro y la mezcla de PAH
en el mismo ensayo depende en gran medida de la vía de exposición y del órgano objetivo, por lo tanto, las estimaciones
de potencia para las mezclas de PAH deben derivarse por separado para la administración oral y dérmica. y exposición
por inhalación usando datos de estudios con la vía relevante. Se derivó un factor de pendiente de cáncer para la
exposición oral a PAH en base a los datos de un estudio de alimentación reciente con mezclas de alquitrán de hulla.
Mediante el uso de datos de incidencia para todos los tumores relacionados con la exposición, se obtuvo un factor de pendiente para humano
Nuestro análisis llevó a la conclusión de que la contribución de BAP a la potencia carcinogénica de la mezcla depende
de la vía de exposición y del tipo de cáncer observado, pero es relativamente constante para varias mezclas de PAH de
fuentes industriales. Por lo tanto, se recomienda utilizar el factor de pendiente oral derivado para la evaluación del
riesgo de suelos contaminados con HAP. Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd.

deficiencias graves5–8, por ejemplo, en el estudio de uso frecuente

INTRODUCCIÓN
Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) son contaminantes
importantes en los sitios de desechos peligrosos (por ejemplo,
antiguas plantas de producción de gas, plantas de cocción de carbón);
son carcinógenos humanos conocidos después de la inhalación y la
exposición dérmica y se prevé que también sean carcinógenos por
vía oral. Mientras que para la exposición por inhalación se han
obtenido estimaciones adecuadas de la potencia del cáncer a partir
de datos epidemiológicos,1–3 la evaluación del riesgo para la
exposición oral se ve obstaculizada por datos inadecuados. La
absorción oral de suelo contaminado es de especial preocupación en
los sitios de desechos peligrosos. Hasta hace poco, no se disponía
de estimaciones del riesgo de cáncer por exposición oral a mezclas
de PAH debido a la falta de estudios adecuados a largo plazo. Las
estimaciones de riesgo para el benzo[a]pireno (BAP),1,4 un
componente importante de PAH que a menudo se usa como
compuesto indicador, se han basado en estudios con animales que contienende pulmón después de la exposición a varios carcinógenos y, de
* Correspondencia a: K. Schneider, FoBiG GmbH, Werderring 16, 79098 Friburgo, Alemania.
Correo electrónico: klaus.schneider@fobig.de Patrocinador del contrato/subvención: Agencia (1000 o 2500 ppm) en alimentos para 260 días. Además, con BAP
Federal de Medio Ambiente (Umweltbunde samt), Berlín; Número de contrato/concesión: FKZ
298 73 771.
de Neal y Rigdon5 , la información sobre la duración de la exposición
es insuficiente.
Recientemente se han realizado estudios de carcinogenicidad
oral con BAP puro y con alquitranes de hulla que contienen altas
10
cantidades de PAH9,10. En resumen, Culp et al. aplicó dos mezclas
diferentes de alquitrán de hulla (CTM1 o 2) o BAP en alimentos a
ratones B6C3F1 durante toda su vida. Con BAP solo (hasta 100 ppm)
observaron una mayor incidencia de tumores de preestómago en
comparación con los controles, mientras que con ambas mezclas de
alquitrán de hulla ricas en PAH (hasta 10 000 y 3000 ppm,
respectivamente) la incidencia de tumores aumentó en una forma
dependiente de la dosis para varios lugares, más prominentemente
en pulmón, estómago anterior, intestino delgado y para varios tipos
de sarcomas.
9
Weyand et al. utilizó ratones A/J para un estudio de alimentación
similar con BAP y un residuo de planta de gas manufacturado (MGP)
rico en PAH. Los ratones A/J son propensos a desarrollar tumores
hecho, los autores encontraron un mayor número de tumores en el
pulmón después de la exposición con BAP (16 y 98 ppm) y MGP
(pero no con MGP) se incrementó la incidencia de tumores de
preestómago. La calidad de estos estudios

Recibido el 25 de julio de 2000

Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Aceptado el 1 de octubre de 2001
Machine Translated by Google

74 K. SCHNEIDER Y AL.

hace una reevaluación de la potencia del cáncer oral de HAP
prometedor.
Para la evaluación toxicológica de las mezclas de PAH, se han
sugerido valores de potencia para varios PAH en relación con BAP
(también llamados factores de equivalencia de toxicidad o valores de
potencia relativa).11 – 13 Este método
riesgos
se basa
aditivos
en la para
suposición
PAH de
individuales dentro de un mezcla. Varios autores y organizaciones
han propuesto valores de potencia relativa para HAP individuales
basados en datos de mutagenicidad, ensayos de carcinogenicidad a
corto plazo y otros datos (para una revisión, consulte la Ref. 14).
Utilizando datos de estudios recientes de carcinogenicidad oral,
así como de estudios más antiguos, esta evaluación de riesgos
examina si el enfoque de equivalencia de toxicidad es adecuado para
evaluar el riesgo carcinogénico de la exposición a mezclas de PAH y
deriva estimaciones de potencia de cáncer oral para mezclas de PAH.
Sobre la base de estos análisis, se propone un método para estimar
los efectos de la exposición oral en suelos contaminados con PAH.
MÉTODOS
Cálculo de las proporciones de la potencia cancerígena de las
mezclas de PAH frente a la potencia de BAP
En un primer paso, comparamos la actividad cancerígena de mezclas
que contienen PAH y BAP puro. Por esta razón, identificamos estudios
que probaron la carcinogenicidad de BAP y una mezcla de PAH en
condiciones comparables.
El análisis de respuesta se realizó para estudios en los que se analizó
la carcinogenicidad de la mezcla de PAH y BAP en el mismo sistema
de prueba y se analizó la concentración de BAP en la mezcla de PAH.
Tanto para las mezclas de BAP como de PAH, la dosis aplicada
se expresó en miligramos de BAP. Las curvas de dosis-respuesta
para ambos tipos de exposiciones se modelaron con THRESH (ICF
Kaiser, EE. UU.) (mejores estimaciones, riesgo adicional) y se
calcularon los valores de las dosis efectivas correspondientes al 20
% y al 40 % de incidencia tumoral (ED20 y ED40) . Los valores de
ED20 o ED40 representan la pendiente recíproca (1/pendiente) de la
curva de dosis-respuesta en la región de dosis más baja.
Las relaciones de potencia se calcularon entonces como:
ED20 (o ED40) BAP
Relación de potencia =
ED20 (o ED40) BAP en mezcla de PAH
Una relación de potencia describe el factor por el cual una mezcla
de PAH supera la actividad cancerígena del BAP aplicado en la
misma concentración que contiene la mezcla de PAH.
Si las relaciones de potencia de ED20 y ED40 diferían numéricamente,
entonces se utilizó la media aritmética. La Figura 1 ejemplifica el
15
procedimiento con datos de Grimmer et al. (estudio completo de
carcinogenicidad con aplicación cutánea, ver Tabla 2).
Para varios estudios, las proporciones para tumores de pulmón
después de la aplicación oral no pudieron calcularse con este método
porque la exposición con BAP solo fue inactiva10 o los datos de dosis-
respuesta no permitieron modelar la curva de dosis-respuesta.9,16,17
En estos casos las relaciones de potencia se obtuvieron dividiendo
las dosis de BAP administradas como compuesto puro por la dosis
de BAP en las mezclas de PAH (lo que arrojó una mayor incidencia
de tumores en todos los casos), expresada como "mayor que el
número" (para obtener explicaciones, consulte las notas al pie de la
Tabla 2).
Para comparar las relaciones de potencia calculadas con las
predicciones basadas en los valores de potencia relativa de PAH
(factores de equivalencia de BAP), se calculó la suma de los
equivalentes de BAP para todas las composiciones conocidas de la
mezcla de PAH. Los valores de potencia relativa de PAH se tomaron de los EE. UU

100%

80%
Condensar
PANECILLO EN ESCOCIA

60%

Incidencia
tumoral

40%

20%

0%
0 0.005 0.01 0.015 0.02

ED40 Condensado Dosis [mg BAP/animal]

ED20 Condensado ED20 PAB

ED40 PAB

Figura 1. Cálculo de ED20/ED40 para la incidencia de tumores de piel después de exposición dérmica con una mezcla de PAH (condensado de escape de automóviles, motor de gasolina) y BAP solo (Grimmer
herramienta . 15).

Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
Machine Translated by Google

RIESGO DE CÁNCER ORAL DE HAP 75

Tabla 1—Valores de potencia relativa (equivalencia BAP La evaluación de la dosis-respuesta se llevó a cabo utilizando BAP
factores) según el OPPTS18 de la EPA de EE. UU. captación como sustituto de la captación de PAH. La cantidad de PAB
alimentado como un componente de las mezclas de alquitrán de hulla se dio en
compuesto PAH Valor relativo de potencia Árbitro. 10 para la mayoría de los grupos de dosis. Para otros grupos las dosis
se calcularon sobre la base de un consumo medio de alimentos
a
Benzo[]pireno 1
de 3,6 g díaÿ1 . Para los grupos de dosis alta de CTM1 y CTM2 a
Dibenzo[]antraceno
un 1
hb 1 Se redujo significativamente el consumo de alimentos (20-30 %).
Benzo[]fluoranteno
0.1 informado y se tuvo en cuenta al calcular
Indeno[1,2,3-]pireno
discos compactos

k
Benzo[]fluoranteno 0.1 Dosis de BAP para estos grupos. Los pesos corporales promedio fueron
a
Benzo[]antraceno 0.1 tomado de gráficos en Ref. 10: 30 g para el CTM1 inferior
criseno 0.01 grupos de dosis y grupos CTM2, 25 g para el 0,6% CTM1
antraceno 0.01 grupo y 20 g para el grupo CTM1 al 1%.
Benzo[ escribe el]perileno 0.01
fluoranteno 0.01
0.01 Estimación de la potencia del cáncer
acenaftileno
fluoreno 0
Sobre la base de la actividad genotóxica y la formación dependiente de la
pireno 0
dosis de los aductos de ADN por los PAH, se demostró la linealidad a dosis bajas.
fenantreno 0
asumido para la actividad cancerígena. Dos modelos de riesgo fueron
Benzo[]fluoranteno
j 0.1
aplicado para derivar factores de pendiente de dosis baja:
a,
dibenzo[]pireno 0.1
ea,
dibenzo[]pireno 1
1 (i) El método LED10 (utilizando el 95% de confianza inferior
ja,
dibenzo[]pireno
límite en la dosis asociado con un 10% de riesgo adicional
ia, l
dibenzo[]pireno 1
ajustado para el fondo como punto de partida para la extrapolación
lineal), de acuerdo con el reciente
Oficina de Pesticidas, Prevención de la Contaminación y Tóxicos de la EPA directrices revisadas de evaluación del riesgo de cáncer de la EPA.26
Los datos de dosis-respuesta se sometieron a ajuste de curvas
Sustancias (OPPTS)18 (Tabla 1). Otros enfoques14,18 son
(suposición sin umbral, riesgo aditivo, prueba de
espera dar resultados similares. Los equivalentes BAP de
bondad de ajuste por log-verosimilitud) para estimar la dosis
se agregaron a la mezcla y se expresaron como porcentaje de BAP
relacionado con un exceso de incidencia tumoral del 10% (ED10)
(que, por definición, siempre es >100%) de la siguiente manera:
y el límite inferior de confianza del 95% de esta dosis
norte
(LED10). El cálculo de ED10 y LED10 se realizó con
(CPAH i · EFPAH i) · 100% el programa informático THRESH (ICF Kaiser, EE.UU.).
i Un factor de pendiente (exceso de riesgo a 1 mg kgÿ1 díaÿ1 ) entonces
equivalentes BAP (%) =
CBAP se calcula de la siguiente manera: factor de pendiente = 0,1/LED10.
(ii) A modo de comparación, el procedimiento de etapas múltiples linealizado
dónde
(LMS) para calcular los factores de pendiente.32,33 Este
procedimiento ha sido ampliamente utilizado, especialmente para la
cálculo de los valores unitarios de riesgo de la US EPA.
CPAH i = Concentración de PAHi en la mezcla

EFPAH i = BAP-Factor de equivalencia para PAHi

RESULTADOS
CBAP = Concentración de BAP en la mezcla

Evaluación de métodos para expresión de potencia de

La suma de los equivalentes de BAP expresa el valor predicho
potencia de las respectivas mezclas, por ejemplo, una suma de 400%
Los equivalentes BAP indican que la carcinogenicidad del
Se prevé que la mezcla de PAH sea cuatro veces la potencia de
BAP solo aplicado en la misma concentración que en el
mezcla.
Análisis dosis-respuesta
10
con dos mezclas de alquitrán de hulla
Datos del estudio de Culp et al.
turas se utilizaron para obtener estimaciones de riesgo para las mezclas de PAH
(para más detalles, véase la Ref. 10). En este estudio sólo los datos de incidencia
para ubicaciones de tumores únicos. Individual
datos de animales fueron proporcionados por la Dra. Sandra Culp, National
Centro de Investigación Toxicológica, Jefferson, AR, EE. UU.,
y se utilizaron para calcular el número de portadores de tumores
animales Los siguientes tumores se consideraron
relacionados con la exposición y se incluyeron en la evaluación:
adenomas y/o carcinomas hepatocelulares, adenomas y/o carcinomas
alveolares/bronquiolares de pulmón, preestómago
papilomas y/o carcinomas, adenocarcinomas de intestino delgado,
hemangiosarcomas, sarcomas histiocíticos y sarcomas de mesenterio,
preestómago, piel y riñón.
mezclas de PAH
Se han identificado doce estudios que informan la carcinogenicidad tanto del
BAP puro como de 18 mezclas diferentes de PAH (Tabla 2). Para siete de
estas mezclas se dieron las concentraciones de PAH individuales, lo que
permitió que BAP
equivalentes a calcular. Mediante el uso de la potencia relativa
valores según US EPA OPPTS18 (Tabla 1), el
La suma de los equivalentes de BAP se calculó como un porcentaje de
PANECILLO EN ESCOCIA. Además, las relaciones de potencia (potencia cancerígena
de una mezcla de PAH dividida por la potencia cancerígena
de BAP como sustancia única) se determinaron para todos
estudios.
La figura 2 compara las proporciones de potencia calculadas con
predicciones basadas en valores de potencia relativa (equivalentes BAP). Para
facilitar la comparación, se han transformado las sumas de equivalentes BAP
de la Tabla 2; por ejemplo, 325%
Los equivalentes de BAP se convierten en un factor de 3,25. La comparación
muestra claramente que las estimaciones de potencia predichas por los
valores de potencia relativa están mal correlacionadas con la potencia
de PAH como se observa en varios bioensayos. Este análisis
muestra que el cálculo de la potencia por equivalentes BAP
subestimar la potencia real de la mayoría de las mezclas de PAH.

Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002) Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
198438 Deutsch-
Wenzel
et
al., Grimmer
et
al.,
198315 Grimmer
et
al.,
198236 et
al.,
199835 Mangelsdorf et
al.,
199835 Mangelsdorf 198717 Robinson
et
al., 198717 Robinson
et
al., Weyand
et
al.,
19959 Weyand
et
al.,
19959 Culp
et
al.,
199810 Culp
et
al.,
199810 Culp
et
al.,
199810 Culp
et
al.,
199810 Referencia Tabla
2
E
—
de
carcinogenicidad
con
mezclas
de
BAP
yPAH
reanalizados:
detalles
del
estudio,
suma
studios
de
equivalentes
BAP
(con
valores
de
potencia
relativa
de
acuerdo
con
el
OPPTS18
de
la
EPA
de
EE.
UU.)
yrelaciones
de
potencia
calculadas
Completo
carcinogénesis Completo
carcinogénesis Completo
carcinogénesis Completo
carcinogénesis Completo
carcinogénesis ensayo Adenoma
de
pulmón ensayo Adenoma
de
pulmón ensayo Adenoma
de
pulmón ensayo Adenoma
de
pulmón Completo
carcinogénesis Carcinogénesis
completa Carcinogénesis
completa Carcinogénesis
completa
Sistema
de
prueba
Cepa
de
especies
Ratones
B6C3F1 Ratones
B6C3F1 Ratones
B6C3F1 Ratones
B6C3F1
Ratones
CFLP Ratones
CFLP Ratones
CFLP
Ratones
CD1 Ratones
CD1
Ratones
A/
J Ratones
A/
J Ratones
A/
J Ratones
A/
J
Solicitud
Dérmico Dérmico Dérmico Dérmico Dérmico sonda sonda
Oral Oral Oral Oral Oral Oral
Preestómago Preestómago Preestómago Preestómago
sitio
del
tumor
Piel Piel Piel Piel Piel Pulmón Pulmón Pulmón Pulmón
Tipo
de
mezcla
PAH
(carbón
marron) condensarGas
de
combustion (motor
de
gasolina) condensarescape Automóvil aceite
de
motor
usado Producto
de
alquitrán
hulla
2 Producto
de
alquitrán
hulla
1 Pintura
de
alquitrán
hulla Pintura
de
alquitrán
hulla residuo
vegetal gas residuo
vegetal
manufacturado gas
manufacturado Mezcla
de
alquitrán
hulla
2 Mezcla
de
alquitrán
hulla
1 Mezcla
de
alquitrán
hulla
2 Mezcla
de
alquitrán
hulla
1
244
%
(20
HAP)b 244
%
(20
HAP)b
169%
(16
HAP) 385%
(19
HAP) 909%
(19
HAP) 250%
(20
HAP) 263%
(20
HAP) 250%
(20
HAP) 263%
(20
HAP) HAP
analizados)
(número
de Suma
de
BAP
equivalentes
ya ya ya ya
Potencia
>13d >33a >27a >15a relación
11 0.7 1.2
6 6 4 4 1 1
K. SCHNEIDER Y AL. 76
Machine Translated by Google
 Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002) Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
d bCalculado
con
datos
de
Goldstein
et
al.42
para
la
composición
de
la
mezcla.
cLos
datos
de
dosis-
respuesta
no
permiten
la
elaboración
de
modelos:
la
incidencia
de
tumores
pulmonares
después
de
la
exposición
a3
ppm
de
BAP
en
residuos
de
plantas
producción
de
gas
es
mayor
que
después
de
la
exposición
a
98
ppm
de
BAP
solo.
solo
(tres
veces
por
semana).
a
Sin
tumores
pulmonares
después
de
la
aplicación
de
BAP
solo. Grimmer
et
al.,
198741 Grimmer
et
al.,
198740 Grimmer
et
al.,
198439 Nesnow
et
al.,
198320 Nesnow
et
al.,
198320 Nesnow
et
al.,
198320 Nesnow
et
al.,
198320 Nesnow
et
al.,
198320 Grimmer
et
al.,
198537
Los
datos
de
dosis-
respuesta
no
permiten
el
modelado:
la
incidencia
de
tumores
pulmonares
después
de
la
exposición
a20
µg
de
BAP
(tres
veces
por
semana)
en
pintura
de
alquitrán
hulla
es
mayor
que
después
de
la
exposición
a
250
µg
de
BAP
ensayo implantación
Pulmón ensayo implantación
Pulmón ensayo Pulmón Tumor
iniciación-
promoción
implantación Completo
carcinogénesis Iniciación-
promoción
del
tumor ción–
promoción Iniciación
del
tumor Iniciación-
promoción
del
tumor Completo
carcinogénesis
Ratones
SENCAR Ratones
SENCAR Ratones
SENCAR Ratones
SENCAR Ratones
SENCAR
Ratones
CFLP
Ratas
OM Ratas
OM Ratas
OM
Implantación
de
pulmón Implantación
de
pulmón Implantación
de
pulmón
Dérmico Dérmico Dérmico Dérmico Dérmico Dérmico
Pulmón Pulmón Pulmón Piel Piel Piel Piel Piel Piel
(diésel escape
motor) condensado Automóvil condensar
Gas
de
combustion (motor
de
gasolina) condensarescape Automóvil extracto Horno
de
coque
en
la
parte
superior extracto
de
emisión alquitrán
para
techos Extracto
de
emisión
alquitrán
para
techos (motor
de de
escape Automóvil
gasolina) extracto (motor
diesel) extracto
de
escape Automóvil condensarGas
de
combustion
213%
(18
HAP)
ya ya ya ya ya ya ya ya
34 60 28 28 2 3 5 3 10
77 RIESGO DE CÁNCER ORAL DE HAP
Machine Translated by Google
Machine Translated by Google

78 K. SCHNEIDER Y AL.

Grimmer et al. (41)-L

Según Deutsch-Wenzel et al. (38) - SS

Mangelsdorf et al. (35), CTP2 - S

Mangelsdorf et al. (35), CTP1 - S

Weyand et al. (9) - L

Estudiar

Weyand et al. (9) - FS

Culp et al. (10), CTM2 - L

Culp et al. (10), CTM1 - L

Culp et al. (10), CTM2 - FS

Culp et al. (10), CTM1 - FS

FS=Anteestómago - L=Pulmón - S=Piel 0 10

5 15 20 25 30 35
Proporciones PAH/BAP

Suma de equivalentes BAP/100% Relación de potencia observada

Figura 2. Comparación de relaciones de potencia (potencia cancerígena de PAH versus BAP en el mismo bioensayo) con predicciones basadas en
valores de potencia relativa (factores de equivalencia BAP).

En todos los estudios de la Tabla 2, las sustancias de prueba se han
aplicado por exposición oral o dérmica o por implantación pulmonar. No se
pudo identificar ningún estudio de inhalación que cumpliera
los criterios para probar tanto BAP como una mezcla de PAH en el
mismo sistema de prueba, por lo tanto, las potencias BAP y PAH fueron
comparado usando datos de dos inhalaciones independientes
estudios (Tabla 3). Resultados de un estudio de inhalación en ratas utilizando
aerosol de brea de alquitrán de hulla19 se compararon con un estudio en
ratas que investigó la actividad tumorigénica del BAP puro.34 A pesar de
diferencias en el diseño del estudio, es obvio a partir de estos datos
que la potencia del condensado de brea de alquitrán de hulla probado
19
por Heinrich et al. es al menos 40 veces más potente que
BAP si la potencia de la mezcla de PAH se expresa por
su contenido de BAP.
La Figura 3 muestra relaciones de potencia (potencia de una mezcla
dividido por la potencia de BAP) de los estudios compilados en las Tablas 2
y 3 para varias rutas de exposición y
localizaciones de tumores. Aparece un patrón sorprendentemente regular:
para tumores de preestómago en ratones, proporciones de aproximadamente la unidad
fueron calculados. Esto indica que BAP puede ser únicamente
responsable de estos tumores. Por el contrario, BAP explica
solo una pequeña parte de la carcinogenicidad pulmonar después de la administración oral
exposición o después de la exposición respiratoria (inhalación o
implantación) hacia mezclas de PAH. proporciones superiores a
20 se han calculado para la exposición tanto oral como respiratoria. Los
tumores de piel después de la exposición dérmica son los más
estudió extensamente la ubicación del tumor para las mezclas de PAH.
Las relaciones de potencia están en el rango estrecho de 2 a 11 (una
conjunto de datos del ensayo de iniciación de tumores con horno de coque
extracts20 parece ser un caso atípico). Estos datos muestran claramente
que el riesgo de las mezclas de HAP no puede evaluarse sin
con respecto a la ruta de exposición y la ubicación del tumor.
Para calcular las relaciones de potencia en la Fig. 3, el PAH
la exposición fue descrita por la cantidad BAP aplicada
dentro de la mezcla de PAH. A pesar de que el origen
y las concentraciones de las mezclas de PAH variaron, un
surgió el patrón. Se puede concluir por tanto que la
La dosis de BAP dentro de una mezcla específica de PAH es útil para
describir la potencia cancerígena de la mezcla para la
vía de aplicación y órgano diana especificados.

Tabla 3—Comparación de la incidencia de tumores pulmonares en estudios de inhalación con BAP34 y con aerosol de brea de alquitrán de hulla19 en ratas

Estudiar Exposición continuo calculado Tumor Relación BAP puro

concentración (µg concentración (µg incidencia (%) sustancia/BAP
PAB mÿ3) PAB mÿ3) en brea de alquitrán de hulla

Heinrich et al ., 199419 00 0
20 10 33
46 (en brea de alquitrán de hulla, 17 h/d, 23 97
5 d/n) >40
Calculadora et al ., 197034 00 0
10 000 417 9.5
(sustancia pura, 1 h/d,
7 d/n)

Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
Machine Translated by Google

RIESGO DE CÁNCER ORAL DE HAP 79

60
60

50

40
40

34
>33
Relaciones
potencia
[BAP/
PAH]
de

30
>27 28 28

20

>15
>13
11
10
10
6 6
5
44
3 3
1.2 0.7 1 1 2
0
1a 1b 23 1a 1b 2 3 4567 8a 8b 8c 8d 8e 9a 9b 10 11 12 13

Implante. + Inhalación. piel

anteestómago oral pulmón oral roca dérmica

1a: Culp et al., 199810 8c: Nesnow et al., 198320

1b: Culp et al., 199810 8d: Nesnow et al., 198320
2: Weyand et al., 19959 8e: Nesnow et al., 198320
3: Robinson et al., 1984, 198716ÿ17 9a: Mangelsdorf et al., 199835
4: Grimmer et al., 198741 5: Grimmer 9b: Mangelsdorf et al., 199835
et al., 198439 6: Grimmer et al., 10: Grimmer et al., 198236 11:
198740 7: Heinrich et al., 199419 vs. Grimmer et al., 198315 12:
Laskin et al., 197034 (see Table 3) 8a: Nesnow et al., 198320 8b: Deutsch-Wenzel et al., 198438 13:
Nesnow et al., 198320 Grimmer et al., 198537

Figura 3. Relaciones de potencia (potencia de la mezcla dividida por la potencia de BAP) para varias rutas de exposición y ubicaciones de tumores (para el tipo de
mezcla de PAH, consulte la Tabla 2).

De este análisis surgen tres conclusiones principales:
(i) Los factores de equivalencia de BAP no son adecuados para describir
la potencia de las mezclas de PAH. (ii) La evaluación de la potencia
de las mezclas de PAH debe realizarse por separado para cada vía de
exposición utilizando datos de estudios para la vía de exposición
pertinente. (iii) Para varias localizaciones de tumores, no es probable
que BAP sea el ingrediente más activo de las mezclas de PAH, sin embargo,
es adecuado para expresar la potencia de la mezcla para una vía de
exposición específica.
Estimación del riesgo de cáncer para mezclas de PAH
La Figura 4 muestra las curvas de dosis-respuesta ajustadas a los datos
proporcionados en la Tabla 4 (incidencia de animales portadores de tumores
en relación con la dosis de BAP aplicada en las mezclas de alquitrán de
hulla) para las mezclas de PAH CTM1 y CTM2.
La Tabla 5 enumera los valores ED10 y LED10 para los tumores de
pulmón y todas las ubicaciones de los tumores combinadas. El riesgo para
todas las ubicaciones es aproximadamente tres veces mayor que el riesgo
de cáncer de pulmón. Ambas mezclas dan estimaciones de riesgo comparables,
con factores de pendiente algo mayores para CTM2. La Tabla 6 compara
estos resultados con los factores de pendiente derivados con el método
LMS. Los resultados de ambos procedimientos de evaluación de riesgos
son casi idénticos. El valor medio aritmético para las cuatro estimaciones
de la Tabla 6 es 1,65 (riesgo por exposición oral a lo largo de la vida hacia
1 mg BAP kgÿ1 díaÿ1 en una mezcla de alquitrán de hulla, según datos de
ratones).
Para describir el exceso de riesgo para los seres humanos después de
la ingesta oral de mezclas de PAH, se debe realizar una escala para ajustar
el peso corporal según la demanda calórica.21,26 Se supone que el peso
corporal medio de los ratones en los estudios es de 30 g y se toma el peso
corporal como 70 kg. Por lo tanto, un factor de pendiente derivado para
humanos es
Slope factor human = Slope factor mouse × (Peso corporal
humano/Peso corporal de ratón)1–
0,75 = 1,65 × (70 kg/0,03 kg)0,25 =
1,65 × 7 = 11,5 (exceso de riesgo
humano por exposición oral a lo largo
de la vida hacia 1 mg BAP kg ÿ1 díaÿ1 en
una mezcla de alquitrán de hulla)

Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
Machine Translated by Google

80 K. SCHNEIDER Y AL.

Un 100% en la mayoría de los casos (fig. 3). Las publicaciones que informan una buena
concordancia entre la predicción de la potencia de la mezcla por factores de
80% equivalencia (valores de potencia relativa) y la potencia de la mezcla
observada11,18,22-25 tratan solo con mezclas
conocida y no conreconstituidas de composición
mezclas reales
60%
Incidencia
(TBA)

40% emergentes de procesos industriales, por lo tanto desconocidos

Los componentes de las mezclas típicas de PAH parecen jugar un papel importante
20% papel en la carcinogenicidad de PAH.
Las proporciones de potencia para ubicaciones tumorales definidas y
0%
Se muestra que las vías de exposición son las mismas para una amplia
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5
gama de diferentes mezclas de PAH. Esto era cierto incluso en el
Dosis [mg/kg × día]
caso de tumores pulmonares tras exposición oral o respiratoria, por

b 100% que BAP parece contribuir a la formación de tumores pulmonares

80%
60%
Incidencia
(TBA)
40%
20%
0%
0 0.5
Dosis [mg/kg × día]
Figura 4. Modelado dosis-respuesta de la respuesta tumoral (en
animales portadores de tumores, TBA) para CTM1 (A) y CTM2 (B) (ver
Tabla 4 para datos utilizados).
DISCUSIÓN
La aplicación de factores de equivalencia de toxicidad generalmente
conducir a la predicción de un riesgo de cáncer de dos a tres veces mayor de
una mezcla típica de PAH en comparación con la
riesgo de BAP contenido en la mezcla (ver Tabla 2).
Nuestro análisis muestra que los factores de equivalencia BAP
subestimar seriamente el riesgo para todas las vías de exposición. Relaciones
de potencia (potencia de la mezcla de PAH dividida por
potencia de BAP) de >13–60 resultaron para tumores de pulmón
después de la exposición oral y respiratoria, y proporciones para la piel
los tumores después de la aplicación dérmica estuvieron en el rango de 2 a 11
1 1.5
sólo en un grado menor. Por lo tanto, el contenido de BAP puede ser
tomado como un indicador de la potencia de la mezcla de PAH.
Al calcular un factor de pendiente para las mezclas de PAH, decidimos
por lo tanto, para expresar el riesgo de cáncer en términos del BAP
contenido de la mezcla.
El riesgo unitario de 11,5 para 1 mg BAP kgÿ1 díaÿ1 como
compuesto indicador para una mezcla de PAH es menos del doble
mayor que el riesgo unitario derivado por la US EPA1 para
exposición oral a BAP solo (7,3 mgÿ1 kgÿ1 díaÿ1 ).
2
La evaluación de riesgos de la EPA se basa en estudios anteriores que utilizan
ratones y ratas5,6 y datos limitados de dosis-respuesta. Recientemente,
27 10 a
Gaylor et al. también utilizó los datos de Culp et al.
calcular los riesgos de cáncer con el método LED10 . Ellos
expresaron sus estimaciones de riesgo en riesgo por % de alquitrán de hulla
en la dieta Sus estimaciones de potencia fueron 1,33 por %.
alquitrán de hulla en la dieta para CTM1 y 2,55 por % de alquitrán de hulla
en la dieta para CTM2, considerando únicamente los tumores de pulmón.
Considerando que creemos que este tipo de expresión de riesgo es
no factible para evaluaciones de riesgo de sitios de residuos peligrosos (ver
27 están en
abajo), los resultados numéricos de Gaylor et al.
acuerdo con nuestras estimaciones. Usar una concentración de BAP
de 2760 ppm en CTM2 y un factor alimentario de 0,13, un riesgo de
2,55 por % de alquitrán de hulla en la dieta se correlaciona con un factor de pendiente
de 0,71 para 1 mg BAP kgÿ1 díaÿ1 . Este valor se compara
bien con nuestro valor de 0,63 para CTM2 (solo tumores de pulmón;
Tabla 5).
Durante un taller sobre los resultados de este riesgo de HAP
evaluación en Bonn, Alemania, en mayo de 1999 una importante
El punto de discusión fue la relevancia de los diversos

Tabla 4—Incidencia y multiplicidad de tumores de pulmón y anteestómago en ratones hembra B6C3F1 alimentados con mezclas de alquitrán de hulla (CTM1
y CTM2) en un estudio de alimentación a largo plazo10

marca comunitaria PANECILLO EN ESCOCIA

Dosis diaria de BAP Dosis diaria de BAP Incidencia en Incidencia en TBA (%)a
concentración concentración per animal (mg kgÿ1 díaÿ1 ) preestómago pulmón (%)
En la comida (%) en alimentos (ppm) (µg díaÿ1 ) (%)

0 0 0 0 0/47 (0) 2/47 (4) 5/48 (10)

CTM1

0.01 0.22 0.8 0.027 2/47 (4) 3/48 (6) 12/48 (25)
0.03 0,66 2.4 0.08 6/45 (13) 4/48 (8) 14/48 (29)
0.1 2.2 8 0.27 3/47 (6) 4/48 (8) 12/48 (25)
0.3 6.6 23.7 0.79 14/46 (30) 27/47 (57) 40/48 (83)
0.6 13.4 36.2 1.45 15/45 (33) 25/47 (53) 42/48 (88)
1 22 63 3.15 6/41 (15) 21/45 (47) 43/48 (90)
CTM2

0,03 1.1 4 0,13 3/47 (6) 4/48 (8) 17/48 (35)

0,1 3.7 13,2 0,44 2/47 (4) 10/48 (21) 23/48 (48)
0,3 11.1 36,3 1,21 13/44 (30) 23/47 (49) 44/48 (92)

a Número de animales portadores de tumores, calculado utilizando datos de animales individuales para tumores de hígado, pulmón, preestómago, pequeños
intestino, hemangiosarcomas, sarcomas histiocíticos y sarcomas del mesenterio, preestómago, piel y riñón.

Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
Machine Translated by Google

RIESGO DE CÁNCER ORAL DE HAP 81

Tabla 5—Resultados de estimaciones de riesgo para dos mezclas de alquitrán de hulla, con concentraciones de aducto más altas de lo esperado a mayor
basado en datos de Culp et al. (1998)10 como se indica en la Tabla 4 dosis Esto puede interpretarse como un indicio de la acción sinérgica entre
el BAP y otros componentes del alquitrán de hulla.
ED10 (mg LED10 (mg Pendiente explicando en parte el papel especial de los tumores de pulmón en el carbón
PAB/kg · d) PAB/kg · d) factor1
carcinogenicidad del alquitrán. Debido a que los datos de dosis-respuesta de
(riesgo por 10
también incluyen <0,25% de alquitrán de hulla en los alimentos, hay
Culp et al.
1 mg
no hay razón para asumir ninguna sobreestimación del riesgo debido a
PAB/kg · d)
formación exagerada de aductos de ADN a dosis más altas.
CTM1 Investigar la importancia cuantitativa de los tumores
0,427 0,197 0.51 lugares con relevancia humana incierta, el LED10
tumores pulmonares
toda exposicion 0,098 0,08 1.3 método se utilizó para calcular las estimaciones de potencia por
relacionado omitiendo datos sobre las localizaciones tumorales cuestionadas. Debido
tumores al hecho de que el alquitrán de hulla condujo a múltiples tumores en
conjunto varios órganos y un alto número de sarcomas además
CTM2 tumores de pulmón, preestómago, hígado e intestino delgado, las

tumores pulmonares 0.263 0.16 0,63 estimaciones de potencia cambiaron solo mínimamente cuando los datos
toda exposicion 0.078 0.052 1.9 en tumores únicos no se consideraron, por ejemplo, omitiendo datos
relacionado en los tumores del preestómago redujo el riesgo estimado en
tumores <10%.
conjunto Usando un factor de pendiente oral para PAH que expresa
riesgo en términos de su contenido BAP para la evaluación de
1 basado en datos de ratones, sin escala alométrica. sitios de desechos peligrosos se basa en la suposición de que
BAP en suelo contaminado también se correlaciona con el cáncer
riesgo planteado por el contenido de PAH del suelo. Aunque esto
Tabla 6—Factores de pendiente (riesgo mgÿ1 BAP kgÿ1 díaÿ1 ) para carbón
no puede ser probado por los datos disponibles, se considera
mezclas de alquitrán 1 y 2 de Culp et al. (1998)10 para todos los tumores
plausible debido a los siguientes argumentos:
combinado, calculado por procedimientos LMS y LED10 (sin
escala alométrica)
(i) Los estudios discutidos en este documento se han realizado

Mezcla de alquitrán de hulla

Factores de pendiente Factores de pendiente
derivado por LMS derivado por LED10
procedimiento Acercarse
CTM1 1.4 1.3
CTM2 2 1.9
tumores observados por Culp et al. 10 para la salud humana. los
Se cuestionó la relevancia de los tumores del anteestómago.
debido al hecho de que los humanos carecen de tal órgano
(El tejido epitelial del esófago es similar al de los roedores
epitelio del preestómago, pero el tiempo de exposición local será
menos debido a la diferente estructura anatómica). para sustancias
como el terc-butilhidroxitolueno (BHT), que produce
tumores de preestómago por mecanismos no genotóxicos, es
creía que los tumores producidos son de poca relevancia
para humanos, al menos a dosis bajas.28,29 En el caso de
los compuestos genotóxicos BAP y PAH es plausible
esperar que BAP cause tumores del tracto gastrointestinal
tracto también en humanos. Además de los tumores de preestómago,
10
en el estudio de Culp et al. BAP produjo tumores de
la lengua, el esófago y la laringe, por lo que parece
razonable incluir tumores de preestómago en la potencia
Estimacion. En un aspecto cuantitativo, las incertidumbres permanecen
debido a los tiempos de exposición específicos de la especie para el tejido diana.
La importancia de los tumores de pulmón a dosis más bajas fue
cuestionado durante el taller debido a un no lineal
relación dosis-respuesta de aductos de ADN en el pulmón.
Culp y Beland30 estudiaron aductos de BAP con ADN en
ratones después de la aplicación oral de alquitrán de hulla o BAP. Ellos encontraron
una formación lineal de aductos de ADN después de la aplicación de BAP
en preestómago, hígado y pulmón. Por el contrario, la concentración de
aductos de BAP en el ADN pulmonar después de la aplicación de alquitrán de hulla
fue mucho mayor en comparación con la exposición a BAP. Esto era
especialmente cierto en concentraciones de alquitrán de hulla de 0,25% y
arriba, lo que lleva a una relación dosis-respuesta bifásica,
con materiales que contienen PAH que representan una amplia
variedad de fuentes industriales y se espera que representen la mayoría
de los sitios contaminados con PAH. Estos estudios
mostró una alta correlación de la potencia con el contenido de BAP,
con relaciones de potencia que solo dependían de la exposición
caminos
(ii) El papel indicativo de BAP es corroborado también por
datos sobre aductos de ADN, que muestran correlaciones similares
con el contenido de BAP y una variabilidad dentro de un
factor de 5 que se considera tolerable para el riesgo de cáncer
estimaciones para mezclas complejas (para una discusión detallada de
los datos de aductos de ADN, consulte la Ref. 31.
27
Gaylor et al. expresó el riesgo en términos de concentración de
alquitrán de hulla en la dieta y propuso su uso para evaluar
vertederos de plantas de gas manufacturado. Porque el alquitrán de hulla es
no es una entidad definida, este enfoque conduce a serios problemas en la
evaluación de la contaminación del suelo. Aplicación de la
El factor de pendiente para los PAH calculado aquí se restringe a las mezclas
para las cuales es plausible suponer que los PAH son los
Principales componentes cancerígenos. La carcinogenicidad de
Se cree que otras mezclas que contienen HAP, por ejemplo, las emisiones
de los motores diésel, están dominadas por otras sustancias.
El factor de pendiente desarrollado aquí no debe usarse para
tales mezclas.
CONCLUSIONES
Basado en nuevos estudios con exposición oral a largo plazo de
Mezclas de PAH, una evaluación crítica de los enfoques actuales
hacia las evaluaciones de riesgos para la salud de HAP.
El uso de factores de equivalencia de toxicidad BAP no es adecuado porque
el riesgo carcinogénico de las mezclas de PAH es
depende en gran medida de la vía de exposición, por lo que
se propone aquí para evaluar el riesgo carcinogénico de la HAP
mezclas utilizando datos de dosis-respuesta para la vía de exposición

Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd. Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
Machine Translated by Google
82
en cuestión para calcular las estimaciones de riesgo. Mientras
para la exposición por inhalación, este enfoque se ha utilizado para
varios años, su uso para la exposición oral es sólo reciente.
Utilizando datos del estudio a largo plazo realizado recientemente
de Culp et al.,10 una estimación de riesgo (factor de pendiente) para todos
Se obtuvieron tumores relacionados con la exposición. Uso de esta pendiente
factor se recomienda para evaluar los riesgos para la salud por vía oral
exposición debida a contaminaciones de PAH en residuos peligrosos
sitios Lograr la viabilidad en la evaluación de riesgos para la salud
1. Agencia de Protección Ambiental. Integrado Riesgo
Sistema de informacion . Banco de datos en CD-ROM. EPA de EE. UU.: Plata
Plato, 2001.
2. Organización Mundial de la Salud. 2.ª Aire Pautas de calidad
Europa , ed., Publicaciones regionales de la OMS, Europa
Serie No. 91. OMS: Copenhague, 2000.
3. Comité estatal de control de inmisiones. riesgo de cáncer
la contaminación del aire . Ministerio de Medio Ambiente: Planificación
Regional y Agricultura del Estado de Renania del Norte-Westfalia,
1992.
[ PubMed ] 4. Slooff W, Janus JA, Matthijsen AJCM, Montizan GK,
Gloria JPM. Documento de criterios integrados HAP . Nacional
Instituto de Salud Pública y Protección Ambiental:
Bilthoven, Países Bajos, 1989.
5. Neal J, Rigdon RH. Tumores gástricos en ratones alimentados
a
benzo[]pireno: un estudio cuantitativo. 1967; 25: representante de Texas Biol.
553–557.
6. Brune H, Deutsch-Wenzel R, Habs M, Ivankovic S,
Schm¨ahl D. Investigación de la respuesta tumorigénica a
a brea. 1994; 72: 155–161.
benzo[]pireno en solución acuosa de cafeína aplicada por vía oral
a las ratas Sprague-Dawley. 1981; j Cáncer Res. clin. oncol.
102: 153–157.
7. Horie A. Carcinogénesis
herramienta
en el esófago. II.
Producción experimental de cáncer de esófago por
administración de solución etanólica de carcinógenos. 1965; 56: 429–
441.
8. Chouroulinkov I, Gentil A, Guerin M. Estudio de la
actividad cancerígena del 9,10-dimetil-benzantraceno y
de 3,4-benzopireno administrado por vía oral. Toro. Cáncer
1967; 54:
67–68.
[Artículo gratuito de PMC] [PubMed] 9. Weyand EH, Chen YC, Wu Y, Koganti A, Dunsford HA.
Rodríguez LV. Las diferencias en la actividad tumorigénica de
un hidrocarburo puro y una mezcla compleja siguiendo
ingestión: benzo(alfa)pireno vs planta de gas manufacturado
residuo. 1995;
química Res. Toxicol.
8: 949–954.
10. Culp SJ, Gaylor DW, Sheldon WG, Goldstein LS, Beland FA.
Una comparación de los tumores inducidos por alquitrán de hulla y
a
benzo[]pireno en un bioensayo de 2 años. 1998; Carcinogénesis
19: 117–124.
11. McClure P, Schoeny R. Evaluación de un componente basado
enfoque de potencia relativa para la evaluación del riesgo de cáncer para
exposición a HAP. En XV Simposio Internacional en
Compuestos Aromáticos Policíclicos: Química, Biología y
Impacto Ambiental, Belgirate, Italia, 19–22 septiembre 1995 ,
Comisión Europea (eds). Centro Común de Investigación: Ispra,
1995; 161.
Documento de Criterios Científicos para
12. Muller P, Leece B, Raha D.
Desarrollo de estándares multimedia Aromático policíclico
Parte 1: Identificación de peligros y
Hidrocarburos (HAP).
Evaluación de dosis-respuesta . Ministerio de Ontario
Medio Ambiente y Energía: Ontaio, 1997.
13. Collins JF, Brown JP, Alexeeff GV, Salmon AG. Potencia
factores de equivalencia para algunos aromáticos policíclicos
hidrocarburos e hidrocarburos aromáticos policíclicos
derivados. 1998;Reg. Toxicol. Farmacol.
28: 45–54.
Criterios de Salud Ambiental
14. Organización Mundial de la Salud.
202, aromático policíclico no heterocíclico seleccionado
hidrocarburos . Programa Internacional de Química
Seguridad, Organización Mundial de la Salud: Ginebra, 1998.
15. Grimmer G, Brune H, Deutsch-Wenzel R, Naujack KW,
Misfeld J, Timm J. Sobre la contribución de policíclicos
hidrocarburos aromáticos al impacto cancerígeno de
Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
K. SCHNEIDER Y AL.
para los sitios de desechos peligrosos, el riesgo de cáncer se expresa mejor en
unidades de exposición a BAP como parte de las mezclas de PAH.
Agradecimientos
La investigación descrita en este artículo fue patrocinada por el Federal
Agencia Ambiental (Umweltbundesamt), Berlín, Alemania (subvención no.
FKZ 298 73 771). Agradecemos a la Dra. Sandra J. Culp, Centro Nacional
para la Investigación Toxicológica, Jefferson, AR, EE.
datos sobre el estudio de carcinogenicidad del alquitrán de hulla.
REFERENCIAS
condensado de escape de automóviles evaluado por locales
aplicación sobre la piel del ratón. 1983; Cáncer Lett.
21: 105–113.
16. Robinson M, Bull RJ, Munch J, Meier J. Comparativo
por actividad cancerígena y mutagénica del alquitrán de hulla y
pinturas de asfalto de petróleo utilizadas en el suministro de agua potable
sistemas j aplicación Toxicol. 1984; 4: 49–56.
17. Robinson M, Laurie RD, Bull RJ, Stober JA. Carcinogénico
efectos en ratones A/J de partículas de una pintura de alquitrán de hulla utilizada
en sistemas de agua potable. Cáncer Lett. 1987; 34: 49–54.
Evaluación de métodos existentes Aromáticoa
18. Brown R, Mittelman A.
Clasifique el Carcinogenicidad relativa de policíclico
Reclutar. Recursos técnicos, Inc.,
compuestos (PAH),
Contrato No. 68-01-0022, para Oficina de Emergencia y
Respuesta Remedial, Oficina de Residuos Sólidos y Emergencias
Respuesta, Agencia de Protección Ambiental de EE. UU., 1993.
Con.
19. Heinrich U, Roller M, Pott F. Estimación de un pulmón unitario de por vida
riesgo de cáncer por benzo(a)pireno basado en tasas de tumores en ratas
expuestos a aerosoles de condensación de alquitrán de hulla/ Toxicol. Convertirse.
20. Nesnow S, Triplett LL, Slaga TJ. Tumor de piel de ratón
iniciación-promoción y carcinogénesis completa bioas dice: Mecanismos y
actividades biológicas de emisión
muestras 1983;Reinar. Perspectiva de Salud.
47: 255–268.
gann 21. Kalberlah F., Schneider K. Cuantificación de extrapolación
Factores. Informe Final del Proyecto de Investigación N° 1116 06
113 de la Agencia Federal del Medio Ambiente . error de fuente
el Instituto Federal de Seguridad y Salud en el Trabajo,
Dortmund, Fb 797. Wirtschaftsverlag NW: Bremerhaven,
1998.
22. Nisbet TIC, LaGoy PK. Factores de equivalencia tóxica (FET) para
hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP). 1992; 16: Reg. Toxicol.
Farmacol. 290–300.
23. Pfeiffer EH. Interacción oncogénica de hidrocarburos aromáticos policíclicos
cancerígenos y no cancerígenos en ratones. En
Publicación Científica IARC No. 16. Contaminación del aire y cáncer
en hombre , Mohr U, Schm¨ahl D, Tomatis L (eds). Internacional
Agencia de Investigación sobre el Cáncer: Lyon, 1977; 69–77.
24. Schm¨ahl D, Schmidt KG, Habs M. Acción sincarcinogénica
de hidrocarburos policíclicos en gases de escape de automóviles
condensados. En IARC publicación científica No. dieciséis. Aire
Contaminación y Cáncer en Hombre, Mohr U, Schm¨ahl D, Tomatis L
(editores). Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer: Lyon,
1977; 53–59.
25. Nesnow S, Mass MJ, Ross JA, Galati AJ, Lambert GR,
Gennings C, Carter WH, Stoner GD. tumorigénico de pulmón
interacciones en ratones cepa A/J de cinco
hidrocarburos aromáticos policíclicos. 1998; Reinar. Perspectiva de Salud.
106: 1337-1346.
26. Agencia de Protección Ambiental. Pautas por
Carcinógeno Riesgo Evaluación. Reclutar. Medioambiental de EE. UU.
Agencia de Protección: Washington, DC, 1999.
27. Gaylor DW, Culp SJ, Goldstein LS, Beland FA. Riesgo de cáncer
estimación para mezclas de alquitranes de hulla y benzo[]pireno. a
Análisis de riesgo. 2000; 20: 81–85.
28. Harrison PT. El ácido propiónico y el fenómeno del roedor.
tumorigénesis del anteestómago: una revisión. Química alimentaria Toxicol.
1992; 30: 333–340.
29. Clayson DB, Iverson F, Nera EA, Lok E. El significado
de tumores de preestómago inducidos. 1990; Año. Rvdo. Farmacol.
Toxicol. 30: 441–463.
Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)
Machine Translated by Google
RIESGO DE CÁNCER ORAL DE HAP
[ PubMed ] 30. Culp SJ, Beland FA. Comparación de la formación de aductos de ADN
a ]pireno.
en ratones alimentados con alquitrán de hulla o benzo[1994; Carcinogénesis
15: 247–252.
31. Schneider K, Schuhmacher US, Oltmanns J, Kalberlah F,
Rodillo M. PAH (Hidrocarburos Aromáticos Policíclicos). En
Evaluación de riesgos de contaminantes ambientales.
Manual complementario de datos básicos toxicológicos y
tu retroalimentación , Eikmann T, Heinrich U, Heinzow B, Konietzka R
(eds). Erich Schmidt Editorial: Berlín, 2000; D815.
32. Anderson EL y el Carcinogen Assessment Group of
la Agencia de Protección Ambiental de EE.UU. Cuantitativo
enfoques en uso para evaluar el riesgo de cáncer. 1983; Análisis de riesgo.
3: 277–295.
33. Agencia de Protección Ambiental. Guias para
evaluación del riesgo carcinógeno, septiembre de 1986.
Alimentados.
1986; 39: 3101–3111.
34. Laskin S, Kuschner M, Drew R. Estudios en pulmonar
carcinogénesis. En Hanna Carcinogénesis
MG, por inhalación ,
Nettesheim P, Gilbert JR (eds). comisión de energía atómica,
División de Información Técnica: Oak Ridge, TN, 1970;
321–350.
35. Mangelsdorf I, Boehncke A, Holl¨ander W. evaluación de un
estudio de carcinogenicidad dérmica un ratones con dos
varios Teer ¨olprodukten . Fraunhofer-Institut f ¨ur
Toxicología e investigación de aerosoles: Hannover, 1998.
36. Grimmer G, Dettbarn G, Brune H, Deutsch-Wenzel R,
Misfeld J. Cuantificación de los efectos cancerígenos de
hidrocarburos aromáticos policíclicos en aceite de motor usado por
aplicación tópica sobre la piel de ratones. mil novecientos En t. Arco. ocupar
Reinar. Salud ochenta y dos; 50: 95–100.
37. Grimmer G, Brune H, Deutsch-Wenzel R, Dettbarn G,
Misfeld J, Abel U, Timm J. La contribución de los policíclicos
Copyright ÿ 2002 John Wiley & Sons, Ltd.
83
fracciones de hidrocarburos aromáticos con diferentes intervalos de ebullición
al impacto cancerígeno de las emisiones de condensado de
aplicación de carbón a la piel de ratones. 1985; Cáncer
28: Lett.
203–211.
38. Deutsch-Wenzel R, Brune H, Grimmer G, Dettbarn G,
Misfeld J, Timm J. Investigación sobre la carcinogenicidad de
condensado de emisión de carbón marrón residencial
Estufas crónicas aplicadas a piel de ratón. 1984; Cáncer Lett.
25: 103–111.
39. Grimmer G, Brune H, Deutsch-Wenzel R, Dettbarn G,
Misfeld J. Aporte de hidrocarburos aromáticos policíclicos
al impacto cancerígeno de los gases de escape de los motores de gasolina
condensado evaluado por implantación en los pulmones de ratas.
j nacional Instituto de Cáncer 1984; 72: 733–739.
registro
40. Grimmer G, Brune H, Deutsch-Wenzel R, Dettbarn G,
Jacob J, Naujak KW, Mohr U, Emst H. Contribución de
hidrocarburos aromáticos policíclicos y nitroderivados
al impacto cancerígeno del condensado de escape diesel
evaluado por implantación en el pulmón de rata. 1987; Cáncer Lett.
37: 173–180.
41. Grimmer G, Brune H, Deutsch-Wenzel R, Dettbarn G,
Misfeld J. Aporte de hidrocarburos aromáticos policíclicos
y compuestos aromáticos policíclicos polares a la
impacto cancerígeno del condensado de gases de combustión de
hornos residenciales alimentados con carbón evaluado por implantación
en el pulmón de rata. 1987; j78: nacional Cáncer Inst.
935–941.
42. Goldstein LS, Weyand EH, Safe S, Steinberg M, Culp SJ,
Gaylor DW, Beland FA, Rodríguez LV. Tumores y ADN
aductos en ratones expuestos a benzo[]pireno a y alquitrán de hulla:
Implicaciones para la evaluación de Reinar. Perspectiva de Salud.
riesgos. 1998; 106: 1325–1330.
Aplicación J. Toxicol. 22, 73–83 (2002)