AUTOFAGIA: UNA VÍA DE DEGRADACIÓN
autofagosoma (Fig. 1). Una cisterna
LISOSOMAL CON UN PAPEL CENTRAL EN LA
SALUD Y LA ENFERMEDAD
Eeva-Liisa Eskelinen aPaul Saftig b
1 . Introducción
La autofagia es una vía lisosomal estrictamente
conservada y regulada evolutivamente que degrada el
material citoplasmático y los orgánulos. La autofagia
se activa durante condiciones de estrés, como la
inanición de aminoácidos, la respuesta de proteínas
desplegadas o la infección viral.  respectivamente.
Dependiendo de la ruta de entrega del material
citoplasmático a la luz lisosomal, se conocen tres rutas
autofágicas diferentes:
1) macroautofagia, o simplemente autofagia: una
parte del citoplasma que se va a degradar se envuelve
primero dentro de un orgánulo especializado, el
autofagosoma, que luego se fusiona con vesículas
lisosomales y entrega el citoplasma engullido para su
degradación ( Fig. 1).  endosomas o autofagosomas. Otra posibilidad es que,
2) microautofagia: la propia membrana lisosomal
secuestra una parte del citoplasma mediante un
proceso que se asemeja a la extracción de fagosomas o
pinosomas de la membrana plasmática. 
3) autofagia mediada por chaperonas: las proteínas
que poseen una señal de secuencia específica se
transportan desde el citoplasma, a través de la
membrana lisosomal, hasta la luz lisosomal.
Figura 1 . Presentación esquemática de la
formación y maduración de autofagosomas por
fusión con endosomas y lisosomas. La punta de
flecha de la izquierda ilustra la señal de
inducción que inicia el proceso.
Después de la inducción por una señal de estrés como
la inanición, el primer paso en la (macro) autofagia es
la formación de un 
de membrana plana se alarga y se envuelve alrededor
de una porción de citoplasma o una carga específica,
formando un autofagosoma unido a una doble
membrana. Esta cisterna de membrana se
denomina fagóforo o membrana de
aislamiento. Luego, los autofagosomas reciben
componentes lisosomales, como proteínas de
membrana lisosomal y bombas de protones, mediante
fusión con endosomas tardíos o cuerpos
multivesiculares (MVB). Finalmente, los autofagosomas
se fusionan con los lisosomas ( Figura 1 ). Después de la
fusión con endosomas o lisosomas, los autofagosomas
se denominan anfisomas o autolisosomas,
 
Tanto el citoplasma como la membrana limitante
interna que lo rodea son degradados por hidrolasas
lisosomales, y los productos de degradación se
transportan de regreso al citoplasma donde pueden
reutilizarse para la biosíntesis o la producción de
energía. Una vez que todo el material se ha degradado
en los autolisosomas, se supone que se convierten en
lisosomas que pueden experimentar otra fusión con
si la degradación de la carga no es completa, el
autolisosoma se convierte en un cuerpo residual que
contiene material no digerible y pigmento de
lipofuscina. 
En la Fig. 2 se representa la morfología de un
autofagosoma típico y un lisosoma .
FIGURA 2 Micrografía electrónica de
transmisión que muestra un autofagosoma
(AP) y un lisosoma (L) en un fibroblasto de
ratón. Las células se alimentaron con partículas
de oro recubiertas de proteína durante 2 h
para llenar los compartimentos endosomal y
lisosomal (puntos negros dentro del
lisosoma). El autofagosoma se encuentra junto
a los microtúbulos (flechas).
El propósito de esta revisión es brindar una descripción
general de las funciones celulares de la autofagia y
resaltar la relevancia de esta vía en diversas
enfermedades. 
1
2 . Formación de autofagosomas y maduración en
autolisosomas.
Los autofagosomas se originan en un compartimento
único llamado estructura preautofagosómica o sitio de
ensamblaje de fagoforos (PAS).  
Varios estudios sugieren que en la levadura, el
transporte de membrana fuera del retículo
endoplásmico (RE) contribuye a la formación de
autofagosomas. Las vesículas recubiertas de COPII
transportan material desde el RE hasta el aparato de
Golgi. La partícula de proteína de transporte (TRAPP)
es un complejo de diez subunidades que es esencial
para unir las vesículas de transporte derivadas de ER a
las membranas de Golgi. Se informó que Trs85, un
componente de los complejos TRAPP, es necesario
para la macroautofagia y la autofagia de los
peroxisomas, y para el citoplasma selectivo dirigido a
vacuolas (Cvt) en levaduras.  la actividad de la cinasa PI3 asociada con Beclin 1 e
Después de su formación, los autofagosomas se
someten a un proceso de maduración gradual que
incluye eventos de fusión con endosomas
multivesiculares y lisosomas. La fusión con
compartimentos endosómicos depende de Vps4/SKD1
y Rab11. Un estudio reciente muestra que la fusión
autofagosoma-endosoma se ve reforzada por los
componentes del complejo HOPS (fusión homotípica y
clasificación de proteínas). La fusión con los lisosomas
es necesaria para la degradación completa del
citoplasma segregado. Los microtúbulos intactos, la
dineína motora de los microtúbulos, la pequeña
proteína de unión a GTP Rab7, los componentes del
complejo HOPS y la proteína de membrana lisosomal
LAMP-2 facilitan la fusión de los autofagosomas con los
lisosomas. Además, se demostró que las proteínas
SNARE son necesarias para la fusión de los
autofagosomas con la vacuola en la levadura.
3 . PROTEÍNAS ATG
Se conocen alrededor de 30 genes de levadura
relacionados con la autofagia, se describen con un
nombre común, ATG.
Atg1 es una serina-treonina cinasa que funciona en la
vía de señalización que activa la autofagia.
Atg1 interactúa con Atg13 de una manera regulada por
fosforilación. Durante la inducción de la autofagia, la
fosforilación de Atg13 disminuye, lo que aumenta el
ensamblaje de los complejos Atg1-Atg13. El homólogo
de mamífero de Atg1 se llama ULK1.
Atg6 funciona en la vía de señalización o temprano
durante la formación de autofagosomas. El homólogo
de mamíferos de Atg6 se llama Beclin 1. Esta proteína
tiene un papel central en la regulación de la
autofagia. Beclin 1 forma un complejo con la clase III
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-quinasa) Vps34. Vps34
está asociado con la serina/treonina quinasa
Vps15. Además, UVRAG (gen asociado a la resistencia a
la radiación UV) se asocia con el complejo Beclin 1-
Vps34 y mejora la autofagia. Además, una proteína
llamada Ambra 1 se une a Beclin 1 y mejora la actividad
de la quinasa Vps34 y la formación de
autofagosomas. Además, Bif-1 (también conocido
como Endofilina B1) interactúa con Beclin 1 a través de
UVRAG y funciona como un mediador positivo de la
actividad de Vps34. Bif-1 se localiza en los
autofagosomas. Beclin 1 también se une a las proteínas
protooncogénicas Bcl-2 y Bcl-XL. Esta unión disminuye
inhibe la formación de autofagosomas. 
En la Fig. 3 se ilustran los componentes del complejo
Beclin 1 .
FIGURA 3 . El complejo Beclin 1–Vps34. La
subunidad Vps15 de Vps34 tiene una cola
lipídica que puede ayudar a anclar el complejo
a una membrana. Las proteínas sobre fondo
azul mejoran la actividad de la quinasa de
lípidos Vps34 y la autofagia. Beclin 1, UVRAG,
Bif-1 y Ambra 1 son supresores de
tumores. Los protooncogenes Bcl-2 y Bcl-XL
inhiben la unión de Vps34 a Beclin 1 e inhiben
la autofagia.
Dos nuevos sistemas de conjugación de proteínas son
necesarios para la formación de autofagosomas, los
sistemas Atg12-Atg5 y Atg8-fosfatidiletanolamina. Los
mecanismos de ambos sistemas de conjugación se
asemejan mucho a la ligadura de ubiquitina a
proteínas, con enzimas auxiliares correspondientes a
E1 y E2 en la ligadura de ubiquitina (Fig. 4). El
conjugado Atg12-Atg5 ayuda a la formación, pero no
está presente en los autofagosomas sellados. Atg8
(llamado LC3 en mamíferos) también ayuda a la
formación de autofagosomas, posiblemente al mejorar
la fusión de membranas. Atg8/LC3 también está
2
presente en autofagosomas sellados. La LC3 soluble se
llama LC3-I, y la forma específica de autofagosoma
lipidada se llama LC3-II.
FIGURA 4: Dos sistemas de conjugación de
proteínas necesarios para la formación de
autofagosomas. Atg12 se liga a Atg5 en un
proceso asistido por las enzimas Atg7 y Atg 10.
Los conjugados Atg12-Atg5 forman oligómeros
más grandes con Atg16. Atg8/LC3-I se liga al
lípido fosfatidil etanolamina (líneas onduladas
rojas) en reacciones asistidas por Atg4, Atg7 y
Atg3. El papel de Atg4 es escindir el extremo
carboxilo de LC3-I para exponer un residuo de
glicina. Atg7 y Atg3 ayudan en la conjugación
con el lípido. Se cree que el lípido ancla
Atg8/LC3-II a las membranas.
4 . REGULACIÓN DE LA AUTOFAGIA
La disponibilidad de nutrientes, en particular de
aminoácidos, es un importante regulador fisiológico de
la macroautofagia. La autofagia es inducida por la
inanición de aminoácidos, y los aminoácidos
generados por la degradación de proteínas
autofagocitadas actúan como un inhibidor de
retroalimentación de la formación de autofagosomas.  estas quinasas es inhibitoria. De acuerdo con esto,
Se han propuesto dos sensores de aminoácidos en la
señalización de la autofagia: la proteína quinasa Gcn2,
que detecta los niveles de aminoácidos intracelulares,
mientras que el supuesto receptor de aminoácidos de
la membrana plasmática detecta los aminoácidos
extracelulares. Las señales de Gcn2 a la autofagia están
mediadas por una vía que incluye el factor de iniciación
eucariótico eIF2α, que respalda la autofagia cuando se
fosforila en Ser51. Se propuso que el supuesto
receptor de aminoácidos en la membrana plasmática
mediara las señales de un análogo de leucina no
transportable extracelular a la vía autofágica,
posiblemente a través del objetivo de la rapamicina
(TOR) quinasa.
Un estudio reciente demostró que la inanición induce
la fosforilación de Bcl-2, lo que inhibe la unión de Bcl-2
a Beclin 1 y conduce a la activación de la
autofagia. Además, el estudio muestra que c-Jun N-
terminal quinasa 1 (JNK1) media esta fosforilación de
Bcl-2.
Las proteínas G triméricas y algunas proteínas
asociadas a ellas también regulan la formación de
autofagosomas. Esta señalización depende de la
actividad de las MAP quinasas ERK1/2, que se
desactivan en presencia de aminoácidos. 
Las proteínas quinasas TOR juegan un papel crucial en
la regulación de la autofagia, lo cual está en línea con
su papel como sensor de nutrientes. La quinasa TOR
activa inhibe la autofagia, y la inhibición de la actividad
de la quinasa por la rapamicina activa la autofagia. TOR
también puede actuar como un sensor de ATP
intracelular. La proteína quinasa activada por AMP
media en la detección de ATP de TOR. Por lo tanto, los
niveles de ATP pueden controlar la autofagia
directamente y/o a través de la señalización TOR. 
También se informó que el calcio citosólico libre
controla la macroautofagia: un aumento en el calcio
citosólico induce la autofagia. Se demostró que varios
agentes movilizadores de calcio, incluida la vitamina D3
y el ATP, inhiben la TOR, lo que sugiere que el calcio
libre funciona aguas arriba de la TOR en la señalización
de la autofagia. Esta señalización está mediada por la
cinasa cinasa-β dependiente de calcio/calmodulina y la
proteína cinasa activada por AMP.
Las fosfatidil inositol 3-quinasas (PI3-quinasas)
también regulan la autofagia. Como se discutió
anteriormente, la actividad de la PI3-quinasa Vps34 de
clase III es absolutamente necesaria para la formación
del autofagosoma. Las PI3-quinasas de clase I tienen
un efecto opuesto sobre la autofagia: la activación de
PTEN, una fosfatasa que disminuye la concentración
del producto de la quinasa PI3 de clase I, mejora la
autofagia. 
Las proteínas ras funcionan en la señalización
involucrada en la proliferación celular y sus mutaciones
pueden causar transformación maligna. Se demostró
que Ras participa en el control negativo de la
autofagia inducida por inanición aguas arriba de la
quinasa PI3 de clase I.
3
El factor de transcripción FoxO3 regula la atrofia
muscular. Se demostró que este factor de
transcripción es necesario y suficiente para la
inducción de la autofagia en el músculo esquelético. .
La figura 5 resume la mayoría de los factores
reguladores de la autofagia descritos anteriormente.
Figura 5: Un modelo simplificado e hipotético
sobre las vías de señalización que regulan la
macroautofagia. GTPasa, proteína de unión a
GTP trimérica, AMPK, proteína quinasa
activada por AMP; eIF2α, factor de iniciación
eucariótico 2α; ROS, especies reactivas de
oxígeno.
5 . FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LA AUTOFAGIA
5.1 . RESPUESTA AL ESTRÉS Y FUNCIÓN DE LIMPIEZA
La macroautofagia se induce por falta de suero y
aminoácidos; los autofagosomas ya se pueden
detectar después de 15 a 30 minutos de
inanición. Durante la inanición a largo plazo, aumenta
la autofagia mediada por chaperonas y disminuye la
macroautofagia.  5.2 . INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
En las células musculares y cardíacas, la autofagia
parece tener un papel especial en la renovación de los
constituyentes citoplasmáticos, incluidas las
mitocondrias. Se ha publicado evidencia que sugiere
que las mitocondrias dañadas podrían autofagocitarse
selectivamente en un proceso denominado mitofagia.
Hace mucho tiempo que se propuso que la autofagia
desempeña un papel en la regulación del crecimiento,
como sugiere la disminución de la autofagia durante el
crecimiento del riñón después de una nefrectomía
unilateral.  en estructuras similares a autofagosomas protege a las
La autofagia contribuye al control de calidad
intracelular y al mantenimiento, especialmente en el
recambio de proteínas propensas a agregados. La
prevención de la autofagia mediante la desactivación
condicional de atg7 conduce a la acumulación de
agregados de proteínas ubiquitinadas en tejidos de
ratón. La desactivación específica de tejido de las
proteínas de autofagia en el sistema nervioso central
provoca la acumulación de agregados de proteínas
positivas para ubiquitina y neurodegeneración en
ratones. Además, la autofagia mejorada reduce la
toxicidad de los agregados de la proteína Huntingtina
que se acumulan en la enfermedad de Huntington. La
autofagia puede prevenir la formación de agregados
al degradar las proteínas como monómeros,
oligómeros o después de la formación de
agregados. Se han propuesto dos proteínas para
funcionar durante la captación de agregados proteicos:
Alfy y p62. 
p62 se une tanto a las proteínas propensas a los
agregados conjugados con ubiquitina como a la
proteína del autofagosoma LC3, lo que sugiere que
podría reclutar selectivamente maquinaria de
autofagia para los agregados y mejorar su eliminación
autofágica.
La autofagia también contribuye al control de calidad
en la sala de emergencias. La respuesta de la proteína
desplegada induce la autofagia, y esta inducción es
beneficiosa para la supervivencia celular.
La degradación autofágica también es necesaria para
el desarrollo embrionario temprano.  Los autores
sugieren que la autofagia puede ser necesaria en los
embriones previos a la implantación para el reciclaje
de proteínas, la producción de aminoácidos para la
síntesis de proteínas o sustratos para la producción de
energía, o para la eliminación de factores maternos
obsoletos.
La autofagia contribuye tanto a la inmunidad innata
como a la adaptativa. En algunos casos, la autofagia
puede proteger a las células contra patógenos
intracelulares. La proteína de virulencia del virus
del herpes, ICP34.5, inhibe la autofagia, lo que sugiere
que el virus ha desarrollado una forma de prevenir la
defensa autofágica de la célula huésped. 
La autofagia también puede ayudar a las células a
defenderse de las bacterias intracelulares. El
secuestro de estreptococos intracelulares del grupo A
células contra las bacterias. Mycobacterium
tuberculosis normalmente puede sobrevivir dentro de
4
los macrófagos al evitar la fusión de los fagosomas con
los lisosomas.
La macroautofagia también contribuye a la
presentación de antígenos. Las moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II
presentan productos de la proteólisis lisosomal a las
células T CD4(+). Se considera que la captación de
antígeno extracelular es la principal fuente de ligandos
del MHC de clase II. Sin embargo, se demostró que en
las células positivas para MHC de clase II, incluidas las
células dendríticas, las células B y las células epiteliales,
los autofagosomas se fusionan continuamente con
compartimentos de carga de MHC de clase II
multivesiculares. Esta vía es de relevancia funcional,
porque el direccionamiento de la proteína de matriz de
influenza 1 a los autofagosomas mejora su
presentación de MHC de clase II a las células T CD4
(+). Por lo tanto, parece que la macroautofagia entrega
de manera eficiente proteínas citosólicas para la
presentación de MHC de clase II y puede mejorar la
estimulación de las células T auxiliares.
5.3 . muerte celular
La autofagia también parece tener funciones en la
muerte celular programada. 
La muerte celular programada de tipo II, o muerte
celular autofágica, se describió originalmente en
células de carcinoma mamario. Se demostró que las
proteínas de la autofagia son necesarias para la muerte
celular en determinadas condiciones, como en las
células con apoptosis defectuosa. En otras condiciones,
como la falta de nutrientes, la autofagia protege a las
células contra la apoptosis proporcionando
nutrientes. La regulación de la apoptosis y la autofagia
están vinculadas a través de la proteína antiapoptótica
Bcl-2. Bcl-2 inhibe la autofagia dependiente de Beclin 1
al unirse a Beclin 1 y prevenir su asociación con
Vps34. Esta función antiautofagia de Bcl-2 se propuso
para ayudar a mantener la autofagia en niveles
compatibles con la supervivencia celular, en lugar de la
muerte celular.
Los lípidos también pueden regular la autofagia y su
resultado para la célula huésped. La ceramida y la
esfingosina 1-fosfato, un metabolito de la ceramida,
inducen la autofagia en las células de los
mamíferos. Sin embargo, el resultado sobre la
supervivencia celular es diferente: la ceramida
promueve la muerte celular, mientras que la
esfingosina 1-fosfato aumenta la supervivencia
celular. La ceramida es parte de la cascada de
señalización iniciada por la quimioterapia, mientras
que la esfingosina 1-fosfato es parte de la cascada de
señalización iniciada por la inanición. El nivel de Beclin
1 y la respuesta de autofagia son más fuertes durante
la señalización de ceramida.
La autofagia tiene funciones en la muerte celular
durante el desarrollo. La autofagia contribuye a la
eliminación de células muertas durante la muerte
celular programada al mantener los niveles de energía
celular en las células moribundas, lo que permite la
generación de señales secretadas y de la superficie
celular que luego promueven el engullimiento de los
cadáveres celulares por las células vecinas. La
autofagia también es indispensable para la ejecución
de ciertos tipos de muerte celular durante el
desarrollo. La degradación de las glándulas salivales
de Drosophila por muerte celular programada de tipo II
depende de la autofagia.
5.4 . Envejecimiento y longevidad
Finalmente, la autofagia también contribuye a la
longevidad. 
La ingesta calórica reducida aumenta la longevidad en
varias especies animales. Se demostró que el aumento
de la renovación autofágica de los constituyentes
citoplasmáticos, incluidas las mitocondrias,
contribuye a una vida más larga en los animales que
hacen dieta. Además, se demostró que la eliminación
de productos genéticos de autofagia, incluidos Atg7 y
Atg12, acorta la vida útil tanto del tipo salvaje como
del daf2.mutante C. elegans. Además, la promoción de
los niveles basales de autofagia en el sistema nervioso
de Drosophila adulta mejora la longevidad de las
moscas. Juntos, estos estudios dan un fuerte apoyo al
papel de la autofagia en la prevención del
envejecimiento.
La Fig. 6 resume las funciones fisiológicas de la
autofagia descritas anteriormente.
Figura 6 . Un resumen de las funciones de la
autofagia en la salud y la enfermedad.
5

6 _ Autofagia y enfermedad
6.1 . Cáncer
La autofagia alterada contribuye al desarrollo del
cáncer. Beclin 1 se elimina monoalélicamente en una
gran proporción de cánceres de mama y ovario
humanos. La sobreexpresión de Beclin 1 en una línea
celular de cáncer de mama aumenta la autofagia y
disminuye el crecimiento y la tumorigenicidad de estas
células. Los ratones con deleción heterocigota de
Beclin 1 tienen menos autofagia y más tumores que los
ratones control. Además, los otros componentes que
promueven la autofagia del complejo Beclin 1/Vps34,
UVRAG y Ambra 1 ( Fig. 4 ), también son supresores de
tumores. Además, la desactivación de Bif-1, que
también forma parte del complejo Beclin 1, mejora
significativamente el desarrollo de tumores
espontáneos en ratones. Por otra parte, la unión de las
proteínas protooncogénicas Bcl-2 o Bcl-XL a Beclin 1
inhibe la autofagia. Además del complejo Beclin 1,
otros supresores de tumores también mejoran la
autofagia. PTEN es una fosfatasa que disminuye la
concentración del producto de la quinasa PI3 de clase I
y mejora la autofagia. PTEN también es un supresor de
tumores. Además, las actividades de Ras y las PI3-
quinasas de clase I inhiben la autofagia y promueven el
crecimiento celular. Ras está mutado y las quinasas PI3
de clase I están reguladas al alza en muchos cánceres.
Los resultados descritos anteriormente muestran que
la autofagia contribuye a la prevención de la
tumorigénesis. La autofagia alterada puede contribuir
a la formación de tumores a través de la regulación
alterada del crecimiento celular y/o a través de la
disminución de la muerte celular. Además, se
demostró que la falta de mantenimiento del
metabolismo a través de la autofagia da como
resultado un mayor daño en el ADN. Esta inestabilidad
cromosómica aumenta la progresión tumoral.
En los cánceres avanzados, la autofagia puede tener
el efecto contrario en el desarrollo del tumor. La
autofagia puede beneficiar la progresión del tumor
porque puede proporcionar nutrientes durante
la inanición.
6.2 . neurodegeneración
Muchas enfermedades neurodegenerativas
relacionadas con la edad se caracterizan por la
acumulación de agregados de proteínas positivas para
ubiquitina en las regiones cerebrales afectadas. Estas
proteínas aberrantes mal plegadas pueden alterar la
función neuronal y causar neurodegeneración.
Recientemente se demostró que la autofagia mejora la
eliminación de la Huntingtina, tau mutante, sinfilina 1 y
α-sinucleína, pero no de AIMP2 (p38) y desmina
mutante. Este estudio indica que la autofagia no
puede degradar todos los agregados de proteínas. Sin
embargo, se ha demostrado el papel de la autofagia en
la enfermedad de Huntington y en la enfermedad de
Parkinson. 
Los complejos ESCRT son necesarios para la
biogénesis de endosomas multivesiculares. Los
endosomas multivesiculares son necesarios para la
maduración de los autofagosomas en autolisosomas
degradativos. Las mutaciones en las subunidades
CHMP2B o mSnf7-2 de ESCRT III están asociadas con
dos enfermedades neurodegenerativas, la demencia
frontotemporal y la esclerosis lateral
amiotrópica. Ambas enfermedades se caracterizan por
depósitos anormales de proteína ubiquitina positiva en
las neuronas afectadas.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la
acumulación de placas amiloides extracelulares en el
cerebro. Estas placas consisten en péptido β-amiloide
(Aβ) agregado. Se propuso la autofagia para contribuir
a la producción de Aβ. Los compartimentos autofágicos
que contienen proteína precursora de amiloide y Aβ se
acumulan en las neuronas distróficas del cerebro con
Alzheimer. Recientemente se sugirió que la causa
principal del aumento de la acumulación de
compartimentos autofágicos en la enfermedad de
Alzheimer es su maduración retardada a
autolisosomas.
La reducción genética de la expresión de Beclin 1
aumentó la acumulación de Aβ intraneuronal, el
depósito de Aβ extracelular y la neurodegeneración. El
aumento de los niveles de Beclin 1 mediante la
expresión lentiviral redujo la patología amiloide tanto
intracelular como extracelular en estos ratones
transgénicos. Este estudio sugiere que la autofagia
disminuida, no aumentada, promueve la progresión
de la enfermedad de Alzheimer. Además, mejorar la
autofagia aumentando los niveles de Beclin 1 puede
tener potencial terapéutico en esta enfermedad.
6.3 . AUTOFAGIA Y ENFERMEDADES DE DEPÓSITO
LISOSOMAL
Niemann-Pick tipo C es un trastorno
neurodegenerativo de almacenamiento de lípidos
caracterizado por una interrupción del tráfico de
esfingolípidos y colesterol causada por mutaciones en
cualquiera de los dos genes, npc1 y npc2 . La
6
enfermedad produce deterioro cognitivo, ataxia y
muerte, a menudo en la infancia. Las células
deficientes en genes npc muestran una mayor
expresión de Beclin 1 y LC3-II, la forma específica de
autofagosoma de LC3, lo que sugiere que se induce la
autofagia. También se han observado niveles elevados
de LC3-II en tejido cerebral deficiente en npc.
npc : las neuronas de Purkinje del cerebelo deficientes
sufren una muerte celular que se propuso que
dependía de la autofagia, lo que sugiere que el
aumento de la autofagia puede ser perjudicial para las
neuronas en pacientes con NPC.
La mayoría de las enfermedades de almacenamiento
lisosomal son causadas por deficiencias de hidrolasas
lisosomales, lo que lleva a la acumulación de sustrato
no degradado y otro material en el compartimento
lisosomal. La acumulación lisosomal de sustratos
también puede afectar la fusión autofagosoma-
lisosoma. Los autofagosomas se acumulan en el
cerebro y en líneas celulares aisladas de modelos de
ratón de dos enfermedades de almacenamiento
lisosomal asociadas con neurodegeneración severa,
deficiencia múltiple de sulfatasa y mucopolisacaridosis
tipo IIIA. Por lo tanto, la neurodegeneración observada
en muchas enfermedades de almacenamiento
lisosomal puede deberse, a una degradación
autofágica alterada, que es particularmente vital para
las neuronas.
6.4 . AUTOFAGIA Y TRASTORNOS MUSCULARES
Las vacuolas autofágicas son una característica
frecuente en numerosos trastornos musculares. Tal
situación patológica se puede observar en pacientes
que padecen la enfermedad de Danon, una
enfermedad hereditaria resultante de mutaciones
nulas en la proteína de membrana lisosomal LAMP-
2. La deficiencia de LAMP-2 conduce a una
miocardiopatía fatal y miopatía a veces asociada con
retraso mental. La acumulación de vacuolas
autofágicas en el corazón y el músculo esquelético son
características de la enfermedad. Los estudios en
ratones deficientes en LAMP-2 revelaron en parte
hallazgos similares. Las vacuolas autofágicas que
contienen mitocondrias individuales se observaron con
frecuencia en los cardiomiocitos, lo que indica que las
mitocondrias son un objetivo principal para la
degradación autofágica en los tejidos musculares. Estas
alteraciones celulares conducen a una contractilidad
reducida y un tamaño aumentado del corazón en
ratones knockout para LAMP-2.  lo tanto, participar en la vía de autofagia a través de
Esto está de acuerdo con el hallazgo de que la
miocardiopatía es el sello distintivo en los pacientes
con enfermedad de Danon. Los estudios bioquímicos y
de microscopía electrónica revelan que un consumo
retardado, en lugar de una formación aumentada, de
vacuolas autofágicas conduce a su acumulación. Los
fibroblastos con doble deficiencia de LAMP carecen
tanto de LAMP-2 como de la proteína LAMP-1
estructuralmente relacionada. Estas células muestran
un defecto en los pasos finales de maduración de las
vacuolas autofágicas tardías, lo que implica una fusión
retardada con los lisosomas.
La inhibición de la fusión lisosomal con
hidroxicloroquina provoca alteraciones vacuolares y
miopatías similares a las de la enfermedad de Danon,
lo que confirma el importante papel de la fusión
lisosoma-autofagosoma en la fisiología de las células
musculares. 
Aunque se ha observado una autofagia alterada en
varias enfermedades cardíacas, incluida la hipertrofia
cardíaca y la insuficiencia cardíaca, no está claro si la
autofagia desempeña un papel beneficioso o
perjudicial en estas enfermedades. 
La autofagia es necesaria en el corazón para garantizar
la disponibilidad de suficientes sustratos de energía y
para controlar el tamaño de los cardiomiocitos y la
estructura y función cardíaca global.
6.5 . ASPECTOS COMUNES EN AUTOFAGIA Y
FAGOCITOSIS
La autofagia desempeña un papel en la inmunidad
innata contra los patógenos intracelulares mediante la
eliminación de microbios directamente a través de la
ingestión en los autofagosomas para su posterior
degradación en los autolisosomas. 
La fagocitosis esta involucrada en la eliminación de
organismos extracelulares. Curiosamente, se encontró
que las vías fagocítica y autofágica están vinculadas. La
activación del receptor tipo Toll (TLR) desencadena el
reclutamiento de las proteínas de autofagia LC3, Atg5 y
Atg7 en la vía fagosómica. Antes de estos eventos,
Beclin 1 y actividad de PI3-quinasa de clase III se
encuentran en los fagosomas. Estas proteínas
específicas de autofagia se reclutan en el fagosoma,
mientras que casi no se observan autofagosomas
clásicos en las células. Luego se inicia la fusión del
fagosoma con los lisosomas, lo que conduce a la
acidificación y muerte de los organismos ingeridos. Por
la señalización de TLR (especialmente TLR7 a través de
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su unión al ARN monocatenario) mejora la maduración Se ha demostrado que la autofagia contribuye a la
del fagosoma y la destrucción de patógenos.  inmunidad innata y adaptativa y a la longevidad, y a
la prevención del cáncer y la neurodegeneración,
M. tuberculosis puede sobrevivir dentro de los
macrófagos al evitar la fusión de los fagosomas con Todavía no existen tratamientos para enfermedades
los lisosomas, pero la inducción de la autofagia pasa humanas que se dirijan específicamente a la
por alto el defecto de maduración, lo que lleva a la autofagia. 
formación de fagolisosomas y la muerte bacteriana. La
Sin embargo, es probable que dichos tratamientos
inducción de autofagia induce la localización de Beclin
surjan en el futuro, una vez que se hayan aclarado los
1 y LC3 en los fagosomas, lo que sugiere que los
mecanismos moleculares de los procesos
fagosomas se desvían a un compartimento similar a un
involucrados en la regulación de la autofagia y se
autofagosoma que luego puede fusionarse con los
hayan identificado inductores e inhibidores
lisosomas.
adecuados para los ensayos clínicos.
La asociación entre autofagia y fagocitosis también
está subrayada por estudios con células que carecen
de uno o ambos LAMP. Como se describió
anteriormente, la fusión autofagosoma-lisosoma está
alterada en las células con doble deficiencia de
LAMP. Mientras que los macrófagos y fibroblastos de
ratones con deficiencia única de LAMP-1 o LAMP-2
muestran una fusión normal de los lisosomas con los
fagosomas, en los fibroblastos con doble inactivación
de LAMP, los fagosomas no pueden reclutar
marcadores endosomales/lisosomales tardíos y la
fagocitosis se detiene antes de la adquisición de
Rab7. Curiosamente, los ratones knockout únicos
LAMP-2 muestran una maduración fagosómica
alterada en los leucocitos neutrófilos. El deterioro de
este mecanismo de defensa inmune innato conduce a
la periodontitis, que es una de las enfermedades
infecciosas más extendidas en todo el mundo. La
eliminación retardada de los patógenos bacterianos se
debe a una fusión ineficaz entre los lisosomas y los
fagosomas, lo que conduce a una eliminación menos
eficaz de los patógenos ingeridos. Los neutrófilos de los
ratones knockout para LAMP-2 también contienen una
acumulación de vacuolas autofágicas, que
probablemente también se deba a una fusión alterada
de los autofagosomas con los lisosomas.
En conjunto, estas observaciones indican que se
requiere la fusión con los lisosomas para completar
con éxito la maduración tanto del autofagosoma como
del fagosoma que es necesaria para la degradación
eficiente de la carga. 

7 . Conclusiones
La degradación de las proteínas citosólicas en los
lisosomas a través de la autofagia ha resultado tener
numerosas funciones, en parte inesperadas, en la salud
y la enfermedad.