APUNTE CATEDRA DE REUMATOLOGIA Y COLAGENOPATIA PROF. DR. MARCELO ABDALAIntroduccién Enfermedades Reumaticas Prof. Dr. Marcelo Alberto Abdala Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Rosario SINTOMAS CARACTERISTICOS DE LAS ENFERMEDADES REUMATICAS Dolor Articular debe ser analizado de acuerdo a la severidad, forma de comienzo, evolucién en el tiempo y su relacién con la actividad. El termino “artralgia” indica dolor articular , mientras que “artritis" se refiere a un hallazgo inflamatorio en la articulacion. 2El comienzo del dolor fue siibito 0 gradual? Se considera SUBITO la sinovitis por cristales (gota o pseudogota), Ja infeccién o traumatismo. Por stibito entendemos horas en lugar de dias. La gota no aparece practicamente nunca antes de los 50 afios, ni la pseudogota antes de los 60 afios. La artritis infecciosa puede aparecer a cualquier edad, aunque generaimente es rara en personas por lo demas sanas, sin actividad sexual. La artritis gonococica debe considerarse sobre todo en mujeres entre los 15 y 40 afios de edad. Las personas debilitadas afectadas de trastornos generales como diabetes, insuficiencia renal e insuficiencia hepatica, estan especialmente predispuesta a la enfermedad articular estailococica y a infeccién por gérmenes gram negativos, Se considera GRADUAL Ia artritis reumatoidea, la fiebre reumatica y la enfermedad articular degenerativa. La mayoria de los procesos que evolucionan gradualmente suelen producir sintomas relativamente minimes al principio, de manera que el dolor ha persistido en general ~ seis semanas o mas cuando el paciente acude por primera vez al médico.eDesde hace cuanto tiene dolor? AGUDO el dolor tiene que haber sido intenso para que el paciente acuda al médico en poco tiempo. Ej.: sinovitis por cristales e infeccidn, e| dolor es severo y pulsatil, aumenta con el reposo, impide el stefio y se limita el uso del miembro o la articulacién afectada. CRONICO los procesos de comienzo gradual tienden a no ser autolimitados. E}.: artritis reumatoidea. Las caracteristicas locales y sistémicas son menos severas que en lesiones agudas, y a veces presentan variacion diurna. Por ejemplo Ia AR a veces tiene ‘un comienzo insidioso, con dolor y rigidez fa cual es peor en la mafiana y mejora con la actividad moderada. En un caso severo ios sintomas pueden retornar hacia el final del dia o persistir durante el dia ¢ impedir ef suefio, Similarmente en spondilitis anquilopoyetica el dolor de la calumna vertebral y la rigidez puede ser bastante severa en la mafiana, durar hasta varias horas, y mejorar con actividad fisica e impedir el suefio. éCuantas articulaciones se han afectado? Comienzo monoarticular se debe considerar traumatismo, sinovitis por cristales y artritis infecciosa. Las sinovitis por cristales son tipicamente monoarticular, pero en acasiones pueden afectar a mas de una articulacién. De modo similar, fa artritis gonococica suele afectar predominantemente a una articulacién pero es posible que otras hayan presentado sintomas durante los titimos dias. Comienzo poliarticular se debe considerar la artritis reumatoides, fa artritis crénica juvenil, fa artritis psoridsica y algunas espondilitis. En ocasiones la artritis reumatoidea se presenta con una sola articulacién tumefacta; las espondiloartropatias pueden afectar a una, dos o varias articulaciones. wéLa afectaci6n poliarticular es simétrica , asimétrica o migratri SIMETRICA Ja artritis reumatoidea. Se dice que la AR tipicamente simétrica, sin embargo tiene importancia saber que puede ser asimétrica. ASIMETRICA fa artropatia psortasica y las espondiloartropatias. MIGRATRIZ La fiebre reumdtica y algunos casos de artritis gonococica pueden ser de naturaleza migratoria. Lo mismo sucede con el sindrome de Relter, aunque en este caso el patron migratorio puede ser de semanas en vez de dias. DEBILIDAD puede ocurrir como resultado de enfermedad articular, pero cuando la debilidad es el sintoma dominante es altamente sugestivo de miopatia. Enfermedad inflamatoria muscular el sintoma dominante de enfermedad inflamatoria muscular, tal como polimiasitis, es debilidad progresiva. Esto es principalmente de porcién proximal y misculos del tronco , y el paciente se queja de dificultad al levantarse luego de estar acostado , sentado imposibilidad de subir escaleras o de cepillar su cabello. Los muisculos distales y faciales generalmente no son afectados, RIGIDEZ ARTICULAR ocurre tanto en procesos inflamatorios como degenerativos. En enfermedades articulares inflamatorias tales como Artritis Reumatoidea , se caracteriza por presentar variaciones diurnas con rigidez y dolor mayor durante la mafiana, tipicamente dura mds de 30 minutos , y retorna al finalizar el dia, En los procesos degeneratives ta rigider es mucho menor y no presenta exacerbaciones durante el dia, y quizas persista con el uso de la articulacién. TUMEFACCION es también una caracteristica importante de enfermedad articular , y fen ausencia de trauma es altamente sugestivo de enfermedad articula aunque no es patognoménico de inflamacién. Algunas enfermedades articulares inflamatorias pueden asociarse con poca o nada tumefaccién articular (artritis viral, LES).DEFORMIDAD raramente se manifiesta al inicio , sino por el contrario , en el curso de una enfermedad ya establecida. Es muy importante determiner la rapidez de progresién de la deformidad y en que medida afecta la funcién articular, MANIFESTACIONES SISTEMICAS FIEBRE la artritis infecciosa, Ia fiebre reumdtica, Ja artritis reumatoidea, Ia artritis crénica juvenil de comienzo sistémico, el sindrome de Reiter y ia gota. Los pacientes con sindrome de Reiter y sinovitis por cristafes son diagnosticados muchas veces de fiebre reumatica o artritis séptica debido a que la fiebre asociada confunde al clinico. ASTENIA artropatias inflamatorias. PERDIDA DE PESO Jas artropatias inflamatorias, principalmente la artritis reumatoidea y la artritis uvenil. SE DEBE TENER EN CUENTA OTROS INTERROGANTES EXISTE HISTORIA SEXUAL RELEVANTE? Los pacientes con artropatia gonococica , sindrome de Reiter 0 artropatia asociada con antigenemia de la hepatitis B. La artropatia gonococica sobre todo en las mujeres puede aparecer mucho tiempo después de ia exposicién sexual. La cervicitis gonococica puede permanecer clinicamente silente hasta un pcriodo menstrual o situacién estresante , que desencadene , que desencadene la septicemia y el sindrome de artritis-dermaitis ‘gonoccicas. El sindrome de Reiter aparece clasicamente despues de la actividad sexual © tras una infeccién intestinal. ERECIBE EL PACIENTE ALGUN FARMACO O ABUSA DEL ALCOHOL? DIURETICOS TIACIDICOS pueden desarrollar hiperuricemia. CORTICOIDES Y FARMACOS INMUNOSUPRESORES riesgo de infeccién articular.HIDRALACINA, PROCAINAMIDA, ISONIACIDA, DFH pueden desarrollar lupus eritematoso sistémico inducido por drogas. ABUSOS DE DROGAS ENDOVENOSA artritis infecciosa a estafilococos_y poliartritis nodosa. GEXISTEN OTRAS ENFERMEDADES QUE PUEDEN ASOCIARSE CON ARTRITIS? DIABETES artropatia neuropatica y artritis infecciosa. SIFILIS artropatia neuropatica. HIPERPARATIROIDISMO hemocromatosis , enfermedad de Wilson , acromegalia , hipoparatiroidismo , condrocalcinosis. TRASTORNOS HEMORRAGICOS hemartrosis. dEXISTE HISTORIA FAMILIAR DE ARTRITIS? ESPONDILOARTRITIS cualquier paciente con espondiloartropatia fespondilitis anquilopoyética, sindrome de Reiter, artropatia psoriasica, ciertos tipos de artritis crénica juvenil, artropatia enteropética, etc) es mas probables que tengan un familiar con alguno de esos procesos interrelacionados de lo que podria esperarse solo por azar. ARTRITIS REUMATOIDEA en los pacientes seropositivos esta aumentada la prevalencia familiar de artritis reumatoidea. PATENTES COMUNES EN EL COMPROMISO ARTICULAR ARTICULACIONES _ y | ENFERMEDAD__ Poliarticular simétrica: MCE, IFPy MCF __| AR, LES, Artritis Psoridsica iFD Artritis Psoriasica, Osteoartritis Tumefaccién osea en IFD o IFP | Artrosis articulaciones carpometacarpianas Enfermedad oligoarticular asimetrica de| Artritis Reactiva, Artritis Psoriasica, L grandes articulaciones EspondilitisEnfermedad monoarticular aguda Artritis Séptica, Gota, Traumatismo Axial, Sacroiliacas Espondiloartropatias Dactilitis __Attritis Psorisica MANIFESTACIONES EXTRA-ARTICULARES. Enfermedad Poliarticular Simétrica Artritis Reumatoidea LES Artritis Psoridsica Oligoarticular Asimétrica Artritis Reactiva Manifestaci6n Extra-articular Sindrome Raynaud, nédulos subcutaneos, Epiescleritis, Sindrome Sicca, Pleuritis, Fibrosis pulmonar, neunpatia Sindrome de Raynaud, Sindrome Sica, Pleuritis, Alopecia, Fotosensibilidad, Fiebre Psoriasis, Compromiso en las ufias Uretritis, Diarrea, Fiebre, Ulceras genitales (balanitis circinada}, Rash psoriasiforme, Conjutivitis, Intis, EntesisArtritis Reumatoidea Prof. Dr. Marcelo Alberto Abdala Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Rosario "Es una enfermedad inflamatoria crénica, multisistemice, progresiva, de base autoinmune. En la articulacion produce una sinovitis crénica y fuera de ella una gran diversidad de manifestaciones extra-articulares* Epidemiologia Prevalencia 1% de la pobiacién Incidencia Anual 3 casos en 10.000 Relacién mujer/iError! Marcador no definido.hombre 3iError! Marcador no definido.1 Mayor Frecuencia 20 - 40 afios de edad Etiopatogenia Se desconoce ei estimulo antigénico que inicia la resouesta inmune en Ia infiamacion reumatoide. Suponiendo que los antigenos (Jvirales , bacterianos?) , se ponen en contacto con la células presentadoras, mononucleadas , que reducen estos antigenos a simples péptidos que se expresan en la clase Il del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y son puesto en contacto con los linfocitos T CD4. Estos linfocitos son activados y a su vez activan a otras células , principalmente a los ‘macr6fagos , los linfocitos B , a otros linfocitos T y a las células del mesotelio sinovial. Esto origina la liberacién de diversas moléculas efectoras tales como citoquinas , factores de crecimiento , anticuerpos y enzimas destructoras. Como resultado se produce una inflamacién y proliferacién progresiva de la sinovial (pannus) que produce la destruccién de las estructuras articulares. En el liquido sinovial hay una interaccién antigeno - anticuerpo (preferentemente inmunocomplejos IgM anti-IgG). Probablemente los anticuerpos (factor reumatoide)son producidos localmente. Esta reaccién antigeno-anticuerpo origina un consumo local de complemento que ocasiona un aumento de la permeabilidad vascular y acurulacién de células procedentes de la sangre. Los polimorfonucleares atraidos por factores quimiotacticos, fagocitan los complejos antigeno-anticuerpo y se produce posteriormente una liberacién intensa de enzimas hidroliticas , radicales superéxides y metabolites del dcido araquidénico (leucotrienos , prostaglandinas) responsables de gran parte de la inflamacién sinowal y de la destruccién articular. Estos procesos inmunes no ocurren solamente en el liquido articular , sino también se ha podido demostrar en el tejido srovial. Las células mononucleadas constituyen sélo el 20-30 % del liquido celular reumatoide , en cambio son predominantes en el tejido sinovial , lo mismo se encuentran linfocitos T CD4 que los CD8. Las células dendriticas y macréfagos se encuentran abundantes en el tejido sinovial reumatoide y tlenen la facultad de produar interleukina 1 (IL-1) , que parece tener un papel importante en la produccién de anticuerpos , tamoién estimulan y elaborar sustancias capaces de destruir los telidos blandos: tendones , as{ como cartilago y hueso. EI pannus: el gran elemento destructor en la artritis reumatoide , es un tejido de granulacién compuesto por fibroblastos , numerosos vasos y diversos tipas de células inflamatorias , este se inicia en Ics angulos de insercidn sinovial. Tanto el colageno como los proteoglicanos son destruidos por el tejido invasor. La destruccion articular se produce al ser estimulados Jos linfocitos y macréfagos sinoviales y liberar productos que causan y mantienen la inflamacion , aumentan la permeabilidad vascular , la proliferacién de los sinowocitos y la produccién de colagenasa por ias células sinoviales. La activacién del plasminégeno que es convertido en plasmina activa la colagenasa y produce la destruccién del coldgeno celular. La susceptibilidad a padecer Artritis Reumatoidea esta ligada al Complejo Mayor de Histocompatibilidad de Clase Il, HLA-OR4,Factor Reumatoide Es un anticuerpo dirigido contra el fragmento Fc de las moleculas !gG. Generalmente se trata de una IgM anti-igG, aunque todas las inmunoglobulinas pueden presentar reactividad anti-IgG. El factor reumatoideo IgM o clésico es una IgM con un coeficiente de sedimentacién 195 que reacciona con una IgG 7S. En la AR es polictonal, pero en las crioglobulinemias 0 en el sindrome de Sjiogren puede ser monoclonal. Se detecta habitualmente mediante pruebas de aglutinacién con hematies de carnero sensibilizados 0 particulas de latex recubrertas con Ig humana El factor reumatoideo es caracteristico de la AR. Se detecta en un 75% - 80% de los pacientes y constituye uno de los critertos diagndsticos de la enfermedad, aunque su negatividad no lo excluye. Se detecta en un 5%-10% de individuos sanos , en los que carece de valor diagnostico o pronostico. La frecuencia de los positivos aumenta con la edad, Puede detectarse en otras enfermedades y por ello solo es util su determinacion ‘como un dato diagnostico mas de artritis reumatoide. Enfermedades En Las Que Puede Detectarse Factores Reumatoides Reumiticas: Artritis Reumatoide (70-90%) Sindrome de Sjogren (75-95%) Crioglobulinemia Mixta (40-100) Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (15-35%) Polimiositis/Dermatomiositis (5-10%) Infecciosas: Endocarditis , Lepra , Si is , Brucelosis , Salmonelosis, etc. Oncohematégenas Mieloma , Macroglobulinemia Leucemias , Linfomas Neoplasias sdlidas Iinflamatorias Cronicas Bronquitis crénica Neumoconiosts , asbestosis Fibrosis pulmonar idiopatica Sarcoidosis Hepatopatias crénicasGlomeruionefritis idiopaticas, otras Otras Enfermedades Infarto agudo de miocardio Transplante renal Toxicomanias Debiates Mellitus y otras La Artritis Reumatoide Con Factor Raumatoide Positive presenta con mayor frecuencia nédulos reumatoides, vasculitis, afeccion pulmonar, niveles bajos de complemento sérico y aumento de inmunocompesos circulantes. Tiene peor pronostico que la artritis reumatoide seronegativa. Los anticuerpos antipéptides ciclices citrulinados (Ac aCCP) Los anticuerpos antipéptidos cicicos citrulinados (Ac aCCP) son un grupo de autoanticuerpos especificos para AR dirigidos contra residuos citrulinados de la filagrina que prometen cumplir los requisites para ser un marcador precoz de enfermedad. No fue hasta 1998, cuando Schellekens y colaboradores comprobaron que los autoanticuerpos no se rigfan contra toda la molécula de filagrina sino contra ciertos fragmentos citrulinados de esta molécula, y comprobaron que la citrulinizacion era necesaria para que las molécalas de filagrina fuesen reconocidas por los autoanticuerpos especificos de la AR. Anatomia Patolégica Las lesiones mas importante en la artritis reumatorde asientan en las articulaciones diartrodiales. En la sinovial hay exudado de fibrina con hiperplasia / hipertrofia de los sinoviocitos ¢ infiltracién de diversas células: linfocitos , macréfagos , células dendriticas estrelladas y células plaméticas , dando un aspecto velloso a la sinovial y a {a produccién de una masa llamada “pannus”. 10Los nédulos reumatoides presentan tres zonas diferenciadas , una central de necrosis rodeada por células epiteloides en empalizada y por fuera un infiltrado de células inflamatorias. Cuadro Clinico El tipico comienzo de la Artritis Reumatoide es insidioso , caracterizado por ser una poliartritis simétrica y aditiva de pequefias y grandes articulaciones pudiendo presentar sintomas generales como fatiga , perdida de peso , febricula , anorexia , mialgias , que pueden durar semanas o meses. Un 10 % de los pacientes presentan un comienzo agudo con fiebre y gran quebrantamiento del estado general. La ngidez articular matutina (mayor de 1 hora) es constante y constituye uno de los sintomas fundamentals de la enfermedad. La sinovitis simétrica de las pequefias articulaciones de las manos y pies , respetando las interfalingicas distales (IFD) es una caracteristica importante de la artritis reumatoide. Las articulaciones mas frecuentemente afectadas son mufiecas, metacarpofalangicas , interfalangicas proximales , tobillos , metatarsofaléngicas , rodillas , y codos , pudiendo comprometer cualquier articulacién diartrodial. Clinicamente {a artritis se refleja por la presencia de calor , tumefaccién , enrojecimiento , dolor y limitacién de la movilidad. €s frecuente la actitud en flexién de {as articulaciones afectadas para reducir la distensién articular. rT‘Temporomandibular 25-95% J Columna coracal 30-40% £ creoantencidea 20-30% Estomocianiculer 20-40% ‘Reromiociavcular 40-80% ‘Glenchumeral 50-703 Metacarpotaléngica 80-90% Interfalangica proxmal 60-90% Cadera 30-50% — Rodile 70-85% K_- Mediotarsiana 40-60% oe Frecuencia De Compromivo Articular Em Artriis Rewvatolde Manos Las articulaciones de las manos afectadas por A.R tiene varias caracterlsticas propias que cuando estén presentes pueden ser casi patognoménico de la enfermedad, La tumefaccién de las articulaciones interfalangicas proximales , metacarpofakingicas y mufiecas son signos tempranos comunes, Otra caracteristica es la tenosinovitis de los extensores y mas frecuentemente de los flexores con o sin nédulos , pudiendo aparecer dedos en resorte e incluso ruptura tendinosa. También se observa . tempranamente , la atrofia de los musculos interéseos. Es muy comin Ia limitacién de! movimiento , en particular ta flexién dorsal de la mufieca y la flexién de los dedos. La compresién del nervio mediano en el tunel carpiano puede ser un sintoma existente , también atrofia tenar puede observarse luego de una compresién cronica de este nervio. En cuanto progresa la enfermedad , los signos de dafio irreversible aparecen: desviacién cubital de los dedos comenzando con el indice y et quinto , subluxacién palmar de las articulaciones metacrpofalangicas y carpo , deformidad de los dedos en Boutonniere (flexién de la articulaci6n interfalangica proximal con hiperextensi6n de la 2distal) 0 en cuello de cisne (hiperextensidn de interfaléngica proximal con flexién de la distal) La destruccién det cartilago y el hueso , asi también , como el debilitamiento y la rotura de tendones y cépsula articular contribuyen a la patogénesis de las deformidades de la mano y de la incapacidad funcional. Codes El compromiso del codo esta presente en la mitad o més de los pacientes , y puede llegar a ser un problema mayor en el 10 al 20 % de los casos. Generalmente se desarrolla defecto de ia extensién , a veces sin que el paciente note algo anormal. La sinovitis activa es palpada en el surco normalmente presente entre el olécrano y el epicéndilo, La epicondilitis , bursitis olecraneana y nédulos reumatoides pueden estar presentes. La prono-supinacién es dolorosa en la sinovitis del codo. Los cambios destructivos pueden producr crepitaciones cuando la cabeza radial se mueve sobre el olécrano. Es caracteristica la deformidad en flexién. Hombros Las articulaciones de los hombros estén comprometidas en la mayoria de los pacientes con artritis reumatoide. La sinovitis glenohumeral produce dolor , tanto a ios movimientos activos como pasives , fa sinovitis acromociavicular es poco comtin y el compromiso esternociavicular ocurre solo ocasionaimente. Es coma la presencia de bursitis subacromial con tumefaccién, Pies El compromiso de las articulaciones de los pies es tan comtin como la de las manos en la artritis reumatoide , y un 10 % de los pacientes presentan erosiones tempranas en las articulacones metatarsofalingicas. El hallux valgus puede ser muy acentuado , as| como los cambios de posicién de los ‘otros dedos (dedo martillo). La cabeza de los metatarsianos se subluxan y producen callosidades y ulceraciones de apoyo. El tobillo afectado limita la flexoextensién del pie y produce desviacién en valgo. Rodillas La rodilla se afecta en el 80 % de los pacientes con artritis reumatoide , aunque es infrecuente en el comienzo de la enfermedad. La sinovitis produce tumefaccién Blocalizada en el fondo de saco sukcuadricipital y derrame sinovial. Puede aparecer dolor y tumefaccién en la regidn posterior de la rodilla producida por la herniacién de la sinovial en el hueco popliteo (quiste de Baker) , si bien inicialmente suele ser asintomatico. La rotura se mai La deformidad de la rodilla en flexo , varo 0 valgo asi como la inestabilidad es un motivo frecuente de limitacién funcional. jesta por un episodio de seudotrombosis. Caderas EI compromiso de la cadera es generalmente una manifestacién tardia de la artritis reumatoide , pero si ocurre , puede ser muy incapacitante, tendiendo a ser bilateral. La deformacién de la articulacién coxofemoral es en fiexién , aducci6n y rotacién externa. Columna Cervical La columna cervical se compromete aproximadamente en un 40 2 70 % de los pacientes con artritis reumatoide. Los sintomas dominantes son el dolor en region occipital (que 2 veces se agrava con los movimientos) , contractura muscular v crepitacién, aunque en la mayoria Je los casos se mantiene asintomatica La sinovitis en la articulacién atlanto-axoldea puede erosionar el ligamento transverso del atlas provocando una luxacién anterior del craneo y el atlas , que a la flexion anterior de la cabeza puede producir compresién medular dando lugar a signos y sintomas neurolégicos (parestesias en las manos , trastornos en la marcha, episodios sincopales , signos piramidales , etc.). ‘Temporo-Madibular Aproximadamente un cuarto de los pacientes con artritis reumatoide presentan compromiso de la articulacién termporo-mandibuar que generalmente es bilateral. Puede producir mata oclusién dental , tumefaccién articular y minimo dolor. rt La articulacién cricoaritenoidea puede ser afectada aproximadamente en un 20 a 30% de los casos. 1a artritis puede ser asintomatica o manifestarse por disfagia o afonia y en casos extremos por dificultad respiratoria, ulaci6n Cricoaritenoidea Principales Manifestaciones Extra-Articulares Piel Néduto reumatoide Pérpura 14Ulceras vasculticas Infartos periungueates Pulmén Nédulos parenquimatosos Derrame pleural Fibrosis pulmonar Obstruccidn cricoaritenoidea Corazén Nédulos reumatoides en valvulas Pericarditis Ojo Escleromalacia Epiescleritis Queratoconjuntivitis seca Glandula Salivar ‘Tumefaccién tiroidea Xerostomia Sistema Nervioso Central Mielopatia cervical por luxacién atlo-axoidea Polineuropatia por amiloidosis Neuropatia por vasculitis, Neuropatia por atrapamiento Sistema Reticulo Endotelial Adenopatias Esplenomegalia Misculo Miositis, Atrofia Gseo Osteoporosis 15Los nédulos reumatoides aparecen en un 20-30 % de ios pacientes . No son especificos de la artritis reumatoide. Estos nédulos son predominantemente subcutdneos , localizéndose sobre prominencias dseas , superficie de extensién o regiones yuxta- articulares. Ocasionalmente , pueden aparecer en diferentes orgenos internos como puimén (cuando se asocian con la presencia de neumoconiosis constituyen lo que se denomina Sindrome de Caplan} , corazén y vesicula biliar. ‘Sindromes Asociados ¥ Complicaciones Sindrome De Sjégren Caracterizado por la aparicin de queratoconjuntivitis seca (xeroftalmia) y sequedad bucal (xerostomia) Sindrome De Felty Es la asociaci6n de artritis reumatoide con esplenomegalia y neutropenia. Aparece en 1% de los pacientes. Amiloidosis Aparecen en el 20-25 % de los pacientes , aunque son raros fos casos con manifestaciones clinicas , oscilando entre el 1-3 %. Artritis Séptica Es una com \cién probable en artritis reumiatoide , ya sea en forma esponténea o como complicacin de una artrocentesis diagndstica 0 terapéutica. Laboratorio Anemia normocitica normocrémicz Aumento de VES , PCR y proteinas de fase aguda Aumento de la 2 globulina Descenso de Ia albumina Ferropenia con depdsitos férricos rormales Presencia del factor reumatoide en 60-70 % de los casos ‘Complemento sérico normal o ligeramente elevado 16Aumento policlonal de inmunoglobulinas Liquido articular con caracteristicas inflamatorias Anticuerpos antinucleares en un 25 % , habituaimente a titulos bajos Liquido Articular NORMA NO INFLAMATOR PURULENTO VOLUMEN L INFLAMATORIO 0 Mayor de 4 mi COLOR Menor4 Mayorde4ml — Mayorde4mi Blanco ml Xantocrémoco —_-Xantocrémico 0 VISCOSIDAD Amarillo blanco Muy baja coaG. pilido Alta Baja Pobre MUCINA Muy alta Regular Pobre Mayor 100.000 LEUCOCITO Bueno — Menor 3000 ml_——-3000- 50,000 ml mi s 13-180 ml Radiologia ‘Tumefaccién de partes blandas Disminucién de la juz articular Rarefaccion ésea Erosiones y quistes Trastornos de la alineacion Anquilosis Evolucién Aproximadamente 15 % de los pacientes presentan un s6lo episodio y la enfermedad no recurre. Aproximadamente 25 % de los pacientes presentan un curso intermitente con exacerbaciones y remisiones a lo largo de los afios. 7‘Aproximadamente 60 % de los pacientes presentan un curso progresivo en afios. Un 10 % lo hace en meses 0 aun en semanas. Criterios Revisados de la ARA para la Clasificacién de la Artritis Griterio Definicion L.Rigidez Matinal ‘Una hora de duracién como mizimo 2.Artritis de 3.0 mas Gbservada por un médico como aumento de partes articulaciones blandas o derrames, Artiulactones IFP, MCF, ‘mufieca, codo, rodilla, tobillo, MTF IP, MCF, mufieca: una la menos 3. Artritis de art, de las manos 4. Artemis simuitanea de dos articulaciones simétnicas Artritis simétrica CObservados por un médico en prommnencias Oseas ‘Nédulos reumatoides superficiales extensoras o para-articulares Determinado por un metodo que sea positive en 6, Factor reumatoide sérico menos del 5 % de los sujetos de control Cambios tipicos de artritis reumatoide en 1a 7. Cambios radiogrificos radiografia posteroantenor de mano y mufieca , que deben incluir erosiones 0 descalcificacién epifisania evidente Diagnostico Diferencial Lupus Eritematoso Sistémico Enfermedad mixta del tejido conjuntivo Panarteritis nudosa Sindrome de Reiter Artritis psoridsica Espondilitis anquilosante 18* Gota tofacea crénica + Artropatia por depésito de pirofosfato de calcio * Artritis crénica juvenil Tratamiento: Los diversos tratamientos tienden a: * Reduar fa inflamacién + Prevenir la deformidad y mantener ta funcién ‘© Reparar el dafio previo El reposo y la rehabilitacién deben ser usados desde las fases mas iniciales de la enfermedad. Esta indicado la administracién drogas anti-inflamatorias no esteroideas (DAINES) en primer lugar para intentar controlar el componente dolor-inflamacién. A veces habra que asociar esteroides , siempre a la dosis minima posible y por el menor espacio de tiempo posible , también es factible Ia utilizacién de farmacos llamados “modificadores de la enfermedad” (sales de oro, cloroquina, D-penicilamina, sulfasalazina). Cada vez con mas frecuencia y mas precozmente se recurre a los inmunosupresores , como : metotrexate , ciclofosfamida , azatioprina y ciclosporina. En algunos casos se le debe prover al paciente de férulas para prevenir y corregir las deformidades. Tratamientos biolégicos de la Artritis Reumatoide (AR) En los ultimos afios se ha producido un gran avance en el tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR). Ei mejor conocimiento de la funcién de las células y moléculas mediadoras de la inflamacién y su participacin en la AR han permitido estos avances en la terapia de esta antigua e invalidante enfermedad. Estas nuevas técnicas biolégicas permiten actualmente identificar proteinas que partiaipan en el proceso inflamatorio, llamadas citoquinas, Ahora es posible producir anticuerpos capaces de bloquear estas citoquinas. Estos anticuerpos se Haman Anticuerpos Monocionales. Se puede actuar asi en forma especifica en distintos momentos del proceso inflamatorio, deteniendo este proceso que es crénico, que tiende a destruir ia articulacién y es, a atveces, irreversible. Se han identificedo diferentes citoquinas (proteinas activas} que participan en el proceso inflamatorio y se han desarrollado anticuerpos contra ellas. Entre éstas destacan el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), fa Interleukina 4 y la interleukina 6. Ellas actuan aumentando la inflamacién por fo que se les cataloga como citoquinas pro-inflamatorias. E| TNF es fundamental en las reacciones inflamatorias € inmunolégicas normates y patolégicas. Es producido principalmente por células inflamatorias lamadas macréfagos. Existen otros tratamientos biolégicos que bloquean o modulan directamente las células que participan en el proceso inflamatorio, como células T y células 8, En el Ultimo tiempo, existen mi mentos que modulan la accién de interleukina 6. Se han desarroilado agentes bioqueadores del Factor de Necrosis Tumoral, que inhiben su accién. El TNF regula la produccién de células inflamatorias y también estimula {a liberacién de otras proteinas activas (citoquinas), que también inducen inflamacién, como la Interleukina 4, 6 y 8. Estos medicamentos se usan solo cuando han fallado las drogas modificadoras de enfermedad tradicionales (metotrexato, _leffunomida, —_sulfasalazinae hidroxicloroquina). En general estas anticuerpos monocionales-TNF no se usan solos, porque son més efectivos asociados a metotrexato. Infliximab (Remicade) Es un anticuerpo contra el TNF. Reduce en forma significativa los indices de actividad de ta enfermedad. Esté aprobado su uso para la AR del adulto, espondilitis anquilosante, artritis psoridsica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crhon, y psoriasis en placa cronica, Infusién endovenosa lenta, en desis de 3 mg/kg a 10 mg/kg diluido en SOO ml de solucién fisiolégica, @ pasar en 2 horas. Se efectua el tratamiento, luego de 2 a 6 semanas y posteriormente cada 8 semanas. Adalimumab (Humira) ‘Adalimumab es el primer anticuerpo monoclonal 100% humano que bloquea el TNF alfa, evitando que éste actiie como sefial para liberar citoquinas que producen dafio 20articular, adhiriéndose y neutralizando el TNF alfa. Adalimumab esta aprobado para el uso en Artritis Reumatoide del adulto y en nifios con artritis idiopatica juvenil, ante falla de DMARDs tradicionales, artritis psoridsica enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante y psoriasis en placa cronica. Via subcutanea 40 mg cada 2 semanas. Etanercept (Enbrel) Es un anticuerpo contra el TNF y esta aprobado su uso en Artritis Reumatoide, Artritis Psoridsica, Artritis Idiopdtica Juvenil, Psoriasis en Placa Crénica y Espondilitis ‘Anquilosante. Disminuye el dolor y los signos de inflamacién articular y mejora significativamente los parémetros de actividad de la enfermedad. Via subcutdnea dos veces por semana 0 50 mg una vez por semana. Golimumab (Simponi) El golimumab es un inhibidor humanizado del factor de necrosis tumoral alfa, recientemente aprobado por la FDA para el tratamiento de Ia artritis reumatoide, artritis psoridsica y espondilitis anquilosante. Via subcutanea 50 mg una vez por mes. Abatacept (Orencia) Abatacept es el primero de una nueva dase de farmacos biolégicos conocidos como moduladores selectivos de la coestimulacién. Inhibe fa activacién de las células T € interactua con otros tipos de células para afectar a otros mediadores de la cascada inflamatoria. Se usa por infusién intravenosa 1 vez por mes. Diversos ensayos clinicos aleatorizados han demostrado Ia eficacia y seguridad de ‘Abatacept para el tratamiento de la Artritis Reumatoide en adultos, tanto en el contexto de la enfermedad temprana, donde puede representar una alternativa mas eficaz que las drogas modificadoras de la enfermedad convencionales (DMARDs), como frente a respuestas clinicas inadecuadas a los agentes convencionales 0 a los inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral TNF. La dosis recomendada es 10me/ke/ infusi6n. La secuencta de infusién deben realizarse en dias 0, 15, 29 y luego cada 4 semanas. 21Rituximab (Mabthera) Rituximab es el primer y Unico ant cuerpo quimérico (humano/murino) que se une selectivamente al antigeno de superficie CD20, presente en la célula B (linfocito 8) Esta unién determina una deplecién selectiva de estas células, responsables de la génesis de la Artritis Reumatoide (AR). El linfocito B es el productor de anticuerpos tipicamente presentes en la AR como son el Factor Reumatoideo (FR) y el Anticuerpo Anti Péptido Citrulinado (anti-CCP). Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, las que se previenen con premedicacién previa a su infusién. No debe usarse en pacientes con insuficiencia cardiaca. Esté indicado para el tratamiento de pacientes adultos con AR activa, moderada y severa, en asociacién con Metotrexato, y que han tenido una respuesta madecuada o intolerancia a uno o més inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral (FNT-IR}. La dosis recomendada es de 1000 mg EV los dias 1 y 15. Tocilizumab (Actemra) Tocilizumab es el primer anticuerpc monoclonal humanizado que inhibe el receptor de la interleukina 6 (IL-6), uno de los principales mediadores de ta inflamacién v destruccién articular en la Artritis Reumatoide. se ha usado como primera linea en el tratamiento de la AR que no responde adecuadamente a Férmacos Modificadores de Enfermedad (FARMEs) incluyendo metotrexato. Tocilizumab esta aprabado su uso en AR dei adulto ante falla de DMARDs 0 a falla a antiTNF. Se puede usar en combinacion con metotrexato 0 como monoterapia. La infusi6n en los adultos es de 4 a8 mg por kg, en una hora, una vez por mes. La dosis maxima es de 800 mg por nfusién. La cirugfa reparadora en ia artritis reumatoide es de gran ayuda para mantener y/o recuperar la funcién articular. 22Lupus Eritematoso Sistémico Prof, Dr. Marcelo Alberto Abdala Facultad de Ciencias Médicas Universidad Nacional de Rosario Introduccién El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es considerada una gran simuladora de otras enfermedades. Probablemente es mejor pensar en ella como un conjunto de desordenes relacionados, en vez, de como una enfermedad unica. Su etiologla es desconocida y se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos miltiples que participan en fa lesién tisular mediada inmunolégicamente. En este capitulo vamos a detallar las caracteristicas clinicas del LES, analizar su serologia y revisar los estudios de su inmunopatologia y tratamiento. Tam comentaremos algunas situaciones especiales en LES. Historia EL término” Lupus ", del latin, " lobo " fue empleado por primera vez hace 700 afios para definir una ulceracién eritematosa en a cara de pacientes, compardndoias con lesiones producidas por mordedura de lobo. Pacientes con caracteristicas clinicas similares a pacientes liipicos fueron descriptas por Hipécrates 460 afios antes de Cristo. Definicion ILES es una enfermedad dlseminade del tela canectvo 6 etologia comple y desconocie, que atest cas todos los Srganos ‘Ysstemas del rgunamo.La diversi entre su caractanstces clinica es Uslado par una apaente dvrsiad entre los utoameverpos detectabies en el nue Epidemiologia La historia natural del lupus ha cambiado drésticamente desde los afios setenta, debido a mejores tratamientos para el lupus eritematoso sistémico y mejores medidas de soporte, incluyendo antibidticos, tratamientos para la enfermedad coronaria, didlisis renal y transplante renal Hf £1 LES puede aparecer a cualquier edad, aunque la mayoria de los pacientes inician la enfermedad entre ios 15 y los 40 aifos, con una edad promedio entre 29 y 32 afios. ELLES puede aparecer en el 10 % de los casos en la pubertad y en un porcentaje similar después de los 55 afios. La relacién por sexo es a predominio femenino en una relacién de 9 a 1, disminuyendo la misma a 2a 1 en la infancia y velez. La incidencia anual de la enfermedad es aproximadamente de 27,5 por millén de poblacién para mujeres blancas y 75,4 por millén para las mujeres negras. Las cifras de prevoiencia para las mujeres es de 1 cada 1000. Tabla 1 Epidemiologia LES Sexo relacién mujervar6n 91. Edad segunda y tercera década dela vida Incidencia anual 27,5 por millén de habitantes para mujeres de raza blanca 75,4 por millon para las negras Prevaiencia 1 cada 1000 mujeres Etiopatogénia a etkpotogea et mutactorial, Varios mecanismos independents influyen en un inde genéticamenteprelspueso, pare producruneenfermaded quenotiene que ser sempre Us Tablo 2 Factores Etiolégicos 1. Factores genéticos 2. Infeccién viral crénica 3. Factores hormonales 4, Factores del medio ambiente 5, Autoinmunidad Factores gene La influencia genética en el LES puede inferir en base al andlisis del sistema de histocompatibilidad (HLA) y 2 la incidencia femiliar. El compiejo mayor de histocompatibilidad HLA-DR2 y HLA-DR3 estén asociados al LES La prevalencia e incidencia entre ‘amiliares de pacientes con LES es mucho mayor que en los no lipicos, aproximadamerte el 10.a 12 % de los enfermos tienen familiares con 24LES. Apoya también esta hipotesis de factores genéticos el que los gemelos homocigotos comparten un 50% de la enfermedad, y las personas de raza negra presentan una frecuencia 3 veces superior a la poblacién general, La asociacién entre déficit inmunitario congénito y LES, como por ejemplo déficit de diferentes componentes del sistema complemento (C1, C2 y C4) apoyan la relacién genética. Tabla 3 Factores Genéticos 1. La prevalencia e incidencia entre familiares de pacientes con LES es mucho mayor que en los no lipicos. Los gemelos homocigotos comparten un 50 % la enfermedad. Las personas de raza negra presentan una frecuencia 3 veces superior a la de la poblacién general. 4, El *CMH DR-2y DR-3 estén asociados al LES. 5. La asocacién entre déficit inmunitario congénito y LES. *CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Infeccidn viral crénica la presencia de antigenos y anticuerpos antivirales, como por ejemplo rubéola, paperas, Epstein Barr, Sarampién, Parainfluenza juntos con la deteccién de niveles elevados de interferon atipicos en pacientes con LES sugiere una etiologia viral. Existen multiples trabajos que sugieren que los virus mas que las bacterias, podrian actuar de alguna manera en la etiopatogénia del LES. Tabla 4 Factores infecciosos 1. Presencia de Antigenos y Anticuerpos antivirales (Rubéola, Paperas, Epstein Barr, Sarampién, Parainfluenza) 2. Deteccidn de niveles eievados de interferon atipico. Hormonal 25Los factores hormonales han sido sugeridos en el LES debido a la preponderancia en el sexo femenino, en especial durante la edad fértil, disminuyendo esta relacién en nifios y ancianos, También por su agravamiento durante el embarazo o inmediatamente después del parto, 0 con el consurro de anticonceptivos hormonales. Existe ademas una mayor frecuencia en Klinefelter iXXY). Recientemente se ha propuesto que la prolactina podria tener un papel relevante en el desarrollo del LES. in vitro induce la formacién del receptor de la IL-2, modula fa expresién de genes relacionados con los factores de crecimiento € incrementa la respuesta linfocitaria. Tabla 5 Factores Hormonales 1. Mayor frecuencia en mujeres (en especial durante la edad fértil) 2, Disminuye la relacién Mujer / Var6n en nifios y ancianos 3, Mayor frecuencia en Klinefelter ;XXY) 4, Anticonceptivos exacerban la enfermedad 5, La protactina podria tener un papel relevante en el desarrollo del LES Medio ambientales Los rayos ultravioletas A y B son agentes fisicos, que sugieren su participacién en la patogénica del LES. Existen mecanismos propuestos para explicar su accién: a) liberaci6n de antigenos secuestrados en la epidermis o dermis, 6) liberacion de citoninas epidérmicas por los rayos ultravioletas Un numero importante de sustancias quimicas pueden producir cuadros parecidos al LES, Las hidracinas, aminas aromaticas, el tricloroetileno, fa silica y el mollbdeno son substancias quimicas capaces de inducir LES. Numerosos férmacos (hidralazina, procainamida, alfametildopa, isoniacida, quinidina, clorpromacina etc.) pueden produar en el hombre un cuadro clinico similar al LES y la formacién de anticuerpos antinucleares. Se han propuesto distintos mecanismos para explicar el efecto de los farmacos en la aparicién de la enfermedad: a) podrian alterar Jas proteinas nucleares e inducir una respuesta inmune; b) podrian liberar antigenos secuestrados e inducir una respuesta inmune; c) por similitud molecular del farmaco con autoantigenos podrian produci* una reaccién cruzada. Las dietas ricas en psoralenos 0 con alta concentracién en grasas, 0 con contenido de alfalfa, fenilalanina y tirosina han sido relacionadas con en el desarrollo de! LES.Tabla 6 Factores Medioambientales 1. Exposicién a los rayos ultravioletas 2. Unndmero importante de sustancias quimicas pueden producir cuadros parecidos al LES 3. Aparicién de nuevos férmacos 4. Las dietas ricas en psoralenos 0 con alta concentracién en grasas, 0 con contenido de alfalfa, fenilalanina y tirosina Autoinmunidad El sistema inmunitario, desempefia un papel muy importante en la etiopatogenia del LES. Existe una desreguiacion de los linfocitos T con una disminucién numérica y/o funcional de los linfocitos supresores/citotéxicos en especial en la fase activa de la enfermedad. ‘Ademas hay una hiperactividad de tos linfocitos B que se manifiesta por la hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos y complejos inmunes circulantes. tra anomalia inmunolégica esté mediada por la disminuciOn de las interleuquinas 2 y 2, asi como sus receptores celulares. También existe blogueo del sistema mononuclear fagocitico que retrasa el aclaramiento sanguineo de inmunocomplejos circulantes, facilitando el depésito en varios tejidos. Tabla 7 Factores Autoinmunes 1. Desregulacién de los linfocitos T (disminucién numérica y/o funcional de los linfocitos supresores/citotéxicos en especial en la fase activa de la enfermedad). 2. Hiperactividad de iinfocitos B (se manifiesta por hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos y complejos inmune circulantes), 3, Disminucién de los niveles de interleuquinas 1 y 2, asi como de sus receptores celulares, especialmente en la fase activa de la enfermedad.4, Bloqueo o saturacién del sistema mononuclear fagocitico (SMF) que retrasa et aclaramiento sanguineo de inmunocomplejos circulantes, situacion que facilita el deposito en varios tejidos. Anatomia Patolégica Si bien no existe ningtin cardcter histoldgico patognomdnico del LES, diversos aspectos son muy sugerentes: 1. Necrosis fibrinoide y degeneracén de los vasos sanguineos y del tejido conjuntivo. 2. El engrosamiento de «telilla de cebolla» de las arteriolas del bazo. Caracteristicas Clinicas Las caracteristicas clinicas del LES se pueden dividir en especificas e inespecificas. Vamos a desarrollar primeramente las inespecificas. Caracteristicas Clinicas Inespecificas EI LES como otras enfermedades crénicas tiene la particularidad de ser acompafiada de una variedad de caracteristicas clinicas inespecificas o generales. De ellas la astenia y fatiga son frecuentemente las que mds inhabilitan. Estdn invariablemente presentes en LES activo y requiere seguimiento. Es importante diferenciar entre fatiga propia del LES de la que es causada por otros factores, como por ejemplo exceso de trabajo, disturbios del suefio, depresién, estrés, anemia y medicacién, Un examen cuidadoso por lo general revela la presencia de linfoadenopatias, principalmente en regién axilar, la cual persiste largamente luego gue los pacientes han presentado remisién; en ocasiones puede ser tan prominente en regién cervical 0 axilar que deben ser biopsiados para excluir otras patologias. Los pacientes con LES activo pueden experimentar pérdida de peso, que generaimente ocurre anteriormente al diagnéstico. Esta puede deberse no solo por la actividad de la enfermedad, sino también a la pérdida de! apetito como consecuencia de ta medicacion. También puede existir aumento de peso, como resultado a ta retencion de liquido asociado a un sindrome nefrético o por el uso de esteroides. La fiebre esta presente en algin momento en la mayoria de los casos y plantea el problema médico de si se debe a infecci6n 0 a actividad del LES. Aproximadamente la mitad de los pacientes ldpicos desarrollan infeccién, especialmente de! aparato respiratorio y urinario, Las infecciones oportunistas son causa comuin de muerteTumefaccién gianduiar, nauseas, vémitos, cefaleas, depresién, alopecia, edema pueden presentarse en el LES. Larner de exes arcerstins generates van a mtorr cando comtnce ol watent, Caracteristicas Especificas Muchos sistemas y érganos estan comprometidos Musculo-esquelético Dermatologic Cardiovascular Pulmonar Renal Sistema nervioso Hematoldgico + Otros Musculoesquelético La artraigia ocurre en casi el 90 % de los pacientes con LES y al igual que la artritis (71%) es poliarticular y frecuentemente simétrica, intermitente y afecta las interfalangicas proximales, metacarpotalangicas, los carpos y las rodillas. Los tobillos, codos, hombros y caderas se comprometen menos frecuentemente. En un porcentaje de pacientes no superior al 10%, puede observarse una artritis poliarticular persistente, La rigidez matinal (50 % de los casos) generaimente es de pocos minutos. La artritis severa con deformidades articulares es probablemente limitada a un 10 % de estos pacientes, Las deformidades son generalmente relacionadas a una intensa tenosinovitis (Artropatia de Jaccoud) y menos frecuentemente a hipertrofia sinovial con o sin erosién 6sea (2-3 %). El examen del liquide sinovial generaimente revela una cantidad baja de jeucocitos {menos de 3UUU células por mm), en el cual los componentes mononucleares predominan. €! liquido es ocasionaimente positivo para un factor reumatoideo o anticuerpos antinucleares. Una complicacién ocasional es la ruptura de tendones, generalmente limitadas al tendén rotuliano o aquiliano, su causa no es bien conocida, pero en algunos casos por lo menos parece estar relacionada 2 los cambios inflamatorios en y alrededor del tendén, también la terapia con corticosteroides es en parte responsable. Caracteristicas menos comunes incluyen nédulos subcuténeos presentes en alrededor del 5% de pacientes con LES e indistinguibles de aquellos hallados en artritis reumatoide, calcinosis, condritis y necrosis dseu. avascular (15 %), el resto son generaimente causados por vasculitis de pequefios vasos. 29Mialgias, debilidad muscular estan aresentes en un 60 % de los pacientes, la miopatia puede ser primaria del lupus o secundaria a la terapéutica con esteroides 0 cloroquina. La artritis séptica es poco frecuente a pesar de la inmunidad alterada de estos pacientes sea por la enfermedad o por el tratamiento. Tabla 8 Manifestaciones Musculo-esquelézico del Lupus Eritematoso Sistémico Articulares Artralgias Artritis intermitente Artritis persistente Artropatia de Jaccoud Osteonecrosis (NOA) Extra-articulares Calcinosis Nédulos subcuténeos Tenosinovitis Ruptura tendinosa Miositis lupica Miopatia medicamentosa (esteroides / cloroquina} Dermatolégicas EI LES se caracteriza por rash en alas de mariposa que compromete el dorso de la nariz y la regién malar, el cual esta presente en un tercio de los pacientes. Otras manifestaciones cuténeas son rash maculopapular, jesiones discoideas, hemorragias en astillas, ulceras orales y nasales, vasculitis, fotosensibilidad, alopecia difusa, hiperpigmentacién difusa, paniculitis lipica, livedo reticularis. Tabla 9 Manifestaciones cutneas del Lupus Eritematoso Sistémico Comunes (20-50 %) Rash malar Fotosensibilidad Lesién discoide crénica Alopecia 30Purpura / Petequias Ulceras orales y nasales Livedo reticularis Menos comunes (5- 20%) _Lesién maculopalular inespecifica Urticaria Hiperpigmentacién difusa Ulceras en miembros inferiores Nédulos subcuténeos Ocasionales (>5 9%) Edema periorbitarios Prurito Paniculitis, Lesién psoriasiforme Cardiovascular El compromiso del corazén en el lupus es conocido desde hace aproximadamente 90 afios cuando Osler por primera vez describié la pancarditis en esta enfermedad. Actualmente nadie duda de las manifestaciones cardiacas en el lupus, y han sido divididas en pericardicas, miocardicas y endocardicas. Pericarditis La pericarditis es la manifestacién cardiaca més frecuente, aunque solo en algunos casos presenta sintomatologia clinica de jerarquia, el resto de las veces se detecta de forma casual por exémenes complementarios. El frote pericardico es mas comun que el derrame significativo. Las anormalidades ECG se abservan en un 75 % de ios pacientes (alterarién de la onda 1), los estudios ecocardiograficos muestran ms frecuentemente un engrosamiento del pericardio que un derrame importante. El liquido pericérdico puede simular una pericarditis bacteriana y en algunas ocasiones es dificil excluir este diagnéstico. Se puede detectar en el iquido hipocomplementemia yautoanticuerpos. Cuando se diagnostica un derrame importante puede haber una complicacién enmascarada, tales como hiperazoemia o infecciones virales o bacterianas. También puede desarrollarse una pericarditis constrictivaEnfermedad Miocérdica El compromiso miocdrdico es menos frecuentes que el pericardico, aunque los resultados de las autopsias sugieren que el compromiso es mucho més comin que lo sospechado clinicamente. La presencia de taquicardia inexplicable, insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, proiongacién del intervalo PR en el ECG, 0 cardiomegalia ocurre en un 15 % de los pacientes con LES. Electrocardiogréficamente podemos encontrar zonas de isquemia secundarias a vasos pequefios obstruides luego de una vasculitis 0 por la presencia de anticuerpos anticardiolipinas. Se piensa que el riesgo de isquemia aumenta con el tratamiento con esteroides (ateroesclerosis). Enfermedad endocardica Soplos sistélicos han sido reportados en un tercio de pacientes con lupus, pero en la mayoria de los casos esto probablemente representa la circulacién hiperdinamica secundaria a anemia crénica frecuentemente hellada en estos pacientes, en contraste los soplos diastélicos son raros. La endocarditis clésica descripta por Libman y Sacks, aunque identificada en hasta la mitad de los casos segin la autopsia, raramente causa lesiones clinicas significativas. Su localizacién mas frecuente es la vélvula mitral seguida por la aértica. Histopatologicamente es una endocarditis verrugosa no bacteriana La endocarditis bacteriana ha sido nformada en un numero de ocasiones en pacientes con lupus (1.5 a 4.5%). Tala 10 Manifestaciones Cardiovasculares del Lupus Eritematoso Sistémico Pericardio Pericarditis Pericarditis constnictiva Miocardio Miocarditis Insuficiencia Cardiaca Congestiva Infarto agudo de miocardio. Endocardio Endocarditis de Lisman Sacks Endocarditis bacterianaOtras Vasculitis coronaria Obstruccién coronaria por aterosclerosis agravada por los esteroides Obstruccién coronaria mediada por anticuerpos antifosfolipidos Arritmias| Pulmonar Las caracteristicas de la enfermedad pulmonar son las siguientes: 1. Dolor pleuritico o pleuritis estan presentes en un 40 a 60%. 2. Los derrames pleuraies se encuentran en un 20 a 30%, estos son generalmente de volumen pequefie, recuento de leucocitos de 3-5000 mm’ (mayormente células mononucleares y linfocitos), los niveles de glucosa aproximados a los serolégicos, anticuerpos antinucleares pueden ser detectados, el contenido proteico varia de 2.75 26.4 g/ml). 3. Las radiografias tordcicas y los examenes de la funcién pulmonar invariablemente indican_un mayor grado de compromiso pulmonar de ia que es evidente clinicamente. 4, Fibrosis intersticial, vasculitis pulmonar y neumenitis intersticial son halladas en un quinto de los pacientes. 5. La hipertensién pulmonar es inusual y ha sido ligada a la presencia de anticuerpos antifosfolipidos. Por lejos la caracteristica mas comtin es el dolor pleuritico el cual afecta a la mitad de ios pacientes con lupus, en cambio los derrames pleurales se encuentran en un cuarto de los pacientes. Aunque han sido descripto hemorragias alveolares, edema y necrosis de fa pared alveolar, previamente atribuidas al compromiso de lupus directo, son probablemente secundarios a los factores tales como infecciones interferentes, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, etc. Debemos recordar que la terapia inmunosupresiva requerida por muchos pacientes con lupus los predispone a infecciones. Tabla 11 Manifestaciones Pulmonares del Lupus Eritematoso Sistémico Pleural Dolor pleuritico Pleuritis Derrame pleural 33Pulmonar Fibrosis pulmonar Necrosis de la pared alveolar Hemorragia alveolar Neumonitis intersticiel Vasculitis pulmonar Otras Hipertensién pulmonar Infecciones recurrent2s Los derrames pleurales se encuentran en un 20 a 30 %, estos son generalmente de volumen pequefio Renal Probablemente todos los LES presentan lesiones renales si se los investiga por inmunofluorescencia y microscopia electrénica, pero solo en el 47 % hay evidencias clinicas de glomerulonefritis. El compromise renal es Ja causa mas frecuente de muerte en LES aunque los sintomas clinicos que sugieren este compromiso renal raramente se hacen evidentes hasta que se produce un dafio sustancial. Estas lesiones se consideran mediadas por inmunocomplejos, principalmente ADN/anti-ADN con la probable intervencién de otros sistemas Ag./Ac. como Ro/anti- Ro y anticuerpos anti-membrana basal por ejemplo. Los cuales se depositan en el mesangio primeramente (GNF mesangial) y luego en el endotelio de la membrana basal (GNF proliferativas). Se debe realizar un monitoreo cuidadoso de la presion sanguinea (hipertensién arterial) , estudio del sedimento w'inario buscando proteinuria {mayor de 500 mg/24 hs es considerado criterio diagnéstico por ARA), hematuria, cilindruria, y et seguimiento de la funcién renal ¢ través de la uremia, creatininemia, clearence de creatinina y microalbuminuria, esta ultima es una prueba de control de la integridad estructural y funcional de! nefron, peculiarmente para fa deteccion temprana del compromiso renal. Es muy importante el monitoreo del complemento y del anticuerpo ant-ADN, ya que existe una fuerte correlacin entre la disminucién del complemento sérico y ttulos altos de ant /-ADN en fa nefropatia lipica activa. La Organizacién Mundial de la Salud (OMS) ha subdividido el lupus renal en 5 categorias Clasificacién Nefropatia Lipica 34Clase | Normal o enfermedad minima Clase Il GNF mesangial Clase Ill GNF Proliferativa Focal Clase 1V GNF Proliferativa Difusa Clase V GNF Membranosa Glomerulonefritis Mesangial (10-20 %) Puede ser asintomética 0 cursar con proteinuria y/o hematuria minima, Pronostico bueno Glomerulonefritis Proliferativa Focal (10-20 %) Estén afectados menos del 50 % de los glomérulos. Cursan con proteinuria y hematuria minima. Un 20 % de los casos evoluciona a formas més graves (sindrome nefrético, hipertensién arterial). Glomeruionefritis Proliferativa Difusa (40-60%) Es la de peor pronéstico, estén afectados mas del 50 % de los glomérulos. La mitad de estos pacientes cursan con un sindrome nefrético y con frecuencia presentan hipertensién arterial e insuficiencia renal crénica. Glomerulonefritis Membranosa (10-20) Puede cursar en sndrome neftco, cuando evelusiona 2 mneuBleness renal croc jo hace lentamente Tabla 12 Manifestaciones Renales del Lupus Eritematoso Sistémico Mesangial _Proliferativa focal Proliferativa Membranos difusa a Incidencia 10-20 10-20 40-60 10-20 Clinica Asintomatic Proteinuria y — Sindrome Sindrome a hematuria minima_nefrético nefrético Hematuria y IRC (20%) Hipertensién Proteinuria Arterial minima Insuficiencia renal Pronéstico Bueno Puede existir Peor pronéstico —_Progresién transicion a difusa lenta IRC 35Indice de actividad y cronicidad en nefritis lipica Anormalidades glomerulares Indice actividad Indice cronicidad 1. Proliferacion celular 1. Esclerosis glomerular 2. Necrosis fibrinoide 2. Medialunas fibrosas 3, Medialunas celulares cariorrexis 4, Trombosts hialina asa de alambre 5, infiltrado leucocitario Anormalidades tabulo-intersticiales Inidice actividad Indice cronicidad 1. Infiltrado mononuclear 1. Fibrosis intersticial 2. Atrofia tubular Sistema Nervioso En las manifestactones del sisteme nervioso intervenen diversos factores: vasculitis, anticuerpos antifosfolipidos, anticuerpos anti-neuronales y anticuerpos anti-mi Sistema Nervioso Central Hasta un 40 % de los pacientes con LES sufren de migrafia, de mayor importancia son las convulsiones que pueden ser una manifestacin inicial de 1S en quizés un 5 9% de casos, pero estén eventualmente presentes en alrededor de un 20 %. Asi como ocurre con otras caracteristicas clinicas puede ser dificil estar seguro si las convulsiones representan una enfermedad cerebral verdadera 0 una manifesta més generales. Por ejemplo pcdrian ser secundarias a hiperazoemia u otras alteraciones relacionadas con el compromiso renal Otras manifestacines del SNC son la mielitis transversa, meningitis aseptica, microinfartos, hemorragias, atrofia cerebral, atetosis, corea etc. . n de problemas Sistema Nervioso Periférico Aproximadamente un 10 % de los pacientes con lupus desarroilan neuropatias periféricas en el transcurso de su enfermedad esta es generalmente sensorial y ocasionaimente también motora {neuropatia en guante o en media, mononeuritis miltiple, Guillan Barré). El compromiso de los pares craneales es menos comiin por lo general asociada con la actividad de la enfermedad, y manifestada por defectos visuales, tinnitus, vertigo, 36nistagmus, ptosis parpebral, parélisis facia, oftalmoplejia. Es poco comin la neuritis 6ptica, aunque puede estar presente en raras ocasiones. Manifestaciones Psiquidtricas Hasta un 70 % de los pacientes con LES presentan una variedad de anormalidades psiquidtricas, esto incluye depresién y ansiedad. La mayoria de los estudios no han podido separar el estrés psicolégico no especifico asociado a una enfermedad como el LES que debilita y que aveces es dolorosa, de la enfermedad psiquiatrica en si misma. Algunas caracteristicas son: cambios de fa personalidad, dificultad para test cognitivos tales como recordar una serie de ntimeros, etc. . Todo esto sugiere un compromiso orgénico en lupus. La psicosis, neurosis, desordenes afectivos estan bien comprobadas. EI tratamiento con corticoides puede ser responsable en algunas ocasiones de psicosis. Tabla 12 Manifestaciones Neuropsiquiatricas del Lupus Eritematoso Sistémico Sistema Nervioso Central Migrafias Convulsiones focales y generales Mielitis transversa Microinfartos ‘Meningitis aséptica Atrofia cerebral Atetosis Corea Sistema Nervioso Periférico Mononeuritis multiple Guillan Barré Defectos visuales Zumbidos Vertigo Nistagmus Ptosis parpebral Paralisis facial Oftalmopiejia Neuropatia dptica 37Manifestaciones Psiquidtricas Depresién Ans edad Cambios en la personalidad Disfuncién cognitiva Psicosis Neurosis Desordenes afectivos Hematolégico La anemia normocitica, normocrémica de las enfermedades cronicas esta presente en un 70% de los pacientes con LES. La concentracién de ferriting en estos pacientes es generalmente normal. En algunos pacientes otros factores contribuyen a la anemia como: insuficienaia renal crénica, hemdlisis, depresién medular por drogas y sangrado gastrico como complicacién de la terapéutica con antiinflamatorios y esteroides. Leucopenia inferior 2 4000 / mm y linfopenia inferior 2 1500 / mm son las anormalidades mas frecuentes de los gldbulos blancos. En contraste, la leucocitosis es rara en el lupus y su presencia puede deberse a infecciones 0 a la terapia con esteroides. La trombocitopenia (menor de 100.000 mm} es otras de las caracteristicas hematoldgicas del LES, el mecanismo exacto aun esta en discusién (anticuerpos antiplaquetas, anticuerpos antifostolipides, depresién medular por drogas) Tabla 13 Manifestaciones Hematolégicas del Lupus Eritematoso Sistémico Eritrocitos Anemia de enfermedad crénica ‘Anemia por insu‘iciencia renal crénica ‘Anemia por défict de hierro (pérdida por tubo digestivo) Anemia hemolitica Depresién medular por drogas Leucocitos —_Leucopenia Lnfopenia 38Trombocitopenia por anticuerpos antiplaquetas Plaquetas Trombocitopenia por anticuerpos antifosfolipidos Trorbocitopenia por depresién medular por drogas Otras Manifestaciones Manifestaciones como el fendmeno de Raynaud, vasculitis cuténeas, dlceras y gangrenas en dedos de pies y manos, hepato-esplenomegalia pueden observarse en pacientes con LES. El dolor abdominal es un sintoma frecuente y puede refiejar el sufrimiento gastrointestinal asociado con la medicacién o con la patologia intrinseca, La peritonitis estéril (serositis) y la vasculitis mesentérica son dificiles de documentar. Puede aparecer también pancreatitis. Puede existir Sindrome de Sjégren (boca seca / 0j0 seco) y exudados retinianos (cuerpos aistoides}. Tabla 14 Otras Manifestaciones del Lupus Eritematoso Sistémico ‘Sindrome de Raynaud Vasculitis Cuténea Ulceras y gangrenas en dedos de pies y manos Hepatomegalia Esplenomegalia Dolor abdominal Peritonitis estéril Vasculitis mesentérica Pancreatitis Sindrome de Sjgren Cuerpas eistoides Criterios diagnostic revisados en 1982 para la clasificacién de LES Griterio Definicién 1. Rash Malar Eritema fijo, liso 0 sobreelevado sobre el dorso de la nariz y la eminencia malar, que respeta el surco nasolabial y el area periorbitaria. 2. Rash Discoide Parches eritematosos_ sobreelevados con escamacién queratésica adherente y folicular; aicatrices atréficas, pueden ocurrir en lesiones antiguas 393. Fotosensibilidad 4. Ulceras Orales 5. Artritis 6. Serositis 7. Desorden Renai 8. Desorden Neurolégico 9, Desorden Hematolégico Rash de piel resultado de una reaccién inusual @ la luz solar, referido por el paciente u observado por un médico Ulceracién oral 0 nasofaringea, usualmente no dolorosa, observada por un médico Artritis no erosiva comprometiendo 2 0 mas articulaciones periféricas, caracterizada_ por dolor, hinchaz6n 0 derrame a. Pleuritis: historia convincente de dolor pleuritico 0 frote, auscuttado por un médico, 0 evidencia de derrame pleural b. Pericarditis documentada por ECG 0 frote 0 derrame pericardico a. Proteinuria persistente mayor de 0,5 gr por dia ‘0 mayor de 34, sila cuantificacién no es realizada bb. Cilindros celulares: pueden ser gidbulos rojas, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos ‘a. Convulsiones en ausencia de drogas que puedan provocarlas o enfermedades metabdlicas conocidas como uremia, cetoacidosis 0 disbalance electrolitico b. Psicosis en ausencia de drogas que puedan provocarlas, 0 enfermedades metabdlicas (uremia, cetoacidosis o disbalances electoliticos) a. Anemia hemalitica con reticulocitosis b. Leucopenia menor de 4000 mm en 2 0 mas ocasiones c. Linfopenia menor de 1500 mm en 2 0 mas 4010.Desorden Inmunol6gico 11. Anticuerpos Antinucleares cocasiones 4d. Trombocitopenia menor de 100.000 mm en ausencia de drogas que puedan producirla a. Células LE b, Anticuerpos anti-ADN contra el ADN nativo c. Anticuerpos anti-Sm contra antigeno nuclear sm d. VORL falsamente positiva Un titulo alto de anticuerpos antinucleares por inmunofiuorescencia u otro test equivalente en cualquier momento y en ausencia de drogas conocidas de estar asociadas con el «Sindrome de lupus inducido por drogas> Son necesario 4.0 mas de los criterios en forma simultanea o seriada para decir que una persona tiene LES Medidas De Actividad Se han establecido unos {indices clinicos de actividad. Diversos estudios han desmostrado que el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAY), British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) y Systemic Lupus Activity Measure (SLAM) son los que tienen mayor reproductibilidad en distintas visitas y con entrevistados. ‘Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) Fecha Convulsiones ] | Psicosis $ Organico Cerebral Retinopatia I we] a] @] © 41‘Neuropatia central Cefalea lupica | T acy | «| o| @ Vasculitis | B Artritis > 2 | Miositis Cilindros urinarios | eels Hematuria > 5 h/c Proteinuria > 0,5 g/dl Piuria > 5 cel Rash reciente | ‘Alopecia ] Pleuritis | Pericarditis Disminucién Complem. | a 4 2 2 Ulceras orales 2 2 2 2 2 ‘Aumento ADN Fiebre : ‘Trombocitopenia | 1 Leucopenia | 1 ‘SCORE Indice De Dafio ACR / SLICC Existe consenso internacional en “elacién a que el indice de Dafio ACR / SLICC es el mejor instrumento para medir e dafio en los distintos sisternas y érganos tras el diagnéstico de lupus. Indice De Dafio ACR / SLICC Cataratas (1) Cambio retiniano o atrofia éptica (1)Alteracién cognitiva 0 psicosis mayor (1) Convulsiones con terapia por 6 meses (1) Accidente cerebrovascular (1) Accidente cerebrovascular > 1 (2) Neuropatia craneal/perif. (optica excluida) (1) Mielitis transversa (1) Filtracién glomerular < 50% (1) Proteinuria 3,5 gr./24 hs. (1) Insuficiencia renal terminal (3) Hipertensién pulmonar (1) Fibrosis pulmonar {E. Fisico y Rx) (1) Pulmén encogido (Rx) (1) Fibrosis pleural (Rx) (1) Infarto pulmonar (Rx) {2) Angina o puente arteria coronaria (1) Infarto miocardio (1) Infarto miocardio > 1 (2) Cardiomtopatia (1) Enfermedad valvular (1) Pericarditis > 6 meses 0 pericardiotomia (1) Claudicacién vascular periférica > 6 meses (1) Pérdida tejido menor (pulpejo) (1) Pérdida tejido significativa {dedo/miembro) (2) ‘Trombosis venosa (infla/ulceracién/estasis) (1) Infarto/resec distal a duod/bazo/higado/vesic (1) Insuficiencia mesentérica (1) Peritonitis cronica (1) Estenosis 0 cirugia tracto Gt superior (1) Atrofia muscular 0 debilidad (1) Artritis deformante o erosiva (2) OP con Fx 0 colapso vertebral (1) Necrosis avascular >1 (2) Osteomielitis (2) Alopecia cr6nica cicatrizal (1) Cicatriz extensa de piel o paniculo (1) Ulceraci6n piel > 6 meses (2) Insuficiencia gonadal prematura (1) Diabetes (1) 43Malignidad (excluir displacias) (1) Malignidad (excluir displacias) >1 (2) Diagnéstico Diferencial 1, Artritis Reumatoidea con FAN positive y Factor Reumatoideo negativo 2. Enfermedad mixta de! tejido conectivo Enfermedad de Still del adulto 4. Fiebre Reumatica 5, Rupus (entidad con superposicién clinica de Artritis Reumatoidea y LES) Hepatitis Cronica Activa Laboratorio El Laboratorio Clinico e Inmunolégico en el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) son de gran importancia en el diagnéstico: factores antinucleares, anti-Sm, anti-DNA, leucopenia, anemia hemolitica, proteinuria de 0,5 gr 0 mas, etc.; seguimiento: titulos de anti-ADN, CHSO, C3 y C4, cuantificacién de la proteinuria de 24 hs. , test de funcién renal, monitoreo por posibies efectos inceseables por drogas; prondstico: presencia de anti- Ro en una paciente lipica emtarazada (lupus neonatal), y en la deteccién de complicaciones: infecciones, giomerulonefritis, hemdlisis, vasculitis (Sindrome, antifosfolipido). El laboratorio en el LES no debe ser separado del contexto clinico para que este pueda ser interpretado en forma correcta. Laboratorio Clinico Eritrocitos Aproximadamente entre un 30 a 78 % de los pacientes con Lupus Eritematoso ‘amico (LES) presentan anemia de enfermedad crénica, entendiendo por anemia a un descenso de la hemoglobina par debajo de 11¢/dI. Estos pacientes se caracterizan 44por sideremia y transferrina bajas, aumento de fa acumulacién de hierro en las células reticuloendoteliales de la médula ésea y normalidad del volumen corpuscular medio* (VCM) y de fa concentracién de hemoglobina corpuscular media** (CHCM) y del numero de reticulocitos, También es frecuente la presencia de anemia ferropénica debida a perdidas digestivas, por la utilizacién de DAINES y esteroides, cursan con ntmero normal de reticulocitos y disminucién de la sideremia, porcentaje de saturacién transferrina, del VOM y de la CHCM. Lo mas caracteristico es la anemia hemolitica aunque solo presente entre un 2 a 18% de los pacientes, presentan aumento de los reticulocitos y sideremia, test de coombs positive y descenso de ia haptoglobina***. Podemos encontrar anemia secundarias a toxicidad medular por el Uso de drogas (ciclofosfamida, azatioprima, metotrexate). * Concentracién hemoglobina corpuscular media: se trata del peso de fa hemoglobina por volumen de células y representa asf un indicador de la concentracién de hemoglobina en célula media, independiente del tamaito de esta. ** Volumen corpuscular medio: Constituye el promedio de volumen del hematle y se obtiene dividiendo el volumen de los gidbulos rojos en 1000 cm3 de sangre por la cifra de hematies por millén. “* Haptoglobina: es una globulina que posee afinidad por a hemoglobina. El complejo hemoglobina-haptogiobina es répidamente eliminado del plasma por las células reticuloendotetiales, Reticulocitos Los reticulocitos son glébuios rojas juveniles que atin contiene restos de dcido ribonucleico y de ribosomas. Normalmente de 0,2 al 2 % de los glébulos rojos circulantes son reticulocitos. La anemia més frecuente en el LES es la propia de enfermedad crénica donde existe una disminucién de la eritropoyesis, por mecanismos todavia no bien aclarados, con la consecuente reduccién en la produccién de reticulocitos. También puede presentarse anemia ferropénica, donde el ntimero de reticulocitos es normal. Cuando estamos en presencia de anemia hemolitica (10%), la eritropoyesis aumenta como resultado del estimulo que esta origina, y en consecuencia se incrementa ef nGmero de reticulocitos. Esto Ultimo, anemia con reticulocitosis es uno de los criterios diagnéstico de la ACR para LES. Si la médula osea no funciona adecuadamente, como 45por ejemplo por anemia hipopldsica o apldsica, debido a toxicidad medular (en algunos casos como resultado del uso de drogas para el LES), la eritropoyesis esté obstaculizada y por consiguiente ef ntimero de reticulocitos es inferior al esperado en relacion al grado de anemia. Leucocitos Es frecuente encontrar leucopenia o linfopenia, el porcentaje varia entre un 33 a 66 %. Se considera leucopenia cuando ei recuento es menor a 4000 células por /mm3 y linfopenia cuando el nimero de linfocitos es inferior a 1500 por mm3. Es muy infrecuente la presencia de feucoditosis con neutrofilia, esto puede ocurrir por una infeccién intercurrente o en pacientes medicados con esteroides 0 tratados con hierro. Ocasionalmente se observa eosinofilia y basopenia, relacionado con actividad de ta enfermedad. Plaquetas ia trombocitopenia esta presente entre un 7 a 30 % de los pacientes, siendo esta menor de 100.000 por mm3. La trombocitopenia en estos pacientes puede deberse a ‘onticuerpos anti-plaquetarios, a citotoxicidad medular por drogas, por microangiopatia trombética 0 por anticuerpos antifosfolipidos (sindrome antifosfolipido). £1 sindrome antifosfolipido viene definido por un conjunto de manifestaciones clinicas como trombosis arteriales 0 venosas, abortos a repeticién, trombocitopenia , livedo reticularis, valvulopatia cardiaco o manifestaciones neurolégicas en presencia de anticuerpos antifosfolipido (aFl) (4). Reactantes de fase aguda Cuando se produce una lesién histica se originan una serie de mediadores quimicos finterleucina-1, monocina, pirégeno endégeno) que actiian en iltimo término sobre Jos hepatocitos induciendo en ellos un aumento de la sintesis proteica. Aunque el denominador comin es la lesion histica, fas causas que producen aumento de las protefnas de fase aguda son multiples: infecciones, inflamacion, necrosis, isquemia, traumatismos y neoplasias. No obstante, existen enfermedades capaces de 46desencadenar respuestas de fase aguda sin lesién histica evidente, como ocurre en el hipotiroidismo o en el hipertiroidismo. Los reactantes de fase aguda més empleados en la préctica son Ia velocidad de sedimentacién globular y la proteina C reactiva. Aunque son muy inespecificos, suelen servir para 1a evaluacién inicial y ta monitorizacién del curso clinico en determinados pacientes. Velocidad de sedimentacién globular la velocidad de sedimentacién globular (VSG), es fa prueba més utilizada como indicador de la respuesta de fase aguda, y puede encontrarse elevada en el LES durante Jos brotes de actividad de la enfermedad, en el curso de complicaciones infecciosa, y con la presencia de sintomatologia articular, pulmonar y renal No se eleva por sintomatologia cuténea o neurolégica. El VSG también aumenta en el lupus inducido por drogas Los titulos elevados de VSG se encuentra intimamente relacionados con !a presencia de anemia, elevacién de fibrinégeno y con alteraciones porcentuales de las gammaglobulinas, al igual que con valores altos de ANA, presencia de anti-DNA nativo e hipocomplementemia. Otros factores que modifican ef VSG pueden verse en Ja tabla i. Tabla 15 Factores que modifican el VSG VSG Elevado. Varones Mujeres Jdvenes Adultos Policitemia Anemia Anisocitosis * Esferocitosis ** Poiguilocitosis *** 47Embarazo| Drogas anti-inflamatorias | Hipo/Hipertiroidismo Inyecciones IM especialmente penicilina Anisocitosis* desigualdad en el zamofio de los hematies. Esferocitos** se trata de hematies redondos en lugar de bicéncavos, por haber perdido porte de la membrana celular. Poiquilocitos*** desigualdad de forma, que no es circular sino piriforme o abigarrada entre los hematies. Suele aparecer en las anemias hipocrémicas. Proteina C Reactiva La proteina C Reactiva (PCR) se encuentra en cantidades pequefias en individuos normales y su sintesis se incrementa répidamente por estimulos inflamatorios. Hay autores que sugieren que la PCR no aumenta durante los episodios de actividad del LES, sino que lo haria en forma considerable en el curso de enfermedades bacterianas intercurrentes, De esta manera la PCR podria utilizarce como una herramienta util para el diagnéstico diferencial de pacientes Idpicos febriles: actividad kipica o infeccion. Sin embargo hay otros autores que sostienen que la PCR aumentaria en un porcentaje considerable durante los brotes de la enfermedad. Es de considerar que durante ef curso de una infeccién ia positividad de ia PCR es mayor que durante los episodios de actividad. Serologia para Sifilis fasalmente positiva Serologia para sifilis falsamente positiva (VDRL) pueden encontrarse en enfermedades autoinmunes, especialmente en el LES, sindrome de Sjogren, artritis reumatoidea, tiroiditis de Hashimoto y anemia hemolitica autoimmune. La mayoria de Jos pacientes Idpicos con VDRL falsamente positiva y en ocasiones, FTA positivo, tienen anticoagulante Idipico, aunque ne todos los enfermos con este anticoagulante tene 48falsa positividad para la sffilis; esto se debe a que el antigeno utilizado en la prueba VDRL es una mezcla de cardiolipina, fosfatidilcolina y colesterol. Proteinas y Lipidos Como consecuencia de la proteinuria, debido al sindrome nefrético, desciende la concentracién sérica de albimina (hipoalbuminemia) y por tanto la presién oncética coloidal plasmdstica, la cual es un factor importante en la aparicién de hiperlipemia. Habituaimente se observa un aumento de los niveles plasméticos de colesterol, triglicérido, lipoproteinas baja densidad (LDL) y lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL). Otro factor que influye en la aparicién de la hiperlipemia es el farmacolégico, ya que algunas drogas utilizadas frecuentemente en el LES, tales como corticoides y ciclosporina causan elevacién de la concentracién de colesterol y triglicérido. También podemos detectar aumento de la a1 y a2 globulinas durante la actividad de fa enfermedad, ya que algunos de sus componentes (a1-antitripsina, ceruloplasmina, a2 macroglobulina) actian como reactantes de fase aguda. Aproximadamente entre un 35 a 65 % de los pacientes con LES presentan hipergammaglobulinemia policional. La elevacién inespecifica de los niveles de inmunoglobulinas sobre todo IgG e IgM, son frecuentes y hay que destacar que en estos pacientes es mds comin Ia deficiencia real de IgA que en los individuos normales. Se han descripto algunos casos de gammapatia monoclonal. La elevacién de gammaglobulinas puede condicionar fa aparicién de un sindrome de hiperviscocidad 0 de acidosis tubular renal. El suero de muchos Iipicos contienen crioglobulinas* formadas por complejos de IgG, IgM y complemento. Criogiobulinas* son inmunogtobulinas que poseen Ia curiosa propiedad de precipitar de forfma reversible a bajas temperaturas. Complemento Serico El sistema complemento esta constituido por proteinas plasmaticas, sintetizadas en el higado, que circutan en forma inactiva y su activacién seriads se realiza a través de dos 49diferentes vias, clésica y alterna. En el LES se asocia con gran frecuencia a la hipocomplementemia, en especial si hay lesién renal o vasculitis . Un descenso del C4, 0 del C3 y C4 juntos, indica actvacién de ia via clasica. Si el C3 esta bajo con C4 normal, serd la via alterna la que esta activada. ‘Aunque excite una correlacién entre el descenso de complemento sérico y ia actividad de fa enfermedad, esto no siempre es tan exacto, debido entre otros motives en que hay pacientes con descenso persistentes del complemento sin actividad de la enfermedad. Evaluacién Renal Es importante tener en cuenta los valores de uremia, creatininemia y examen de orina. La evaluacion del sedimento urinario es un elemento importante para el monitoreo de la nefritis lipica. La glomerulonefritis activa puede manifestarse con hematuria y por la presencia de cilindros de leucocitos, eritrocitos, hialinos, y granulares. Los cilindros cerosos indican glomerulonefritis de larga evolucion. La aparicion de piuria 0 hematuria microscépica es un signo de compromiso giomerular en los pacientes ldpicos. La confirmacién de erictrocitos dismorficos indican dafio glomerular En caso de alteraciones de estos parametros esta indicado estudiar el clearence de creatinina, ionagroma, calcio y fésforo en sangre y orina, y proteinuria de 24 horas Ver tabla Il. Tabla 16 Evaluacion Renal Dajio Renal Laboratorio Glomerular ‘Uremia, Creatininemia, lonograma Tubular Beta 2 microglobulinemia urinaria Alfa 1 microglobulinemua urinaria tonograma Inmunocomplejos circulantes 50Los inmunocompiejos circulantes (ICC) estén comouestos de antigenos (Ag.) andlogos © heterdlogos, anticuerpos (Ac) y complemento. Se acepta, que fos ICC constituidos por ADN-anti-ADN desempeiian un papei importante en ia patogenia def LES. En general, un aumento en ios niveles de ICC en el LES se corresponde con actividad de Ja enfermedad, los enfermos con nefritis !upica tiene una tasa més alta de ICC y mas baja de CHS0 y C3 en comparacién con los enfermos que solo presentan manifestaciones liipicas extrarrenales. Anticuerpos Antinucleares Los ANA pueden encontrarse entre un 5 a 18% en los individuos sanos, y el numero de positivos aumenta con la edad, y es mayor en la IFl sobre células Hep-2. Los ANA son /a caracteristica central en ef Lupus Eritematoso Sistémico (LES). El mecanismo por ei cual se producen no estd todavia bien comprendido, pero su determinacién proporciona, como anunciamos anteriormente, valiosa informacién sobre lo patogenia, ciasificacién, actividad de la enfermedad, evolucién y pronéstico. Autoanticuerpos: Patrones Por Inmunofluoresecencia Q Patrén Homogéneo ei nucleo aparece con fluorescencia uniforme. Es el mas inespecifico. Lo producen los anticuerpos anti-DNA-Histona, anti-Histona y anti- DNAss. Q Patrén Periférico se utiliza como substrato la Crithidia lucilae, este hemoflagelado dispone de un cinetoplasto compuesto de DNA bicatenano exclusivamente, Aparece la periferia del nticleo con fluorescencia. Lo produce el anticuerpos anti- DNA bicatenario. Altamente especifico de LES. Q Patron Moteado aparecen numerosos puntos de fiuorescencia diseminados en toda la extension del nucleo. Lo producen anticuerpos dirigidos contra proteinas no histonas asociadas al centrémeros y jas comprendidas bajo del nombre de ENA (antigenos nucleares extraibles). Estas son RNP, Sm, Ro, La, Scl-70, etc.. Puede SLaparecer en el LES, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), sindrome de Sjogren. 2 Patrén nucleolar se tifien Unicamente los nucieolos. Son anticuerpos dirigidos contra los RNA nucleolares y ciertas proteinas asociadas al RNA. Se presentan en Ia esclerodermia, sindrome de Raynaud y dermato/polimiositis. Los ANA pueden estar presentes en otras patologias no pertenecientes a las del tefido conectivo, tales como mononucleosis infecciosa, lepra, hepatitis crénica activa, linfomas, leucemias, ete. pero a titulos bajos. Para interpretar un ANA en forma correcta se debe tener en cuenta Ic sospecha de enfermedad, el titulo y el patron. Tabla 18 ANA asociados en LES ‘Autoanticuerpos 95-57 % LES Otras enfermedades ‘Anti-DNA nativo “40-70 % LES activa Nefropatia lipica Marcador ‘Anti-DNA ss 70 % LES “| Anti-Histonas 95 % lupus inducido por drogas, LES, AR 15-30 % LES Marcador ‘Anti-U1-RNP 30-40% LES Fenomeno Raynaud MTC ‘Anti-Ro/SSA “20-60 % LES 70-90 % Lupus cuténeo subagudo 90 % Lupus neonatal Anti-La/Ssb 9-35 % LES75 % Lupus neonatal Anti-Ribosoma 10-20 % LES i 56-90 % Psicosis lipica | | Ant-Ma_ 18 % LES [AntcreNa 3-6 % LES | j Anti-Ku 1-19 % LES. j Polimiositis | Esclerodermia Correlacién Clinica De Los Autoanticuerpos Células LE 1a célula LE forma parte de los criterios diagnéstico para LES de la ACR revisados en 1982, y se deben a anticuerpos anti-nudeoproteinas (ADN-histonas). La célula LE es un nucleo tefido en forma homogénea, fagocitado por un polimorfonuclear (PMN) y su presencia 0 ausencia se determina por un estudio microscépico. Algunos macieamentos pueden procucr clas LE en pacientes susceptible estos meen Necralanna, procamamid, antconceptves orale, alfametiidop,woniaidayslgunes antbdsices de amplo spectro, Su uso a quedado casi en el alvido al aparecer técnicas mas especificas y sensibles. Anticuerpos anti-DNA desnaturalizado o de cadena simple Los anticuerpos anti-DNAss (DNA de cadena libre), aparecen con frecuencia en el LES, pero también en otras enfermedades como esclerodermia, LES inducido por drogas, artritis reumatoidea, mononucleosis infecciosa y hepatitis crénica activa. Anticuerpos anti-histona Son anticuerpos anti-histonas que presentan un patron homogéneo. Pueden reaccionar con {as fracciones aisladas (H1, H2A, H28, H3, H4) y con el complejo ADN histona o con el octémero formado por los dimeros H2A-H2B y H3-H4). Aparecen en el 33LES en un 50-70 % y en un 95% del lupus inducido por drogas especialmente procainamida, hidralacina e isoniacida. También puede encontrarse en ta artritis reumatoidea, el sindrome de Felty, la artritis crénica juvenil y en conectivopatias indiferenciadas. La importancia clinica que tiene en fa actualidad es para diferenciar un lupus inducido por drogas de un lupus idiopstico. Anticuerpos anti-DNA nativo o de doble cadena La técnica més empleada para determinar este anticuerpo contra ef DNA de doble cadena 0 nativo es ‘a IFl, que utiliza como substrato la Crithidia Juciliae _ También puede detectarse. ~ por_—«#RIA,—shemaglutinacién, —inmunodifucion—y contrainmuelectroforesis. Los anticuerpos anti-DNA nativo son altamente especifico de LES. el titulo de anti- DNA varia con ja actividad de ia enfermedad y puede desaparecer con el tratamiento. Los anticuerpos anti-DNA tienen importancia en Ia patogénesis de la nefritis lipica y en la vasculitis sistémica, La enfermedad renal en LES, esta mediada por inmunocomplejos de DNA-antiDNA, como lo sugiere el que las cifras de complemento descienden durante fos periodos de glomerulonefritis activa. Anticuerpos anti-Sm Aparecen aproximadamente en un 30% de los pacientes con LES, y son especificos de esta enfermedad. Son los Unicos anticuerpos a parte de los anti-DNA nativo que estan incluidos como criterios diagnésticos revisados por ACR para el diagnéstico de LES. ‘Aunque fos titulos pueden fluctuar can la evolucién de la enfermedad es muy raro que desaparezcan completamente si se utilizan técnicas sensibles. Los pacientes lupicos con anti-Sm presentan mayor frecuencia de vasculitis y leucopenia, y menor afeccién renal y del SNC. 54Anticuerpos anti-RNP Se presentan en ef LES en un 30-40%,y también en la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) y con menor frecuencia en el Sindrome de Sjégren (SS) y Polimiositis (PM). La presencia del anti-RNP a altos titulo y en ausencia de otros ANA es ‘marcador de EMTC. Los pacientes con LES y anti-RNP se asocian a bajo compromiso renal (16), y solo desarrollan nefritis si se asocian @ anti-DNA y/o Ro y/o Sm. Aunque algunos autores relacionan la ausencia de ADN nativo con Ia presencia de anti-RNP. Anticuerpos antiSS-A/Ro y SS-B/La Estos anticuerpos se detectan entre un 40-60 % en el LES y en el SS en un 40 a 50% sea primario 0 secundarto, y en numerosas enfermedades del tejido conectivo. Ademds de ser marcadores relativamente especificos del LES, su presencia se asocia con subtipos clinicos definidos. Su presencia ha sido ligado al lupus eritematoso cuténeo subagudo yes el marcador seroldgico de lupus neonatal, ya que es una IgG que puede atravesar la barrera placentaria. Los pacientes con LES y anti-Ro tienen mayor tendencia a Ia fotosensibilidad (Tabla 19) (Tabla 20). Los anticuerpos anti-La aparecen en un 10-15 % del los pacientes con SS y en un S a 10% de los pacientes con LES. Tabla 19 Manifestaciones Clinicas Asociadas a anti-Ro y anti-la Lupus Eritematoso Sistémico Lupus Neonatal Rash fotosensible Bloqueo Cardiaco Congénito Trombocitopenia Neurnopatia Anemia Hemolitica Mielopatia Fotosensibilidad Linfopenia Artropatia de Jaccoud Lupus FAN negativo Tabla 20 35Prevalencia de anti-Ro y anti-La en diferentes subtipos clinico de Lupus Cuadro Clinico Anti-Ro Anti-la Lupus Eritematoso Sistémico 40-60% 10-15 % Lupus Eritematoso Cuténeo Subagudo 70-90% 35% Lupus Neonatal 90% 4s90% | Tabla 21 Patrones de inmunofluorescencia indirecta nuclear Patron, | Anticuerpos Homogéneo | Ant-ADNss, Histona, ADN-Histona Periférico | Anti-ADN nativo Moteado Anti-ENA: anti-Sm, anti-RNP, anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-Io1, anti-Scl-70 (moteado fino) Anti-centromero (moteado grueso) Nucleolar | Antinucleolares Anti-Proteinas ribosomal Aparecen en el 10-20% de los LES y al igual que el Sm son altamente especificos de la enfermedad. Los anticuerpos anti-Proteinas ribosomal (anti P) se los relaciona con la presencia de psicosis lipica y actividad de la enfermedad Anti-Ma Son anticuerpos contra una proteina nuclear dcida denominda Ma. Se presentan en un grupo de ldpicos con un curso més grave, frecuente afeccién renal y neurolégica, hipocomplementemia, hipertensié, linfoadenopatias y lesién cuténea muy severa.