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Dra. Laura Ruth Guelman 1 Ctedra de Farmacologa Facultad de Medicina (UBA) CEFYBO-CONICET
La farmacodinamia es el estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y sus mecanismos de accin. Puede proveer la base para el uso racional teraputico de un frmaco y el diseo de nuevos agentes.
Los frmacos actan alterando la actividad de sus receptores Los sitios en los que actan y el alcance de su accin dependen de la localizacin y capacidad funcional de los receptores. Si un frmaco acta sobre un receptor que tiene funciones comunes a la mayora de las clulas, sus efectos sern generales.
Si la funcin que afectan es vital, el uso de un frmaco que la modifique puede ser peligroso, aunque sea clnicamente beneficioso. Si un frmaco interacta con receptores que son exclusivos de un tipo celular, sus efectos sern ms especficos.
Mecanismos de accin
A nivel sistmico (propranolol reduce la respuesta del corazn al aumento de la frecuencia cardaca) A nivel tisular (propranolol es inotrpico negativo por bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por el sistema nervioso simptico)
A nivel celular (propranolol impide el aumento de AMPC inducido por activacin de la protena Gs acoplada al receptor 1) A nivel molecular (propranolol es antagonista competitivo reversible de la A y NA sobre los receptores adrenrgicos)
Interaccin droga-receptor
RECEPTOR D DROGA + R R RESPUESTA D (eficacia) COMPLEJO DROGA-RECEPTOR (afinidad: regulada por fuerzas qumicas que permiten la asociacin reversible con el receptor)
D + R
DR
k 2 k
= [R] [D]
=
Rlibres = Rtotal-DR kd.DR = (Rt-DR) . D Kd.DR = RT.D-DR.D Kd.DR +DR.D=RT.D DR (Kd+D) = RT.D
[D]+kd
[DR] 1 RT
DR [D]
Receptores totales
Cuando D=Kd, una droga ocupa el 50 % de los receptores. Drogas potentes son aquellas que producen una respuesta por la unin a un nmero crtico de un receptor particular a bajas concentraciones (alta afinidad) Una droga potente tiene generalmente alta afinidad y ocupa una proporcin significativa de receptores an a bajas concentraciones.
DR*
Si / es muy chico, solo una pequea proporcin de los receptores ocupados se activan (an cuando est ocupado el 100 %), mientras que si es grande, la mayora de los receptores ocupados se activan En consecuencia, / mide la eficacia Activacin constitutiva: la conformacin R* existe sin ligando unido.
Si el ligando tiene ms afinidad por R*, es agonista si la mayora de los receptores ocupados son R*, es un agonista completo si no muestra preferencia, el equilibrio entre ambas conformaciones se mantiene (antagonista competitivo) si prefiere R, es un agonista inverso
Eficacia: propiedad determinada por la afinidad relativa de un ligando por R y R*: hiptesis de dos estados
Si un frmaco D se une selectivamente a R*, produce la respuesta mxima Si D tiene igual afinidad por R que por R*, es un compuesto inactivo Si D se une selectivamente a R, la cantidad neta de R* va a disminuir.
Si D se une a R* y R con menor afinidad, es un agonista parcial. Si hay suficiente R* en ausencia de ligando, la unin a R va a reducir la actividad, por lo tanto se trata de un agonista inverso.
TEJIDO
Aparato de Registro
CO2
DROGA
DROGARECEPTOR
RESPUESTA
DROGA +
Al interpretar una curva dosisrespuesta, se debe recordar que la concentracin de la droga en la cercana de los receptores puede diferir de la concentracin conocida en el bao del rgano, ya que los agonistas pueden sufrir rpida degradacin o captacin.
RESPUESTA
(Emax)
Curvas dosisrespuesta
CE50 [ D ] MOLAR 1
0.5 0
1/E 1/Emax
RESPUESTA
0.5
0
-1/CE50 1/D
10-5
10-4
LOG [ D ] MOLAR
10-2
Agonista Completo
Respuesta
Eficacia= 0.5
Agonista Parcial
Eficacia= 0
-0 1
10
10-8
Ce50
10 8
Log [ d ] molar
pD
5
10 -5
Antagonista
A mayor pendiente, mayor eficacia. Si la eficacia es igual, a menor CE50, mayor potencia
Potencia y eficacia
Eficacia: es la capacidad que tiene un agonista de inducir una respuesta al unirse al receptor Potencia: concentracin necesaria de una droga para producir una respuesta
EFICACIA A [ RD ] K
[D] + [ R]
RESPUESTA
POTENCIA
Agonista
Droga que produce una respuesta farmacolgica con eficacia = 1
Droga que produce una respuesta farmacolgica con eficacia menor que 1 Droga que bloquea el efecto de un agonista No posee eficacia. Pueden ser competitivos o no-competitivos
Agonista inverso
Cuantificacin de agonismo
Se mide la potencia de 2 agonistas por comparacin de los valores de CE50, midiendo la capacidad de inducir una respuesta en un sistema de testeo
Cuantificacin de antagonismo
Antagonista competitivo Es una droga que carece de eficacia intrnseca pero tiene afinidad: compite con el agonista por la unin al receptor. Se produce un corrimiento dosisdependiente hacia la derecha de la curva dosis-respuesta al agonista La magnitud del corrimiento depende de la concentracin de antagonista y de la afinidad por el receptor
Es SUPERABLE. La superabilidad es importante porque permite que el efecto funcional del agonista sea restaurado por un aumento de la concentracin de dicho agonista. Relacin lineal entre el dose ratio de la concentracin de antagonista
Evidencia de competicin (estudios de binding): la tasa de disociacin del antagonista es suficientemente alto como para que se logre rpidamente un nuevo equilibrio cuando se agrega agonista. El desplazamiento ocurre porque por ocupacin de una proporcin de los receptores vacantes el agonista reduce la tasa de asociacin del antagonista; consecuentemente, la tasa de disociacin excede la de asociacin y cae la ocupacin de antagonista.
Antagonista no competitivo Bloqueo de la unin receptor-efector Antagonista qumico: agentes quelantes Antagonista farmacocintico: el antagonista reduce la concentracin de la droga activa (inductores enzimticos). Antagonista fisiolgico
CD= CE50B/CE50A
%RESPUESTA
50
CD= CE50C/CE50A
7 x10-6 /9x10-9 = 700 / 10 = 70 0 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 LOG [AGONISTA] LOG (CD -1) = 1.84
Ejemplos de antagonistas competitivos: Propranolol ( adrenrgico) Cimetidina (H2) Flumazenil (BZ) Naltrexona (opiceos)
+ Antagonista irreversible
% RESPUESTA
Control
50
10
-10
10
-8
10
-6
LOG [A]
Respuesta
Respuesta
100
50
Ac + Ap Ac slo
5 0
Ejemplos de agonistas parciales: Aripripazol (D2 y 5HT1A) Buprenorfina (opiceos) LSD (5HT2)
Los agonistas parciales pueden ser usados para bufferear una respuesta inhibiendo la estimulacin inapropiada sin abolir totalmente el estmulo del receptor
Medicin de la unin drogareceptor (binding) Miden la capacidad de unin qumica, no las consecuencias funcionales de esa unin. Las curvas concentracin-efecto no pueden ser usadas para medir la afinidad del agonista por sus receptores porque la respuesta fisiolgica no es directamente proporcional a la ocupacin.
Ligando radiactivo: se une a sitios especficos e inespecficos (Binding total). Ligando fro: al ponerlo en concentraciones saturantes, desplaza al radiactivo de los sitios especficos (Binding inespecfico). El Binding especfico se calcula por diferencia (Total- inespecfico).
Total
Un ido
BMax
esp.
Inesp.
(Radioligando)
G ficod r e
S tch rd ca a
Total
Un ido
BMax
esp.
Inesp.
(Radioligando)
G ficod r e
S tch rd ca a
Ejemplo:
Ligando total 35 115 220 415 690 1300 3100 Ligando Libre 30 100 195 375 635 1225 3010 Ligando unido 5 15 25 40 55 75 90 U/L 0.16 0.15 0.13 0.11 0.08 0.06 0.03
Aunque el binding puede medirse directamente (curva de scatchard), otra informacin complementaria arroja la medicin de la respuesta biolgica (curva dosis respuesta): aumento en presin arterial, contraccin muscular, activacin de una enzima.