ERRNVPHGLFRVRUJ
666    SECCIÓN VI Fármacos utilizados para tratar enfermedades de la sangre, inflamatorias y gota
Weinblatt M, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor
αmonoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in pa-
tients taking concomitant methotrexate. Arthritis Rheum 2003;48:35.
Weinblatt ME, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept
versus adalimumab for rheumatoid arthritis: Findings of a phase IIIb,
multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum 2013;65:1.
Westhovens R, et al. Clinical efficacy and safety of abatacept in methotrexa-
te-naïve patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic
factors. Ann Rheum Dis 2009;68:1870.
Westhovens R, et al. Disease remission is achieved within two years in over
half of methotrexate naive patients with early erosive rheumatoid ar-
thritis (RA) treated with abatacept plus MTX: results from the AGREE
trial (abstract 638). Arthritis Rheum 2009;60:S239.
Yokota S, Kishimoto T. Tocilizumab: Molecular intervention therapy in chil-
dren with systemic juvenile idiopathic arthritis. Expert Rev Clin Immunol
2010;6:5.
Zouali M, Uy EA. Belimumab therapy in systemic lupus erythematosus.
BioDrugs 2013;27:3.
Otros analgésicos
Chandrasekharan NV, et al. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by
acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, struc-
ture, and expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13926.
RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
Este paciente tuvo un buen control de sus síntomas durante 1
año, pero ahora tiene un brote prolongado, lo que probablemen-
te denota un empeoramiento de la enfermedad (no sólo un bro-
te temporal). Además de los hallazgos físicos y la medición de los
reactivos de fase aguda, como la velocidad de sedimentación o la
proteína C reactiva, sería aconsejable obtener radiografías de
manos y pies para documentar si ha desarrollado daño en las ar-
ticulaciones. Suponiendo que se encuentra dicho daño, el enfo-
que apropiado sería una combinación de DMARD no biológicos
ERRNVPHGLFRVRUJ
Lee CR, McTavish D, Sorkin EM, et al. Tramadol. A preliminary review of
its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic
potential in acute and chronic pain states. Drugs 1993;46:2.
Drogas utilizadas en la gota
Becker MA, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hy-
peruricemia and gout. N Engl J Med 2005;353:2450.
Getting SJ, et al. Activation of melanocortin type 3 receptor as a molecular
mechanism for adrenocorticotropic hormone efficacy in gouty arthritis.
Arthritis Rheum 2002;46:2765.
Schumacher HR. Febuxostat: A non-purine, selective inhibitor of xanthine
oxidase for the management of hyperuricaemia in patients with gout.
Expert Opin Investig Drugs 2005;14:893.
So A, et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthri-
tis Res Ther 2007;9:R28.
U.S. Food and Drug Administration. Questions and Answers About FDA’s
Enforcement Action Against Unapproved Injectable Colchicine Pro-
ducts. Disponible en: www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregula-
toryinformation/enforcementactivitiesbyfda/selectedenforcementac-
tionsonunapproveddrugs/ucm119642.htm
Wallace SL, Singer JZ. Systemic toxicity associated with intravenous ad-
ministration of colchicine—Guidelines for use. J Rheumatol 1988;15:
495.
(p. ej., agregar la sulfasalazina y la hidroxicloroquina) o agregar
un medicamento biológico, por lo regular un inhibidor de TNF.
El seguimiento debe ser cada 1-3 meses para medir la respuesta
y la toxicidad. Los eventos adversos que requieren precaución
tienen un mayor riesgo de infección, posible aparición de linfo-
ma y una prueba de función hepática rara o anomalías hemato-
lógicas. Es importante destacar que debe realizarse un segui-
miento minucioso, que incluye cambiar los medicamentos cada
3-6 meses hasta que se logre el control total de la enfermedad.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
SECCIÓN VII FÁRMACOS ENDOCRINOS
Hormonas hipotalámicas
e hipofisarias
Roger K. Long, MD y Hakan Cakmak, MD
CASO DE ESTUDIO
Un niño de 4 años [altura 90 cm, –3 de desviaciones estándar
(SD, standard deviations); peso 14.5 kg, aproximadamente el per-
centil 15] se presenta con baja estatura. La revisión de la historia
clínica y la tabla de crecimiento demuestran que el peso al nacer
y la longitud de nacimiento fueron normales, pero a partir de
los 6 meses de edad comienza una disminución progresiva de los
percentiles en relación con los rangos normales correspondien-
tes y ortostasis con enfermedades febriles. El examen físico de-
muestra baja estatura y obesidad generalizada leve. El examen
genital revela testículos descendidos pero pequeños y una longi-
tud fálica de –2 SD.
El control del metabolismo, crecimiento y reproducción está me-
diado por una combinación de sistemas neuronales y endocrinos
localizados en el hipotálamo y la glándula hipófisis. La hipófisis pe-
sa aproximadamente 0.6 g y descansa en la base del cerebro, en la
silla turca ósea, cerca del quiasma óptico y los senos cavernosos. La
hipófisis está formada por un lóbulo anterior (adenohipófisis) y un
lóbulo posterior (neurohipófisis) (figura 37-1). Está conectado al hi-
potálamo suprayacente por un tallo de fibras neurosecretoras y va-
sos sanguíneos, incluido un sistema venoso portal que drena el hi-
potálamo y perfunde la hipófisis anterior. El sistema venoso portal
ERRNVPHGLFRVRUJ
C A P Í T U L O
37
Las evaluaciones del laboratorio demuestran una deficiencia
de la hormona del crecimiento (GH, growth hormone) y una edad
ósea retrasada de 18 meses. El paciente inicia el reemplazo con
GH humana recombinante a una dosis de 40 mcg/kg por día,
por vía subcutánea. Después de 1 año de tratamiento, su veloci-
dad de crecimiento ha aumentado de 5 a 11 cm/año. ¿Cómo es-
timula la GH el crecimiento en los niños? ¿Qué otras deficien-
cias hormonales se sugieren por la historia del paciente y el
examen físico? ¿Qué otros reemplazos hormonales es probable
que requiera este paciente?
transporta pequeñas hormonas reguladoras (figura 37-1, cuadro
37-1) desde el hipotálamo hasta la hipófisis anterior.
Las hormonas del lóbulo posterior se sintetizan en el hipotála-
mo y se transportan a través de las fibras neurosecretoras del tallo
de la hipófisis al lóbulo posterior; a partir de ahí son lanzadas a la
circulación.
Los fármacos que imitan o bloquean los efectos de las hormo-
nas hipotalámicas e hipofisarias tienen aplicaciones farmacológi-
cas en tres áreas principales: 1) como terapia de reemplazo para los
estados de deficiencia hormonal; 2) como antagonistas de enfer-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
668    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Hipotálamo ◼ HORMONAS DE LA HIPÓFISIS

GHRH
DA
TRH SST ANTERIOR Y SUS REGULADORES
CRH
GnRH HIPOTALÁMICOS
– Todas las hormonas producidas por la hipófisis anterior, excepto la
prolactina, son participantes clave en los sistemas hormonales en
+ los que ellas regulan la producción de las hormonas y los factores
autocrinos-paracrinos de las glándulas endocrinas y otros tejidos
periféricos. En estos sistemas, la secreción de la hormona hipofisa-
Sistema venoso ria está bajo el control de una o más hormonas hipotalámicas. Ca-
portal da eje o sistema hipotalámico —hipofisario— glándula endocrina
Hipófisis proporciona múltiples oportunidades para la regulación neuroen-
Hipófisis
posterior docrina compleja del crecimiento y el desarrollo, el metabolismo y
anterior
la función reproductiva.

HIPÓFISIS ANTERIOR Y RECEPTORES

DE HORMONA HIPOTALÁMICA
Las hormonas de la hipófisis anterior se pueden clasificar de acuer-
GH
TSH do con la estructura hormonal y los tipos de receptores que acti-
ACTH van. La hormona del crecimiento (GH) y la prolactina (PRL), hor-
PRL Oxitocina
LH monas proteínicas monocatenarias con homología significativa,
FSH forman un grupo. Ambas hormonas activan receptores de la super-
ADH familia JAK/STAT (véase capítulo 2). Las tres hormonas de la hipó-
fisis —la hormona estimulante de la tiroides (TSH, tirotropina), la
hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante
(LH)— son proteínas diméricas que activan los receptores acopla-
Glándulas dos a la proteína G (véase capítulo 2). La TSH, la FSH y la LH com-
endocrinas, hígado, parten una subunidad α común. Sus subunidades β, aunque algo
hueso y otros similares entre sí, difieren lo suficiente como para conferir especi-
tejidos
ficidad al receptor. Finalmente, la hormona adrenocorticotropa
(ACTH), un péptido escindido de un precursor más grande, la
proopiomelanocortina (POMC, proopiomelanocortin) representa
una tercera categoría. El POMC se puede escindir en otros pépti-
Tejidos blancos dos biológicamente activos como la hormona estimulante de mela-
nocitos α (MSH, melanocyte-stimulating hormone) y la endorfina β
(véase el capítulo 31). Al igual que la TSH, la LH y la FSH, la ACTH
FIGURA 37-1 El sistema endocrino hipotalámico-hipofisario.
Las hormonas liberadas de la hipófisis anterior estimulan la
producción de hormonas por una glándula endocrina periférica, ACRÓNIMOS
el hígado u otros tejidos o actúan directamente sobre los tejidos
blancos. La prolactina y las hormonas liberadas de la hipófisis ACTH Hormona adrenocorticotropa (corticotropina)
posterior (vasopresina y oxitocina) actúan directamente sobre los CRH Hormona liberadora de corticotropina
tejidos blancos. Los factores hipotalámicos regulan la liberación
de hormonas de la hipófisis anterior. ACTH (adrenocorticotropin): FSH Hormona foliculoestimulante
adrenocorticotropina; ADH (antidiuretic hormone): hormona GH Hormona del crecimiento
antidiurética [vasopresor]; CRH (corticotropin-releasing hormone): GHRH Hormona liberadora de la hormona del crecimiento
hormona liberadora de corticotropina; DA (dopamine): dopamina;
FSH (follicle-stimulating hormone): hormona foliculoestimulante; GnRH Hormona liberadora de gonadotropina
GH (growth hormone): hormona del crecimiento; GHRH (growth hCG Gonadotropina coriónica humana
hormone-releasing hormone): hormona liberadora de la hormona
hMG Gonadotropina menopáusica humana
del crecimiento; GnRH (gonadotropin-releasing hormone):
hormona liberadora de gonadotropina; LH (luteinizing hormone): IGF Factor de crecimiento similar a la insulina
hormona luteinizante; PRL( prolactin): prolactina; SST LH Hormona luteinizante
(somatostatin): somatostatina; TRH (thyrotropin-releasing
PRL Prolactina
hormone): hormona liberadora de tirotropina; TSH (thyroid-
stimulating hormone): hormona estimulante de la tiroides. rhGH Hormona de crecimiento humana recombinante
SST Somatostatina
medades causadas por el exceso de producción de hormonas hipo- TRH Hormona liberadora de tirotropina
fisarias, y 3) como herramientas de diagnóstico para identificar va-
rias anormalidades endocrinas. TSH Hormona estimulante de la tiroides (tirotropina)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     669

CUADRO 37-1 Vínculos entre la hormona hipotalámica, la hormona de la hipófisis anterior y la hormona
del órgano blanco o mediador1

Hormona de órgano blanco

Hormona hipofisaria anterior Hormona hipotalámica Órgano blanco principal o mediador

Hormona del crecimiento (GH, so- Hormona liberadora de la hor- Hígado, hueso, músculo, Factor de crecimiento similar a
matotropina) mona de crecimiento (GHRH) riñón y otros la insulina-I (IGF-I)
(+), somatostatina (–)
Hormona estimulante de la tiroi- Hormona liberadora de tirotro- Tiroides Tiroxina, triyodotironina
des (TSH) pina (TRH) (+)
Adrenocorticotropina (ACTH) Hormona liberadora de cortico- Corteza suprarrenal Cortisol
tropina (CRH) (+)
Hormona foliculoestimulante (FSH) Hormona liberadora de gona- Gónadas Estrógeno, progesterona, tes-
Hormona luteinizante (LH) dotropina (GnRH) (+)2 tosterona
Prolactina (PRL) Dopamina (–) Mama -
1
Todas estas hormonas actúan a través de los receptores acoplados a la proteína G, excepto la GH y la PRL, que actúan a través de los receptores JAK/STAT.
2
La GnRH endógena, que se libera en pulsos, estimula la liberación de LH y FSH. Cuando se administra de forma continua como un fármaco, GnRH y sus análogos
inhiben la liberación de LH y FSH a través de la regulación negativa de los receptores de GnRH.
(+): estimulante; (–): inhibidor.

actúa a través de un receptor acoplado a la proteína G. Una carac- estimular la liberación de prolactina, en particular cuando las con-
terística única del receptor de ACTH (también conocido como re- centraciones de TRH son altas en el contexto del hipotiroidismo
ceptor de melanocortina 2) es que una proteína transmembrana, la primario.
proteína accesoria del receptor de melanocortina 2, es esencial pa-
ra el tráfico y la señalización del receptor de ACTH normal.
La TSH, FSH, LH y ACTH comparten similitudes en la regula-
CUADRO 37-2 Usos clínicos de las hormonas
hipotalámicas y sus análogos
ción de su liberación de la hipófisis. Cada una está bajo el control de
un péptido hipotalámico distintivo que estimula su producción ac-
Hormona
tuando sobre los receptores acoplados a la proteína G (cuadro 37-1).
hipotalámica Usos clínicos
La liberación de TSH está regulada por la hormona liberadora de ti-
rotropina (TRH), mientras que la liberación de la LH y la FSH (co- Hormona liberadora Usado raramente como una prueba de
nocidas colectivamente como gonadotropinas) es estimulada por de la hormona del diagnóstico para la suficiencia de GH y
los pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). crecimiento (GHRH) GHRH
La liberación de ACTH es estimulada por la hormona liberadora de Hormona liberadora Puede usarse para diagnosticar defi-
corticotropina (CRH). Una importante característica reguladora de tirotropina (TRH, ciencias de TRH o TSH; no disponible
compartida por estas cuatro hormonas estructuralmente relaciona- protirelina) actualmente para uso clínico en Esta-
dos Unidos
das es que ellas y sus factores hipotalámicos liberadores están suje-
tos a la regulación inhibidora de la retroalimentación por las hor- Hormona liberadora Se usa rara vez para distinguir la enfer-
monas cuya producción controlan. La producción de la TSH y la de corticotropina medad de Cushing de la secreción ec-
(CRH) tópica de ACTH
TRH es inhibida por las dos hormonas tiroideas clave, la tiroxina y
la triyodotironina (véase capítulo 38). La producción de gonadotro- Hormona liberado- Puede usarse en una sola dosis para
pina y GnRH es inhibida en las mujeres por el estrógeno y la pro- ra de gonadotropi- evaluar el inicio de la pubertad (res-
gesterona, y en los hombres por la testosterona y otros andrógenos. na (GnRH) puesta a la gonadotropina puberal)
Puede usarse en pulsos para tratar la
El cortisol inhibe la producción de ACTH y CRH. La regulación de infertilidad causada por la deficiencia
la retroalimentación es crítica para el control fisiológico de la fun- de GnRH
ción tiroidea, adrenal cortical y gonadal, y también es importante Análogos utilizados en formulaciones
en los tratamientos farmacológicos que afectan estos sistemas. de larga duración para inhibir la fun-
El control hormonal hipotalámico de la GH y la prolactina difie- ción gonadal en niños con pubertad
re de los sistemas reguladores de la TSH, la FSH, la LH y la ACTH. precoz, en algunos adolescentes
transgénero/género (en etapa de pu-
El hipotálamo secreta dos hormonas que regulan la GH; la hormo-
bertad temprana), en hombres con
na liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) estimula la cáncer de próstata y mujeres que re-
producción de GH, mientras que el péptido somatostatina (SST) ciben tecnología de reproducción
inhibe la producción de la GH. La GH y su mediador periférico pri- asistida (ART, assisted reproductive
mario, el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), tam- technology) o mujeres que requieren
bién proporcionan retroalimentación para inhibir la liberación de supresión ovárica por un trastorno
ginecológico
GH. La producción de prolactina es inhibida por la dopamina cate-
colamina que actúa a través del subtipo D2 de los receptores de la Dopamina Agonistas de la dopamina (p. ej., bro-
dopamina. El hipotálamo no produce una hormona que estimule mocriptina, cabergolina) utilizados para
el tratamiento de la hiperprolactinemia
específicamente la secreción de prolactina, aunque la TRH puede

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
670    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
Mientras que todas las hormonas hipotalámicas e hipofisarias
descritas anteriormente están disponibles para su uso en huma-
nos, sólo unas pocas tienen una importancia clínica mayor. Ante la
mayor facilidad de administración de hormonas de glándulas en-
docrinas blanco o sus análogos sintéticos, las hormonas hipotalá-
micas e hipofisarias afines se usan con poca frecuencia como trata-
mientos. Sin embargo, muchas de ellas (TRH, TSH, CRH, ACTH,
GnRH, GHRH) se usan para pruebas de diagnóstico especializa-
das. Estos agentes se describen en los cuadros 37-2 y 37-3 y no se
analizan más en este capítulo. Por el contrario, la GH, la SST, la
LH, la FSH, la GnRH y la dopamina o análogos de estas hormonas
se usan comúnmente y se describen en el siguiente texto.
HORMONA DEL CRECIMIENTO
(SOMATOTROPINA)
La hormona del crecimiento, una hormona de la hipófisis anterior,
se requiere durante la niñez y la adolescencia para lograr un tama-
ño adulto normal y tiene efectos importantes en la vida posnatal
sobre el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos, y sobre la
masa corporal magra y la densidad ósea. Sus efectos estimuladores
del crecimiento están mediados principalmente a través del IGF-I
(también conocida como somatomedina C). Las personas con defi-
ciencia congénita o adquirida de la GH durante la niñez o la ado-
lescencia no alcanzan en su estatura adulta la media de los padres
y tienen un aumento desproporcionado de la grasa corporal y la
disminución de la masa muscular. Los adultos con deficiencia de
la GH también tienen una masa corporal magra desproporciona-
damente baja.
Química y farmacocinética
A. Estructura
La hormona del crecimiento es un péptido de 191 aminoácidos con
dos puentes de sulfhidrilo. Su estructura se parece mucho a la de la
prolactina. En el pasado, la GH con fines medicinales se aisló de las
hipófisis de cadáveres humanos. Sin embargo, se encontró que es-
ta forma de GH estaba contaminada con priones que podrían cau-
sar la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Por esta razón, ya no se
usa. La somatropina, la forma recombinante de la GH, tiene una
secuencia de 191 aminoácidos que es idéntica a la forma nativa pre-
dominante de la GH humana.
CUADRO 37-3 Usos diagnósticos de la hormona
estimulante de la tiroides y la
adrenocorticotropina
Hormona Uso diagnóstico
Hormona esti- En pacientes que han sido tratados quirúrgi-
muladora de la camente por carcinoma de tiroides, para eva-
tiroides (TSH; luar la recurrencia del cáncer evaluando la
tirotropina) captación de yodo radiactivo estimulada por
TSH y el nivel de tiroglobulina sérica (véase
capítulo 38)
Adrenocortico- En pacientes con sospecha de insuficiencia
tropina (ACTH) suprarrenal, ya sea central (deficiencia de
CRH/ACTH) o periférica (deficiencia de corti-
sol), en particular en casos sospechosos de
hiperplasia suprarrenal congénita (véase la fi-
gura 39-1 y el capítulo 39)
ERRNVPHGLFRVRUJ
B. Absorción, metabolismo y excreción
La GH endógena circulante tiene una semivida de aproximada-
mente 20 minutos y es eliminada principalmente por el hígado. La
GH humana recombinante (rhGH) se administra por vía subcutá-
nea seis a siete veces por semana. Los niveles máximos ocurren en
2-4 horas, y los niveles sanguíneos activos persisten durante apro-
ximadamente 36 horas.
Farmacodinámica
La hormona del crecimiento media sus efectos a través de los re-
ceptores de superficie celular de la superfamilia de los receptores
de citocinas JAK/STAT. La hormona tiene dos sitios distintos de
unión al receptor de la GH. La dimerización de dos receptores
de la GH es estimulada por una sola molécula de GH y activa las
cascadas de señalización mediadas por la tirosina cinasas JAK aso-
ciadas a los receptores y STAT (véase el capítulo 2). La hormona tie-
ne efectos complejos sobre el crecimiento, la composición corporal
y el metabolismo de los carbohidratos, las proteínas y los lípidos.
Los efectos de promoción del crecimiento están mediados, princi-
palmente, pero no únicamente, a través de un aumento en la pro-
ducción de la IGF-I. Gran parte de la IGF-I circulante es producido
por el hígado. La hormona del crecimiento también estimula la
producción de la IGF-I en el hueso, el cartílago, el músculo, el ri-
ñón y otros tejidos, donde tiene funciones autocrinas o paracrinas.
Estimula el crecimiento óseo longitudinal hasta que las placas epi-
fisarias se fusionan, cerca del final de la pubertad. Tanto en niños
como en adultos, la GH tiene efectos anabólicos en los músculos y
efectos catabólicos en las células adiposas que cambian el equili-
brio de la masa corporal a un aumento en la masa muscular y una
reducción en la adiposidad. Los efectos directos e indirectos de la
GH sobre el metabolismo de los carbohidratos son mixtos, en par-
te porque la GH y la IGF-I tienen efectos opuestos sobre la sensibi-
lidad a la insulina. La hormona del crecimiento reduce la sensibili-
dad a la insulina, lo que resulta en hiperinsulinemia leve y niveles
elevados de glucosa en sangre, mientras que la IGF-I tiene efectos
parecidos a la insulina en el transporte de la glucosa. En pacientes
que no pueden responder a la hormona del crecimiento debido a
resistencia severa (causada por mutaciones del receptor de la GH,
mutaciones de señalización posreceptor o anticuerpos GH), la ad-
ministración de la IGF-I humana recombinante puede causar hipo-
glucemia debido a sus efectos similares a la insulina.
Farmacología clínica
A. Deficiencia de la hormona del crecimiento
La deficiencia de la hormona del crecimiento puede tener una ba-
se genética, asociarse con síndromes de defectos de desarrollo en
la línea media (p. ej., displasia septoóptica) o como resultado de un
daño en el hipotálamo o la hipófisis debido a un evento traumático
(incluyendo parto de nalgas o traumático), tumores intracraneales,
infección, procesos infiltrativos o hemorrágicos o irradiación. Los
recién nacidos con deficiencia aislada de la GH son típicamente de
tamaño normal al nacer porque el crecimiento prenatal no es de-
pendiente de la GH. Por el contrario, la IGF-I es esencial para el
crecimiento prenatal y posnatal normal. A través de mecanismos
poco conocidos, la expresión de la IGF-I y el crecimiento posnatal
se vuelven dependientes de la GH durante el primer año de vida.
En la infancia, la deficiencia de la GH generalmente se presenta co-
mo baja estatura, a menudo con adiposidad leve. Otro signo tem-
prano de deficiencia de la GH es la hipoglucemia debido a la pér-
dida de una respuesta hormonal contrarreguladora de la GH para
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     671
la hipoglucemia; los niños pequeños corren el riesgo de padecer es-
ta afección debido a su alta sensibilidad a la insulina. Los criterios
para el diagnóstico de la deficiencia de la GH generalmente inclu-
yen 1) una velocidad de crecimiento subnormal para la edad y 2)
una respuesta sérica de la GH subnormal después de la prueba de
provocación con al menos dos secretagogos de la GH. La clonidina
(agonista adrenérgico α2), la levodopa (agonista dopaminérgico) y
el ejercicio son factores que aumentan los niveles de la GHRH. La
arginina y la hipoglucemia inducida por la insulina causan una SST
disminuida, lo que aumenta la liberación de la GH. La prevalencia
de la deficiencia de la GH es de aproximadamente 1:5 000. Si la te-
rapia con la rhGH se inicia a una edad temprana, muchos niños
con baja estatura debido a la deficiencia de la GH lograrán una es-
tatura adulta dentro de su rango de altura meta media parental.
En el pasado, se creía que los adultos con deficiencia de la GH
no exhibían un síndrome significativo. Sin embargo, estudios más
detallados sugieren que los adultos con deficiencia de la GH a me-
nudo tienen obesidad generalizada, masa muscular reducida, aste-
nia, la densidad del mineral óseo disminuido, dislipidemia y el gas-
to cardiaco reducido. Los adultos deficientes en hormonas de
crecimiento que han sido tratados con la GH experimentan la re-
versión de muchas de estas manifestaciones.
B. Tratamiento con la hormona del crecimiento de
pacientes pediátricos con estatura corta
Aunque el mayor aumento en el crecimiento ocurre en pacientes
con deficiencia de la GH, la GH exógena tiene algún efecto sobre
CUADRO 37-4 Usos clínicos de la hormona del
crecimiento humana recombinante
Objetivo terapéutico
primario Condición clínica
Crecimiento Insuficiencia del crecimiento en pacien-
tes pediátricos asociados con:
Deficiencia de la hormona del creci-
miento
Insuficiencia renal crónica previa al
trasplante
Síndrome de Noonan
Síndrome de Prader-Willi
Deficiencia del gen que contiene la
homeosecuencia de corta estatura
(SHOX, short stature homeobox-con-
taining gene)
Síndrome de Turner
Pequeño para la edad gestacional
que no ha alcanzado su talla normal
para los dos años de vida
Estatura baja idiopática
Mejoría del estado Deficiencia de hormona del crecimien-
metabólico, aumento to en adultos
de la masa corporal
magra, sensación de
bienestar
Aumento de la masa Atrofia en pacientes con infección por
corporal magra, peso VIH
y resistencia física
Mejoría de la función Síndrome del intestino corto en pacien-
gastrointestinal tes que también reciben apoyo nutri-
cional especializado
ERRNVPHGLFRVRUJ
la altura en niños con estatura baja causada por otras condiciones
además de la deficiencia de la GH. La hormona del crecimiento ha
sido aprobada para varias afecciones (cuadro 37-4) y se ha usado
experimentalmente o fuera de regulación en muchas otras. El sín-
drome de Prader-Willi es una enfermedad genética autosómica do-
minante asociada con la insuficiencia del crecimiento, la obesidad
y la intolerancia a los carbohidratos. En niños con síndrome de Pra-
der-Willi e insuficiencia del crecimiento, el tratamiento con la GH
disminuye la grasa corporal y aumenta la masa corporal magra, el
crecimiento lineal y el gasto energético.
También se ha demostrado que el tratamiento con la hormona
del crecimiento tiene un fuerte efecto beneficioso sobre la altura fi-
nal de las niñas con síndrome de Turner (cariotipo 45X y las varian-
tes). En ensayos clínicos, se ha demostrado que el tratamiento con
la GH aumenta la altura final en niñas con síndrome de Turner en
10-15 cm (4-6 pulgadas). Debido a que las niñas con síndrome de
Turner también tienen ovarios rudimentarios o no los presentan, la
GH debe combinarse juiciosamente con esteroides gonadales para
alcanzar la altura máxima. Otras afecciones en el fallo del creci-
miento pediátrico para el cual se aprueba el tratamiento con la GH
incluyen la insuficiencia renal crónica antes del trasplante y la po-
ca edad gestacional al nacer, en los cuales la altura del niño perma-
nece más de 2 desviaciones estándar por debajo de lo normal a los
2 años de edad.
Un uso controvertido pero aprobado de la GH es para los niños
con talla baja idiopática (ISS, idiopathic short stature). Ésta es una
población heterogénea que no tiene en común ninguna causa iden-
tificable de baja estatura. Algunos han definido arbitrariamente la
ISS como tener una altura de al menos 2.25 desviaciones estándar
por debajo de lo normal para los niños de la misma edad y una al-
tura prevista para adultos que es inferior a 2.25 desviaciones están-
dar por debajo de lo normal. En este grupo de niños, muchos años
de terapia con la GH dan como resultado un aumento promedio en
la altura adulta de 4-7 cm (1.57-2.76 pulgadas) a un costo de $5 000-
$40 000 por año. Los complejos problemas involucrados en la rela-
ción costo-riesgo-beneficio de este uso de la GH son importantes
porque aproximadamente 400 000 niños en Estados Unidos se ajus-
tan a los criterios de diagnóstico para la ISS.
El tratamiento de los niños con baja estatura debe ser llevado a
cabo por especialistas con experiencia en la administración de la
GH. Los requisitos de la dosis varían con la condición que se está
tratando, siendo los niños con deficiencia de la GH quienes res-
ponden mejor al tratamiento. Los niños deben ser observados de
cerca para detectar una disminución de la velocidad de crecimien-
to, lo que podría indicar la necesidad de aumentar la dosis o la po-
sibilidad de la fusión de las placas epifisarias o problemas intercu-
rrentes como hipotiroidismo o desnutrición.
Otros usos de la hormona del crecimiento
La hormona del crecimiento afecta a muchos sistemas de órganos
y también tiene un efecto anabólico neto. Ha sido probado en una
serie de condiciones que están asociadas con un estado catabólico
severo y está aprobado para el tratamiento del debilitamiento en
pacientes con sida. En el 2004, la GH se aprobó para el tratamien-
to de pacientes con síndrome de intestino corto que dependen de
la nutrición parenteral total (TPN, total parenteral nutrition). Des-
pués de la resección intestinal o derivación, el intestino funcional
restante en muchos pacientes se somete a una amplia adaptación
que le permite absorber los nutrientes de manera adecuada. Sin
embargo, otros pacientes no se adaptan adecuadamente y desarro-
llan un síndrome de malabsorción. Se ha demostrado que la hor-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
672    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
mona del crecimiento aumenta el crecimiento intestinal y mejora
su función en animales de experimentación. Los beneficios del tra-
tamiento con la GH para los pacientes con síndrome de intestino
corto y dependencia a la TPN han sido, en su mayoría, de corta du-
ración en los estudios clínicos que se han publicado hasta la fecha.
La hormona del crecimiento se administra con glutamina, que tam-
bién tiene efectos tróficos en la mucosa intestinal.
La hormona del crecimiento es un componente popular de los
programas “antienvejecimiento”. Los niveles séricos de la GH nor-
malmente disminuyen con el envejecimiento; los programas anti-
envejecimiento sostienen que la inyección de la GH o la adminis-
tración de drogas que pretenden aumentar la liberación de la GH
son remedios eficaces contra el envejecimiento. Estas afirmaciones
son en gran parte infundadas. Por el contrario, los estudios en ra-
tones y el nematodo Caenorhabditis elegans han demostrado clara-
mente que los análogos de la GH humana y la IGF-I acortan la es-
peranza de vida y que las mutaciones en la pérdida de la función en
las vías de señalización para los análogos de la GH y la IGF-I pro-
longa la esperanza de vida. Otro uso de la GH es por parte de los
atletas por un supuesto aumento en la masa muscular y el rendi-
miento atlético. La hormona del crecimiento es una de las drogas
prohibidas por el Comité Olímpico Internacional.
En 1993, la Administración de Alimentos y Medicamentos
(FDA, Food and Drug Administration) aprobó el uso de la hormona
del crecimiento recombinante bovina (rbGH, recombinant bovine
growth hormone) en el ganado lechero para aumentar la producción
de leche. Aunque la leche y la carne de las vacas tratadas con rbGH
parecen ser seguras, estas vacas tienen una mayor incidencia de
mastitis, que podría aumentar el uso de antibióticos y dar como re-
sultado mayores residuos de antibióticos en la leche y la carne.
Toxicidad y contraindicaciones
Los niños generalmente toleran bien el tratamiento con la hormo-
na del crecimiento. Los eventos adversos son relativamente raros e
incluyen pseudotumor cerebral, deslizamiento de la epífisis femoral,
progresión de la escoliosis, edema, hiperglucemia y aumento del
riesgo de asfixia en pacientes con obesidad severa con síndrome de
Prader-Willi y obstrucción de la vía aérea superior o apnea del sue-
ño. Los pacientes con síndrome de Turner tienen un mayor riesgo
de otitis media mientras toman la GH. En niños con deficiencia de
GH, la evaluación periódica de otras hormonas de la hipófisis ante-
rior puede revelar deficiencias concurrentes, que también requie-
ren tratamiento (es decir, con hidrocortisona, levotiroxina u hormo-
nas gonadales). La pancreatitis, la ginecomastia y la proliferación
de nevos han ocurrido en pacientes que reciben la GH. Los adultos
tienden a tener más efectos adversos con la terapia de la GH. El
edema periférico, las mialgias y las artralgias (especialmente en las
manos y las muñecas) ocurren de forma común, pero remiten con
una reducción de la dosis. Puede ocurrir el síndrome del túnel car-
piano. El tratamiento con la hormona del crecimiento aumenta la
actividad de las isoformas del citocromo P450, lo que puede redu-
cir los niveles séricos de fármacos metabolizados por ese sistema
enzimático (véase capítulo 4). No ha habido una mayor incidencia
de malignidad entre los pacientes que reciben terapia con la GH,
pero dicho tratamiento está contraindicado en un paciente con una
malignidad activa conocida. La retinopatía proliferativa rara vez
ocurre. El tratamiento con la hormona del crecimiento en pacientes
críticamente enfermos parece aumentar la mortalidad. Los efectos a
largo plazo sobre la salud del tratamiento con la GH en la infancia
son desconocidos. Los resultados del estudio sobre seguridad y
adecuación de la GH en Europa (SAGHE, safety and appropriateness
ERRNVPHGLFRVRUJ
of GH in Europe) son variables. Se encontró una mayor mortalidad
por todas las causas (principalmente debido a la enfermedad car-
diovascular) en el grupo de tratamiento con la GH en la parte fran-
cesa del estudio, pero no se observaron riesgos a largo plazo del
tratamiento en el estudio con la GH en otra región de Europa.
MECASERMINA
Un pequeño número de niños con insuficiencia del crecimiento tie-
nen una deficiencia grave de la IGF-I que no responde a la GH exó-
gena. Las causas incluyen mutaciones en el receptor de la GH y en
la vía de señalización del receptor de la GH, anticuerpos neutrali-
zantes contra la GH y defectos del gen IGF-I. En 2005, la FDA apro-
bó dos formas de la IGF-I humana recombinante (rhIGF-I, recombi-
nant human IGF-I) para el tratamiento de la deficiencia grave de la
IGF-I que no responde a la GH: mecasermina y mecasermina rin-
fabato. La mecasermina es rhIGF-I sola, mientras que la mecaser-
mina rinfabato es un complejo de rhIGF-I y la proteína-3 de unión
al factor de crecimiento similar a la insulina humana recombinante
(rhIGFBP-3, recombinant human insulin-like growth factor-binding pro-
tein-3). Esta proteína de unión aumenta significativamente la semi-
vida circulante de la rhIGF-I. Normalmente, la gran mayoría de la
IGF-I circulante está unida a la IGFBP-3, que es producida princi-
palmente por el hígado bajo el control de la GH. Debido a la liqui-
dación de una patente, la mecasermina rinfabato no está disponible
para indicaciones relacionadas con estatura baja. La mecasermina
se administra por vía subcutánea dos veces al día a la dosis inicial
recomendada de 0.04-0.08 mg/kg por dosis y aumentada semanal-
mente hasta una dosis máxima dos veces al día de 0.12 mg/kg por
dosis.
El efecto adverso más importante observado con la mecasermi-
na es la hipoglucemia. Para evitar la hipoglucemia, las instruccio-
nes de prescripción requieren el consumo de una comida o refrige-
rio que contenga carbohidratos 20 minutos antes o después de la
administración de la mecasermina. Varios pacientes han experi-
mentado hipertensión intracraneal, hipertrofia adenoamigdalar y
elevación asintomática de las enzimas hepáticas.
ANTAGONISTAS DE LA HORMONA
DEL CRECIMIENTO
Los antagonistas de la GH se usan para revertir los efectos de las
células productoras de la GH (somatotrofas) en la hipófisis anterior
S S
Somatostatina
Ala Cys
Gly Cys Ser
Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe
Thr 14
1
2 3 11 12 13
4 5 6 7 8 9 10
S S
Octeótrido
D-Phe Cys Thr-ol Acetato
Phe D-Trp Lys Thr Cys
FIGURA 37-2 Arriba: secuencia de aminoácidos de la
somatostatina. Abajo: secuencia del análogo sintético,
octeótrido.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     673
que tienden a formar tumores secretores de la GH. Los adenomas
hipofisarios secretores de hormonas ocurren con mayor frecuencia
en adultos. En los adultos, los adenomas secretores de la GH cau-
san acromegalia, que se caracteriza por un crecimiento anormal de
cartílago y tejido óseo, y muchos órganos, incluidos la piel, los
músculos, el corazón, el hígado y el tracto gastrointestinal. Cuando
se produce un adenoma secretor de la GH antes de que se cierre la
epífisis del hueso largo, se produce una afección rara, el gigantis-
mo. Los adenomas hipofisarios de mayor tamaño producen mayo-
res cantidades de la GH y también pueden afectar la función visual
y del sistema nervioso central al invadir las estructuras cerebrales
cercanas. La terapia de elección inicial para los adenomas secreto-
res de la GH es la cirugía endoscópica transesfenoidal. La terapia
médica con antagonistas de la GH se introduce si la hipersecre-
ción de GH persiste después de la cirugía. Estos agentes incluyen
análogos de la somatostatina y agonistas del receptor de la dopa-
mina, que reducen la producción de la GH, y el reciente pegviso-
mant antagonista del receptor de la GH, que evita que la GH acti-
ve las vías de su señalización. La radioterapia está reservada para
pacientes con una respuesta inadecuada a terapias quirúrgicas y
médicas.
Análogos de la somatostatina
La somatostatina, un péptido de 14 aminoácidos (figura 37-2), se
encuentra en el hipotálamo, otras partes del sistema nervioso cen-
tral, el páncreas y otros sitios en el tracto gastrointestinal. Funcio-
na principalmente como un factor paracrino inhibidor e inhibe la
liberación de la GH, la TSH, el glucagón, la insulina y la gastrina.
La somatostatina se elimina rápidamente de la circulación, con una
semivida de 1-3 minutos. El riñón parece desempeñar un papel im-
portante en su metabolismo y excreción.
La somatostatina tiene una utilidad terapéutica limitada debido
a la corta duración de su acción y a múltiples efectos en muchos sis-
temas de secreción. Se han desarrollado una serie de análogos de
la somatostatina de acción más prolongada que conservan la activi-
dad biológica. El octreótido, el análogo de la somatostatina más uti-
lizado (figura 37-2), es 45 veces más potente que la somatostatina
en la inhibición de la liberación de la GH, pero sólo dos veces más
potente en la reducción de la secreción de la insulina. Debido a es-
te efecto relativamente reducido en las células beta pancreáticas, la
hiperglucemia rara vez se produce durante el tratamiento. La semi-
vida de eliminación en el plasma del octreótido es de aproximada-
mente 80 minutos, 30 veces más que la de la somatostatina.
El octreótido administrado en dosis de 50 a 200 µg por vía sub-
cutánea cada 8 horas reduce los síntomas causados por una varie-
dad de tumores que secretan hormonas: la acromegalia, el síndro-
me carcinoide, gastrinoma, glucagonoma, insulinoma, VIPoma y
tumor secretor de ACTH. Otras indicaciones de uso terapéutico in-
cluyen la diarrea —secretoria, asociada a VIH, diabética, por quimio-
terapia o inducida por radiación— e hipertensión portal. La gamma-
grafía con receptores de somatostatina, utilizando el octreótido
radiomarcado, es útil para localizar tumores neuroendocrinos que
tienen receptores de somatostatina y ayuda a predecir la respuesta
a la terapia con octreótido. El octreótido también es útil para el
control agudo de la hemorragia por várices esofágicas.
La suspensión de la acción prolongada inyectable con acetato
de octeótrido es una formulación de microesferas de liberación len-
ta. Puede instituirse después de que se haya demostrado que un
curso breve de octeótrido de acción más corta es efectivo y tolera-
do. Las inyecciones en los músculos glúteos alternos se repiten a
intervalos de 4 semanas en dosis de 10-40 mg.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los efectos adversos de la terapia con octeótrido incluyen náu-
seas, vómitos, calambres abdominales, flatulencia y esteatorrea
con deposiciones voluminosas. El sedimento biliar y los cálculos bi-
liares pueden aparecer después de 6 meses de uso en 20-30% de los
pacientes. Sin embargo, la incidencia anual de cálculos biliares sin-
tomáticos es de alrededor de 1%. Los efectos cardiacos incluyen
bradicardia sinusal (25%) y alteraciones de la conducción (10%). El
dolor en el sitio de inyección es común, especialmente con la sus-
pensión del octreótido de acción prolongada. Con el uso a largo
plazo del octeótrido puede ocurrir deficiencia de la vitamina B12.
Una formulación de acción prolongada del lanreótido, otro aná-
logo octapéptido de la somatostatina, está aprobado para el trata-
miento de la acromegalia. El lanreótido parece tener efectos com-
parables a los del octeótrido en la reducción de los niveles de GH y
la normalización de las concentraciones de la IGF-I.
Pegvisomant
El pegvisomant es un antagonista del receptor de la GH utilizado
para tratar la acromegalia. Es el derivado del polietilenglicol (PEG,
polyethylene glycol) de una GH mutante, B2036. La pegilación redu-
ce su eliminación y mejora su efectividad clínica general. Al igual
que la GH nativa, el pegvisomant tiene dos sitios de unión al recep-
tor de la GH. Sin embargo, uno de sus sitios de unión al receptor
de la GH tiene una afinidad incrementada por el receptor de la
GH, mientras que su segundo sitio de unión al receptor de GH tie-
ne una afinidad reducida. Esta afinidad diferencial del receptor
permite el paso inicial (dimerización del receptor de la GH) pero
bloquea los cambios conformacionales requeridos para la trans-
ducción de la señal. En ensayos clínicos, el pegvisomant se admi-
nistró por vía subcutánea a pacientes con acromegalia; el trata-
miento diario durante 12 meses o más reduce los niveles séricos de
la IGF-I al rango de normalidad en 97%. El pegvisomant no inhibe la
secreción de la GH y puede provocar un aumento de los niveles de
la GH y un posible crecimiento de adenoma. No se han observado
problemas graves; sin embargo, se han informado aumentos en las
enzimas hepáticas sin insuficiencia hepática.
LAS GONADOTROPINAS (HORMONA
FOLICULOESTIMULANTE Y HORMONA
LUTEINIZANTE) Y GONADOTROPINA
CORIÓNICA HUMANA
Las gonadotropinas son producidas por las células gonadotropas,
que comprenden 7-15% de las células en la hipófisis. Estas hormo-
nas cumplen funciones complementarias en el proceso reproducti-
vo. En las mujeres, la función principal de la FSH es estimular el
desarrollo del folículo ovárico. Tanto la FSH como la LH son nece-
sarias para la esteroidogénesis ovárica. En el ovario, la LH estimu-
la la producción de andrógenos por las células de la teca en la etapa
folicular del ciclo menstrual, mientras que la FSH estimula la con-
versión de los andrógenos en estrógenos por las células de la gra-
nulosa. En la fase lútea del ciclo menstrual, la producción de estró-
genos y progesterona está principalmente bajo el control primero
de la hormona luteinizante y luego, si ocurre el embarazo, bajo el
control de la gonadotropina coriónica humana (hCG). La gonadotro-
pina coriónica humana es una glicoproteína placentaria casi idén-
tica a la LH; sus acciones están mediadas a través de los receptores
de la LH.
En los hombres, la FSH es el principal regulador de la esperma-
togénesis, mientras que la LH es el principal estímulo para la sínte-
sis de la testosterona en las células de Leydig. La FSH ayuda a man-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
674    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
tener altas concentraciones locales de andrógenos en la vecindad
de los espermatozoides en desarrollo, al estimular la producción de
la proteína fijadora de andrógenos en las células de Sertoli. La FSH
también estimula la conversión en las células de Sertoli de la testos-
terona a estrógeno que también se requiere para la espermatogéne-
sis.
La FSH, LH y hCG están disponibles en varias formas farma-
céuticas. Se utilizan en estados de infertilidad para estimular la es-
permatogénesis en los hombres e inducir el desarrollo del folículo
y la ovulación en las mujeres. Su uso clínico más común es para la
estimulación ovárica controlada que es la piedra angular de las tec-
nologías de reproducción asistida, como la fertilización in vitro
[(IVF, in vitro fertilization), véase a continuación].
Química y farmacocinética
Las tres hormonas —FSH, LH y hCG— son heterodímeros que com-
parten una subunidad α idéntica además de una subunidad β dis-
tinta que confiere especificidad al receptor. Las subunidades β
de hCG y la LH son casi idénticas, y estas dos hormonas se usan de
forma intercambiable. Todas las preparaciones de gonadotropinas
se administran por inyección subcutánea o intramuscular, general-
mente a diario. La semivida varía según la preparación y la vía de
inyección de 10 a 40 horas.
A. Menotropinas
El primer producto de la gonadotropina comercial que contenía
tanto FSH como LH se extrajo de la orina de mujeres posmenopáu-
sicas. Este extracto purificado de FSH y LH se conoce como meno-
tropinas, o gonadotropinas menopáusicas humanas (hMG). Desde
principios de la década de 1960, estas preparaciones se utilizaron
para la estimulación del desarrollo del folículo en las mujeres. Las
primeras técnicas de extracción fueron muy crudas, requiriendo al-
rededor de 30 L de orina para fabricar suficiente hMG, necesaria
para un solo ciclo de tratamiento. Estas preparaciones iniciales
también estaban contaminadas con otras proteínas; menos de 5%
de las proteínas presentes eran bioactivas. La relación de bioactivi-
dad de la FSH a la LH de estas preparaciones iniciales fue de 1:1. A
medida que la pureza mejoraba, era necesario agregar hCG para
mantener esta relación de bioactividad.
B. Hormona foliculoestimulante
Tres formas de la FSH purificada están disponibles. La urofolitro-
pina, también conocida como uFSH (urofollitropin of FSH), es una
preparación purificada de la FSH humana extraída de la orina
de las mujeres posmenopáusicas. Prácticamente toda la actividad de
la LH se ha eliminado mediante una forma de cromatografía de in-
munoafinidad que utiliza anticuerpos anti-hCG. La urofolitropina
se retiró del mercado de Estados Unidos en 2015. También están
disponibles dos formas recombinantes de la FSH (rFSH, recombi-
nant forms of FSH): folitropina alfa y folitropina beta. Las secuencias
de aminoácidos de estos dos productos son idénticas a las de la FSH
humana. Se diferencian entre sí y de la urofolitropina en la compo-
sición de las cadenas laterales de carbohidratos. Las preparaciones
de la rFSH tienen una semivida más corta que las preparaciones
derivadas de la orina humana, pero estimulan la secreción de
estrógenos al menos tan eficientemente y, en algunos estudios, de
manera más eficiente. En comparación con las gonadotropinas de-
rivadas de la orina, las preparaciones de la rFSH tienen poca con-
taminación de proteínas, mucho menos variabilidad de lote a lote
y pueden causar menos reacción local en el tejido. Las preparacio-
nes de la rFSH son considerablemente más caras.
ERRNVPHGLFRVRUJ
C. Hormona luteinizante
La lutropina alfa, la primera y única forma recombinante de LH
humana, se introdujo en Estados Unidos en 2004, pero se retiró en
el 2012. Cuando se administra por inyección subcutánea, tiene una
semivida de aproximadamente 10 horas. La lutropina sólo ha sido
aprobada para su uso en combinación con la folitropina alfa para la
estimulación del desarrollo folicular en mujeres hipogonadales hi-
pogonadotrópicas infértiles con deficiencia profunda de la LH
(<1.2 UI/L). La lutropina alfa con la folitropina alfa también puede
ser beneficiosa en ciertos subgrupos de mujeres normogonadotró-
picas (p. ej., aquellas con una respuesta inadecuada a la monotera-
pia con folitropina alfa previa). No ha sido aprobado para su uso
con otras preparaciones de FSH o para la inducción de la ovula-
ción.
D. Gonadotropina coriónica humana
La gonadotropina coriónica humana es producida por la placenta
humana y se excreta en la orina, desde donde se puede extraer y
purificar. Es una glicoproteína que consiste en una subunidad α de
92 aminoácidos prácticamente idéntica a la de la FSH, la LH y la
TSH, y una subunidad β de 145 aminoácidos que se asemeja a la de
la LH excepto por la presencia de una secuencia carboxilo terminal
de 30 aminoácidos no presentes en la LH. La coriogonadotropina
alfa (rhCG, choriogonadotropin alfa) es una forma recombinante
de la hCG. Debido a su mayor consistencia en la actividad biológi-
ca, la rhCG se empaqueta y dosifica en base al peso en lugar de las
unidades de actividad. Todas las otras gonadotropinas, incluida la
rFSH, se empaquetan y dosifican en función de las unidades de ac-
tividad. Tanto la preparación de hCG que se purifica de la orina hu-
mana y la rhCG puede administrarse por inyección subcutánea o
intramuscular.
Farmacodinámica
Las gonadotropinas y la hCG ejercen sus efectos a través de los re-
ceptores acoplados a la proteína G. La LH y la FSH tienen efectos
complejos en los tejidos reproductivos en ambos sexos. En las mu-
jeres, estos efectos cambian a lo largo del ciclo menstrual como re-
sultado de una compleja interacción entre los efectos dependientes
de la concentración de las gonadotropinas, la intercomunicación de
la LH, la FSH y los esteroides gonadales, y la influencia de otras
hormonas ováricas. Se requiere un patrón coordinado de secreción
de la FSH y la LH durante el ciclo menstrual (véase la figura 40-1)
para el desarrollo normal del folículo, la ovulación y el embarazo.
Durante las primeras 8 semanas de embarazo, la progesterona
y el estrógeno necesarios para mantener el embarazo son produci-
dos por el cuerpo lúteo ovárico. Durante los primeros días después
de la ovulación, el cuerpo lúteo se mantiene por la LH materna. Sin
embargo, como la concentración de la LH materna disminuye de-
bido a concentraciones crecientes de progesterona y estrógeno, el
cuerpo lúteo continuará funcionando sólo si la función de la LH
materna es asumida por la hCG producida por las células sincitio-
trofoblasto en la placenta.
Farmacología clínica
A. Inducción a la ovulación
Las gonadotropinas se utilizan para inducir el desarrollo folicular y
la ovulación en mujeres sin ovulación que es secundaria al hipogo-
nadismo hipogonadotrópico, el síndrome de ovario poliquístico y
otras causas. Debido al alto costo de las gonadotropinas y la necesi-
dad de una estrecha vigilancia durante su administración, general-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     675

Recuperación
de ovocitos Transferencia
y fertilización de embrión

hCG

Gonadotropina
Progesterona
Tiempo (días) Menstruación

Agonista de GnRH
o
Antagonista
de GnRH

Fase lútea Fase folicular Fase lútea

FIGURA 37-3 Estimulación ovárica controlada en preparación para una tecnología de reproducción asistida, como la fertilización in
vitro. Fase folicular: el desarrollo del folículo se estimula con inyecciones de gonadotropina que comienzan aproximadamente 2 días
después del comienzo de la menstruación. Cuando los folículos están listos, según se evalúa mediante la medición por ultrasonido del
tamaño del folículo, la maduración final del ovocito se induce mediante una inyección de hCG. Fase lútea: poco después, los ovocitos
se recuperan y fertilizan in vitro. La fase lútea del receptor es compatible con las inyecciones de progesterona. Para prevenir un
aumento prematuro de la hormona luteinizante, la secreción endógena de la LH se inhibe con un agonista de GnRH o un antagonista
de GnRH. En la mayoría de los protocolos, el agonista de la GnRH se inicia a la mitad del ciclo lúteo anterior.

mente se reservan para las mujeres sin ovulación que no responden
a otras formas de tratamiento menos complicadas (p. ej., clomifeno,
véase el capítulo 40). Las gonadotropinas también se usan para la
estimulación ovárica controlada en procedimientos de tecnología
de reproducción asistida. Actualmente, varios protocolos diferentes
usan las gonadotropinas en la inducción de la ovulación y la estimu-
lación controlada de la ovulación, y continuamente se están desarro-
llando nuevos protocolos para mejorar las tasas de éxito y disminuir
los dos riesgos principales de la inducción de la ovulación: embara-
zos múltiples y síndrome de hiperestimulación ovárica [(OHSS,
ovarian hyperstimulation síndrome), véase a continuación].
Aunque los detalles difieren, todos estos protocolos se basan en
la fisiología compleja que subyace a un ciclo menstrual normal. Al
igual que un ciclo menstrual, la estimulación controlada de la ovu-
lación se analiza en relación con un ciclo que comienza el primer
día de una hemorragia menstrual (figura 37-3). Poco después del
primer día (usualmente el día 2), se comienzan las inyecciones dia-
rias con una de las preparaciones de la FSH (hMG, urofolitropina o
rFSH) y se continúan durante aproximadamente 8 a 12 días. En
mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico, el desarrollo del
folículo requiere tratamiento con una combinación de la FSH y la
LH porque estas mujeres no producen el nivel basal de la LH que
se requiere para el desarrollo normal del folículo. La dosis y la du-
ración del tratamiento con la gonadotropina se basan en la res-
puesta medida por la concentración del estradiol sérico y por la
evaluación ecográfica del desarrollo del folículo ovárico. Cuando se
usan gonadotropinas exógenas para estimular el desarrollo del fo-
lículo, existe un riesgo de un aumento endógeno prematuro en la
LH debido a los niveles de estradiol sérico rápidamente en aumen-
to. Para prevenir esto, las gonadotropinas casi siempre se adminis-
tran junto con un fármaco que bloquea los efectos de la GnRH en-
dógena, ya sea la administración continua de un agonista de la
GnRH, que regula negativamente los receptores de GnRH o un an-
tagonista del receptor de GnRH (véase abajo y figura 37-3).
Cuando se produce la maduración folicular adecuada, la gona-
dotropina y el agonista de la GnRH o las inyecciones de los antago-
nistas de la GnRH se suspenden y se administra hCG (3 300-10 000
UI) por vía subcutánea para inducir la maduración folicular final
y, en los protocolos de inducción de la ovulación, la ovulación. La
administración de hCG es seguida por el coito programado o la in-
seminación intrauterina en la inducción de la ovulación y por la
recuperación de los oocitos en procedimientos de tecnología de re-
producción asistida. Debido a que el uso de los agonistas o los
antagonistas de la GnRH durante la fase folicular de la inducción
de la ovulación suprime la producción endógena de LH, es impor-
tante proporcionar un soporte hormonal exógeno en la fase lútea.
En ensayos clínicos, la progesterona exógena, la hCG o una combi-
nación de ambas han sido eficaces para proporcionar un soporte
luteínico adecuado. Sin embargo, se prefiere la progesterona para
el soporte luteínico porque la hCG conlleva un mayor riesgo de
OHSS en pacientes con alta respuesta folicular a las gonadotro-
pinas.
B. Infertilidad masculina
La mayoría de los signos y síntomas de hipogonadismo en los hom-
bres (p. ej., retraso en la pubertad, retención de las características
sexuales secundarias prepúberes después de la pubertad) pueden
tratarse adecuadamente con andrógeno exógeno; sin embargo, el
tratamiento de la infertilidad en hombres hipogonadinos requiere
la actividad tanto de la LH como de la FSH. Por muchos años, la te-
rapia convencional ha consistido en un tratamiento inicial durante
8-12 semanas con inyecciones de 1 000-2 500 UI de hCG varias ve-
ces por semana. Después de la fase inicial, la hMG se inyecta a una
dosis de 75-150 unidades tres veces por semana. En los hombres
con hipogonadismo hipogonadal, el esperma tarda un promedio
de 4-6 meses en aparecer en la eyaculación hasta en 90% de los pa-
cientes, pero a menudo no a los niveles normales. Incluso si el em-
barazo no ocurre espontáneamente, la cantidad de espermatozoi-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
676    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
des suele ser suficiente para que el embarazo se pueda lograr
mediante inseminación con el semen del paciente (inseminación
intrauterina) o con la ayuda de una técnica de reproducción asisti-
da como la fertilización in vitro con o sin administración intracito-
plásmica de inyección de esperma (ICSI, intracytoplasmic sperm in-
jection), en la que se inyecta un único espermatozoide directamente
en un ovocito maduro que se recuperó después de la estimulación
ovárica controlada de una pareja femenina. Con el advenimiento
del ICSI, el umbral mínimo de espermatogénesis requerido para el
embarazo disminuye mucho.
C. Usos desactualizados
La gonadotropina coriónica está aprobada para el tratamiento de la
criptorquidia prepuberal. Niños prepúberes fueron tratados con
inyecciones intramusculares de hCG durante 2-6 semanas. Sin em-
bargo, este uso clínico ya no se admite porque la eficacia a largo
plazo del tratamiento hormonal de la criptorquidia (~20%) es mu-
cho menor que la eficacia a largo plazo del tratamiento quirúrgico
(>95%) y debido a la preocupación de que el tratamiento en la pri-
mera infancia con hCG tiene un impacto negativo en las células
germinales además de aumentar el riesgo de la pubertad precoz.
En Estados Unidos, la gonadotropina coriónica tiene una adver-
tencia de recuadro negro en contra de su uso para bajar de peso. El
uso de la hCG más la restricción calórica severa para la pérdida de
peso fue popularizada por una publicación en la década de 1950
que afirmaba que la hCG selectivamente moviliza las reservas de
grasa corporal. Esta práctica continúa hoy, a pesar de la preponde-
rancia de la evidencia científica posterior en los ensayos controla-
dos con placebo de que la hCG no proporciona ningún beneficio
de pérdida de peso más allá de la pérdida de peso asociada con la
restricción severa calórica sola.
Toxicidad y contraindicaciones
En mujeres tratadas con gonadotropinas y hCG, las dos complica-
ciones más graves son OHSS y embarazos múltiples. La estimula-
ción del ovario durante la inducción de la ovulación a menudo con-
duce a un agrandamiento ovárico no complicado que generalmente
se resuelve espontáneamente. Sin embargo, puede producirse
OHSS y puede asociarse con agrandamiento de los ovarios, la de-
pleción intravascular, ascitis, disfunción hepática, edema pulmo-
nar, desequilibrio electrolítico y eventos tromboembólicos. Aun-
que OHSS suele ser autolimitado, con una resolución espontánea
en pocos días, la enfermedad grave puede requerir hospitalización
y cuidados intensivos. El desencadenamiento de la maduración fi-
nal de los ovocitos con la hCG conlleva el riesgo de inducir OHSS.
Los agonistas de la GnRH también inducen esta maduración final
de los ovocitos promoviendo la liberación de las reservas endóge-
nas de gonadotropinas a partir de la hipófisis y pueden usarse co-
mo una alternativa a la hCG. El uso del disparador agonista de la
GnRH reduce drásticamente el riesgo de OHSS, debido a la corta
semivida de la sobrecarga de la LH endógena inducida por el ago-
nista de la GnRH.
La probabilidad de embarazos múltiples aumenta mucho
cuando se utilizan técnicas de inducción de la ovulación y de re-
producción asistida. En la inducción de la ovulación, se estima
que el riesgo de un embarazo múltiple es de 5-10%, mientras que el
porcentaje de embarazos múltiples en la población general se acer-
ca a 1%. Los embarazos múltiples conllevan un mayor riesgo de
complicaciones, como diabetes gestacional, preeclampsia y trabajo
de parto prematuro. Para los procedimientos de fertilización in
vitro, el riesgo de embarazo múltiple se determina principalmente
ERRNVPHGLFRVRUJ
por la cantidad de embriones transferidos al receptor. Una fuerte
tendencia en los últimos años ha sido transferir embriones indivi-
duales.
Otros efectos adversos informados del tratamiento con gonado-
tropina son el dolor de cabeza, la depresión, el edema, la pubertad
precoz y (raramente) producción de anticuerpos contra la hCG. En
hombres tratados con gonadotropinas, el riesgo de ginecomastia se
correlaciona directamente con el nivel de testosterona producido
en respuesta al tratamiento.
HORMONA LIBERADORA DE
GONADOTROPINAS Y SUS ANÁLOGOS
La hormona liberadora de gonadotropina es secretada por neuro-
nas en el hipotálamo. Viaja a través del plexo portal venoso hipota-
lámico-hipofisario a la hipófisis anterior, donde se une a los recep-
tores acoplados a la proteína G en las membranas plasmáticas de
las células gonadotrópicas. La secreción pulsátil de la GnRH es ne-
cesaria para estimular a células gonadotropas a producir y liberar la
LH y la FSH.
La administración sostenida no pulsátil de análogos de la GnRH
o la GnRH inhibe la liberación de FSH y LH por la hipófisis, tanto
en mujeres como en hombres, lo que produce hipogonadismo hi-
pogonadotrópico. Los agonistas de la GnRH se usan para inducir
la supresión gonadal en hombres con cáncer de próstata o niños
con pubertad precoz central. También se usan en mujeres que se
someten a procedimientos de tecnología de reproducción asistida
o que tienen un problema ginecológico que se beneficia con la su-
presión ovárica.
Química y farmacocinética
A. Estructura
La GnRH es un decapéptido que se encuentra en todos los mamí-
feros. La gonadorrelina es una sal de acetato de GnRH humana
sintética. La sustitución de los aminoácidos en la posición 6 o la
sustitución de la glicinamida en el extremo carboxilo terminal pro-
duce agonistas sintéticos. Ambas modificaciones las hacen más po-
tentes y más duraderas que la GnRH nativa y la gonadorrelina. Di-
chos análogos de la GnRH incluyen la goserelina, la buserelina, la
histrelina, la leuprolida, la nafarelina y la triptorelina.
B. Farmacocinética
La gonadorrelina se puede administrar por vía intravenosa o subcu-
tánea. Otros agonistas de la GnRH pueden administrarse por vía
subcutánea, intramuscular, mediante pulverización nasal (nafareli-
na) o como un implante subcutáneo. La semivida de la gonadorreli-
na intravenosa es de 4 minutos, y las semividas de los análogos de la
GnRH subcutáneos e intranasales son de aproximadamente 3 ho-
ras. La duración de los usos clínicos de los agonistas de la GnRH va-
ría desde unos pocos días para la estimulación ovárica controlada
hasta varios años para el tratamiento del cáncer de próstata metas-
tásico. Por tanto, las preparaciones se han desarrollado con un ran-
go de duraciones de la acción de varias horas (para la administra-
ción diaria) a 1, 4, 6 o 12 meses (formas de depósito).
Farmacodinámica
Las acciones fisiológicas de la GnRH muestran complejas relacio-
nes dosis-respuesta que cambian drásticamente desde el periodo
fetal hasta el final de la pubertad. Esto no es sorprendente en vista
del complejo papel que realiza la GnRH en la reproducción nor-
mal, particularmente en la reproducción femenina. Durante el pe-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     677
riodo fetal y neonatal ocurre la liberación pulsátil de la GnRH y es
responsable de estimular la producción de la LH y la FSH. Poste-
riormente, desde la edad de 2 años hasta el inicio de la pubertad,
la secreción de la GnRH disminuye y la hipófisis simultáneamente
muestra una sensibilidad muy baja a la GnRH. Justo antes de la pu-
bertad, se produce un aumento en la frecuencia y amplitud de la li-
beración de GnRH y luego, en la pubertad temprana, aumenta la
sensibilidad de la hipófisis a la GnRH, lo cual se debe en parte al
efecto del aumento de las concentraciones de esteroides gonadales.
En las mujeres, por lo general, transcurren varios meses hasta un
año después del inicio de la pubertad para que el sistema hipotalá-
mico-hipofisario produzca un aumento de la LH y la ovulación. Al
final de la pubertad, el sistema está bien establecido para que los ci-
clos menstruales se desarrollen a intervalos relativamente constan-
tes. La amplitud y la frecuencia de los pulsos de la GnRH varían en
un patrón regular a través del ciclo menstrual con las amplitudes
más altas que ocurren durante la fase lútea y la frecuencia más alta
que ocurre tarde en la fase folicular. Las frecuencias de pulso más
bajas favorecen la secreción de la FSH, mientras que las frecuencias
de pulso más altas favorecen la secreción de la LH. Los esteroides
gonadales y las hormonas peptídicas activina, inhibina y folistatina
tienen efectos moduladores complejos sobre la respuesta gonado-
trópica a la GnRH.
En el uso farmacológico de la GnRH y sus análogos, la adminis-
tración intravenosa por pulsos de gonadorrelina cada 1-4 horas es-
timula la secreción de la FSH y la LH. La administración continua
de gonadorrelina o sus análogos de acción más larga produce una
respuesta bifásica. Durante los primeros 7-10 días, un efecto ago-
nista da como resultado un aumento de las concentraciones de
hormonas gonadales en hombres y mujeres; esta fase inicial se co-
noce como una llamarada. Después de este periodo, la presencia
continuada de la GnRH da como resultado una acción inhibidora
que se manifiesta como una caída en la concentración de las gona-
dotropinas y los esteroides gonadales (es decir, estado hipogonadal
hipogonadotrópico). La acción inhibitoria se debe a una combina-
ción de regulación negativa del receptor y cambios en las vías de
señalización activadas por la GnRH.
Farmacología clínica
Los agonistas de la GnRH se utilizan ocasionalmente para la esti-
mulación de la producción de gonadotropinas. Se usan mucho más
comúnmente para la supresión de la liberación de la gonadotro-
pina.
A. Estimulación
1. Infertilidad femenina: En la era actual de amplia disponi-
bilidad de gonadotropinas y tecnología de reproducción asistida,
el uso de la administración pulsátil de la GnRH para tratar la in-
fertilidad es poco común. Aunque la GnRH pulsátil es menos
probable que cause embarazos múltiples y OHSS que las gona-
dotropinas, las molestias y los costos asociados con el uso conti-
nuo de una bomba intravenosa y las dificultades para obtener la
GnRH nativa (gonadorrelina) son barreras para la GnRH pulsá-
til. Cuando se usa este enfoque, una bomba programable portá-
til alimentada por batería y una sonda intravenosa administran
pulsos de gonadorrelina cada 90 minutos.
La gonadorrelina o un análogo agonista de la GnRH pueden
usarse para iniciar un aumento de la LH y la ovulación en mujeres
con infertilidad que se someten a la inducción de la ovulación con
gonadotropinas. Tradicionalmente, la hCG se ha utilizado para ini-
ciar la ovulación en esta situación. Sin embargo, existe alguna evi-
ERRNVPHGLFRVRUJ
dencia de que la gonadorrelina o un agonista de la GnRH es menos
probable que cause OHSS que la hCG.
2. Infertilidad masculina: Es posible utilizar gonadorrelina
pulsátil para la infertilidad en hombres con hipogonadismo hi-
pogonadotrópico hipotalámico. Una bomba portátil infunde go-
nadorrelina por vía intravenosa cada 90 minutos. Los niveles sé-
ricos de testosterona y los análisis de semen deben realizarse
regularmente. Se requieren al menos 3-6 meses de infusiones
pulsátiles antes de que se vean cantidades significativas de es-
permatozoides. Como se describió anteriormente, el tratamien-
to del hipogonadismo hipogonadotrópico se realiza más común-
mente con la hCG y la hMG o sus equivalentes recombinantes.
3. Diagnóstico de la sensibilidad de la LH: La GnRH
puede ser útil para determinar si la pubertad tardía en un ado-
lescente hipogonadotrópico se debe a un retraso constitucional
o al hipogonadismo hipogonadotrópico. La respuesta de la LH
(pero no la respuesta de la FSH) a una dosis única de GnRH pue-
de distinguir entre estas dos condiciones; sin embargo, puede
haber una superposición individual significativa en la respuesta
de la LH entre los dos grupos. Los niveles séricos de la LH se mi-
den antes y varias veces después de un bolo intravenoso o sub-
cutáneo de GnRH. Un aumento en la LH sérica con un pico que
es mayor que 5-8 mUI/mL sugiere un estado puberal temprano.
Una respuesta alterada a la LH sugiere hipogonadismo hipogo-
nadotrópico debido a una enfermedad hipotalámica o hipofisa-
ria, pero no descarta el retraso constitucional de la pubertad.
B. Supresión de la producción de gonadotropina
1. Estimulación ovárica controlada: En la estimulación
ovárica controlada que proporciona múltiples ovocitos maduros
para las tecnologías de reproducción asistida, como la fertiliza-
ción in vitro, es fundamental suprimir una oleada endógena de
LH que podría desencadenar prematuramente la ovulación. Es-
ta supresión se logra con mayor frecuencia mediante inyecciones
subcutáneas diarias de leuprolida o aplicaciones nasales diarias
de nafarelina. Para la leuprolida, el tratamiento generalmente se
inicia con 1 mg al día durante aproximadamente 10 días hasta
que ocurre el sangrado menstrual. En ese momento, la dosis se
reduce a 0.5 mg diarios hasta que se administre la hCG (figura
37-3). Para la nafarelina, la dosis inicial es generalmente de 400
mcg dos veces al día, que se reduce a 200 mcg cuando ocurre el
sangrado menstrual.
2. Endometriosis: La endometriosis se define como la presen-
cia de endometrio sensible a los estrógenos fuera del útero que
produce dolor abdominal cíclico en mujeres premenopáusicas.
El dolor de la endometriosis a menudo se reduce al abolir la ex-
posición a los cambios cíclicos en las concentraciones de estróge-
no y progesterona que son una parte normal del ciclo menstrual.
La supresión ovárica inducida por el tratamiento continuo con
un agonista de la GnRH reduce en gran medida las concentra-
ciones de estrógenos y progesterona y evita los cambios cícli-
cos. La duración preferida del tratamiento con un agonista de
la GnRH se limita a 6 meses porque la supresión ovárica más allá
de este periodo puede dar como resultado una disminución de la
densidad mineral ósea. Cuando el alivio en el dolor, con el trata-
miento con un agonista de la GnRH, permite continuar el tra-
tamiento durante más de 6 meses, la adición de la terapia de
refuerzo (estrógeno o progestinas) reduce o elimina la pérdida
 ERRNVPHGLFRVRUJ
678    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
mineral ósea inducida por el agonista de la GnRH y proporciona
alivio sintomático sin reducir la eficacia de alivio del dolor. La
leuprolida y la goserelina se administran como en preparados de
depósito, que proporcionan 1 o 3 meses de actividad agonista
continua de la GnRH. La nafarelina se administra dos veces al
día como un aerosol nasal a una dosis de 0.2 mg por aerosol.
3. Leiomiomas uterinos (fibromas uterinos): Los leiomio-
mas uterinos son tumores benignos del músculo liso, sensibles a
los estrógenos en el útero que pueden causar menorragia, con
anemia asociada y dolor pélvico. El tratamiento durante 3-6 me-
ses con un agonista de la GnRH reduce el tamaño del mioma y,
cuando se combina con hierro suplementario, mejora la anemia.
Los efectos de los agonistas de la GnRH son temporales, con un
crecimiento recurrente gradual de los leiomiomas al tamaño pre-
vio dentro de varios meses después del cese del tratamiento. Los
agonistas de la GnRH se han utilizado ampliamente para el tra-
tamiento preoperatorio de los leiomiomas uterinos, tanto para la
miomectomía como para la histerectomía. Se ha demostrado que
los agonistas de la GnRH mejoran los parámetros hematológi-
cos, acortan la estancia hospitalaria y disminuyen la pérdida de
sangre, el tiempo quirúrgico y el dolor posoperatorio cuando se
administran durante 3 meses antes de la operación.
4. Cáncer de próstata: La terapia de privación de andróge-
nos es la principal terapia médica para el cáncer de próstata. La
terapia antiandrogénica combinada con un agonista de la GnRH
continuo y un antagonista del receptor de andrógenos es tan
efectiva como la castración quirúrgica reduciendo las concentra-
ciones y los efectos de la testosterona en el suero. La leuprolida,
la goserelina, la histrelina, la buserelina y la triptorelina están
aprobados para esta indicación. La formulación preferida es en
preparados de depósito de acción prolongada que proporciona
1, 3, 4, 6 o 12 meses de terapia activa con los medicamentos. Du-
rante los primeros 7-10 días de terapia con los análogos de la
GnRH, los niveles de testosterona en suero aumentan debido a
la acción agonista del fármaco; esto puede precipitar el dolor en
pacientes con metástasis óseas y el crecimiento tumoral y los
síntomas neurológicos en pacientes con metástasis vertebra-
les. También puede empeorar temporalmente los síntomas de la
obstrucción urinaria. Tales brotes tumorales generalmente se
pueden evitar con la administración concomitante de un antago-
nista del receptor de andrógenos (flutamida, bicalutamida o
nilutamida) (véase capítulo 40). Dentro de aproximadamente
las 2 semanas, los niveles de testosterona en suero caen al rango
hipogonadal.
5. Pubertad precoz central: La administración continua de
un agonista de la GnRH está indicada para el tratamiento de la
pubertad precoz central (inicio de las características sexuales se-
cundarias antes de los 7-8 años en las niñas o de los 9 años en
los niños). Antes de iniciar el tratamiento con un agonista de la
GnRH, se debe confirmar la pubertad precoz central demostran-
do una respuesta de la gonadotropina puberal a la GnRH o una
“dosis de prueba” de un análogo de la GnRH. El tratamiento ge-
neralmente se indica en un niño cuya altura final se vería signi-
ficativamente comprometida (como lo demuestra una edad ósea
significativamente avanzada) o en quienes el desarrollo tempra-
no de las características sexuales secundarias puberales o las
menstruaciones causa angustia emocional significativa. Si bien
la pubertad precoz central con frecuencia es idiopática, es im-
ERRNVPHGLFRVRUJ
portante descartar la patología del sistema nervioso central con
imágenes de resonancia magnética (MRI, magnetic resonance ima-
ging) del área hipotalámica-hipofisaria.
El tratamiento se realiza con mayor frecuencia cada mes o cada
tres meses, con una inyección intramuscular en preparados de de-
pósito de acetato de leuprolida o con un implante de acetato de his-
trelina una vez al año. También están disponibles los regímenes
subcutáneos diarios y los múltiples regímenes diarios de pulveriza-
ción nasal de los agonistas de la GnRH, pero no se recomiendan
debido a una mala adherencia. El tratamiento con un agonista de la
GnRH generalmente se continúa el tiempo suficiente para optimi-
zar la altura adulta y permitir el desarrollo puberal concurrente con
los compañeros. Por lo general, el tratamiento se continúa hasta los
11 años en las mujeres y los 12 años en los hombres.
6. Otros: La supresión gonadal proporcionada por el tratamien-
to continuo con los agonistas de la GnRH se usa en el tratamien-
to del cáncer avanzado de mama y de ovario. Además, las guías
publicadas de la práctica clínica recientemente recomiendan el
uso de la administración continua de los agonistas de la GnRH
en adolescentes transexuales precoces para bloquear la pubertad
endógena antes del tratamiento posterior con hormonas gonada-
les cruzadas.
Toxicidad
La gonadorrelina puede causar dolor de cabeza, aturdimiento,
náuseas y sofocos. A menudo ocurre inflamación local en los sitios
de la inyección subcutánea. Se ha producido dermatitis de hiper-
sensibilidad generalizada después de la administración subcutánea
a largo plazo. Las reacciones de hipersensibilidad agudas raras in-
cluyen broncoespasmo y anafilaxia. Se han notificado casos de apo-
plejía hipofisaria repentina y ceguera tras la administración de la
GnRH a un paciente con un tumor hipofisario que secreta gonado-
tropina.
El tratamiento continuo de mujeres con un análogo de la GnRH
(leuprolida, nafarelina, goserelina) causa los síntomas típicos de la
menopausia, que incluyen sofocos, sudores y dolores de cabeza.
También puede haber depresión, disminución de la libido, dolor
generalizado, sequedad vaginal y atrofia mamaria. Los quistes ová-
ricos pueden desarrollarse durante el primer mes de tratamiento
debido a su efecto de exacerbación sobre la secreción de la gonado-
tropina y generalmente desaparecen después de 6 semanas adicio-
nales. Con el uso prolongado puede ocurrir la disminución de la
densidad mineral ósea y la osteoporosis, por lo que los pacientes
deben monitorearse con densitometría ósea antes de repetir los
cursos de tratamientos. Dependiendo de la afección que se trate
con el agonista de GnRH, puede ser posible mejorar los signos y
síntomas del estado hipoestrogénico sin perder eficacia clínica me-
diante la adición de una pequeña dosis de una progestina sola o en
combinación con una dosis baja de un estrógeno. Las contraindica-
ciones para el uso de los agonistas de la GnRH en mujeres incluyen
el embarazo y la lactancia.
En hombres tratados con la administración continua de agonis-
tas de la GnRH, los efectos adversos incluyen sofocos y sudores,
edema, ginecomastia, disminución de la libido, disminución del
hematocrito, reducción de la densidad ósea, astenia y reacciones
en el sitio de inyección. El tratamiento con análogos de la GnRH en
niños generalmente es bien tolerado. Sin embargo, la exacerbación
temporal de la pubertad precoz puede ocurrir durante las primeras
semanas de la terapia. La nafarelina spray nasal puede causar o
agravar la sinusitis.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     679
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR GNRH
Cuatro decapéptidos sintéticos que funcionan como antagonistas
competitivos de los receptores de la GnRH están disponibles para
uso clínico. El ganirelix, el cetrorelix, el abarelix y el degarelix in-
hiben la secreción de la FSH y la LH de manera dependiente de la
dosis. El ganirelix y el cetrorelix están aprobados para su uso en
procedimientos de estimulación ovárica controlada, mientras que
el degarelix y el abarelix están aprobados para hombres con cáncer
de próstata avanzado.
Farmacocinética
El ganirelix y el cetrorelix se absorben rápidamente después de la
inyección subcutánea. La administración de 0.25 mg al día mantie-
ne el antagonismo de la GnRH. Alternativamente, una sola dosis
de 3.0 mg de cetrorelix suprime la secreción de la LH durante 96
horas. La terapia con degarelix se inicia con 240 mg administrados
en dos inyecciones subcutáneas. La dosis de mantenimiento es con
una inyección subcutánea de 80 mg cada 28 días.
Farmacología clínica
A. Supresión de la producción de gonadotropina
Los antagonistas de la GnRH están aprobados para prevenir el au-
mento de la LH durante la estimulación ovárica controlada. Ofre-
cen varias ventajas sobre el tratamiento continuo con un agonista
de la GnRH. Debido a que los antagonistas de la GnRH producen
un efecto antagonista inmediato, su uso puede retrasarse hasta el
día 6-8 del ciclo de fertilización in vitro (figura 37-3) y, por tanto, la
duración de la administración es más corta. También parecen tener
un efecto menos supresor sobre la respuesta ovárica que la estimu-
lación de la gonadotropina, lo que permite una disminución en la
duración total y la dosis de gonadotropina. Por otro lado, debido a
que sus efectos antagonistas revierten más rápidamente después
de su interrupción, la adherencia al régimen de tratamiento es crí-
tica. Los antagonistas producen una supresión más completa de la
secreción de la LH que los agonistas. La supresión de la LH puede
perjudicar el desarrollo folicular cuando se usa la forma recombi-
nante o purificada de la FSH durante un ciclo de fertilización in vi-
tro. Los ensayos clínicos han mostrado una tasa de embarazo lige-
ramente inferior en los ciclos de fertilización in vitro que utilizaron
el tratamiento con antagonistas de la GnRH en comparación con
los ciclos que utilizaron el tratamiento con agonistas de la GnRH.
B. Cáncer de próstata avanzado
El degarelix y el abarelix están aprobados para el tratamiento del
cáncer de próstata avanzado sintomático. Estos antagonistas de la
GnRH reducen las concentraciones de gonadotropinas y andróge-
nos más rápidamente que los agonistas de la GnRH y evitan el au-
mento de la testosterona observado con la terapia de los agonistas
de la GnRH.
Toxicidad
Cuando se usa para la estimulación ovárica controlada, el ganirelix
y el cetrorelix son bien tolerados. Los efectos adversos más comu-
nes son náuseas y dolor de cabeza. Durante el tratamiento de hom-
bres con cáncer de próstata, el degarelix provocó reacciones en el
sitio de la inyección y aumentos en las enzimas hepáticas. Al igual
que el tratamiento continuo con un agonista de la GnRH, el dega-
relix y el abarelix provocan signos y síntomas de privación de an-
drógenos, incluidos sofocos y aumento de peso.
ERRNVPHGLFRVRUJ
PROLACTINA
La prolactina es una hormona peptídica de 198 aminoácidos pro-
ducida en la adenohipófisis. Su estructura se parece a la de la
GH. La prolactina es la principal hormona responsable de la lac-
tancia. La producción de leche es estimulada por la prolactina
cuando están presentes niveles circulantes apropiados de estró-
genos, progestinas, corticosteroides e insulina. Una deficiencia
de la prolactina, que puede ocurrir en estados raros de deficien-
cia hipofisaria, se manifiesta por la falta de lactato. No se dispone
de una preparación de prolactina para su uso en pacientes con de-
ficiencia de prolactina.
Al seccionar el tallo hipofisario a partir de una cirugía o trau-
matismo craneoencefálico, compresión del tallo debido a una ma-
sa selar, o casos raros de destrucción hipotalámica, los niveles de
prolactina pueden estar elevados como resultado del transporte
deteriorado de la dopamina (hormona inhibidora de la prolactina)
a la hipófisis. Mucho más comúnmente, la prolactina se eleva como
resultado de los adenomas secretores de la prolactina. Además,
una cantidad de fármacos eleva los niveles de prolactina. Estos in-
cluyen medicamentos antipsicóticos y de motilidad gastrointesti-
nal conocidos como antagonistas del receptor de la dopamina, es-
trógenos y opiáceos. La hiperprolactinemia causa hipogonadismo,
que se manifiesta con infertilidad, oligomenorrea o amenorrea y
galactorrea en mujeres premenopáusicas, y con pérdida de la libi-
do, disfunción eréctil e infertilidad en los hombres. En el caso de
tumores grandes (macroadenomas), puede asociarse con síntomas
de una masa hipofisaria, incluidos cambios visuales debidos a la
compresión de los nervios ópticos. El hipogonadismo y la inferti-
lidad asociados con la hiperprolactinemia son el resultado de la
inhibición de la liberación de la GnRH. Para los pacientes con
hiperprolactinemia sintomática, la inhibición de la secreción de
prolactina se puede lograr con los agonistas de la dopamina, que
actúan en la hipófisis para inhibir la liberación de la prolactina.
AGONISTAS DE LA DOPAMINA
Los adenomas que secretan prolactina en exceso generalmente re-
tienen la sensibilidad a la inhibición por la dopamina exhibida por
los lactotróforos hipofisarios normales, células secretoras de pro-
lactina. La bromocriptina y la cabergolina son derivados del corne-
zuelo (véanse los capítulos 16 y 28) con una alta afinidad por los re-
ceptores D2 de la dopamina. La quinagolida, un fármaco aprobado
en Europa, es un agente no perjudicial con una afinidad similar
por el receptor D2. La estructura química y las características far-
macocinéticas de los alcaloides del cornezuelo se presentan en el
capítulo 16.
Los agonistas de la dopamina suprimen la liberación de prolac-
tina de manera muy efectiva en pacientes con hiperprolactinemia
y la liberación de la GH se reduce en pacientes con acromegalia,
aunque no tan eficazmente. La bromocriptina también se ha usado
en la enfermedad de Parkinson para mejorar la función motora y
reducir los requerimientos de levodopa (véase capítulo 28). Más re-
ciente, los agonistas D2 no ergotamínicos usados en la enfermedad
de Parkinson (pramipexol y ropinirol, véase el capítulo 28) se ha in-
formado que interfieren con la lactancia, pero no están aprobados
para su uso en la hiperprolactinemia.
Farmacocinética
Todos los agonistas de la dopamina disponibles son activos como
preparaciones orales, y todos son eliminados por el metabolismo.

680    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
A mida de la tarde en la dosis inicial de 1.25 mg; la dosis se aumenta
120
Prolactina sérica (mcg/litro)
100
80
60
40
20
0 se “Toxicidad y contraindicaciones”).
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Semanas de terapia con cabergolina
B Se puede usar un agonista de la dopamina solo o en combinación
100
80
% de pacientes
60
40
20
0
Éxito Éxito
completo parcial
FIGURA 37-4 Resultados de un ensayo clínico de
cabergolina en mujeres con hiperprolactinemia y no ovulación. A:
La línea punteada indica el límite superior de las concentraciones
normales de la prolactina sérica. B: El éxito completo se definió
como embarazo o al menos dos menstruaciones consecutivas
con evidencia de ovulación al menos una vez. El éxito parcial fue
de dos ciclos menstruales sin evidencia de ovulación o sólo un
ciclo ovulatorio. Las razones más comunes para retirarse del
ensayo fueron náuseas, dolor de cabeza, mareos, dolor
abdominal y fatiga. (Adaptada de Webster J et al. A comparison of
cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic
amenorrhea. N Engl J Med 1994;331:904.)
También pueden ser absorbidos sistémicamente después de la in-
serción vaginal de las tabletas para evitar las náuseas debido a la
administración oral. La cabergolina, con una semivida de aproxi-
madamente 65 horas, tiene la duración de acción más prolongada.
La quinagolida tiene una semivida de aproximadamente 20 horas,
mientras que la semivida de la bromocriptina es de aproximada-
mente 7 horas. Después de la administración vaginal, los niveles
séricos alcanzan un pico más lento.
Farmacología clínica
A. Hiperprolactinemia
El tratamiento estándar de primera línea para la hiperprolactine-
mia es un agonista de la dopamina. Estos fármacos reducen los tu-
mores secretores de prolactina hipofisaria, disminuyen los niveles
de prolactina circulante y restablecen la ovulación en aproximada-
mente 70% de las mujeres con microadenomas y 30% de las muje-
res con macroadenomas (figura 37-4). La cabergolina se inicia a
0.25 mg dos veces por semana por vía oral o vaginal. Se puede au-
mentar gradualmente, de acuerdo con las determinaciones de pro-
lactina sérica, hasta un máximo de 1 mg dos veces por semana. La
bromocriptina se toma por lo regular diariamente después de la co-
ERRNVPHGLFRVRUJ
según la tolerancia. La mayoría de los pacientes requieren 2.5-7.5
mg diarios. Las formulaciones de bromocriptina oral de acción pro-
longada (Parlodel SRO) y las formulaciones intramusculares (Parlo-
del LAR) están disponibles fuera de Estados Unidos.
B. Lactancia fisiológica
Los agonistas de la dopamina se usaron en el pasado para prevenir
la congestión mamaria cuando no se deseaba amamantar. Su uso
para este propósito se ha desaconsejado debido a la toxicidad (véa-
C. Acromegalia
con la cirugía hipofisaria, la radioterapia o la administración de oc-
teótrido para tratar la acromegalia. Las dosis requeridas son más al-
tas que las usadas para tratar la hiperprolactinemia. Por ejemplo,
los pacientes con acromegalia requieren 20-30 mg/d de bromocrip-
tina y rara vez responden adecuadamente a la bromocriptina sola,
a menos que el tumor hipofisario secrete la prolactina y la GH.
Toxicidad y contraindicaciones
Los agonistas de la dopamina pueden causar náuseas, dolor de ca-
Fracaso beza, aturdimiento, hipotensión ortostática y fatiga. Las manifesta-
ciones psiquiátricas ocurren ocasionalmente, incluso en dosis más
bajas, y pueden tardar meses en resolverse. La eritromelalgia ocu-
rre raramente. Altas dosis de las preparaciones derivadas del alca-
loides del cornezuelo pueden causar vasoespasmo digital periféri-
co inducido por el frío. Se han producido infiltrados pulmonares
con la terapia crónica con altas dosis. El tratamiento con la caber-
golina en dosis altas para la enfermedad de Parkinson se asocia con
un mayor riesgo de cardiopatía valvular, pero probablemente no
con las dosis más bajas utilizadas para la hiperprolactinemia. La ca-
bergolina parece causar náuseas con menos frecuencia que la bro-
mocriptina. La administración vaginal puede reducir las náuseas,
pero puede causar irritación local.
La terapia con agonistas de la dopamina durante las primeras
semanas de embarazo no se ha asociado con un mayor riesgo de
aborto espontáneo o malformaciones congénitas. Aunque ha habi-
do una experiencia más larga con la seguridad de la bromocriptina
durante el embarazo temprano, existe una evidencia creciente de
que la cabergolina también es segura en mujeres con macroadeno-
mas que deben continuar con un agonista de la dopamina durante
el embarazo. En pacientes con adenoides hipofisarios pequeños, el
tratamiento con los agonistas de la dopamina se suspende al mo-
mento de la concepción porque el crecimiento de microadenomas
durante el embarazo es poco frecuente. Los pacientes con adeno-
mas muy grandes requieren vigilancia sobre la progresión del tu-
mor y a menudo requieren un agonista de la dopamina durante
todo el embarazo. Ha habido informes raros de accidente cere-
brovascular o trombosis coronaria en mujeres posparto que toman
bromocriptina para suprimir la lactancia posparto.
◼ HORMONAS DE LA HIPÓFISIS
POSTERIOR
Las dos hormonas de la hipófisis posterior, la vasopresina y la oxi-
tocina, se sintetizan en los cuerpos celulares neuronales del hipotá-
lamo y se transportan a través de sus axones hacia la hipófisis pos-
terior, donde se almacenan y luego se liberan en la circulación.
Cada una tiene usos clínicos limitados pero importantes.
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     681
S S
Cys - Tyr - IIe - Gln - Asn - Cys - Pro - Leu - Gly - NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Oxitocina
S S
Cys - Tyr - Phe - Gln - Asn - Cys - Pro - Arg - Gly - NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 rina.
Arginina vasopresina
S S
O
CH2CH2C - Tyr - Phe - Gln - Asn - Cys - Pro - D-Arg - Gly - NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 siológica. La velocidad de infusión máxima es de 20 mU/min. Para
Desmopresina
FIGURA 37-5 Hormonas de la hipófisis posterior y la
desmopresina. (Adaptada, con permiso, de Ganong WF: Review of Medical
Physiology. 21a. ed. McGraw-Hill; 2003. Copyright © The McGraw-Hill
Companies, Inc.)
OXITOCINA
La oxitocina es una hormona peptídica secretada por la hipófisis
posterior. La oxitocina estimula las contracciones musculares en el
útero y las contracciones mioepiteliales en la mama. Por tanto, es-
tá involucrada en el parto y la bajada de la leche. Durante la segun-
da mitad del embarazo, el músculo liso uterino muestra un aumen-
to en la expresión de los receptores de la oxitocina y se vuelve cada
vez más sensible a la acción estimulante de la oxitocina endógena.
Química y farmacocinética
A. Estructura
La oxitocina es un péptido de 9 aminoácidos con un enlace cruza-
do de disulfuro intrapéptido (figura 37-5). Su secuencia de aminoá-
cidos difiere de la vasopresina en las posiciones 3 y 8.
B. Absorción, metabolismo y excreción
La oxitocina se administra por vía intravenosa para la iniciación y
el aumento del trabajo de parto. También se puede administrar por
vía intramuscular para el control de la hemorragia posparto. La oxi-
tocina no se une a las proteínas plasmáticas y se elimina rápida-
mente por los riñones y el hígado, con una semivida circulante de
5 minutos.
Farmacodinámica
La oxitocina actúa a través de los receptores acoplados a la proteí-
na G y el sistema de segundo mensajero fosfoinosítidos-calcio para
contraer el músculo liso uterino. La oxitocina también estimula el
lanzamiento de las prostaglandinas y los leucotrienos que aumen-
tan la contracción uterina. En pequeñas dosis, la oxitocina aumenta
la frecuencia y la fuerza de las contracciones uterinas. En dosis más
altas, produce una contracción sostenida.
La oxitocina también causa la contracción de las células mioepi-
teliales que rodean los alvéolos mamarios, lo que conduce a una
disminución de la leche. Sin la contracción inducida por la oxitoci-
na, la lactancia normal no puede ocurrir. En concentraciones altas,
la oxitocina tiene una débil actividad antidiurética y presora debi-
do a la activación de los receptores de la vasopresina.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Farmacología clínica
La oxitocina se usa para inducir el parto en condiciones que re-
quieren un parto vaginal acelerado, como la diabetes materna no
controlada, el empeoramiento de la preeclampsia, la infección in-
trauterina o la rotura de membranas después de 34 semanas de
gestación. También se usa para aumentar el trabajo prolongado.
La oxitocina también se puede utilizar en el periodo de posparto
inmediato para detener el sangrado vaginal debido a la atonía ute-
Antes del parto, la oxitocina generalmente se administra por vía
intravenosa a través de una bomba de infusión con monitorización
fetal y materna apropiada. Para la inducción del trabajo de parto,
se aumenta la velocidad de infusión inicial de 0.5-2 mU/min cada
30-60 minutos hasta que se establece un patrón de contracción fi-
el sangrado uterino posparto, se agregan 10-40 unidades a 1 L de
dextrosa 5%, y la velocidad de infusión se ajusta para controlar la
atonía uterina. Alternativamente, se pueden administrar 10 unida-
des de oxitocina por inyección intramuscular.
Durante el periodo anterior al parto, la oxitocina induce con-
tracciones uterinas que reducen transitoriamente el flujo sanguí-
neo de la placenta hacia el feto. La prueba de provocación con oxi-
tocina mide la respuesta de la frecuencia cardiaca fetal a una
infusión estandarizada de oxitocina y proporciona información
sobre la reserva circulatoria placentaria. Una respuesta anormal,
vista como desaceleraciones tardías en la frecuencia cardiaca fe-
tal, indica hipoxia fetal y puede justificar el parto inmediato por
cesárea.
Toxicidad y contraindicaciones
Cuando la oxitocina se usa con prudencia, la toxicidad grave es ra-
ra. La toxicidad que se produce se debe a una estimulación excesi-
va de las contracciones uterinas o a la activación inadvertida de los
receptores de la vasopresina. La estimulación excesiva de las con-
tracciones uterinas antes del parto puede causar sufrimiento fetal,
desprendimiento de la placenta o ruptura uterina. Estas complica-
ciones pueden detectarse temprano mediante el monitoreo fetal es-
tándar. Las altas concentraciones de oxitocina con la activación de
los receptores de la vasopresina pueden causar retención excesiva
de líquidos o intoxicación por agua, lo que lleva a hiponatremia, in-
suficiencia cardiaca, convulsiones y muerte. Las inyecciones del
bolo de oxitocina pueden causar hipotensión. Para evitar la hipo-
tensión, la oxitocina se administra por vía intravenosa como solu-
ciones diluidas a una velocidad controlada.
Las contraindicaciones para la oxitocina incluyen sufrimiento
fetal, malformación fetal, desprendimiento de la placenta y otras
predisposiciones para la ruptura uterina, incluida la cirugía uterina
extensa previa.
ANTAGONISTA DE LAS OXITOCINAS
El atosiban es un antagonista del receptor de la oxitocina que ha si-
do aprobado fuera de Estados Unidos como un tratamiento (tocóli-
sis) para el trabajo de parto prematuro. El atosiban es una forma
modificada de la oxitocina que se administra por infusión intrave-
nosa durante 2-48 horas. En un pequeño número de ensayos clíni-
cos publicados, el atosiban parece ser tan eficaz como los tocolíticos
agonistas del adrenoceptor β y producen menos efectos adversos.
En 1998, sin embargo, la FDA decidió no aprobar el atosiban en ba-
se a preocupaciones sobre la eficacia y la seguridad.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
682    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
VASOPRESINA (HORMONA ANTIDIURÉTICA,
ADH)
La vasopresina es una hormona peptídica liberada por la hipófisis
posterior en respuesta a la tonicidad creciente del plasma o la dis-
minución de la presión arterial. Posee propiedades antidiuréticas y
vasopresoras. Una deficiencia de esta hormona produce diabetes
insípida (véase también capítulos 15 y 17).
Química y farmacocinética
A. Estructura
La vasopresina es un nonapéptido con un anillo de seis aminoáci-
dos y una cadena lateral de tres aminoácidos. El residuo en la po-
sición 8 es arginina en los humanos y en la mayoría de los otros
mamíferos, excepto los cerdos y las especies relacionadas, cuya va-
sopresina contiene lisina en la posición 8 (figura 37-5). El acetato
de desmopresina [(DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine vasopressin),
1-desamino-8-D-arginina vasopresina] es un análogo sintético de
acción prolongada de la vasopresina con mínima actividad preso-
ra y una relación antidiurético-presor 4 000 veces mayor que la va-
sopresina. La desmopresina se modifica en la posición 1 y contie-
ne un D-aminoácido en la posición 8. Al igual que la vasopresina y
la oxitocina, la desmopresina tiene un enlace disulfuro entre las
posiciones 1 y 6.
B. Absorción, metabolismo y excreción
La vasopresina se administra por inyección intravenosa o intra-
muscular. La semivida de la vasopresina circulante es aproxi-
madamente de 15 minutos, con el metabolismo renal y hepáti-
co a través de la reducción del enlace disulfuro y la escisión del
péptido.
La desmopresina puede administrarse por vía intravenosa, sub-
cutánea, intranasal u oral. La semivida de la desmopresina circu-
lante es de 1.5-2.5 horas. La desmopresina nasal está disponible co-
mo un aerosol de dosis unitaria que administra 10 mcg por
pulverización; también está disponible con un tubo nasal calibrado
que se puede utilizar para administrar una dosis más precisa. La
biodisponibilidad nasal de la desmopresina es 3-4%, mientras que
la biodisponibilidad oral es inferior a 1%.
Farmacodinámica
La vasopresina activa dos subtipos de receptores acoplados a la
proteína G (véase capítulo 17). Los receptores V1 se encuentran en
las células del músculo liso vascular y median la vasoconstricción a
través de la proteína de acoplamiento Gq y la fosfolipasa C. Los re-
ceptores V2 se encuentran en las células del túbulo renal y reducen
la diuresis a través de una mayor permeabilidad al agua y reabsor-
ción del agua en los túbulos colectores a través de la adenil ciclasa.
Los receptores extrarrenales tipo V2 regulan la liberación del factor
ERRNVPHGLFRVRUJ
VIII de la coagulación y el factor Von Willebrand, lo que aumenta
la agregación plaquetaria.
Farmacología clínica
La vasopresina y la desmopresina son los tratamientos de elección
para la diabetes insípida hipofisaria. La dosificación de desmopre-
sina es 10-40 mcg (0.1-0.4 mL) dos a tres dosis divididas como un
aerosol nasal o, como una tableta oral, 0.1-0.2 mg dos o tres veces
al día. La dosificación por inyección es 1-4 mcg (0.25 a 1 mL) cada
12-24 horas según sea necesario para la poliuria, la polidipsia o la
hipernatremia. La terapia de desmopresina a la hora de acostarse,
por administración intranasal u oral, mejora la enuresis nocturna
al disminuir la producción nocturna de orina. La infusión de vaso-
presina es efectiva en algunos casos de hemorragia variceal esofá-
gica y sangría diverticular colónica. Se pueden administrar dosis
altas de vasopresina como una inyección en bolo intravenoso de 40
unidades para reemplazar la epinefrina en el protocolo de reanima-
ción con soporte vital avanzado cardiovascular (ACLS, advanced
cardiovascular life support) para el paro sin pulso.
La desmopresina también se usa para el tratamiento de la coa-
gulopatía en la hemofilia A y la enfermedad de Von Willebrand
(véase capítulo 34).
Toxicidad y contraindicaciones
El dolor de cabeza, las náuseas, los calambres abdominales, la agi-
tación y las reacciones alérgicas ocurren raramente. La sobredosis
puede provocar hiponatremia y convulsiones.
La vasopresina (pero no la desmopresina) puede causar vaso-
constricción y debe usarse con precaución en pacientes con enfer-
medad arterial coronaria. La insuflación nasal de desmopresina
puede ser menos efectiva cuando hay congestión nasal.
ANTAGONISTAS DE LA VASOPRESINA
Se ha investigado un grupo de antagonistas no peptídicos de los
receptores de la vasopresina para su uso en pacientes con hipona-
tremia o insuficiencia cardiaca aguda, que a menudo se asocia con
concentraciones elevadas de vasopresina. El conivaptan tiene una
gran afinidad por los receptores V1a y V2. El tolvaptan tiene una afi-
nidad 30 veces mayor por V2 que por los receptores V1. En varios
ensayos clínicos, ambos agentes promovieron la excreción del agua
libre, aliviaron los síntomas y redujeron los signos objetivos de la
hiponatremia y la insuficiencia cardiaca. El conivaptan, adminis-
trado por vía intravenosa, y el tolvaptan, administrados por vía
oral, están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipona-
tremia. La duración del tratamiento con tolvaptan se limita a 30
días debido al riesgo de hepatotoxicidad, incluida la insuficiencia
hepática potencialmente mortal. Varios otros antagonistas no se-
lectivos no peptídicos del receptor de la vasopresina se están inves-
tigando para estas afecciones (véase el capítulo 15).
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     683

RESUMEN Hormonas hipotalámicas e hipofisarias1

Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,
Subclase, fármaco acción Efectos Aplicaciones clínicas interacciones

HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH)

• Somatropina La forma Restaura el crecimiento
recombinante de la normal y los efectos
GH humana • actúa metabólicos de la hormona
a través de los de crecimiento en personas
receptores de GH con deficiencia de GH
para aumentar la • aumenta la estatura adulta
producción de IGF-I final en algunos niños con
estatura baja no debido a la
deficiencia de GH
Reemplazo en la deficiencia
de GH • aumento de la altura
final del adulto en niños con
ciertas afecciones asociadas
con la baja estatura (véase
cuadro 37-4) • debilitamiento
infección por VIH • síndrome
del intestino corto
Inyección SC • Toxicidad:
pseudotumor cerebral, epífisis de la
cabeza femoral deslizada, edema,
hiperglucemia, progresión de la
escoliosis, riesgo de asfixia en
pacientes con obesidad grave con
síndrome de Prader-Willi y
obstrucción de la vía aérea superior o
apnea del sueño

AGONISTA IGF-I

• Mecasermina Forma Mejora el crecimiento y los Reemplazo en la deficiencia Inyección SC • Toxicidad:

recombinante de efectos metabólicos del IGF-I de IGF-I que no responde a hipoglucemia, hipertensión
IGF-I que estimula en individuos con deficiencia la GH exógena intracraneal, aumento de las enzimas
los receptores de de IGF-I debido a la hepáticas
IGF-I resistencia severa a la GH

ANÁLOGOS SOMATOSTATINA

• Octeótrido Agonista en Inhibe la producción de GH Acromegalia y varios otros Inyección SC o IV • formulación de

receptores de y, en menor medida, de TSH, tumores secretores de acción prolongada inyectada por vía
somatostatina glucagón, insulina y gastrina hormonas • control agudo de intramuscular mensualmente
la hemorragia por várices • Toxicidad: trastornos
esofágicas gastrointestinales, cálculos biliares,
bradicardia, problemas de conducción
cardiaca

• Lanreotida: similar a la octeótrido; disponible como una formulación de acción prolongada para la acromegalia

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR GH

• Pegvisomant Bloquea los Mejora los efectos del Acromegalia Inyección SC • Toxicidad: aumento de
receptores de GH exceso de producción de GH las enzimas hepáticas

GONADOTROPINAS: ANÁLOGOS DE HORMONA FOLICULOESTIMULANTE (FSH)

• Folitropina alfa Activa los Efectos de mímica de FSH Estimulación ovárica Inyección SC • Toxicidad: síndrome
receptores de FSH endógena controlada • infertilidad por de hiperestimulación ovárica y
hipogonadismo embarazos múltiples en mujeres
hipogonadotrópico en • ginecomastia en hombres • dolor de
hombres cabeza, depresión, edema en ambos
sexos

• Folitropina beta: un producto recombinante con la misma secuencia peptídica que la folitropina alfa, pero diferente en sus cadenas laterales de
carbohidratos
• Urofolitropina: FSH humana purificada de la orina de mujeres posmenopáusicas
• Menotropinas (hMG): extracto de la orina de mujeres posmenopáusicas; contiene tanto actividad FSH como LH

GONADOTROPINAS: ANÁLOGOS DE HORMONA LUTEINIZANTE (LH)

• Gonadotropina Agonista en los Efectos de mímica de LH Iniciación de la maduración Inyección IM o SC • Toxicidad:
coriónica humana receptores de LH endógeno final de los ovocitos y la síndrome de hiperestimulación
(hCG) ovulación durante la ovárica • dolor de cabeza, depresión,
estimulación ovárica edema en ambos sexos
controlada • hipogonadismo
hipogonadotrópico masculino

• Coriogonadotropina alfa: forma recombinante de hCG

• Lutropina: forma recombinante de LH humana
• Menotropinas (hMG): extracto de la orina de mujeres posmenopáusicas que contiene tanto actividad de FSH como de LH

(continúa)

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
684    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

RESUMEN Hormonas hipotalámicas e hipofisarias1 (continuación)

Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,
Subclase, fármaco acción Efectos Aplicaciones clínicas interacciones
ANÁLOGOS DE HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA (GnRH)
• Leuprolida Agonista en Aumento de la secreción de Supresión de los ovarios Administradas IV, SC, IM o intranasal
receptores de LH y FSH con administración • estimulación ovárica • se encuentran disponibles en
GnRH intermitente • reducción de controlada • pubertad precoz preparados de depósito • Toxicidad:
la secreción de LH y FSH central • bloqueo de la dolor de cabeza, mareos, náuseas,
con administración continua pubertad endógena en reacciones en el sitio de inyección
prolongada algunos adolescentes • síntomas de hipogonadismo con
transgénero/género en tratamiento continuo
pubertad temprana • cáncer
avanzado de próstata
• Gonadorrelina: GnRH humana sintética
• Otros análogos de GnRH: Goserelina, buserelina, histrelina, nafarelina y triptorelina
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA (GnRH)
• Ganirelix Bloquea los Reduce la producción Prevención del aumento Inyección SC • Toxicidad: náuseas,
receptores de endógena de LH y FSH prematuro de LH durante la dolor de cabeza
GnRH estimulación ovárica
controlada

• Cetrorelix: similar a ganirelix, aprobado para la estimulación ovárica controlada

• Degarelix y abarelix: aprobado para el cáncer de próstata avanzado
AGONISTAS DE DOPAMINA
• Bromocriptina Activa los Suprime la secreción Tratamiento de la Administrado por vía oral o, para
receptores de hipofisaria de prolactina y, de hiperprolactinemia hiperprolactinemia, vaginalmente
dopamina D2 manera menos efectiva, GH • acromegalia • enfermedad • Toxicidad: trastornos
• los efectos dopaminérgicos de Parkinson (véase capítulo gastrointestinales, hipotensión
sobre el control y el 28) ortostática, dolor de cabeza,
comportamiento motor SNC trastornos psiquiátricos, vasoespasmo
e infiltrados pulmonares en dosis
altas
• Cabergolina: Otro derivado del cornezuelo con efectos similares
OXITOCINA Activa los Aumento de las Inducción y aumento del Infusión IV o inyección IM • Toxicidad:
receptores de contracciones uterinas trabajo de parto • control de sufrimiento fetal, desprendimiento
oxitocina la hemorragia uterina placentario, ruptura uterina, retención
después del parto de líquidos, hipotensión
ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE OXITOCINA
• Atosiban Bloquea los Disminución de las Tocólisis para el trabajo de Infusión intravenosa • Toxicidad:
receptores de contracciones uterinas parto prematuro (no preocupación por el aumento de las
oxitocina disponible en Estados tasas de muerte infantil; no aprobado
Unidos) por la FDA
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA
• Desmopresina Agonista del Actúa en el riñón y recolecta Diabetes insípida hipofisaria • Oral, IV, SC o intranasal • Toxicidad:
receptor de células del conducto para enuresis nocturna primaria trastornos gastrointestinales, dolor de
vasopresina V2 disminuir la excreción de pediátrica • hemofilia A y cabeza, hiponatremia, reacciones
relativamente agua • actúa sobre los enfermedad de Von alérgicas
selectivo receptores V2 extrarrenales Willebrand
para aumentar el factor VIII y
el factor Von Willebrand
• Vasopresina: disponible para el tratamiento de la diabetes insípida y, en ocasiones, se usa para controlar el sangrado de las várices esofágicas
ANTAGONISTA DEL RECEPTOR VASOPRESINA
• Conivaptan Antagonista de los Reducción de la excreción Hiponatremia en pacientes Infusión IV • Toxicidad: reacciones en
receptores renal de agua en afecciones hospitalizados el sitio de infusión
vasopresina V1a y asociadas con aumento de
V2 vasopresina

• Tolvaptán: similar pero más selectivo para los receptores de vasopresina V2; administración oral; curso de tratamiento limitado a 30 días debido al
riesgo de hepatotoxicidad
1
Consulte los cuadros 37-2 y 37-3 para obtener resúmenes de los usos clínicos de las hormonas hipotalámicas e hipofisarias poco utilizadas que no se describen en
este cuadro.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 37 Hormonas hipotalámicas e hipofisarias     685

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DEL FACTOR DEL CRECIMIENTO Acetato de leuprolida Genérico, Eligard, Lupron
Acetato de lanreotida Somatuline de depósito Lutropina alfa (rLH) Luveris*
Acetato de octeótrido Genérico, Sandostatin, Sandostatin Menotropinas (hMG) Menopur, Repronex
LAR de depósito Acetato de nafarelina Synarel
Mecasermina Increlex Pamoato de triptorelina Trelstar, Trelstar LA, Trelstar de
Pegvisomant Somavert depósito
Somatropina Genotropina, Humatrope, Urofolitropina Bravelle,* Fertinex*
Norditropin, Nutropin, Omnitrope, ANTAGONISTAS DE PROLACTINA (AGONISTAS DE DOPAMINA)
Saizen, Serostim, Tev-tropin,
Zorbtive Cabergolina Genérico, Dostinex
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS GONADOTROPINA Mesilato de bromocriptina Genérico, Parlodel, Cycloset
Abarelix Plenaxis* OXITOCINA
Acetato de cetrorelix Cetrotide Oxitocina Genérico, Pitocin
Coriogonadotropina alfa (rhCG) Ovidrel VASOPRESINA AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
Gonadotropina coriónica (hCG) Genérico, Profasi, Pregnyl Acetato de desmopresina (DDAVP) Genérico, Minirin, Stimate
Degarelix Firmagon Conivaptan HCl Vaprisol
Folitropina alfa (rFSH) Gonal-f Tolvaptan Samsca
Folitropina beta (rFSH) Follistim Vasopresina Genérico, Pitressin
Acetato de ganirelix Antagon OTROS
Hidrocloruro de gonadorrelina Factrel Corticotropina H.P. Gel Acthar
(GnRH) Cosintropina Genérico, Cortrosina, Cosintropina
Acetato de goserelina Zoladex Tirotropina alfa Thyrogen
Acetato de histrelina Supprelin LA, Vantas Triflutato ovino de corticorelina Acthrel
*
Retirado de Estados Unidos.

REFERENCIAS Lanning NJ, Carter-Su C. Recent advances in growth hormone signaling.

Abramovici A, Cantu J, Jenkins SM. Tocolytic therapy for acute preterm la-
bor. Obstet Gynecol Clin North Am 2012;39:77.
Al-Inany HG, et al. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted
reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev 2011;(5):CD001750.
Beall SA, DeCherney A. History and challenges surrounding ovarian sti-
mulation in the treatment of infertility. Fertil Steril 2012;97:795.
Caldwell PH, Deshpande AV, Von Gontard A. Management of nocturnal
enuresis. BMJ 2013;347:f6259.
Carel JC, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing
hormone analogs in children. Pediatrics 2009;123:752.
Carel JC, et al. Long-term mortality after recombinant growth hormone
treat- ment for isolated growth hormone deficiency or childhood short
stature: Preliminary report of the French SAGhE study. J Clin Endocrinol
Metab 2012;97:416.
Collett-Solberg PF, et al. The role of recombinant human insulin-like
growth factor-I in treating children with short stature. J Clin Endocrinol
Metab 2008;93:10.
Dong Q, Rosenthal SM. Endocrine disorders of the hypothalamus and pi-
tuitary. In: Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM (eds.). Pediatric Neuro-
logy. 5a ed. Mosby, Inc. (Elsevier, Inc.); 2011.
Dreicer R, et al. New data, new paradigms for treating prostate cancer pa-
tients— VI: Novel hormonal therapy approaches. Urology 2011;78(5
Suppl):S494.
Gabe SG et al. Obstetrics. Normal and Problem Pregnancies. 6a ed. Chur-
chill Livingstone; 2012.
Han TS, Bouloux PM. What is the optimal therapy for young males with hy-
pogo- nadotropic hypogonadism? Clin Endocrinol 2010;72:731.
Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Growth hormone for children with chro-
nic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2012;(2):CD003264.
Katznelson L, et al. American Association of Clinical Endocrinologists me-
dical guide- lines for clinical practice for the diagnosis and treatment of
acromegaly—2011 update. Endo Pract 2011;s4:1.
Rev Endocr Metab Disord 2006;7:225.
Melmed S, et al. (eds.). Williams Textbook of Endocrinology. 13a ed. Elsevier;
2016.
Papatsonis DN, et al. Maintenance therapy with oxytocin antagonists for in-
hibiting preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Data-
base Syst Rev 2013;(10):CD005938.
Penson D, et al. Effectiveness of hormonal and surgical therapies for cryp-
torchidism: A systematic review. Pediatrics 2013;131:e1897.
Richmond E, Rogol AD. Current indications for growth hormone therapy
for children and adolescents. Endocr Dev 2010;18:92.
Rosenfeld RG, Hwa V. The growth hormone cascade and its role in mam-
malian growth. Horm Res 2009;71(Suppl 2):36.
Sävendahl L, et al. Long-term mortality and causes of death in isolated
GHD, ISS, and SGA patients treated with recombinant growth hormo-
ne during childhood in Belgium, The Netherlands, and Sweden: Preli-
minary report of 3 countries participating in the EU SAGhE study. J Clin
Endocrinol Metab 2012;97:E213.
Snyder PJ. Treatment of hyperprolactinemia due to lactotroph adenoma
and other causes. Disponible en www.uptodate.com.
Speroff L, Fritz MA: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 8a
ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2010.
Strauss JF, Barbieri RL. Yen & Jaffe’s Reproductive Endocrinology. 6a ed. Else-
vier; 2009.
Surrey ES. Gonadotropin-releasing hormone agonist and add-back thera-
py: What do the data show? Curr Opin Obstet Gynecol 2010;22:283
Taylor BE, Buchman TG. Is there a role for growth hormone therapy in re-
fractory critical illness? Curr Opin Crit Care Med 2008;14:438.
Tena-Sempere M. Deciphering puberty: Novel partners, novel mecha-
nisms. Eur J Endocrinol 2012;167:733.
Wales PW, et al. Human growth hormone and glutamine for patients with
short bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2010;(16):CD006321.
Webster J, et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the
treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med 1994;331:904.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
686    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Westhoff G, Cotter AM, Tolosa JE. Prophylactic oxytocin for the third stage
of labour to prevent postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst
Rev 2013;(10):CD001808.
Wit JM, et al. Idiopathic short stature: Definition, epidemiology, and diag-
nostic evaluation. Growth Horm IGF Res 2008;18:89.
Youssef MA, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG
for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology
cycles. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD008046.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Si bien la hormona del crecimiento (GH) puede tener algunos
efectos directos de promoción del crecimiento, se cree que me-
dia el crecimiento esquelético principalmente a través de la pro-
ducción del factor I de crecimiento similar a la insulina (IGF-I)
en la placa epifisaria, que actúa principalmente de una manera
autocrina/paracrina. La IGF-I también puede promover el creci-
miento de la estatura a través de mecanismos endocrinos. Los
hallazgos de pequeños testículos y un microfalo en este paciente
sugieren un diagnóstico de hipogonadismo, probablemente co-
mo consecuencia de la deficiencia de la gonadotropina. Este pa-
ciente está en riesgo de múltiples deficiencias hipotalámicas e
hipofisarias. Es posible que ya tenga o pueda desarrollar poste-
riormente ACTH/cortisol y TSH/deficiencias de la hormona ti-
roidea y, por tanto, puede requerir suplementos con hidrocorti-
sona y levotiroxina, además de suplementos con la GH y la
testosterona. También se le debe evaluar la presencia de diabetes
insípida central y, si está presente, tratarla con desmopresina, un
análogo selectivo del receptor de la vasopresina V2.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Drogas tiroideas y
antitiroideas*
Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP, FAPHA
CASO DE ESTUDIO
JP es una mujer de 33 años que se presenta con quejas por fatiga,
lo que requiere siestas durante el día, aumento de peso, intole-
rancia al frío y debilidad muscular en los últimos meses. Estas
quejas son nuevas, ya que siempre se sentía “caliente”, notaba di-
ficultad para dormir y podía comer cualquier cosa que quisiera
sin aumentar de peso. También le gustaría embarazarse en el fu-
turo cercano. Debido a la mala adherencia a la medicación con
metimazol y propranolol, recibió terapia con yodo radiactivo
(RAI, radioactive iodine), desarrolló hipotiroidismo y comenzó
con levotiroxina 100 mcg al día. Otros medicamentos incluyen
carbonato de calcio tres veces al día para “proteger sus huesos” y
FISIOLOGÍA TIROIDEA
La glándula tiroides normal secreta cantidades suficientes de las
hormonas tiroideas —triyodotironina (T3, triiodothyronine) y tetra-
yodotironina (T4, tetraiodothyronine tiroxina)— para normalizar el
crecimiento y el desarrollo, la temperatura corporal y los niveles de
energía. Estas hormonas contienen 59 y 65% (respectivamente)
de yodo como parte esencial de la molécula. La calcitonina, el se-
gundo tipo de hormona tiroidea, es importante en la regulación del
metabolismo del calcio y se analiza en el capítulo 42.
Metabolismo del yoduro
La ingesta diaria recomendada de yoduro en un adulto (I–, iodide)†
es de 150 mcg (200 mcg durante el embarazo y la lactancia y hasta
250 mcg para los niños).
* Este capítulo está dedicado al Dr. Francis S. Greenspan, coautor, mentor,
colega y amigo, a quien sus colegas y sus pacientes extrañarán profunda-
mente por su amabilidad, generosidad y atención experta como jefe de la
Clínica Tiroidea en UCSF.
†
En este capítulo, el término “yodo” denota todas las formas del elemento; el tér-
mino “yoduro” denota sólo la forma iónica, I–.
ERRNVPHGLFRVRUJ
C A P Í T U L O
38
omeprazol para la “acidez estomacal”. En el examen físico, su
presión arterial es de 130/89 mm Hg con un pulso de 50 bpm.
Su peso es de 136 lb (61.8 kg), un aumento de 10 lb (4.5 kg) en el
último año. Su glándula tiroides no es palpable y sus reflejos se
retrasan. Los hallazgos de laboratorio muestran un nivel de hor-
mona estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-stimulating hormo-
ne) de 24.9 μUI/mL (0.45-4.12 μUI/mL normal) y un nivel de tiro-
xina libre de 8 pmol/L (10-18 pmol/L normal). Evalúe el manejo
de su historial previo de hipertiroidismo y su estado tiroideo vi-
gente. Identifique sus recomendaciones de tratamiento para maxi-
mizar el control del estado tiroideo actual.
El yoduro, ingerido a partir de alimentos, agua o medicamen-
tos, se absorbe rápidamente y entra en una porción de líquido ex-
tracelular. La glándula tiroides elimina alrededor de 75 mcg al día
de esta porción para la síntesis de hormonas, y el resto se excreta
en la orina. Si aumenta la ingesta de yoduro, la absorción fraccio-
nada de yodo por la tiroides se ve disminuida.
Biosíntesis de hormonas tiroideas
Una vez tomado por la glándula tiroides, el yoduro se somete a una
serie de reacciones enzimáticas que lo incorporan a la hormona ti-
roidea activa (figura 38-1). El primer paso es el transporte de yodu-
ro a la glándula tiroides por una proteína intrínseca de la membra-
na basal de la célula del folículo llamada simportador de yoduro de
sodio (NIS, sodium/iodide symporter). Esto puede inhibirse con
grandes dosis de yoduros y aniones (p. ej., el tiocianato (SCN–, thio-
cya-nate), el pertecnetato (TcO4–, pertechnetate) y el perclorato
(CIO4–, perchlorate). En la membrana celular apical, una segunda
enzima de transporte de I– llamada pendrina controla el flujo de
yoduro a través de la membrana. El pendrina también se encuentra
en la cóclea del oído interno. Si el pendrina es deficiente o está au-
sente (mutación SLC26A4), se produce un síndrome hereditario de
bocio y sordera llamado síndrome de Pendred (PDS, Pendred syn-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
688    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Glándula tiroides

Transporte Tiroglobulina
Peroxidasa Organificación
- -
I I I° MIT-DIT- T3-T4
Yoduros
–
–
– Proteólisis
Yoduros,
tioamidas
SCN–, ClO4 –

T4, T3
Tejidos Sangre
periféricos
T4, T3
Medios de
radiocontraste,
–
β-bloqueantes,
corticosteroides,
amiodarona
T3

FIGURA 38-1 Biosíntesis de hormonas tiroideas. Se muestran los sitios de acción de varios medicamentos que interfieren con la
biosíntesis de la hormona tiroidea.

drome). En la membrana celular apical, el yoduro se oxida median-
te la peroxidasa tiroidea (TPO, thyroidal peroxidase) en yodo, forma
en la que yoda rápidamente los residuos de tirosina dentro de la
molécula de tiroglobulina para formar la monoyodotirosina (MIT,
monoiodotyrosine) y diyodotirosina (DIT, diiodotyrosine). Este pro-
ceso se denomina organificación del yoduro. La peroxidasa tiroi-
dea se bloquea temporalmente por altos niveles de yoduro intrati-
roidal y se bloquea de forma más persistente por los fármacos de la
tioamida. La expresión génica de TPO es estimulada por la hormo-
na estimulante de la tiroides (TSH).
Dos moléculas de DIT se combinan dentro de la molécula de ti-
roglobulina para formar L-tiroxina (T4, L-thyroxine). Una molécula de
MIT y una molécula de DIT se combinan para formar T3. Además
de la tiroglobulina, otras proteínas dentro de la glándula pueden ser
yodadas, pero estas yodoproteínas no tienen actividad hormonal.
La tiroxina, la T3, la MIT y la DIT se liberan de la tiroglobulina por
exocitosis y proteólisis de la tiroglobulina en el borde coloideo api-
cal. La MIT y la DIT se desyodan dentro de la glándula y el yodo se
reutiliza. Este proceso de proteólisis también está bloqueado por al-
tos niveles de yoduro intratiroidal. La proporción de T4 a T3 dentro
de la tiroglobulina es de aproximadamente 5:1, por lo que la mayor
parte de la hormona liberada es la tiroxina. Ochenta por ciento de la
T3 que circula en la sangre se deriva del metabolismo periférico de
la tiroxina y el resto de la secreción tiroidea directa (véase más aba-
jo, figura 38-2).
Transporte de hormonas tiroideas
La tiroxina y la T3 en el plasma se unen de forma reversible a la pro-
teína, principalmente la globulina fijadora de la tiroxina (TBG,
thyroxine-binding globulin). Sólo alrededor de 0.04% del total de T4 y
0.4% de T3 existe en la forma libre (como FT4 y FT3). Muchos esta-
dos fisiológicos y patológicos y fármacos afectan la T4, T3 y el trans-
porte tiroideo. Sin embargo, los niveles reales de hormona libre
por lo general permanecen normales, lo que refleja el control de re-
troalimentación.
Metabolismo periférico de las hormonas
tiroideas
La vía principal para el metabolismo periférico de la tiroxina es la
desyodación mediante tres enzimas (D1, D2, D3). La desyodación de
T4 puede ocurrir por monodeiodinación del anillo externo, produ-
ciendo 3,5,3’-triyodotironina (T3), que es de tres a cuatro veces más
potente que T4. La enzima D1 es responsable de aproximadamen-
te 24% de la T3 circulante, mientras que 64% de la T3 periférica es
generada por D2, que también regula los niveles de T3 en el cere-
bro y la hipófisis. La desyodación D3 produce 3,3’,5’-triyodotiro-
nina metabólicamente inactiva (T3 inversa [rT3 reverse T3]) (figura
38-2). Los bajos niveles séricos de T3 y rT3 en individuos normales
se deben a los altos aclaramientos metabólicos de estos dos com-
puestos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 38 Drogas tiroideas y antitiroideas    689

I I INACTIVACIÓN
NH2
Deaminación
HO O CH2 CH
Descarboxilación
COOH Conjugación
I I (glucurónido
Tiroxina o sulfato)

Desyodación
Activación Inactivación

I I
NH2 NH2

HO O CH2 CH HO O CH2 CH

COOH COOH
I I I I
3,5,3′-triyodotironina 3,3′,5′-triyodotironina
(T3) (T3 inverso)

FIGURA 38-2 Metabolismo periférico de la tiroxina. (Adaptada con permiso de: Gardner DG, Shoback D [eds.]. Greenspan’s Basic & Clinical
Endocrinology, 8a. ed., McGraw-Hill; 2007. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Los fármacos como la amiodarona, los medios de contraste yo- A. Relaciones tiroides-hipófisis
dados, los bloqueadores β y los corticosteroides, así como las enfer- El control de la función tiroidea a través de la retroalimentación ti-
medades graves o la inanición, inhiben la 5’-deiodinasa necesaria roidea-hipofisaria también se discute en el capítulo 37. Las células
para la conversión de T4 a T3, lo que da como resultado niveles ba- hipotalámicas secretan la hormona liberadora de tirotropina (TRH,
jos de T3 y de rT3 en el suero. Un polimorfismo en el gen D2 logra thyrotropin-releasing hormone) (figura 38-3). La misma se secreta en
reducir la activación de T3 y alterar la respuesta de la hormona ti- los capilares del sistema venoso portal hipofisario, y en la hipófisis,
roidea. La farmacocinética de las hormonas tiroideas se enumera la TRH estimula la síntesis y la liberación de la tirotropina (hormo-
en el cuadro 38-1. na estimulante de la tiroides, TSH). La TSH a su vez estimula un
mecanismo mediado por la adenilil ciclasa en la célula tiroidea pa-
Evaluación de la función tiroidea
ra aumentar la síntesis y la liberación de T4 y T3. La T3, la más acti-
Las pruebas utilizadas para evaluar la función tiroidea se enume- va de las dos hormonas, actúa de manera negativa en la hipófisis
ran en el cuadro 38-2. para bloquear la acción de la TSH y en el hipotálamo para inhibir
la síntesis y secreción de TRH. Otras hormonas o fármacos tam-
bién consiguen afectar la liberación de TRH o TSH.
CUADRO 38-1 Resumen de la cinética de la hormona B. Autorregulación de la glándula tiroides
tiroidea La glándula tiroides también regula su captura de yoduro y la sín-
tesis de la hormona tiroidea por mecanismos intratiroideos que
Variable T4 T3 son independientes de la TSH. Estos mecanismos están relaciona-
Volumen de distribu- 10 L 40 L dos principalmente con el nivel de yodo en la sangre. Grandes do-
ción sis de yodo inhiben la organificación del yoduro (bloqueo de Wolff-
Reserva extratiroidea 800 mcg 54 mcg Chaikoff, véase figura 38-1). En ciertos estados de enfermedad (p.
Producción diaria 75 mcg 25 mcg ej., tiroiditis de Hashimoto), esto puede inhibir la síntesis de la hor-
Rotación fraccional 10% 60%
mona tiroidea y provocar hipotiroidismo. El hipertiroidismo puede
por día ser el resultado de la pérdida del bloqueo de Wolff-Chaikoff en in-
dividuos susceptibles (p. ej., bocio multinodular).
Aclaramiento metabó- 1.1 L 24 L
lico por día C. Estimuladores tiroideos anómalos
Semivida (biológica) 7 días 1 día En la enfermedad de Graves (véase más abajo), los linfocitos se-
Niveles séricos cretan un anticuerpo estimulador del receptor de TSH (TSH-R Ab
Total 4.8-10.4 mcg/dL 60-181 ng/dL [stim]), también conocido como inmunoglobulina estimulante de
(62-134 nmol/L) (0.92-2.79 nmol/L) tiroides (TSI, thyroid-stimulating immunoglobulin). Esta inmunoglo-
Libre 0.8-2.7 ng/dL 230-420 pg/dL bulina se une al receptor de TSH y estimula la glándula de la mis-
10.3-34.7 pmol/L) (3.5-6.47 pmol/L) ma manera que la TSH propia. La duración de su efecto, sin em-
Cantidad unida 99.96% 99.6% bargo, es mucho más larga que la de TSH. Los receptores de TSH
también se encuentran en los fibrocitos orbitarios, que logran ser
Potencia biológica 1 4
estimulados por altos niveles de TSH-R Ab [stim] y pueden causar
Absorción oral 70% 95% oftalmopatía.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
690    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 38-2 Valores típicos de adultos para pruebas de función tiroidea

Resultados en el Resultados en el
Nombre del examen Valor normal1 hipotiroidismo hipertiroidismo

Tiroxina total (T4) 4.8-10.4 mcg/dL (62-134 nmol/L) Bajo Alto

Triyodotironina total (T3) 59-156 ng/dL Normal o bajo Alto
(0.9-2.4 nmol/L)
T4 libre (FT4) 0.8-1.4 ng/dL (10-18 pmol/L) Bajo Alto
T3 libre (FT3) 169-371 ng/dL (2.6-5.7 pmol/L) Bajo Alto
Hormona tirotrópica (TSH) 0.45-4.12 μIU/mL Alto 2
Bajo
(0.45-4.12 mIU/L)
123
I captura a las 24 horas 5-35% Bajo Alto
Anticuerpos antitiroglobulina (Tg-Ab) <200 IU/mL Presente a menudo Presente por lo regular
Anticuerpos de tiroperoxidasa (ATPO, thyrope- ≤100 WHO unidades Presente a menudo Presente por lo regular
roxidase antibodies)
Escaneo de isótopos con 123I o 99mTcO4 Patrón Prueba no indicada Crecimiento difuso de la
normal glándula
Biopsia por aspiración con aguja fina (FNA, Patrón Prueba no indicada Prueba no indicada
fine-needle aspiration) normal
Tiroglobulina sérica Mujeres: 1.5-38.5 mcg/L Prueba no indicada Prueba no indicada
Hombres: 1.4-29.2 mcg/L
Anticuerpo estimulante del receptor de TSH o Negativo <140% de base Prueba no indicada Elevado en la enfermedad
inmunoglobulina estimulante de tiroides (TSI) de Graves
1
Los resultados pueden variar según diferentes laboratorios.
2
La excepción es hipotiroidismo central.

◼ FARMACOLOGÍA BÁSICA DE En pacientes con hipertiroidismo, los aclaramientos metabóli-

MEDICAMENTOS ANTITIROIDEOS
Y TIROIDEOS
HORMONAS TIROIDEAS
Química
Las fórmulas estructurales de la tiroxina y la triyodotironina, así co-
mo la triyodotironina inversa (rT3) se muestran en la figura 38-2.
Todas estas moléculas naturales son levo (L) isómeros. El isómero
sintético dextro (D) de tiroxina, dextrotiroxina, tiene aproximada-
mente 4% de la actividad biológica del isómero L, como lo demues-
tra su menor capacidad para suprimir la secreción de TSH y corre-
gir el hipotiroidismo.
Farmacocinética
La tiroxina se absorbe mejor en el duodeno y el íleon; la absorción
se modifica por factores intraluminales como la comida, los medi-
camentos, la acidez gástrica y la flora intestinal. La biodisponibili-
dad oral de los preparados actuales de la tiroxina promedio es del
70 al 80% (cuadro 38-1). Por el contrario, la T3 se absorbe casi por
completo (95%). La absorción de T4 y T3 parece no verse afectada
por hipotiroidismo leve, pero puede afectarse en el mixedema se-
vero con íleo. Estos factores son importantes para pasar de la tera-
pia oral a la parenteral. Para el uso parenteral, se prefiere la vía in-
travenosa para ambas hormonas.
cos de T4 y T3 aumentan y las semividas disminuyen; lo contrario
sucede en pacientes con hipotiroidismo. Los fármacos que inducen
enzimas microsomales hepáticas (p. ej., la rifampicina, el fenobarbi-
tal, la carbamazepina, la fenitoína, inhibidores de la tirosina quinasa,
inhibidores de la proteasa del VIH) incrementan el metabolismo de
T4 y T3 (cuadro 38-3). A pesar de este cambio en el aclaramiento, la
concentración hormonal normal se mantiene en la mayoría de los
pacientes eutiroideos como resultado de la hiperfunción compen-
satoria de la tiroides. Sin embargo, los pacientes dependientes de
la medicación de reemplazo de T4 pueden requerir dosis mayores
para mantener la efectividad clínica.
Una compensación similar ocurre si los sitios de unión son alte-
rados. Si los sitios TBG aumentan con el embarazo, los estrógenos
o los anticonceptivos orales, hay un cambio inicial de la hormona
del estado libre al límite y una disminución en su tasa de elimina-
ción hasta que se restablezca la concentración normal de la hormo-
na libre. Por tanto, la concentración de hormona total y unida au-
mentará, pero la concentración de hormona libre y la eliminación
en estado estable se mantendrán normales. Lo contrario ocurre
cuando los sitios de unión tiroidea disminuyen.
Mecanismo de acción
En la figura 38-4 se representa un modelo de acción de la hormona
tiroidea, que muestra las formas libres de las hormonas tiroideas,
T4 y T3, disociadas de las proteínas de unión tiroidea, que entran en
la célula por los transportadores activos (p. ej., el transportador de

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Psicosis Ritmos circadianos
aguda y pulsátiles
+ + Estrés
Frío severo
–
+
H En la mayoría de los tejidos sensibles a hormonas (hipófisis, hí-
Hipotálamo
Somatostatina
+ –
Corticoides
– o dopamina
TRH
–
AP
T4,T3
– nucleares consiguen alterarse para preservar la homeostasis del
TSH +
Tiroides +
– I–
FIGURA 38-3 El eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo. La
psicosis aguda o la exposición prolongada al frío pueden activar
el eje. La hormona hipotalámica liberadora de tiroides (TRH,
hypothalamic thyroid-releasing hormone) estimula la liberación
de la hormona hipofisaria estimulante de la tiroides (TSH, thyroid-
stimulating hormone), mientras que la somatostatina y la
dopamina la inhiben. La TSH estimula la síntesis y liberación de
T4 y T3 desde la tiroides y, a su vez, inhiben la síntesis y
liberación de TRH y TSH. Se necesitan pequeñas cantidades de
yoduro para la producción de hormonas, pero grandes
cantidades inhiben la producción y liberación de T3 y T4. Flechas
compactas, influencia estimulante; flechas discontinuas,
influencia inhibitoria. H (hypothalamus): hipotálamo; AP (anterior
pituitary): hipófisis anterior.
monocarboxilato 8 [MCT8, monocarboxylate transporter], MCT10, y
polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP1C1, organic
anion transporting polypeptide]). Las mutaciones del transportador
logran dar como resultado un síndrome clínico de retraso mental,
miopatía y niveles bajos de T4 en suero (síndrome de Allan-Hern-
don-Dudley). Dentro de la célula, la T4 se convierte en T3 por
5’-deiodinasa y la T3 entra en el núcleo, donde se une a una proteí-
na específica del receptor tiroideo T3, un miembro de la familia del
oncogén c-erb. (Esta familia también incluye los receptores de la
hormona esteroidea y los receptores de las vitaminas A y D.) El re-
ceptor T3 existe en dos formas, α y β. Las mutaciones en ambos ge-
nes α y β se han asociado con la resistencia generalizada a la hor-
mona tiroidea. El consumo de cigarrillos y los agentes ambientales
(p. ej., bifenilos policlorados) también alcanzan interferir con la ac-
ción del receptor. Diferentes concentraciones de formas de recep-
tores en diferentes tejidos pueden explicar las variaciones en el
efecto T3 en estos tejidos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 38 Drogas tiroideas y antitiroideas    691
La mayoría de los efectos de la tiroides en los procesos metabó-
licos parecen estar mediados por la activación de los receptores nu-
cleares que conducen a una mayor formación de RNA y la poste-
rior síntesis de proteínas, por ejemplo, una mayor formación de
Na+/K+-ATPasa. Esto es consistente con la observación de que la
acción de la tiroides se manifiesta in vivo con un retraso de horas o
días después de su administración.
gado, riñón, corazón, músculo esquelético, pulmón e intestino) se
encuentra un gran número de receptores de hormonas tiroideas,
mientras que pocos sitios receptores se encuentran en tejidos que
no responden a hormonas (bazo, testículos). El cerebro, que carece
de una respuesta anabólica a T3, contiene un número intermedio de
receptores. En congruencia con sus potencias biológicas, la afini-
dad del sitio receptor para T4 es aproximadamente 10 veces menor
que la de T3. Bajo algunas condiciones, la cantidad de receptores
cuerpo. Por ejemplo, la inanición disminuye tanto la hormona T3
circulante como los receptores celulares T3.
Efectos de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas son responsables del crecimiento, desarro-
llo, función y mantenimiento óptimos de todos los tejidos del cuer-
po. Las cantidades excesivas o inadecuadas dan como resultado
signos y síntomas de hipertiroidismo o hipotiroidismo, respectiva-
mente (cuadro 38-4). Dado que T3 y T4 son cualitativamente simila-
res, se logran considerar como una sola hormona en la discusión
que sigue.
La hormona tiroidea es esencial para el desarrollo y el funcio-
namiento de los tejidos nervioso, esquelético y reproductivo. Sus
efectos dependen de la síntesis de proteínas y de la potenciación
de la secreción y la acción de la hormona del crecimiento. La fal-
ta de tiroides en la vida temprana da como resultado un retraso
mental irreversible y enanismo, típico del cretinismo congénito.
Los efectos sobre el crecimiento y la termogénesis van acompa-
ñados de una influencia generalizada en el metabolismo de los fár-
macos, así como en los carbohidratos, las grasas, las proteínas y las
vitaminas. Muchos de estos cambios dependen de o están modifi-
cados por la actividad de otras hormonas. Por el contrario, las tasas
de secreción y degradación de prácticamente todas las demás hor-
monas, incluidas las catecolaminas, el cortisol, los estrógenos, la
testosterona y la insulina, se ven afectadas por el estado tiroideo.
Muchas de las manifestaciones de la hiperactividad tiroidea se
parecen a la hiperactividad del sistema nervioso simpático (en es-
pecial en el sistema cardiovascular), aunque los niveles de catecola-
minas no aumentan. Los cambios en la actividad de la adenilil ci-
clasa estimulada por las catecolaminas, medidos por cAMP, se
encuentran con los cambios en la actividad tiroidea. La hormona ti-
roidea incrementa el número de receptores β y mejora la amplifica-
ción de la señal del receptor β. Otros síntomas clínicos que recuer-
dan a la actividad excesiva de la epinefrina (y en parte aliviados por
los antagonistas de los receptores adrenérgicos) incluyen retraso y
retracción del párpado, temblor, sudoración excesiva, ansiedad y
nerviosismo. La constelación opuesta de efectos se ve en el hipoti-
roidismo (cuadro 38-4).
Preparados de tiroides
Consulte la sección “Preparados disponibles” al final de este capí-
tulo para obtener una lista de preparados disponibles. Estos prepa-
rados pueden ser sintéticos (la levotiroxina, la liotironina, el liotrix)
o de origen animal (tiroides desecada).
 ERRNVPHGLFRVRUJ
692    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 38-3 Efectos farmacológicos y función tiroidea

Efecto farmacológico Fármacos

Cambio en la síntesis de la hormona tiroidea

Inhibición de la secreción de TRH o TSH sin induc-
ción de hipotiroidismo o hipertiroidismo
Inhibición de la síntesis o liberación de hormona ti-
roidea con la inducción de hipotiroidismo (u oca-
sionalmente hipertiroidismo)
Alteración del transporte de la hormona tiroidea y los niveles séricos totales de T3 y T4, pero generalmente no hay modificación de FT4
o TSH
Aumento de TBG
Disminución de TBG
Desplazamiento de T3 y T4 de TBG con hipertiroxi-
nemia transitoria
Alteración del metabolismo de T4 y T3 con niveles modificados de T3 y T4 en suero, pero no de TSH (a menos que se administre
terapia sustitutiva con la tiroxina)
Aumento del metabolismo hepático, aumento de
la degradación de la hormona tiroidea
Inhibición de 5′-deiodinasa con disminución de T3,
aumento de rT3
Otras interacciones
Interferencia con la absorción de T4 desde el in-
testino
Inducción de enfermedad tiroidea autoinmune con
hipotiroidismo o hipertiroidismo
Efecto de la función tiroidea en los efectos de los fármacos
Anticoagulación
Control de la glucosa
Fármacos cardiacos
Sedantes; analgésicos
Bexaroteno, dopamina, bromocriptina, cabergolina, levodopa, corticosteroides, so-
matostatina, octreotida, metformina, interleucina-6, heroína
Yoduros (incluida la amiodarona), litio, aminoglutetimida, tioamidas, etionamida, in-
hibidores de la tirosina quinasa (p. ej., sunitinib, sorafenib, imatinib), inhibidores de
la proteasa del HIV
Estrógenos, tamoxifeno, raloxifeno, heroína, metadona, mitotano, 5-fluorouracilo,
perfenazina
Andrógenos, esteroides anabólicos, glucocorticoides, danazol, L-asparaginasa, áci-
do nicotínico
Salicilatos, fenclofenaco, ácido mefenámico, furosemida intravenosa, heparina
Nicardipina, fenitoína, carbamazepina, primidona, fenobarbital, rifampina, rifabuti-
na, inhibidores de la tirosina quinasa (p. ej., sunitinib, sorafenib, imatinib), sertralina,
quetiapina
Ácido iopanoico, ipodato, amiodarona, bloqueadores β, corticosteroides, propil-
tiouracilo, flavonoides, interleucina-6
Bifosfonatos orales, colestiramina, colesevelam, colestipol, picolinato de cromo,
carbón, ciprofloxacina, inhibidores de la bomba de protones, sucralfato, Kayexala-
to, raloxifeno, hidrocloruro de sevelamer, hidróxido de aluminio, sulfato ferroso,
carbonato de calcio, salvado/fibra, soja, café, orlistat
Interferón α, interleucina-2, interferón β, litio, amiodarona, inhibidores de la tirosina
quinasa (p. ej., sunitinib, sorafenib, imatinib)
Dosis más bajas de warfarina requeridas en el hipertiroidismo, dosis más altas en
el hipotiroidismo
Aumento de la producción de glucosa hepática e intolerancia a la glucosa en el hi-
pertiroidismo; acción deficiente de la insulina y eliminación de la glucosa en el hi-
potiroidismo
Se requieren dosis más altas de digoxina en el hipertiroidismo; dosis más bajas en
hipotiroidismo
Aumento de los efectos sedantes y depresivos respiratorios de los sedantes y
opiáceos en el hipotiroidismo; lo contrario en el hipertiroidismo

Las hormonas tiroideas no son efectivas y alcanzan ser perjudi-
ciales en el tratamiento de la obesidad, el sangrado vaginal anor-
mal o la depresión si los niveles de la hormona tiroidea son norma-
les. El metaanálisis reciente de T3 coadministrada con antidepresivos
mostró algunos beneficios para la depresión, pero los resultados no
fueron concluyentes y se requiere confirmación adicional para su
uso óptimo.
La levotiroxina sintética es el preparado de elección para la te-
rapia de reemplazo y supresión de tiroides debido a su estabilidad,
uniformidad de contenido, bajo costo, ausencia de proteína exter-
na alergénica, fácil medición de laboratorio de los niveles séricos y
larga semivida (7 días), lo que permite su administración de una
vez al día a semanal. Además, la T4 se convierte en T3 intracelular-
mente; por tanto, la administración de T4 produce ambas hormo-
nas y la administración de T3 es innecesaria. Las preparaciones ge-
néricas de la levotiroxina proporcionan una eficacia comparable y
son más rentables que las preparaciones de marca. Es preferible
que los pacientes permanezcan con una preparación constante de
levotiroxina a fin de evitar cambios en la biodisponibilidad. Una
cápsula de gel blando de marca (tirosint) tuvo una disolución más
rápida y más completa, y se vio menos afectada por el pH gástrico
o el café que una formulación de tableta.
Aunque la liotironina (T3) es de tres a cuatro veces más potente
que la levotiroxina, no se recomienda para la terapia de reemplazo
de rutina debido a su semivida más corta (24 horas), que requiere
múltiples dosis diarias, y a la dificultad para controlar su adecua-
ción de reemplazo mediante pruebas de laboratorio convenciona-
les. La T3 también debe evitarse en pacientes con enfermedad car-
diaca debido a elevaciones significativas en los niveles máximos y
un mayor riesgo de cardiotoxicidad. No se ha demostrado que el

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 38 Drogas tiroideas y antitiroideas    693

FIGURA 38-4 Modelo de la interacción de T3

A con el receptor T3. A: Fase inactiva: el dímero del
receptor T3 sin ligando unido al elemento de
Núcleo respuesta de la hormona tiroidea (TRE, thyroid
hormone response element) junto con
Coactivador correpresores actúa como un supresor de la
Correpresor
transcripción génica. B: Fase activa: la T3 y la T4
circulan unidas a las proteínas de unión tiroidea
(TBPs, thyroid-binding proteins). Las hormonas
TR-LBD TR-LBD
libres son transportadas a la célula por un sistema
de transporte específico. Dentro del citoplasma,
TR-DBD TR-DBD T4 se convierte en T3 por 5′DI (5′-deiodinase):
5′-deiodinasa; la T3 se mueve luego al núcleo. Allí
se une al dominio de unión al ligando del
TRE monómero TR (thyroid receptor): receptor de
tiroides. Esto estimula la disrupción del
Citoplasma
homodímero TR y la heterodimerización con el
TBPs RXR (retinoid X receptor): receptor retinoide X en
el TRE, el desplazamiento de correpresores y la
T4 T3
unión de coactivadores. El complejo TR-
coactivador activa la transcripción génica, que
B
conduce a la alteración en la síntesis de proteínas
Correpresor T4 T3
y el fenotipo celular. El TR-LBD (T3 receptor
ligand-binding domain): dominio de unión al
Coactivador T4 ligando del receptor T3; el TR-DBD (T3 receptor
DNA-binding domain): dominio de unión al DNA
TR-LBD 5′Dl del receptor T3; el RXR-LBD (retinoid X receptor
RXR-LBD
TR-LBD T3 ligand-binding domain): dominio de unión a
ligando de receptor retinoide X; el RXR-DBD
TR-DBD RXR-DBD TR-DBD
Transcripción T3 (retinoid X receptor DNA-binding domain):
dominio de unión al DNA del receptor retinoide X;
T3, triyodotironina; T4, tetrayodotironina, L-tiroxina.
TRE
(Adaptada con permiso de: Gardner DG, Shoback D [eds.].
Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 8a. ed. McGraw-
Hill; 2007. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

uso de la combinación de dosis fija de la tiroxina más cara y de la

liotironina (liotrix) y la tiroides desecada sea más efectiva que la ad-
ministración de T4 sola. La T3 se reserva mejor para la supresión de
TSH a corto plazo. Se están realizando investigaciones para aclarar
si T3 podría ser más apropiada en pacientes con un polimorfismo
en el gen D2 o en aquellos que continúan reportando fatiga, au-
mento de peso y deterioro mental mientras toman T4 sola.
El uso de tiroides secas en lugar de preparados sintéticos nunca
se justifica, ya que las desventajas de la antigenicidad de las proteí-
nas, la inestabilidad del producto, las concentraciones de hormo-
nas variables y la dificultad en la monitorización de laboratorio su-
peran con creces la ventaja de un menor costo. Cantidades
significativas de T3 encontradas en algunos extractos de tiroides
pueden producir elevaciones significativas en los niveles de T3 y to-
xicidad. Las dosis exactas equi-efectivas no han sido determinadas.
Se ha informado acerca de la equivalencia aproximada de 60 mg de
tiroides desecada (1 g) a 80-100 mcg de levotiroxina, y aproximada-
mente 37.5 mcg de la liotironina. Cualquier conversión de dosifica-
ción debe volver a valorarse según la respuesta clínica y de labora-
torio.
La vida útil de los preparados de hormonas sintéticas es de
aproximadamente 2 años, en particular si se almacenan en envases
oscuros para minimizar la desyodación espontánea. La vida útil de
la tiroides desecada no se conoce con certeza, pero su potencia se
conserva mejor si se mantiene seca.
AGENTES ANTITIROIDEOS
La reducción de la actividad tiroidea y los efectos hormonales con-
siguen lograrse por agentes que interfieren con la producción de
hormonas tiroideas, por agentes que modifican la respuesta tisular
a hormonas tiroideas o por destrucción glandular con radiación o
cirugía. Los bociógenos son agentes que suprimen la secreción de
T3 y T4 a niveles subnormales y por tanto aumentan la TSH, que a
su vez produce agrandamiento glandular (bocio). Los compuestos
antitiroideos utilizados clínicamente incluyen las tioamidas, los yo-
duros y el yodo radiactivo.
TIOAMIDAS
Las tioamidas, el metimazol y el propiltiouracilo, son medicamen-
tos importantes para el tratamiento de la tirotoxicosis. En el Reino
Unido, el carbimazol, que se convierte en el metimazol in vivo, se
usa de manera amplia. El metimazol es aproximadamente 10 veces
más potente que el propiltiouracilo y es el fármaco de elección en
adultos y niños. Debido a una advertencia incluida en el empaque
sobre la hepatitis grave, el propiltiouracilo debe reservarse para su
uso durante el primer trimestre del embarazo, en la tormenta tiroi-
dea y en aquellos que presenten reacciones adversas al metimazol
(aparte de la agranulocitosis o la hepatitis). Las estructuras quími-
cas de estos compuestos se muestran en la figura 38-5. El grupo de
la tiocarbamida es esencial para la actividad antitiroidea.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
694    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 38-4 Manifestaciones de tirotoxicosis e hipotiroidismo

Sistema Tirotoxicosis Hipotiroidismo
Piel y apéndi- Piel cálida y húmeda; transpiración; intolerancia al ca- Piel, cara y manos pálidas, frías, hinchadas y amarillentas; ca-
ces lor; cabello fino y escaso; uñas de Plummer; dermopa- bello seco y quebradizo; uñas quebradizas
tía pretibial (enfermedad de Graves)
Ojos, cara Retracción del párpado superior con mirada amplia; Caída de los párpados; edema periorbital; pérdida de la por-
edema periorbital; exoftalmo; diplopía (enfermedad de ción temporal de la ceja; edema facial, sin fóvea; glositis, dis-
Graves) fonía
Sistema car- Disminución de la resistencia vascular periférica; au- Aumento de la resistencia vascular periférica; disminución del
diovascular mento del ritmo cardiaco, volumen sistólico, gasto car- ritmo cardiaco, volumen sistólico, gasto cardiaco, presión de
diaco, presión de pulso; insuficiencia cardiaca de alto pulso; insuficiencia cardiaca de bajo gasto; ECG: bradicardia,
rendimiento; aumento de los efectos inotrópicos y cro- intervalo PR prolongado, onda T plana, bajo voltaje; derrame
notrópicos; arritmias; angina pericárdico
Sistema respi- Disnea; hipoventilación; disminución de la capacidad Efusiones pleurales; hipoventilación y retención de CO2; ap-
ratorio vital nea del sueño
Sistema gas- Apetito incrementado; aumento en la frecuencia de las Disminucion del apetito; disminución de la frecuencia de las
trointestinal evacuaciones intestinales; hipoproteinemia evacuaciones intestinales , estreñimiento; ascitis
Sistema ner- Nerviosismo; hiperquinesia; labilidad emocional, agita- Letargo/fatiga; ralentización general de los procesos menta-
vioso central ción les; neuropatías; debilidad y calambres musculares
Sistema Debilidad y fatiga muscular; aumento de los reflejos Rigidez y fatiga muscular; síndrome del túnel carpiano; dismi-
musculoes- tendinosos profundos; temblores; hipercalcemia; os- nución de los reflejos tendinosos profundos; aumento de la
quelético teoporosis fosfatasa alcalina, LDH, AST
Sistema renal Poliuria leve; aumento del flujo sanguíneo renal; au- Problemas de la excreción de agua; disminución del flujo san-
mento de la tasa de filtración glomerular guíneo renal; disminución de la tasa de filtración glomerular
Sistema he- Aumento de la eritropoyesis; anemia1 Disminución de la eritropoyesis; anemia1
matopoyético
Sistema re- Irregularidades menstruales; amenorrea; esterilidad; Menorragia; esterilidad; disminución de la libido; impotencia;
productivo aumento del metabolismo esteroideo gonadal oligospermia; disminución del metabolismo esteroideo gonadal
Sistema me- Incremento del ritmo metabólico basal; equilibrio de ni- Disminución del ritmo metabólico basal; ligero balance de ni-
tabólico trógeno negativo; hiperglucemia; incremento de los áci- trógeno positivo; retraso en la degradación de la insulina con
dos grasos libres; disminución del colesterol total y los mayor sensibilidad; aumento de colesterol total y triglicéridos;
triglicéridos; incremento de la degradación hormonal; in- hiponatremia; disminución de la degradación hormonal; dismi-
cremento de los requerimientos de vitaminas solubles nución de los requerimientos de vitaminas solubles en grasa
en grasa y en agua; incremento del metabolismo del fár- y en agua; disminución del metabolismo del fármaco; aumento
maco; disminución del requerimiento de warfarina en el requerimiento de warfarina
1
La anemia del hipertiroidismo suele ser normocrómica y se debe a un aumento del recambio de glóbulos rojos. La anemia del hipotiroidismo logra ser normocrómica,
hipercrómica o hipocrómica, y puede deberse a la disminución del ritmo de producción, la disminución de la absorción de hierro, la disminución de la absorción de
ácido fólico o a la anemia perniciosa autoinmune. LDH (lactic dehydrogenase): deshidrogenasa láctica; AST (aspartate aminotransferase): aspartato aminotransferasa.

H O H
Farmacocinética
N N El metimazol se absorbe por completo, pero a tasas variables. Se
acumula con facilidad por la glándula tiroides y tiene un volumen
S S
de distribución similar al del propiltiouracilo. La excreción es más
N N lenta que con propiltiouracilo; 65-70% de una dosis se recupera en
H C3H7 la orina en 48 horas.
CH3 Por el contrario, el propiltiouracilo se absorbe de manera rápida,
Propiltiouracilo Metimazol alcanzando niveles séricos máximos después de 1 hora. La biodispo-
O nibilidad de 50-80% puede deberse a una absorción incompleta o a
un gran efecto de primer paso en el hígado. El volumen de distribu-
C O C2H5
ción se aproxima al agua corporal total con acumulación en la glán-
N dula tiroides. La mayor parte de la dosis ingerida de propiltiouracilo
se excreta por el riñón como el glucurónido inactivo en 24 horas.
S
La corta semivida plasmática de estos agentes (1.5 horas para el
N propenilouracilo y 6 horas para el metimazol) tiene poca influencia
sobre la duración de la acción antitiroidea o el intervalo de dosifi-
CH3 cación porque ambos agentes se acumulan por la glándula tiroides.
Carbimazol En cuanto al propiltiouracilo, la administración del fármaco cada
6-8 horas es razonable, ya que una sola dosis de 100 mg puede in-
FIGURA 38-5 Estructura de las tioamidas. El resto de la hibir la organificación del yodo en un 60% durante 7 horas. Dado
tiocarbamida está sombreado en color. que una sola dosis de 30 mg de metimazol ejerce un efecto antiti-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
roideo durante más de 24 horas, una sola dosis diaria es efectiva en
el tratamiento del hipertiroidismo de leve a grave.
Ambas tioamidas atraviesan la barrera placentaria y se concen-
tran en la tiroides fetal, por lo que se debe tener precaución al usar
estos fármacos durante el embarazo. Debido al riesgo de hipotiroi-
dismo fetal, ambas tioamidas se clasifican como categoría D del
embarazo por la FDA (evidencia del riesgo fetal humano basado en
los datos de reacciones adversas a partir de la experiencia de inves-
tigación o comercialización, consulte el capítulo 59). De los dos, el
propiltiouracilo es preferible durante el primer trimestre del emba-
razo porque está más unido a las proteínas y, por tanto, atraviesa la
placenta con menos facilidad. Además, el metimazol se ha asocia-
do, aunque rara vez, con malformaciones congénitas. Ambas tioa-
midas se secretan en bajas concentraciones en la leche materna,
pero se consideran seguras para el lactante.
Farmacodinámica
Las tioamidas actúan por múltiples mecanismos. La acción principal
es prevenir la síntesis de hormonas al inhibir las reacciones cataliza-
das por la peroxidasa tiroidea y bloquear la organización del yodo.
Además, bloquean el acoplamiento de las yodotirosinas. No blo-
quean la absorción de yoduro por la glándula. El propiltiouracilo, no
así el metimazol, inhibe también la desyodación periférica de T4 y T3
(figura 38-1). Dado que la síntesis en lugar de la liberación de hormo-
nas se ve afectada, la aparición de estos agentes es lenta, a menudo
requiere de 3-4 semanas antes de que se agoten las reservas de T4.
Toxicidad
Las reacciones adversas a las tioamidas ocurren en 3-12% de los pa-
cientes tratados. La mayoría de las reacciones ocurren temprano,
en especial las náuseas y el malestar gastrointestinal. Puede haber
un sentido alterado del gusto o del olfato con el metimazol. El efec-
to adverso más común es una erupción prurítica maculopapular (4-
6%), a veces acompañada de signos sistémicos como fiebre. Los
efectos adversos raros incluyen una erupción urticarial, vasculitis,
una reacción tipo lupus, linfadenopatía, hipoprotrombinemia, der-
matitis exfoliativa, poliserositis y artralgia aguda. Se ha informado
un aumento del riesgo de hepatitis grave, que a veces resulta en la
muerte, con propiltiouracilo (advertencia incluida en el empaque),
por lo que debe evitarse en niños y adultos a menos que no haya
otras opciones disponibles. La ictericia colestásica es más común
con el metimazol que con el propiltiouracilo. Las elevaciones asin-
tomáticas en los niveles de transaminasas también pueden ocurrir.
La complicación más peligrosa es la agranulocitosis (recuento de
granulocitos <500 células/mm3), una reacción adversa infrecuente
pero potencialmente fatal. Ocurre en 0.1-0.5% de los pacientes que
toman tioamidas, pero el riesgo logra aumentar en pacientes mayo-
res y, por lo general, dentro de los primeros 90 días en aquellos que
reciben más de 40 mg/d de metimazol. La reacción suele ser rápida-
mente reversible cuando se suspende el fármaco, pero puede ser ne-
cesario un tratamiento antibiótico de amplio espectro para las infec-
ciones complicadas. Los factores estimulantes de colonias (p. ej.,
G-CSF, véase capítulo 33) consigue acelerar la recuperación de los
granulocitos. La sensibilidad cruzada entre el propiltiouracilo y el
metimazol es de aproximadamente 50%; por tanto, no se recomien-
da cambiar los medicamentos en pacientes con reacciones graves.
INHIBIDORES DEL ANIÓN
Los aniones monovalentes como el perclorato (ClO4–), el pertecneta-
to (TcO4–) y el tiocianato (SCN–) logran bloquear la absorción de yodu-
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 38 Drogas tiroideas y antitiroideas    695
ro por la glándula a través de la inhibición competitiva del mecanismo
de transporte de yoduro. Dado que estos efectos se consiguen superar
con grandes dosis de yoduros, su efectividad es algo impredecible.
El principal uso clínico para el perclorato de potasio es el blo-
queo de la recaptura tiroidea de I− en pacientes con hipertiroidismo
inducido por yoduro (p. ej., hipertiroidismo inducido por amioda-
rona). Sin embargo, el perclorato de potasio raramente se usa de
forma clínica porque se asocia con la anemia aplásica.
YODUROS
Antes de la introducción de las tioamidas en la década de 1940, los
yoduros eran los principales agentes antitiroideos; hoy en día, rara
vez se usan como terapia única.
Farmacodinámica
Los yoduros tienen varias acciones en la tiroides. Inhiben la orga-
nificación y la liberación de hormonas y disminuyen el tamaño y la
vascularización de la glándula hiperplásica. En individuos sensi-
bles, los yoduros pueden inducir hipertiroidismo (fenómeno de
Jod-Basedow) o hipotiroidismo precipitado.
En dosis farmacológicas (>6 mg/d), la acción principal de los yo-
duros es inhibir la liberación de hormonas, posiblemente a través
de la inhibición de la proteólisis de la tiroglobulina. La mejoría en
los síntomas tirotóxicos ocurre de manera rápida, dentro de 2-7
días, de ahí el valor del tratamiento con yoduro en la tormenta tiroi-
dea. Además, los yoduros disminuyen la vasculatura, el tamaño y la
fragilidad de una glándula hiperplásica, por lo que los medicamen-
tos son valiosos como preparación preoperatoria para la cirugía.
Uso clínico del yoduro
Las desventajas de la terapia con yoduro incluyen un aumento en
las reservas intraglandulares de yodo, lo que logra retrasar el inicio
de la terapia con la tioamida o evitar el uso de la terapia de yodo ra-
diactivo durante varias semanas. Por tanto, los yoduros deben ini-
ciarse después del comienzo de la terapia con la tioamida y evitar-
se si parece probable el tratamiento con yodo radiactivo. El yoduro
no debe usarse solo, ya que la glándula escapará del bloqueo de yo-
duro en 2-8 semanas, y su retirada puede producir una exacerba-
ción grave de la tirotoxicosis en una glándula enriquecida con yo-
do. Debe evitarse el uso crónico de yoduros en el embarazo, ya que
cruzan la placenta y logran causar bocio fetal. En las emergencias
de radiación que implican la liberación de isótopos de yodo radiac-
tivos, los efectos bloqueadores de la tiroides del yoduro de potasio
pueden proteger la glándula del daño posterior si se administra an-
tes de la exposición a la radiación.
Toxicidad
Las reacciones adversas al yodo (yodación) son poco frecuentes y,
en la mayoría de los casos, reversibles tras la interrupción. Incluyen
erupción acneiforme (similar a la del bromismo), glándulas saliva-
les hinchadas, úlceras de membrana mucosa, conjuntivitis, rino-
rrea, fiebre medicamentosa, sabor metálico, trastornos hemorrági-
cos y, en raras ocasiones, reacciones anafilactoides.
YODO RADIACTIVO
El 131I es el único isótopo utilizado para el tratamiento de la tiro-
toxicosis. (Otros se usan en el diagnóstico.) Administrado por vía
oral en solución como 131I de sodio, se absorbe rápidamente, se
concentra en la tiroides y se incorpora en los folículos de almacena-
miento. Su efecto terapéutico depende de la emisión de rayos β con
 ERRNVPHGLFRVRUJ
696    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
una semivida efectiva de 5 días y un rango de penetración de 400-
2 000 μm. Pocas semanas después de la administración, la destruc-
ción del parénquima tiroideo se hace evidente por hinchazón epi-
telial y necrosis, disrupción folicular, edema e infiltración de
leucocitos. Las ventajas de la radioidina incluyen fácil administra-
ción, efectividad, bajo costo y ausencia de dolor. Los temores de da-
ño genético inducido por radiación, leucemia y neoplasia no se han
hecho realidad después de más de 50 años de experiencia clínica
con la terapia con yodo radiactivo para el hipertiroidismo. El yodo
radiactivo no debe administrarse a mujeres embarazadas o lactan-
tes, ya que atraviesa la placenta para destruir la glándula tiroides
fetal y se excreta en la leche materna.
AGENTES BLOQUEADORES DE LOS
ADRENORRECEPTORES
Los bloqueadores beta sin actividad simpaticomimética intrínseca
(p. ej., el metoprolol, el propranolol, el atenolol) son complementos
terapéuticos efectivos en el tratamiento de la tirotoxicosis ya que
muchos de estos síntomas se asemejan a los asociados con la es-
timulación simpática. El propranolol ha sido el bloqueador β más
ampliamente estudiado y utilizado en la terapia de la tirotoxicosis.
Los bloqueadores beta causan una mejoría clínica de los síntomas
hipertiroideos, pero no alteran típicamente los niveles de la hormo-
na tiroidea. El propranolol en dosis superiores a 160 mg/d también
alcanza a reducir los niveles de T3 en aproximadamente 20% al in-
hibir la conversión periférica de T4 a T3.
◼ FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE
MEDICAMENTOS ANTITIROIDEOS
Y TIROIDEOS
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es un síndrome que resulta de la deficiencia de
hormonas tiroideas y se manifiesta en gran parte por una disminu-
ción reversible de todas las funciones corporales (cuadro 38-4). En
bebés y niños existe un sorprendente retraso en el crecimiento y en
el desarrollo que provoca enanismo y retraso mental irreversible.
CUADRO 38-5 Etiología y patogénesis del hipotiroidismo
Causa Patogénesis
Tiroiditis de Hashimoto Destrucción autoinmune de las tiroides
Inducido por drogas1 Boqueo en la formación de la hormona2
Dishormonogénesis Alteración de la síntesis de T4 debido a
la deficiencia de la enzima
Radiación, 131I, rayos X, tiroidecto- Destrucción o eliminación de la glándula
mía
Congénita (cretinismo) Atireosis o tiroides ectópica, deficiencia
de yodo; anticuerpos bloqueadores del
receptor de TSH
Secundaria (déficit de TSH) Enfermedad hipofisaria o hipotalámica
1
Yoduros, litio, fluoruro, tioamidas, ácido aminosalicílico, fenilbutazona, amiodarona, perclorato, etionamida, tiocianato, citocinas (interferones, interleucinas), bexaro-
teno, inhibidores de la tirosina quinasa, etc. Véase cuadro 38-3.
2
Véase el cuadro 38-3 para conocer la patogénesis específica.
ERRNVPHGLFRVRUJ
La etiología y la patogenia del hipotiroidismo se describen en el
cuadro 38-5. El hipotiroidismo puede ocurrir con o sin agranda-
miento de tiroides (bocio). El diagnóstico de laboratorio de hipoti-
roidismo en el adulto se realiza con facilidad mediante la combina-
ción de tiroxina baja libre y niveles elevados de TSH en suero
(cuadro 38-2).
La causa más común de hipotiroidismo en Estados Unidos en
este momento es probablemente la tiroiditis de Hashimoto, un
trastorno inmunológico en personas genéticamente predispuestas.
En esta condición, hay evidencia de inmunidad humoral en pre-
sencia de anticuerpos antitiroideos y sensibilización de linfocitos a
antígenos tiroideos. Las mutaciones genéticas como se discutió
con anterioridad y ciertos medicamentos también logran causar hi-
potiroidismo (cuadro 38-5).
MANEJO DEL HIPOTIROIDISMO
Con excepción del hipotiroidismo causado por medicamentos, que
en algunos casos puede tratarse simplemente eliminando el agente
depresor, la estrategia general de la terapia de reemplazo es apro-
piada. El preparado más satisfactorio es la levotiroxina, administra-
da como un preparado de marca o genérico. Múltiples pruebas han
documentado que la combinación de la levotiroxina más la liotiro-
nina no es superior a la levotiroxina sola, aunque algunos pacien-
tes no se sienten bien con la tiroxina sola. Las variaciones genéticas
en las deiodinasas o transportadores de hormonas consiguen ex-
plicar parte de esta falta de eficacia.
Existe cierta variabilidad en la absorción de tiroxina; la dosifica-
ción también variará según la edad y el peso. Los bebés y niños re-
quieren más T4 por kilogramo de peso corporal que los adultos. La
dosis promedio para un bebé de 1-6 meses de edad es de 10-15
mcg/kg por día, mientras que la dosis promedio para un adulto es
de aproximadamente 1.7 mcg/kg por día (0.8 mcg/lb por día) o 125
mcg/d. Los adultos mayores (>65 años de edad) pueden requerir
menos tiroxina (1.6 mcg/kg por día o 0.7 mcg/lb por día) para re-
emplazarla a medida que disminuye la masa corporal. En pacientes
que requieren terapia de supresión posterior a la tiroidectomía pa-
ra el cáncer de tiroides, la dosis diaria promedio de T4 es de 2.2
mcg/kg o 1 mcg/lb. También se han notificado mayores requeri-
mientos de la tiroxina en pacientes con enfermedad celiaca y gas-
Bocio Grado de hipotiroidismo
Presente en los inicios, au- Leve a severo
sente más tarde
Presente Leve a moderado
Presente Leve a severo
Ausente Severo
Ausente o presente Severo
Ausente Leve
 ERRNVPHGLFRVRUJ
tritis por Helicobacter pylori; las dosis de tiroxina logran ser más ba-
jas después del tratamiento.
Dado que las interacciones con ciertos alimentos (p. ej., salva-
do, soja, café) y medicamentos (cuadro 38-3) pueden perjudicar
su absorción, la tiroxina debe administrarse con el estómago va-
cío (p. ej., 60 minutos antes de las comidas, 4 horas después de
las comidas o a la hora de acostarse) para mantener la TSH den-
tro de un rango óptimo de 0.5-2.5 mUI/L. Su larga semivida de 7
días permite una dosificación una vez al día. Los niños deben ser
monitoreados para un crecimiento y desarrollo normal. La TSH
sérica y la tiroxina libre siempre se deben medir antes de un
cambio en la dosis para evitar alteraciones séricas transitorias. Se
necesitan de 6 a 8 semanas después de comenzar una dosis deter-
minada de la tiroxina para alcanzar niveles estables en el torren-
te sanguíneo. Por tanto, los cambios de dosis deben hacerse len-
tamente.
En pacientes más jóvenes o con enfermedades muy leves, la te-
rapia de reemplazo completa logra iniciarse inmediatamente. En
pacientes mayores (>50 años) sin enfermedad cardiaca, la levotiro-
xina se puede iniciar con una dosis de 50 mcg/d. En el hipotiroidis-
mo de larga data y en pacientes mayores con enfermedad cardiaca
subyacente, es imperativo comenzar con dosis reducidas de la levo-
tiroxina, 12.5-25 mcg/d durante 2 semanas, antes de aumentar en
12.5-25 mcg/d cada 2 semanas que se observen el eutiroidismo o la
toxicidad del medicamento. En pacientes cardiacos, el corazón es
muy sensible al nivel de la tiroxina circulante, y si se desarrolla an-
gina de pecho o arritmia cardiaca, es esencial detener o reducir la
dosis de la tiroxina de inmediato.
La toxicidad de la tiroxina está de forma directa relacionada con
el nivel de la hormona. En los niños, la inquietud, el insomnio y la
aceleración de la maduración y el crecimiento óseo logran ser sig-
nos de toxicidad por la tiroxina. En los adultos, los síntomas de pre-
sentación pueden ser un aumento del nerviosismo, intolerancia al
calor, episodios de palpitaciones y taquicardia, o pérdida de peso
inexplicable. Si estos síntomas están presentes, es importante con-
trolar los niveles séricos de TSH y FT4 (cuadro 38-2), que determi-
narán si los síntomas se deben a niveles excesivos de la tiroxina en
sangre. El sobretratamiento crónico con T4, en particular en pa-
cientes de edad avanzada, consigue aumentar el riesgo de fibrila-
ción auricular y osteoporosis acelerada.
Problemas especiales en el manejo
del hipotiroidismo
A. Mixedema y enfermedad de la arteria coronaria
Dado que el mixedema ocurre con frecuencia en las personas ma-
yores, a menudo se asocia con la enfermedad arterial coronaria
subyacente. En esta situación, los bajos niveles de hormona tiroi-
dea circulante en realidad protegen al corazón contra las crecientes
demandas que podrían provocar angina de pecho, fibrilación auri-
cular o infarto de miocardio. La corrección del mixedema debe rea-
lizarse con precaución para evitar la ocurrencia de estos eventos
cardiacos. Si está indicada la cirugía de la arteria coronaria debe
hacerse primero, antes de la corrección del mixedema mediante la
administración de la tiroxina.
B. Coma mixedematoso
El coma mixedematoso es un estado final de hipotiroidismo no tra-
tado. Se asocia con debilidad progresiva, estupor, hipotermia, hi-
poventilación, hipoglucemia, hiponatremia, intoxicación por agua,
choque y muerte.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 38 Drogas tiroideas y antitiroideas    697
El coma mixedematoso es una emergencia médica. El paciente
debe ser tratado en la unidad de cuidados intensivos, ya que puede
requerirse intubación traqueal y ventilación mecánica. Las enfer-
medades asociadas, como infección o insuficiencia cardiaca, deben
tratarse con una terapia adecuada.
Es importante administrar todos los preparados por vía intrave-
nosa, porque los pacientes con coma mixedematoso absorben los
medicamentos deficientemente mediante otras vías. Los líquidos in-
travenosos se deben administrar con precaución para evitar el ingre-
so excesivo de agua. Estos pacientes tienen grupos grandes de sitios
de unión T3 y T4 vacíos que deben llenarse antes de que haya tiroxi-
na libre adecuada para afectar el metabolismo tisular. De acuerdo
con esto, el tratamiento de elección en el coma mixedematoso es la
administración de una dosis de carga de levotiroxina por vía intrave-
nosa, por lo general 300-400 mcg inicialmente, seguido de 50-100
mcg diarios. Al principio, se puede agregar T3 intravenoso 5-20 mcg,
seguido de 2.5-10 mcg cada 8 horas, pero alcanza a ser más cardio-
tóxico y más difícil de controlar. Las dosis más bajas de T4 y T3 de-
ben considerarse para los pacientes menores o mayores, o aquellos
con enfermedad cardiaca concomitante o arritmias. La hidrocortiso-
na intravenosa está indicada si el paciente tiene una insuficiencia su-
prarrenal o hipofisaria asociada, pero probablemente no sea necesa-
ria en la mayoría de los pacientes con mixedema primario. Los opiá-
ceos y los sedantes deben usarse con extrema precaución.
C. Hipotiroidismo y embarazo
Las mujeres hipotiroideas tienen con frecuencia ciclos anovulatorios
y, por tanto, son relativamente infértiles hasta la restauración del es-
tado eutiroideo. Esto ha llevado al uso generalizado de la hormona ti-
roidea para la infertilidad, aunque no hay evidencia de su utilidad en
pacientes eutiroideas infértiles. En una paciente embarazada con hi-
potiroidismo que recibe tiroxina, es extremadamente importante
que la dosis diaria sea adecuada porque el desarrollo temprano del
cerebro fetal depende de la tiroxina materna. En muchos pacientes
con hipotiroidismo se requiere un aumento en la dosis de la tiroxina
(alrededor de 25-30%) para normalizar el nivel de TSH en suero du-
rante el embarazo. Es razonable aconsejar a las mujeres que tomen
una dosis extra de su tableta de tiroxina actual dos veces por sema-
na, separado por varios días tan pronto como estén embarazadas. La
tiroxina también debe administrarse aparte de las vitaminas prena-
tales y el calcio por al menos 4 horas. Debido a los niveles elevados
de TBG materna y, por tanto, niveles elevados de T4 total, las dosis
adecuadas de la tiroxina materna justifican el mantenimiento de
TSH entre 0.1 y 3.0 mUI/L (p. ej., primer trimestre, 0.1-2.5 mUI/L;
segundo trimestre, 0.2-3.0 mUI/L; tercer trimestre, 0.3-3.0 mUI/L) y
la T4 total al rango o por encima del rango superior de lo normal.
D. Hipotiroidismo subclínico
El hipotiroidismo subclínico, definido como niveles elevados de TSH
y niveles normales de hormona tiroidea, ocurre en 4-10% de la po-
blación general y aumenta a 20% en mujeres mayores de 50 años.
La levotiroxina debe individualizarse según los riesgos y beneficios
del tratamiento. El consenso de organizaciones expertas en tiroi-
des concluyó que la terapia con la hormona tiroidea debe conside-
rarse para pacientes con niveles de TSH superiores a 10 mUI/L,
mientras que la monitorización cercana de TSH es apropiada para
aquellos con elevaciones de TSH más bajas.
E. Hipotiroidismo inducido por fármacos
El hipotiroidismo inducido por fármacos (cuadro 38-3) alcanza a tra-
tarse satisfactoriamente mediante la terapia con la levotiroxina si
 ERRNVPHGLFRVRUJ
698    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
no se puede detener el agente causal. En el caso del hipotiroidismo
inducido por la amiodarona, la terapia con la levotiroxina logra ser
necesaria incluso después de la interrupción debido a la muy ex-
tensa semivida de la amiodarona.
HIPERTIROIDISMO
El hipertiroidismo (tirotoxicosis) es el síndrome clínico que se pro-
duce cuando los tejidos están expuestos a niveles elevados de hor-
mona tiroidea (cuadro 38-4).
ENFERMEDAD DE GRAVES
La forma más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Gra-
ves, o bocio tóxico difuso. Los signos y síntomas de presentación
de la enfermedad de Graves se exponen en el cuadro 38-4.
Fisiopatología
La enfermedad de Graves se considera un trastorno autoinmune
en el cual un defecto en los linfocitos supresores T estimula a los
linfocitos B a sintetizar los anticuerpos (TSH-R Ab [stim]) a los an-
tígenos tiroideos. El TSH-R Ab [stim] se dirige contra el receptor de
TSH en la membrana de la célula tiroidea y estimula el crecimien-
to y la actividad biosintética de la célula tiroidea. La genética, el es-
tado posparto, el tabaquismo y el estrés físico y emocional aumen-
tan el desarrollo de TSH-R Ab [stim]. Se muestra una predisposición
genética a partir de una alta frecuencia de HLA-B8 y HLA-DR3
en caucásicos, de HLA-Bw46 y HLA-B5 en chinos, y de HLA-B17 en
afroamericanos. La remisión espontánea ocurre pero algunos pa-
cientes requieren años de terapia antitiroidea.
Diagnóstico de laboratorio
En la mayoría de los pacientes con hipertiroidismo, T3, T4, FT4 y
FT3 se elevan y la TSH se suprime (cuadro 38-2). La captura de yo-
do radiactivo también suele ser marcadamente elevada. Los anti-
cuerpos antitiroglobulina, la peroxidasa tiroidea y TSH-R Ab [stim]
están por general presentes.
Manejo de la enfermedad de Graves
Los tres métodos principales para controlar el hipertiroidismo son
la terapia con medicamentos antitiroideos, la destrucción de la
glándula con yodo radiactivo y la tiroidectomía quirúrgica. Ningu-
no de estos métodos altera la patogenia subyacente de la enferme-
dad.
A. Terapia con medicamentos antitiroideos
La terapia farmacológica es más útil en pacientes jóvenes con glán-
dulas pequeñas y enfermedad leve. Se administra el metimazol
(preferido) o el propiltiouracilo hasta que la enfermedad se somete
a remisión espontánea. Ésta es la única terapia que deja una glán-
dula tiroides intacta, pero requiere un largo periodo de tratamien-
to y observación (12-18 meses), y hay una incidencia de recaída de
50-60%.
Se prefiere el metimazol al propiltiouracilo (excepto en el emba-
razo y la tormenta tiroidea) porque tiene un menor riesgo de daño
hepático grave y puede administrarse una vez al día, lo que consi-
gue mejorar la adhesión. La terapia con medicamentos antitiroi-
deos se inicia por lo general con dosis divididas, cambiándose a
una terapia de mantenimiento con dosis diarias únicas cuando el
paciente se vuelve clínicamente eutiroideo. Sin embargo, la tiro-
toxicosis de leve a moderadamente severa puede controlarse a me-
ERRNVPHGLFRVRUJ
nudo con el metimazol administrado en una sola dosis matutina de
20-40 mg inicialmente durante 4-8 semanas para normalizar los ni-
veles hormonales. La terapia de mantenimiento requiere de 5-15
mg una vez al día. De forma alternativa, la terapia se inicia con pro-
piltiouracilo, 100-150 mg cada 6 u 8 horas hasta que el paciente es-
té eutiroideo, seguido de una reducción gradual de la dosis hasta el
nivel de mantenimiento de 50-150 mg una vez al día. Además de
inhibir la organización del yodo, el propiltiouracilo también inhibe
la conversión de T4 a T3, por lo que reduce el nivel de hormona ti-
roidea activada más rápido que el metimazol. La mejor guía clínica
para la remisión es la reducción en el tamaño del bocio. Las prue-
bas de laboratorio más útiles para controlar el curso de la terapia
son los niveles séricos de FT3, FT4 y TSH.
Las reacciones a los medicamentos antitiroideos se han descri-
to con anterioridad. Una erupción menor logra controlarse a me-
nudo con una terapia antihistamínica. Debido a que la reacción
más severa de la agranulocitosis es provocada a menudo por un do-
lor de garganta o fiebre alta, los pacientes que reciben medicamen-
tos antitiroideos deben recibir instrucciones para interrumpir el
medicamento y buscar atención médica inmediata si se desarrollan
estos síntomas. Los conteos de leucocitos y diferenciales y un cul-
tivo de garganta están indicados en tales casos, seguidos de una
terapia adecuada de antibióticos. El tratamiento también debe
suspenderse si se producen elevaciones significativas de las transa-
minasas (de dos a tres veces el límite superior de lo normal).
B. Tiroidectomía
Una tiroidectomía casi total es el tratamiento de elección para pa-
cientes con glándulas muy grandes o bocios multinodulares. Los
pacientes son tratados con medicamentos antitiroideos hasta el eu-
tiroidismo (aproximadamente 6 semanas). Además, durante 10-14
días antes de la cirugía, reciben una solución saturada de yoduro
de potasio, cinco gotas dos veces al día, para disminuir la vascula-
rización de la glándula y simplificar la cirugía. Alrededor de 80-90%
de los pacientes necesitarán suplementos de tiroides después de
una tiroidectomía casi total.
C. Yodo radiactivo
La terapia con yodo radiactivo (RAI, Radioiodine therapy) que utili-
za 131I es el tratamiento preferido para la mayoría de los pacientes
mayores de 21 años. En pacientes sin enfermedad cardiaca, la do-
sis terapéutica consigue administrarse inmediatamente en un ran-
go de 80-120 μCi/g de peso estimado de tiroides corregido para la
captura. En pacientes con enfermedad cardiaca subyacente o tiro-
toxicosis severa y en pacientes de edad avanzada, se prefiere el tra-
tamiento con medicamentos antitiroideos (preferiblemente el me-
timazol) hasta que el paciente sea eutiroideo. El medicamento se
suspende durante 2 a 3 días antes de que se administre RAI para
no interferir con la retención de RAI, pero puede reiniciarse de 3-5
días después, y luego disminuirse de manera gradual durante 4-6
semanas a medida que se normaliza la función tiroidea. Se deben
evitar los yoduros para garantizar la captura máxima de 131I. De
seis a 12 semanas después de la administración de RAI, la glándu-
la se encogerá de tamaño y el paciente se convertirá generalmente
en eutiroideo o hipotiroideo. Puede requerirse una segunda dosis
si hay una respuesta mínima 3 meses después de la RAI. El hipoti-
roidismo ocurre en aproximadamente 80% de los pacientes des-
pués de la RAI. Los niveles séricos de FT4 y TSH deben controlarse
regularmente. Cuando se desarrolla el hipotiroidismo, se debe ins-
tituir el reemplazo inmediato con la levotiroxina oral, 50-150 mcg
al día.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
D. Complementos de la terapia antitiroidea
Durante la fase aguda de la tirotoxicosis, los bloqueadores de los re-
ceptores adrenérgicos β sin actividad simpaticomimética intrínse-
ca son apropiados en pacientes sintomáticos de 60 años o más, en
aquellos con frecuencias cardiacas mayores a 90 latidos/minuto, y
en aquellos con enfermedad cardiovascular. El propranolol, 20-40
mg por vía oral cada 6 horas, o el metopropil, 25-50 mg por vía oral
cada 6-8 horas, controlarán la taquicardia, la hipertensión y la fibri-
lación auricular. Los bloqueadores receptores adrenérgicos β se re-
tiran de manera gradual a medida que los niveles séricos de la tiro-
xina vuelven a la normalidad. El diltiazem, 90-120 mg tres o cuatro
veces al día, se puede usar para controlar la taquicardia en pacien-
tes en quienes los bloqueadores β están contraindicados, por ejem-
plo, los que tienen asma. Los bloqueadores de los canales de calcio
dihidropiridínicos consiguen no ser tan efectivos como el diltiazem
o el verapamilo. Una nutrición adecuada y suplementos vitamíni-
cos son esenciales. Los barbitúricos aceleran la degradación de T4
(por inducción de enzimas hepáticas) y logran ser útiles tanto co-
mo sedantes como para disminuir los niveles de T4. Los secuestra-
dores de ácidos biliares (p. ej., la colestiramina) también alcanzan
reducir de manera rápida los niveles de T4 al aumentar la excreción
fecal de T4.
BOCIO UNINODULAR TÓXICO Y BOCIO
MULTINODULAR TÓXICO
Estas formas de hipertiroidismo ocurren a menudo en mujeres ma-
yores con bocios nodulares. La tiroxina libre es elevada de manera
moderada o por lo regular normal, pero la FT3 o la T3 es sorpren-
dentemente elevada. Los adenomas tóxicos únicos se pueden tra-
tar con extirpación quirúrgica del adenoma o con terapia median-
te yodo radiactivo. El bocio multinodular tóxico, por lo general se
asocia con un bocio grande y se trata mejor mediante un prepara-
do con el metimazol (preferible) o el propiltiouracilo seguido de ti-
roidectomía subtotal.
TIROIDITIS SUBAGUDA
Durante la fase aguda de una infección viral de la glándula tiroides,
hay una destrucción del parénquima tiroideo con liberación transi-
toria de hormonas tiroideas almacenadas. Un estado similar logra
ocurrir en pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Estos episodios
de tirotoxicosis transitoria se han denominado resolución espontá-
nea del hipertiroidismo. Por lo general, todo lo que se necesita es te-
rapia de apoyo, como los agentes bloqueadores de los receptores
adrenérgicos β sin actividad simpaticomimética intrínseca (p. ej., el
propranolol) para la taquicardia y aspirina o fármacos antiinflama-
torios no esteroideos para controlar el dolor local y la fiebre. Los
corticosteroides pueden ser necesarios en casos graves para con-
trolar la inflamación.
PROBLEMAS ESPECIALES
Tormenta tiroidea
La tormenta tiroidea o crisis tirotóxica es una exacerbación aguda
repentina de todos los síntomas de la tirotoxicosis, la cual se pre-
senta como un síndrome que pone en peligro la vida. El manejo efi-
caz es obligatorio. El propranolol, 60-80 mg por vía oral cada 4 horas,
o el propranolol intravenoso, 1-2 mg lentamente cada 5-10 minutos
hasta un total de 10 mg, o el esmolol, 50-100 mg/kg por minuto,
es útil para controlar las manifestaciones cardiovasculares severas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 38 Drogas tiroideas y antitiroideas    699
Si los bloqueadores β están contraindicados por la presencia de in-
suficiencia cardiaca grave o asma, la hipertensión y la taquicardia
se pueden controlar con el diltiazem, 90-120 mg por vía oral tres
o cuatro veces al día o 5-10 mg/h por infusión intravenosa (sólo pa-
cientes asmáticos). La liberación de hormonas tiroideas de la glán-
dula se retarda mediante la administración de una solución satura-
da de yoduro de potasio, cinco gotas por vía oral cada 6 horas,
comenzando 1 hora después de administrar las tioamidas. La sín-
tesis de hormonas se bloquea mediante la administración de pro-
piltiouracilo, 500-1 000 mg como dosis de carga, seguido de 250 mg
por vía oral cada 4 horas. Si el paciente no puede tomar propiltiou-
racilo por vía oral, se puede preparar una formulación rectal* y ad-
ministrarla en una dosis de 400 mg cada 6 horas como un enema
de retención. El metimazol también consigue prepararse para la
administración rectal en una dosis de 60-80 mg diarios. La hidro-
cortisona, 50 mg por vía intravenosa cada 6 horas, protegerá al pa-
ciente del choque y bloqueará la conversión de T4 a T3, reduciendo
rápidamente el nivel de material tiroactivo en la sangre.
La terapia de apoyo es esencial para controlar la fiebre, la insu-
ficiencia cardiaca y cualquier proceso de enfermedad subyacente
que pueda haber precipitado la tormenta aguda. En situaciones ra-
ras, donde los métodos anteriores no son adecuados para controlar
el problema, los secuestradores de ácidos biliares orales (p. ej., la
colestiramina), la plasmaféresis o la diálisis peritoneal se han utili-
zado para reducir los niveles de la tiroxina circulante.
Oftalmopatía
Aunque la oftalmopatía grave es rara, resulta difícil de tratar. Pue-
de haber un riesgo de 15-20% de agravar la enfermedad ocular gra-
ve después de la RAI, especialmente en aquellos que fuman. El ma-
nejo requiere un tratamiento eficaz de la enfermedad tiroidea, por
lo general mediante escisión quirúrgica total o ablación de la glán-
dula con 131I, además de terapia con la prednisona oral (véase más
abajo). Además, logra ser necesaria la terapia local, p. ej., elevación
de la cabeza para disminuir el edema periorbitario y lágrimas arti-
ficiales para aliviar el secado de la córnea debido a una exoftalmia.
Se debe recomendar el cese del hábito de fumar para prevenir la
progresión de la oftalmopatía. Para la reacción inflamatoria aguda
y grave, la prednisona, 60-100 mg por vía oral durante 1 semana y
luego 60-100 mg en días alternos, disminuyendo la dosis durante
6-12 semanas, puede ser efectiva. Si la terapia con esteroides falla
o está contraindicada, la irradiación de la órbita posterior, usando
terapia de rayos X de alta energía bien colimada, dará como resul-
tado con frecuencia una mejora notable del proceso agudo. La pér-
dida de visión amenazada es una indicación para la descompresión
quirúrgica de la órbita. La cirugía del párpado o del músculo ocu-
lar puede ser necesaria para corregir problemas residuales después
de que el proceso agudo haya disminuido.
Dermopatía
La dermopatía o el mixedema pretibial a menudo responderán a
los corticosteroides tópicos aplicados al área afectada y cubiertos
con un apósito oclusivo.
Tirotoxicosis durante el embarazo
Idealmente, las mujeres con enfermedad grave en el periodo de
procreación deben recibir un tratamiento definitivo con 131I o tiroi-
* Para preparar un enema de propiltiouracilo en suspensión acuosa, muele
ocho tabletas de 50 mg y dipersa el polvo en 90 mL de agua estéril.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
700    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
dectomía subtotal antes del embarazo para evitar una exacerbación
aguda de la enfermedad durante el embarazo o después del parto.
Si la tiroxicosis se desarrolla durante el embarazo, la RAI está con-
traindicada porque atraviesa la placenta y puede lesionar la tiroides
fetal. El propiltiouracilo (menos riesgos teratogénicos que el meti-
mazol) se logra administrar en el primer trimestre, y luego se pue-
de administrar el metimazol durante el resto del embarazo para
evitar un posible daño hepático. La dosis de propiltiouracilo debe
mantenerse en el mínimo necesario para el control de la enferme-
dad (es decir, <300 mg/d), ya que logra afectar la función de la glán-
dula tiroides fetal. Alternativamente, puede realizarse una tiroidec-
tomía subtotal de manera segura a mediados del trimestre. Es
esencial darle al paciente un suplemento de tiroides durante el res-
to del embarazo.
Enfermedad de Graves neonatal
La enfermedad de Graves logra ocurrir en el recién nacido, ya sea
debido al paso de TSH-R Ab [stim] materna a través de la placenta,
estimulando la glándula tiroides del recién nacido, o a la transmi-
sión genética del rasgo al feto. Los estudios de laboratorio revelan
una T4 libre elevada, una T3 marcadamente elevada y una TSH baja
—en contraste con el niño normal, en el que la TSH se eleva al na-
cer—. La TSH-R Ab [stim] se encuentra generalmente en el suero
tanto del niño como de la madre.
Si es causada por TSH-R Ab [stim] materna, la enfermedad sue-
le ser autolimitada y desaparece durante un período de 4-12 sema-
nas, coincidiendo con la disminución del nivel de TSH-R Ab [stim]
del bebé. Sin embargo, el tratamiento es necesario debido al estrés
metabólico severo que experimenta el bebé. La terapia incluye pro-
piltiouracilo a una dosis de 5-10 mg/kg al día en dosis divididas a
intervalos de 8 horas; solución de Lugol (8 mg de yoduro por gota),
una gota cada 8 horas, y el propranolol, 2 mg/kg al día en dosis di-
vididas. Una terapia de apoyo cuidadosa es esencial. Si el bebé está
muy enfermo, la prednisona oral, 2 mg/kg al día en dosis divididas,
ayudará a bloquear la conversión de T4 a T3. Estos medicamentos se
reducen de manera gradual a medida que mejora el cuadro clínico
y pueden suspenderse entre 6 y 12 semanas.
HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO
El hipertiroidismo subclínico se define como un nivel de TSH su-
primido (por debajo del rango normal) junto con niveles normales
de hormona tiroidea. La toxicidad cardiaca (p. ej., fibrilación auri-
cular), especialmente en personas mayores y en aquellos con enfer-
medad cardiaca subyacente, es la mayor preocupación. El consen-
so de los expertos en tiroides concluyó que el tratamiento del
hipertiroidismo es apropiado en aquellos con TSH menor a 0.1
mUI/L, mientras que el monitoreo cercano del nivel de TSH es
apropiado para aquellos con menos supresión de TSH.
Tirotoxicosis inducida por amiodarona
Además de aquellos pacientes que desarrollan hipotiroidismo cau-
sado por la amiodarona, aproximadamente 3% de los pacientes que
reciben este medicamento desarrollarán hipertiroidismo en su lu-
gar. Se han informado dos tipos de tirotoxicosis inducida por la
amiodarona: inducida por yodo (tipo I), que a menudo ocurre en
personas con enfermedad tiroidea subyacente (p. ej., bocio multi-
nodular, enfermedad de Graves); y una tiroiditis inflamatoria (tipo
II) que ocurre en pacientes sin enfermedad tiroidea debido al esca-
ERRNVPHGLFRVRUJ
pe de la hormona tiroidea a la circulación. El tratamiento de tipo I
requiere terapia con las tioamidas, mientras que el tipo II responde
mejor a los glucocorticoides. Dado que no siempre es posible dife-
renciar entre los dos tipos, las tioamidas y los glucocorticoides a
menudo se administran juntos. Si es posible, la amiodarona debe
suspenderse; sin embargo, no se produce una mejoría rápida debi-
do a su larga semivida.
BOCIO NO TÓXICO
El bocio no tóxico es un síndrome de agrandamiento de la tiroides
sin una producción excesiva de hormona tiroidea. La ampliación
de la glándula tiroides se debe a menudo a la estimulación de TSH
a partir de la síntesis inadecuada de la hormona tiroidea. La causa
más común de bocio no tóxico en todo el mundo es la deficiencia
de yoduro, pero en Estados Unidos, es la tiroiditis de Hashimoto.
Otras causas incluyen la línea germinal o mutaciones adquiridas en
los genes implicados en la síntesis de hormonas, los bociógenos de
la dieta y los neoplasmas (véase más abajo).
El bocio debido a la deficiencia de yoduro se maneja mejor con
la administración profiláctica de yoduro. La ingesta diaria óptima
de yoduro es de 150-200 mcg. La sal yodada y el yodato utilizado
como conservantes en la harina y el pan son excelentes fuentes de
yodo en la dieta. En áreas donde es difícil introducir sal yodada o
conservantes de yodato, se ha administrado una solución de aceite
de semilla de amapola yodada intramuscularmente para proporcio-
nar una fuente a largo plazo de yodo inorgánico.
El bocio debido a la ingestión de bociógenos en la dieta se con-
trola mediante la eliminación del bociógeno o mediante la adición
de suficiente tiroxina para interrumpir la estimulación de la TSH.
De forma similar, en la tiroiditis de Hashimoto y la dishormonogé-
nesis, la terapia adecuada con la tiroxina —150-200 mcg/d por vía
oral— suprimirá la TSH hipofisaria y dará como resultado una re-
gresión lenta del bocio y la corrección del hipotiroidismo.
NEOPLASIAS TIROIDEAS
Los neoplasmas de la glándula tiroides pueden ser benignos (ade-
nomas) o malignos. La prueba de diagnóstico primaria es una biop-
sia por aspiración con aguja fina y un examen citológico. Las lesio-
nes benignas consiguen monitorearse en busca de crecimiento o
síntomas de obstrucción local, lo que obligaría a la escisión quirúr-
gica. La terapia con la levotiroxina no se recomienda para la supre-
sión de nódulos benignos, especialmente en áreas con suficiente
yodo. El tratamiento del carcinoma de tiroides requiere una tiroi-
dectomía total, terapia con yodo radiactivo posoperatorio en casos
seleccionados y reemplazo de por vida con la levotiroxina. La eva-
luación de la recurrencia de algunas neoplasias tiroideas implica a
menudo la retirada del reemplazo de la tiroxina durante 4-6 sema-
nas, acompañada del desarrollo del hipotiroidismo. La recurrencia
tumoral es probable si hay un aumento en la tiroglobulina sérica
(es decir, un marcador tumoral) o una exploración positiva de 131I
cuando la TSH está elevada. Alternativamente, la administración
de TSH humana recombinante (Thyrogen) puede producir eleva-
ciones de TSH comparables sin suspender la tiroxina y evitar el hi-
potiroidismo. La TSH humana recombinante se administra por vía
intramuscular una vez al día durante 2 días. Un aumento en la tiro-
globulina sérica o una exploración positiva de 131I indicará una re-
currencia del cáncer de tiroides.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 38 Drogas tiroideas y antitiroideas    701

RESUMEN Fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad tiroidea

Subclase, fármaco
PREPARADOS DE TIROIDES
• Levotiroxina (T4)
• Liotironina (T3)
Mecanismo de acción y
efectos
La activación de los receptores
nucleares da como resultado la
expresión génica con formación
de RNA y síntesis de proteínas
Farmacocinética, toxicidades,
Indicaciones interacciones
Hipotiroidismo Consulte el cuadro 38-1 • efecto máximo
observado después de 6-8 semanas de terapia •
Toxicidad: consulte el cuadro 38-4 para los
síntomas de intoxicación por tiroides

AGENTES ANTITIROIDEOS
TIOAMIDAS
• Metimazol Inhibe las reacciones de
• Propiltiouracilo (PTU) peroxidasa tiroidea • bloquea la
organificación del yodo • inhibe
la desyodación periférica de T4
y T3 (principalmente PTU)
Hipertiroidismo Oral • duración de la acción: 24 h (metimazol), 6-8 h
(PTU) • retraso en el inicio de la acción • Toxicidad:
náuseas, malestar gastrointestinal, erupción
cutánea, agranulocitosis, hepatitis (advertencia
impresa en empaque de PTU), hipotiroidismo

YODUROS
• Solución de Lugol
• Yoduro de potasio
Inhibe la organificación y la Preparación para la tiroidectomía Oral • inicio agudo dentro de 2-7 días • Toxicidad:
liberación de hormonas • quirúrgica rara (véase el texto)
reduce el tamaño y la
vascularización de la glándula

BETABLOQUEADORES
• Propranolol, otros Inhibición de los receptores Hipertiroidismo, en especial la Aparición en horas • duración de 4-6 h
bloqueadores β que adrenérgicos β • inhibición de la tormenta tiroidea • complemento (propranolol oral) • Toxicidad: asma, bloqueo AV,
carecen de actividad conversión de T4 a T3 (sólo el para controlar la taquicardia, la hipotensión, bradicardia
agonista parcial propranolol) hipertensión y la fibrilación auricular

YODO RADIACTIVO 131I (RAI)

Destrucción por radiación del
parénquima tiroideo
Hipertiroidismo • los pacientes
deben ser eutiroideos o
consumiendo bloqueadores β
antes de la RAI • evitar en el
embarazo y en madres lactantes
Oral • semivida de 5 días • aparición en 6-12
semanas • efecto máximo en 3-6 meses •
Toxicidad: dolor de garganta, sialitis,
hipotiroidismo

P R E P A R A C I O N E S
D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO
AGENTES TIROIDEOS
Levotiroxina (T4)
Liotironina (T3)
Liotrix (una proporción 4:1 de T4:T3)
Tiroides desecada (USP)
AGENTES ANTITIROIDEOS
Yodo radiactivo (131I) sodio
Metimazol
Yoduro de potasio
Solución oral (SSKI)
Solución oral (solución de Lugol)
Tabletas orales de yoduro de
potasio
Propiltiouracilo [PTU]
AGENTE DE DIAGNÓSTICO
Tirotropina; TSH recombinante
humano
* No está disponible en Estados Unidos.
REFERENCIAS
General
American Thyroid Association. Professional Guidelines. Disponible en:
DISPONIBLE COMO www.thyroid.org/professionals/ata-professional-guidelines/.
American Thyroid Association Task Force on Radiation Safety, et al. Radia-
Genérico, Levoxyl, Levo-T, Levothroid, tion safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioio-
Levolet,* Novothyrox, Synthroid, dine 131I: Practice recommendations of the American Thyroid Associa-
Tirosint (cápsula), Unithroid tion. Thyroid 2011;21:335.
Genérico, Cytomel, Triostat (IV) Chen AY, et al. American Thyroid Association Statement on Optimal Surgi-
Thyrolar cal Management of Goiter. Thyroid 2014;24:181.
Genérico, Armour, Nature-Throid, Cooper DS, Ladenson PW. The thyroid gland. En: Gardner DG, Shoback D
Westhroid (eds.). Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology, 9th ed. McGraw-Hill,
2011.
Iodotope, Yoduro de sodio, I131 Haugen BR, et al. 2015 American Thyroid Association Management Guide-
terapéutico lines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated
Genérico, Tapazole Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task
Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid
2016;26:1.
ThyroShield
Rugge JB, Bougatsos C, Chou R, et al. Screening and treatment of thyroid
Solución de Lugol
dysfunction: An evidence review for the U.S. Preventive Services Task
IOSAT, Thyro-Block, Thyro-Safe Force. Ann Intern Med. 2015;162:35.
U.S. Department of Health and Human Services: Potassium iodide as a
Genérico thyroid blocking agent in radiation emergencies. Disponible en: www.
fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/
Thyrogen Guidances/UCM080542.pdf.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
702    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
Acción de la hormona tiroidea
Chatterjee VK, et al. Thyroid in 2012: Advances in thyroid development,
hormone action and neoplasia. Nat Rev Endocrinol 2013;9:74.
Galli E, Pingitore A, Iervasi G, et al. The role of thyroid hormone in the
pathophysiology of heart failure: Clinical evidence. Heart Fail Rev 2010;
15:155.
Lin JZ, et al. Gene specific actions of thyroid hormone receptor subtypes.
PLoS One 2013;8:e52407.
Porcu E, et al. A meta-analysis of thyroid-related traits reveals novel loci and
gender-specific differences in the regulation of thyroid function. PLoS
Genet 2013;9:e1003266.
Taylor PN, Peeters R, Dayan CM, et al. Genetic abnormalities in thyroid
hormone deiodinases. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2015;22:402.
Warner A, Mittag J. Thyroid hormone and the central control of homeosta-
sis. J Mol Endocrinol 2012;49:R29.
Manejo del hipotiroidismo
Cappola AR. Levothyroxine prescription not as simple as it seems. JAMA
Intern Med. 2014;174:32.
Escobar-Morreale HF, et al. Treatment of hypothyroidism with levothyroxi-
ne or a combination of levothyroxine plus L-triiodothyronine. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:57.
Gereben B, et al. Scope and limitations of iodothyronine deiodinases in hy-
pothyroidism. Nat. Rev Endocrinol 2015;11:642.
Jonklaas B, et al. American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hor-
mone Replacement: Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism.
Thyroid 2014;24:1670.
Visser WE, et al. Different causes of reduced sensitivity to thyroid hormo-
ne: Diagnosis and clinical management. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79:
595.
Wiersinga WM. Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies
for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2014;10:164.
Hipotiroidismo e hipertiroidismo subclínicos
Blum MR, et al. Subclinical thyroid dysfunction and fracture risk: A meta-
analysis. JAMA 2015;313:2055.
Burns RB, et al. Should we treat for subclinical hypothyroidism? Grand
rounds discussion from Beth Israel Deaconess Medical Center. Ann In-
tern Med 2016;164:764.
Hennessey JV, Espaillat R. Diagnosis and management of subclinical hy-
pothyroidism in elderly adults: A review of the literature. J Am Geriatr
Soc 2015;63:1663.
Javed Z, Sathyapalan T. Levothyroxine treatment of mild subclinical hy-
pothyroidism: A review of potential risks and benefits. Ther Adv Endo-
crinol Metab 2016;7:12.
RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
El tratamiento inicial con el metimazol fue apropiado y preferible
al propiltiouracilo debido a su mayor duración de acción que per-
mite la administración una vez al día y su perfil de seguridad me-
jorado. JP presenta los signos y síntomas típicos de hipotiroidismo
después de RAI a pesar del reemplazo de la levotiroxina. El yodo
radiactivo o la tiroidectomía son estrategias razonables y efectivas
para el tratamiento definitivo de su hipertiroidismo, especialmen-
te antes de quedar embarazada para evitar una exacerbación agu-
da del hipertiroidismo durante el embarazo o después del parto.
Sus síntomas de hipotiroidismo deberían haberse corregido con
facilidad mediante la adición de la levotiroxina dosificada de ma-
nera correcta a 1.7 mcg/kg/día o 100 mcg al día. Debido a que es
joven y no tiene una enfermedad cardiaca, las dosis de reemplazo
completo fueron apropiadas para comenzar. Sin embargo, su ni-
ERRNVPHGLFRVRUJ
Pasqualetti G, et al. Subclinical hypothyroidism and cognitive impairment:
Systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:
4240.
Agentes antitiroideos y manejo del hipertiroidismo
Akmal A, Kung J. Propylthiouracil, and methimazole, and carbimazole-re-
lated hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf 2014;13:1397.
Bartalena L, et al. Management of hyperthyroidism due to Graves’ disease:
frequently asked questions and answers (if any). J Endocrinol Invest
2016;39:1105.
Burch HB, Cooper DS. Management of Graves disease: A review. JAMA
2015;314:2544.
Chiha M, Samarasinghe S, Kabaker AS, et al. Thyroid storm: An updated
review. J Intensive Care Med 2015;30:131
Ma C, et al. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves’
disease. Cochrane Database Syst Rev 2016;2:CD010094.
Ross DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagno-
sis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyro-
toxicosis. Thyroid 2016;26:1343.
Sundaraesh V, et al. Comparative effectiveness of therapies for Graves’ hy-
perthyroidism: A systematic review and network meta-analysis. J Clin
Endocrinol Metab 2013;98:367.
Embarazo
Pearce EN. Thyroid disorders during pregnancy and postpartum. Best Pract
Res Clin Obstet Gynaecol 2015;29:700.
Stagnaro-Green A, et al. Guidelines of the American Thyroid Association
for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Preg-
nancy and Postpartum. Thyroid 2011;21:1081.
Efectos de los fármacos en la función tiroidea
Danzi S, Klein I. Amiodarone induced thyroid dysfunction. J Intensive Care
Med 2015;30:179.
Fallahi P, et al. Thyroid dysfunctions induced by tyrosine kinase inhibitors.
Expert Opin Drug Saf 2014;13:723.
Hamed SA. The effect of antiepileptic drugs on thyroid hormonal function:
Causes and implications. Expert Rev Clin Pharmacol 2015:8:741.
Haugen BR. Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:793.
Kibirige D, et al. Spectrum of lithium induced thyroid abnormalities: A cu-
rrent perspective. Thyroid Res 2013;6:3.
Kundra P, Burman KD. The effect of medications on thyroid function tests.
Med Clin North Am 2012;96:283.
Zimmermann MB, Boelaert K. Iodine deficiency and thyroid disorders.
Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:286.
vel elevado de TSH indica una sustitución inadecuada de la levo-
tiroxina, que puede estar relacionado con la falta de adhesión o
con la administración concomitante de calcio y el omeprazol. Pa-
ra una absorción óptima, la levotiroxina debe tomarse por vía oral
60 minutos antes de las comidas con el estómago vacío o antes de
acostarse, y separada por 4 horas de la administración de calcio.
Las dosis bajas de la tiroxina también logran ser suficientes si se
suspende el omeprazol. Una vez a la semana, las inyecciones de la
tiroxina consiguen ser efectivas en aquellos con falta de adheren-
cia continua. Las pruebas de función tiroidea deben monitorearse
después de 6 a 8 semanas de terapia, obtenidas antes de la admi-
nistración de la tiroxina para evitar alteraciones hormonales tran-
sitorias, y las dosis deben ser ajustadas para lograr un nivel nor-
mal de TSH y la resolución de los síntomas de hipotiroidismo.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
Adrenocorticosteroides
y antagonistas de la
corteza suprarrenal
George P. Chrousos, MD
CASO DE ESTUDIO
Un hombre de 19 años se queja de anorexia, fatiga, mareos y pér-
dida de peso durante 8 meses. La médico que realiza el examen
descubre hipotensión postural y vitiligo moderado (áreas despig-
mentadas de la piel), y lo somete a exámenes de sangre de rutina.
Ella encuentra hiponatremia, hiperpotasemia y acidosis, y sospe-
cha de la enfermedad de Addison. Ella realiza una prueba de es-
Las hormonas adrenocorticales naturales son moléculas esteroides
producidas y liberadas por la corteza suprarrenal. La deficiencia de
hormonas adrenocorticales causa los signos y síntomas de la enfer-
medad de Addison. La producción en exceso causa el síndrome de
Cushing. Ambos corticosteroides, naturales y sintéticos, se usan
para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos de la función su-
prarrenal. También se usan —más a menudo y en dosis mucho ma-
yores— para el tratamiento de una variedad de trastornos inflama-
torios e inmunológicos.
La secreción de esteroides adrenocorticales, en especial los glu-
cocorticoides, está controlada por la liberación en la hipófisis de
la corticotropina (ACTH, corticotropin) (véase capítulo 37). La corti-
cotropina se extrae de una proteína más grande sintetizada en la
glándula hipofisaria, la proopiomelanocortina (POMC, pro-opiome-
lanocortin). La secreción de la aldosterona hormonal que retiene la
sal está en primer lugar bajo la influencia de la angiotensina circu-
lante y el potasio. La corticotropina tiene algunas acciones que no
dependen de su efecto en la secreción adrenocortical. Sin embargo,
su valor farmacológico como un agente antiinflamatorio, y su uso
en las pruebas de la función suprarrenal, dependen de su acción se-
cretora. Aquí su farmacología sólo se examina brevemente.
Los inhibidores de la síntesis, o antagonistas de la acción de los
esteroides adrenocorticales, son importantes en el tratamiento de va-
rias condiciones. Estos agentes se describen al final de este capítulo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
C A P Í T U L O
39
timulación estándar ACTH 1-24, que revela una respuesta de cor-
tisol plasmático insuficiente, compatible con la insuficiencia
suprarrenal primaria. Se hace el diagnóstico de la enfermedad
autoinmune de Addison, y el paciente debe comenzar el reem-
plazo de las hormonas que él mismo no puede producir. ¿Cómo
se debe tratar a este paciente? ¿Qué precauciones debería tomar?
◼ ADRENOCORTICOSTEROIDES
La corteza suprarrenal libera una gran cantidad de esteroides en
la circulación. Algunos tienen una actividad biológica mínima y
funcionan principalmente como precursores, y hay algunos para
los que no se ha establecido función alguna. Los esteroides hor-
monales se pueden clasificar como aquellos que tienen efectos
importantes sobre el metabolismo intermedio y la función inmu-
ne (glucocorticoides), los que tienen esencialmente actividad de
retención de sal (mineralocorticoides) y los que tienen actividad
androgénica o estrogénica (véase capítulo 40). En humanos el
principal glucocorticoide es el cortisol, y el mineralocorticoide
más importante es la aldosterona. Cuantitativamente, la dehi-
droepiandrosterona (DHEA, dehydroepiandrosterone) en su forma
sulfatada (DHEAS) es el principal andrógeno suprarrenal. Sin
embargo, la DHEA y otros dos andrógenos suprarrenales, la an-
drostenediona y el androstenediol, son andrógenos débiles y el
androstenediol es un potente estrógeno. La androstenediona se
puede convertir en testosterona y estradiol en los tejidos extrasu-
prarrenales (figura 39-1). Los andrógenos suprarrenales constitu-
yen los principales precursores endógenos del estrógeno en muje-
res después de la menopausia, y en pacientes más jóvenes en
quienes la función ovárica es deficiente o está ausente.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
704    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

17α-Hidroxilasa 17, 20-Liasa

CH3 (P450c17) CH3
Acetato
C O C O O
Colesterol OH
(ACTH?)
NADPH
O2

Pregnenolona 17-Hidroxi- Dehidroepi-

pregnenolona androsterona
HO HO HO
CH3 CH3
3β-Deshidrogenasa
∆5,∆4-Isomerasa C O C O O
NAD+ OH

Progesterona 17-Hidroxi- ∆4-Androstena-

progesterona 3,17-dione
O O O
CH2OH CH2OH
21α-Hidroxilasa
C O C O
(P450c21)
OH

Testosterona

11-Deoxy- 11β-Deoxicortisol
corticosterona
O O
CH2OH CH2OH

11β-Hidroxilasa C O C O
(P450c11) Estradiol
HO HO OH

CH2OH

C O Corticosterona Cortisol
CHO O O
HO

Aldosterona
O

Vía Vía Vía de andrógenos

mineralocorticoide de glucocorticoides y estrógenos

FIGURA 39-1 Esquema de las principales vías en la biosíntesis de la hormona adrenocortical. Los principales productos secretores
están subrayados. La pregnenolona es el principal precursor de la corticosterona y la aldosterona, y la 17-hidroxipregnenolona es el
principal precursor del cortisol. Las enzimas y cofactores de las reacciones que progresan hacia abajo en cada columna se muestran a
la izquierda, y entre las columnas en la parte superior de la figura. Cuando una enzima particular es deficiente, la producción de
hormonas se bloquea en los puntos indicados por las barras sombreadas. (Reproducida con permiso de Ganong WF. Review of Medical Physiology.
22nd ed. McGraw-Hill; 2005. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.)

ladas por el sistema nervioso central, que es muy sensible a la re-

GLUCOCORTICOIDES QUE OCURREN
NATURALMENTE; CORTISOL
(HIDROCORTISONA)
Farmacocinética
El cortisol (también llamado hidrocortisona, compuesto F) ejerce
una amplia gama de efectos fisiológicos, incluida la regulación del
metabolismo intermedio, la función cardiovascular, el crecimiento,
y la inmunidad. Su síntesis y secreción están estrechamente regu-
troalimentación negativa del cortisol circulante y los glucocorticoi-
des exógenos (sintéticos). El cortisol se sintetiza a partir del colesterol
(como se muestra en figura 39-1). Los mecanismos que controlan
su secreción se discuten en el capítulo 37.
La velocidad de secreción sigue un ritmo circadiano (figura 39-2),
regido por pulsos de ACTH que alcanzan su punto máximo en las
primeras horas de la mañana y después de las comidas. En el plas-
ma, el cortisol se une a las proteínas circulantes. La globulina de
unión a corticosteroides (CBG, corticosteroid-binding globulin), una
globulina α2 sintetizada por el hígado, se une aproximadamente al

ERRNVPHGLFRVRUJ

CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    705
Muestreo de 24 horas
Normal
Cortisol sérico
8 a.m. 8 p.m. Oscuro
Circadiano Tejido
Sensibilidad a glucocorticoides
Glucocorticoide Sensibilidad/Gr acetilación
Gr acetilación
Tejido blanco
Tejido blanco
Sensibilidad a glucocorticoides
8 a.m. 8 p.m. Oscuro
FIGURA 39-2 Variación circadiana en el cortisol plasmático
a lo largo del día de 24 horas (panel superior). La sensibilidad de
los tejidos a los glucocorticoides también es circadiana, pero
inversa a la del cortisol, con baja sensibilidad al final de la
mañana y alta sensibilidad por la tarde y temprano en la noche
(panel inferior). La sensibilidad de los tejidos a los
glucocorticoides está relacionada inversamente con la
acetilación del receptor de glucocorticoides (GR, glucocorticoid
receptor) por el factor de transcripción CLOCK; el receptor
acetilado tiene actividad transcripcional disminuida. (Adaptada con
permiso de Nader N, Chrousos GP, Kino T, et al. Interactions of the circadian
CLOCK system and the HPA axis. Trends Endocrinol Metab 2010;21:277.
Copyright Elsevier.)
90% de la hormona circulante en condiciones normales. El resto es-
tá libre (alrededor de 5-10%) o está poco ligado a la albúmina (alre-
dedor de 5%), y está disponible para ejercer su efecto sobre las cé-
lulas blanco. Cuando los niveles plasmáticos de cortisol superan
los 20-30 mcg/dL, la CBG se satura y la concentración de cortisol li-
bre aumenta con rapidez. La CBG aumenta en el embarazo con la
administración de estrógenos, y en el hipertiroidismo. Éste se re-
duce por el hipotiroidismo, por defectos genéticos en la síntesis, y
por estados de deficiencia de proteínas. La albúmina tiene una
gran capacidad pero baja afinidad por el cortisol y, para fines prác-
ticos, el cortisol unido a la albúmina debe considerarse libre. Los
corticosteroides sintéticos, como la dexametasona, están en gran
parte más ligados a la albúmina que al CBG.
La semivida del cortisol en la circulación es normalmente de
60-90 minutos; puede aumentar cuando se administra la hidrocor-
tisona (la preparación farmacéutica del cortisol) en grandes canti-
dades, o cuando hay estrés, hipotiroidismo o enfermedad hepática.
Sólo 1% del cortisol se excreta inalterado en la orina como cortisol
libre; alrededor de 20% del cortisol se convierte en cortisona por la
11-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el riñón y otros tejidos con
receptores mineralocorticoides antes de llegar al hígado (véase a
continuación). La mayoría del cortisol se metaboliza en el hígado.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cerca de un tercio del cortisol producido diariamente se excreta en
la orina como metabolitos de dihidroxicetona, y se mide como
17-hidroxiesteroides (consúltese figura 39-3 para la numeración del
carbono). Muchos metabolitos del cortisol se conjugan en el híga-
do con el ácido glucurónico, o sulfato, en los hidroxilos C3 y C21
respectivamente, y luego se excretan en la orina.
En algunas especies (p. ej., las ratas), la corticosterona es el glu-
cocorticoide principal. Está ligada menos firmemente a la proteína
y, por tanto, se metaboliza con más rapidez. Los caminos de su de-
gradación son similares a aquellos del cortisol.
8 a.m.
Farmacodinámica
A. Mecanismo de acción
La mayoría de los efectos conocidos de los glucocorticoides están
en tejidos blanco
mediados por receptores intracelulares de glucocorticoides amplia-
Gr acetilación
mente distribuidos. Estas proteínas son miembros de la superfami-
lia de receptores nucleares, que incluye esteroides, esteroles (vita-
mina D), tiroides, ácido retinoico y muchos otros receptores con
ligandos desconocidos o inexistentes (receptores huérfanos). To-
dos estos receptores interactúan con los promotores —y regulan la
transcripción de— genes blanco (figura 39-4). En ausencia del ligan-
8 a.m. do hormonal, los receptores de glucocorticoides son principalmen-
te citoplásmicos, en complejos oligoméricos con proteínas chape-
ronas de choque térmico (hsp). Las más importantes de éstas son
dos moléculas de hsp90, aunque otras proteínas (p. ej., Hsp40,
hsp70, FKBP5) también están implicadas. La hormona libre del
plasma y el líquido intersticial ingresan a la célula y se unen al re-
ceptor, induciendo cambios conformacionales que le permiten
disociarse de las proteínas de choque térmico y dimerizar. Enton-
ces, el complejo receptor dimérico unido por ligando se transpor-
ta activamente al núcleo, donde interactúa con el DNA y las proteí-
nas nucleares. Como un homodímero, se une a los elementos
receptores glucocorticoides (GREs, glucocorticoid receptor elements)
en los promotores de genes de respuesta. El GRE se compone de
dos secuencias palindrómicas, que se unen al dímero del receptor
de la hormona.
Además de unirse a los GRE, el receptor unido por ligando
también forma complejos, e influye en la función de otros factores
de transcripción, como AP1 y el factor nuclear kappa-B (NF-κB,
nuclear factor kappa-B), que actúan sobre promotores que no con-
tienen GRE, para contribuir a la regulación de la transcripción de
sus genes de respuesta. Estos factores de transcripción tienen am-
plias acciones sobre la regulación de factores de crecimiento, cito-
cinas proinflamatorias, etc., y en gran medida median los efectos
anticrecimiento, antiinflamatorios e inmunosupresores de los glu-
cocorticoides.
Se han identificado dos genes para el receptor de corticoides:
uno que codifica el receptor de glucocorticoides clásico (GR) y el
otro que codifica el receptor de mineralocorticoides (MR, mineralo-
corticoid receptor). El corte y empalme alternativo del pre-mRNA
del receptor de glucocorticoides humanos genera dos isoformas al-
tamente homólogas, denominadas hGRα y hGRβ. El GRα humano
es el receptor clásico de glucocorticoides activado por ligandos
que, en el estado hormona-ligando, modula la expresión de genes
que responden a los glucocorticoides. Por el contrario, el hGRβ no
se une a los glucocorticoides y es transcripcionalmente inactivo.
Sin embargo, el hGRβ es capaz de inhibir los efectos del hGRα ac-
tivado por hormonas en genes sensibles a los glucocorticoides, des-
empeñando el papel de un inhibidor endógeno fisiológicamente
relevante de la acción de los glucocorticoides. Recientemente se ha
ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
706    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

21 21
CH2OH CH2OH
20 20
C O C O
18 18
H3C OH H3C OH
HO 12 17 HO 12 17
11 13 11 13 16
19 16 19
H3C 14 H 3C H 14 15
1 9 8 15 1 8
9
2 10 10
2
H H
3 5 7 3 5 7
4
O 6 O 4 6

Cortisol (hidrocortisona) Prednisolona

21 21
CH2OH CH2OH
20 20
C O O CH3
C O
18 18
H3C OH H3C
HO HO 12
C
12 17 17
11 13 11 13
19 16 CH3 19 16 O CH3
H3C 14 H3C 14
1 9 8 15 1 9 8 15
2 10 2 10
F F
3 5 7 3 5 7
O 4 6 O 4 6

Betametasona Triamcinolona (resto del acetónido sombreado)

FIGURA 39-3 Estructuras químicas de varios glucocorticoides. Los derivados sustituidos con acetónido (p. ej., el acetónido de
triamcinolona) tienen una mayor actividad superficial y son útiles en dermatología. La dexametasona es idéntica a la betametasona,
excepto por la configuración del grupo metilo en C16: en la betametasona es beta (se proyecta hacia arriba desde el plano de los
anillos); en la dexametasona es alfa.

demostrado que las dos transcripciones alternativas hGR tienen
ocho diferentes sitios de iniciación traslacional —es decir, en una
célula humana pueden haber hasta 16 isoformas GRα y GRβ, que
pueden formar hasta 256 homodímeros y heterodímeros con di-
ferentes actividades de transcripción, y posiblemente de no trans-
cripción—. Esta variabilidad sugiere que esta importante clase de
receptores de esteroides posee actividades estocásticas complejas.
Además, las mutaciones raras en las hGR pueden dar como resul-
tado una resistencia a los glucocorticoides parciales. Las personas
afectadas tienen aumentada la secreción de ACTH debido a una re-
troalimentación hipofisaria reducida, y anomalías endocrinas adi-
cionales (véase más abajo).
El prototipo de isoforma de GR está compuesto por aproxima-
damente 800 aminoácidos y se puede dividir en tres dominios fun-
cionales (véase figura 2-6). El dominio de unión a glucocorticoides
está ubicado en el terminal carboxilo de la molécula. El dominio de
unión al DNA se encuentra en el medio de la proteína, y contiene
nueve residuos de cisteína. Esta región se pliega en una estructura
de “dos dedos”, estabilizada por iones de zinc conectados a cisteí-
nas para formar dos tetraedros. Esta parte de la molécula se une a
los GRE que controlan la acción de los glucocorticoides, en los ge-
nes regulados por éstos. Los dedos de zinc representan la estructu-
ra básica mediante la cual el dominio de unión al DNA reconoce
secuencias específicas de ácido nucleico. El dominio aminotermi-
nal está implicado en la actividad de transactivación del receptor, y
aumenta su especificidad.
La interacción de los receptores de glucocorticoides con los
GRE, u otros factores de transcripción, se ve facilitada o inhibida
por varias familias de proteínas, llamadas correguladoras de recep-
tores de esteroides, divididas en coactivadoras y correpresoras. Las
correguladoras hacen esto sirviendo como puentes entre los recep-
tores y otras proteínas nucleares, y expresando actividades enzimá-
ticas como la histona acetilasa o la desacetilasa, que alteran la con-
formación de los nucleosomas y la transcripción de los genes.
Entre 10 y 20% de los genes expresados en una célula están re-
gulados por glucocorticoides. El número y la afinidad de recepto-
res para la hormona, el complemento de factores de transcripción
y correguladores, y los eventos posteriores a la transcripción, de-
terminan la especificidad relativa de las acciones de estas hormo-
nas en varias células. Los efectos de los glucocorticoides se deben
principalmente a las proteínas sintetizadas a partir del mRNA
transcrito de sus genes blanco.
Algunos de los efectos de los glucocorticoides se pueden atri-
buir a su unión a receptores mineralocorticoides. De hecho, los MR
unen la aldosterona y el cortisol con similar afinidad. Un efecto mi-
neralocorticoide, de los niveles más altos de cortisol en algunos te-
jidos (p. ej., riñón, colon, glándulas salivales), se evita mediante la
expresión de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, la en-
zima responsable de la biotransformación a su derivado 11-ceto
(cortisona), que tiene una acción mínima sobre los receptores de al-
dosterona.
El GR también interactúa con otros reguladores de la función
celular. Una de estas moléculas es la CLOCK/BMAL-1, un dímero
del factor de transcripción expresado en todos los tejidos, y que ge-
nera el ritmo circadiano de la secreción de cortisol (figura 39-2) en
el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. La CLOCK es una ace-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    707

R hsp90
hsp90 x
(Inestable)
S
R

S S
S S Receptor
R* R* de esteroides
dímero (activado)

DNA
S
Respuesta
CBG S R*
GRE
S R*

Proteína

Maquinaria
de trans-
pre- cripción
mRNA
(Edición) mRNA (RNA poli-
merasa, etc.)

Citoplasma Núcleo

FIGURA 39-4 Un modelo de la interacción de un esteroide, S (p. ej., el cortisol), y su receptor R, y los eventos posteriores en una
célula blanco. El esteroide está presente en la sangre en forma unida a la globulina fijadora de corticosteroides (CBG, corticosteroid-
binding globulin), pero entra a la célula como una molécula libre. El receptor intracelular se une a proteínas estabilizadoras, que
incluyen dos moléculas de proteína de choque térmico 90 (hsp90, heat-shock protein 90) y varias otras que incluyen FKBP5,
denominadas “X” en la figura. Este complejo receptor es incapaz de activar la transcripción. Cuando el complejo se une a una molécula
de cortisol, se crea un complejo inestable y se liberan la hsp90 y las moléculas asociadas. El complejo receptor de esteroides ahora se
puede dimerizar, ingresar al núcleo, unirse a un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE, glucocorticoid response element) en la
región reguladora del gen, y regular la transcripción por la RNA polimerasa II y los factores de transcripción asociados. Una variedad de
factores reguladores (no mostrados) pueden participar para facilitar (coactivadores) o inhibir (correpresores) la respuesta a los
esteroides. El mRNA resultante se edita y se exporta al citoplasma, para la producción de proteína que produce la respuesta hormonal
final. Una alternativa a la interacción del complejo esteroide-receptor con un GRE es una interacción y alteración de la función de otros
factores de transcripción, como el NF-κB en el núcleo de las células.

tiltransferasa que acetila la región bisagra del GR, neutraliza su ac-
tividad transcripcional y, por tanto, hace que los tejidos objeto
sean resistentes a los glucocorticoides. Como se muestra en el pa-
nel inferior de la figura 39-2, el ritmo de sensibilidad del tejido
blanco de glucocorticoides generado está en fase inversa al de las
concentraciones circulantes de cortisol, lo que explica la mayor
sensibilidad del organismo a la administración nocturna de gluco-
corticoides. El GR también interactúa con el NF-κB, un regulador
de la producción de citocinas y otras moléculas involucradas en la
inflamación.
Los efectos inmediatos, como la supresión de la retroalimenta-
ción inicial de la ACTH hipofisaria, se producen en minutos, y son
demasiado rápidos para ser explicados sobre la base de la trans-
cripción génica y la síntesis de proteínas. No se sabe cómo están
mediados estos efectos. Entre los mecanismos propuestos están los
efectos directos sobre los receptores de la membrana celular de la
hormona, o los efectos no genómicos del clásico receptor de gluco-
corticoides unido a la hormona. Los supuestos receptores de mem-
brana podrían ser completamente diferentes de los receptores in-
tracelulares conocidos. Por ejemplo, estudios recientes en ratas
implican receptores de membrana acoplados a la proteína G en la
respuesta de neuronas glutamatérgicas a glucocorticoides. Ade-
más, se ha demostrado que todos los receptores de esteroides (ex-
cepto los MR) tienen diseños de palmitoilación, que permiten la
adición enzimática de palmitato y una mayor localización de los re-
ceptores en las proximidades de las membranas plasmáticas. Tales
receptores están disponibles para interacciones directas y efectos
sobre diversas proteínas citoplásmicas, o asociados a la membrana
sin la necesidad de entrar en el núcleo e inducir acciones transcrip-
cionales.
B. Efectos fisiológicos
Los glucocorticoides tienen efectos generalizados porque influyen
en la función de la mayoría de las células del cuerpo. Las principa-
les consecuencias metabólicas de la secreción o administración de
glucocorticoides se deben a las acciones directas de estas hormo-
nas en la célula. Sin embargo, algunos efectos importantes son el
resultado de respuestas homeostáticas por la insulina y el gluca-
gón. Aunque muchos de los efectos de los glucocorticoides están
relacionados con la dosis, y se magnifican cuando se administran
grandes cantidades para fines terapéuticos, también existen otros
—llamados efectos permisivos— sin los cuales muchas funciones

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
708    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
normales se vuelven deficientes. Por ejemplo, la respuesta de los
músculos lisos vasculares y bronquiales a las catecolaminas dismi-
nuye en ausencia del cortisol, y se restablece mediante cantidades
fisiológicas de este glucocorticoide. De manera similar, las respues-
tas lipolíticas de las células grasas a las catecolaminas, ACTH y la hor-
mona del crecimiento, se atenúan en ausencia de glucocorticoides.
C. Efectos metabólicos
Los glucocorticoides tienen importantes efectos asociados a las do-
sis en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y grasas. Los mis-
mos efectos son responsables de algunas de las graves conse-
cuencias adversas relacionadas a su uso en dosis terapéuticas. Los
glucocorticoides estimulan y son necesarios para la gluconeogéne-
sis y la síntesis del glucógeno en ayunas. Estimulan la fosfoenolpiru-
vato carboxiquinasa, la glucosa-6-fosfatasa y la glucógeno sintasa, y
la liberación de aminoácidos en el curso del catabolismo muscular.
Los glucocorticoides aumentan los niveles de glucosa sérica y,
por tanto, estimulan la liberación de insulina, pero inhiben la cap-
tación de glucosa por las células musculares, mientras que estimu-
lan la lipasa sensible a las hormonas y, de este modo, la lipólisis. El
aumento de la secreción de insulina estimula la lipogénesis y en
menor grado inhibe la lipólisis, lo que lleva a un aumento neto de
la deposición de grasa combinada, con una mayor liberación de áci-
dos grasos y glicerol en la circulación.
Los resultados netos de estas acciones son más evidentes en el
estado de ayuno, cuando el suministro de glucosa a partir de la glu-
coneogénesis, la liberación de aminoácidos del catabolismo mus-
cular, la inhibición de la captación de glucosa periférica, y la esti-
mulación de la lipólisis, contribuyen al mantenimiento de un
suministro adecuado de glucosa al cerebro.
D. Efectos catabólicos y antianabólicos
Aunque los glucocorticoides estimulan la síntesis de RNA y proteí-
nas en el hígado, tienen efectos catabólicos y antianabólicos en el
tejido linfático y conectivo, los músculos, la grasa periférica y la
piel. Las cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides condu-
cen a una disminución de la masa muscular, a la debilidad y al
adelgazamiento de la piel. Los efectos catabólicos y antianabólicos
en el hueso son la causa de la osteoporosis en el síndrome de Cus-
hing, e imponen una gran limitación en el uso terapéutico de los
glucocorticoides a largo plazo. En los niños, los glucocorticoides
reducen el crecimiento. Este efecto se puede prevenir, de manera
parcial, con la administración de la hormona del crecimiento en
dosis altas, pero este uso de la hormona del crecimiento no se re-
comienda.
E. Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
Los glucocorticoides reducen drásticamente las manifestaciones de
la inflamación. Esto se debe a sus profundos efectos sobre la con-
centración, distribución y función de los leucocitos periféricos, y a
sus efectos supresores sobre las citocinas y quimiocinas inflamato-
rias, y sobre otros mediadores de la misma. La inflamación, con in-
dependencia de su causa, se caracteriza por la extravasación e infil-
tración de leucocitos en el tejido afectado. Estos eventos están
mediados por una serie compleja de interacciones de las moléculas
de adhesión de glóbulos blancos con las de las células endoteliales,
y son inhibidos por los glucocorticoides. Después de una dosis úni-
ca de un glucocorticoide de acción corta, la concentración de neu-
trófilos en la circulación aumenta mientras que disminuyen los linfo-
citos (células T y B), monocitos, eosinófilos y basófilos. Los cambios
son máximos a las 6 horas y se disipan en 24 horas. El aumento de
ERRNVPHGLFRVRUJ
los neutrófilos se debe, tanto a la mayor afluencia a la sangre des-
de la médula ósea, como a la disminución de la migración desde los
vasos sanguíneos, lo que conduce a una reducción en el número de
células en el sitio de la inflamación. La disminución de los linfoci-
tos circulantes, monocitos, eosinófilos y basófilos es principalmen-
te el resultado de su movimiento desde el lecho vascular al tejido
linfático.
Los glucocorticoides también inhiben las funciones de los ma-
crófagos tisulares y otras células que presentan antígenos. La capa-
cidad de estas células para responder a antígenos y mitógenos se
reduce. El efecto sobre los macrófagos es particularmente marca-
do, y limita su capacidad para fagocitar y matar microorganismos,
y para producir el factor de necrosis tumoral α, la interleucina 1,
metaloproteinasas y el activador del plasminógeno. Tanto los ma-
crófagos como los linfocitos producen menos interleucina 12 e in-
terferón γ, inductores importantes de la actividad de las células TH1
y de la inmunidad celular.
Además de sus efectos sobre la función de los leucocitos, los
glucocorticoides influyen en la respuesta inflamatoria al inhibir la
fosfolipasa A2, y así reducir la síntesis del ácido araquidónico, el
precursor de las prostaglandinas y los leucotrienos, y del factor ac-
tivador de las plaquetas. Finalmente, los glucocorticoides reducen
la expresión de la ciclooxigenasa 2, la forma inducible de esta enzi-
ma, en las células inflamatorias, reduciendo así la cantidad de en-
zima disponible para producir prostaglandinas (véanse capítulos
18 y 36).
Los glucocorticoides causan vasoconstricción cuando se aplican
directamente sobre la piel, quizás al suprimir la degranulación de
los mastocitos. También disminuyen la permeabilidad capilar al re-
ducir la cantidad de histamina liberada por los basófilos y los mas-
tocitos.
Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los gluco-
corticoides se deben en gran parte a las acciones descritas con an-
terioridad. En los humanos, la activación del complemento no se
altera, pero sus efectos son inhibidos. La producción de anticuer-
pos se puede reducir con grandes dosis de esteroides, aunque no se
ve afectada por dosis moderadas (p. ej., 20 mg/d de la prednisona).
Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de estos
agentes son ampliamente útiles en la terapéutica, pero también
son responsables de algunos de sus efectos adversos más graves
(véase texto que sigue).
F. Otros efectos
Los glucocorticoides tienen importantes efectos sobre el sistema
nervioso. La insuficiencia suprarrenal provoca una marcada des-
aceleración del ritmo alfa del electroencefalograma, y se asocia con
la depresión. El aumento de las cantidades de glucocorticoides a
menudo produce alteraciones de la conducta en humanos: en un
inicio insomnio y euforia, y depresión con posterioridad. Grandes
dosis de glucocorticoides pueden aumentar la presión intracraneal
(pseudotumor cerebri).
Los glucocorticoides administrados crónicamente suprimen la
liberación de ACTH, de la hormona del crecimiento, de la estimu-
lante de la tiroides y de la luteinizante en la hipófisis.
Grandes dosis de glucocorticoides se han asociado con el desa-
rrollo de la úlcera péptica, posiblemente mediante la supresión de
la respuesta inmune local contra el Helicobacter pylori. También
promueven la redistribución de grasa en el cuerpo, con aumento
de la grasa visceral, facial, nucal y supraclavicular, y parecen anta-
gonizar el efecto de la vitamina D sobre la absorción de calcio. Los
glucocorticoides también tienen importantes efectos sobre el siste-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    709

ma hematopoyético. Además de sus efectos sobre los leucocitos,
aumentan la cantidad de plaquetas y glóbulos rojos.
La deficiencia de cortisol produce un deterioro de la función re-
nal (en particular el filtrado glomerular), aumento de secreción de
vasopresina y disminución de la capacidad de excretar una carga
de agua.
Los glucocorticoides tienen importantes efectos sobre el desarro-
llo de los pulmones fetales. De hecho, los cambios estructurales y
funcionales en los pulmones a corto plazo, incluida la producción
del material activo de superficie pulmonar requerido para la respira-
ción con aire (surfactante), son estimulados por los glucocorticoides.
Recientemente se descubrió que los glucocorticoides tienen
efectos directos sobre la regulación epigenética de genes-objeto es-
pecíficos, al alterar las actividades de las metiltransferasas del DNA
y las enzimas que participan en la epigénesis. Esto es de particular
importancia en el tratamiento prenatal de las madres embaraza-
das, o en el tratamiento de bebés y niños pequeños, cuando los
efectos de los glucocorticoides pueden ser a largo plazo, o incluso
permanentes. Estos efectos pueden predisponer a estos pacientes a
trastornos conductuales o somáticos, como depresión u obesidad,
y síndrome metabólico.
CORTICOSTEROIDES SINTÉTICOS
Los glucocorticoides se han convertido en agentes importantes pa-
ra el uso en el tratamiento de muchos trastornos inflamatorios, in-
munológicos, hematológicos y de otros desórdenes. Esto ha esti-
mulado el desarrollo de muchos esteroides sintéticos con actividad
antiinflamatoria e inmunosupresora.
Farmacocinética
Los esteroides farmacéuticos por lo general se sintetizan a partir
del ácido cólico obtenido del ganado, o de las sapogeninas esteroi-
deas que se encuentran en las plantas. Modificaciones adicionales
de estos esteroides han llevado a la comercialización de un gran
grupo de esteroides sintéticos con características especiales, que
son farmacológica y terapéuticamente importantes (cuadro 39-1, fi-
gura 39-3).
El metabolismo de los esteroides suprarrenales naturales se ha
discutido con anterioridad. Los corticosteroides sintéticos (cuadro
39-1) en la mayoría de los casos se absorben rápida y completamen-
te cuando se administran por vía oral. Aunque son transportados y
metabolizados de forma similar a los esteroides endógenos, existen
diferencias importantes.
Las alteraciones en la molécula de glucocorticoides influyen en
su afinidad por los receptores de glucocorticoides y mineralocorti-
coides, así como en su afinidad en la unión a proteínas, la estabili-
dad de la cadena lateral, la velocidad de eliminación y los produc-
tos metabólicos. La halogenación en la posición 9, la insaturación
del enlace Δ1-2 del anillo A y la metilación en la posición 2 o 16
prolongan la semivida en más de 50%. Los compuestos Δ1 se ex-
cretan en forma libre. En algunos casos, el agente dado es un pro-
fármaco; por ejemplo, la prednisona se convierte con rapidez en el
producto activo prednisolona en el cuerpo.

CUADRO 39-1 Algunos corticosteroides sintéticos y naturales usados comúnmente para empleo general.
Véase cuadro 61-2 para corticosteroides dermatológicos

Actividad1
Dosis oral
Agente Antiinflamatoria Tópica Retención de sal equivalente (mg) Formas disponibles

Glucocorticoides de acción corta a media

Hidrocortisona (cortisol) 1 1 1 20 Oral, inyectable, tópico
Cortisona 0.8 0 0.8 25 Oral
Prednisona 4 0 0.3 5 Oral
Prednisolona 5 4 0.3 5 Oral, inyectable
Metilprednisolona 5 5 0.25 4 Oral, inyectable
Meprednisona2 5 0 4 Oral, inyectable
Glucocorticodes de acción intermedia
Triamcinolona 5 53 0 4 Oral, inyectable, tópico
2
Parametasona 10 0 2 Oral, inyectable
Fluprednisolona2 15 7 0 1.5 Oral
Glucocorticoides de acción prolongada
Betametasona 25-40 10 0 0.6 Oral, inyectable, tópico
Dexametasona 30 10 0 0.75 Oral, inyectable, tópico
Mineralocorticoides
Fludrocortisona 10 0 250 2 Oral
Desoxicorticosterona acetato2 0 0 20 Inyectable, pastillas
1
Potencia relativa a la hidrocortisona.
2
Fuera de Estados Unidos.
3
Acetónido de triamcinolona: hasta 100.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
710    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
Farmacodinámica
Las acciones de los esteroides sintéticos son similares a las del cor-
tisol (véase arriba). Se unen a las proteínas receptoras intracelulares
específicas, y producen los mismos efectos, pero tienen diferen-
tes proporciones de potencia de glucocorticoides a mineralocorticoi-
des (cuadro 39-1).
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
A. Diagnóstico y tratamiento de la función adrenal
alterada
1. Insuficiencia adrenocortical
a. Crónica (enfermedad de Addison): La insuficiencia adre-
nocortical crónica se caracteriza por debilidad, fatiga, pérdida de
peso, hipotensión, hiperpigmentación e incapacidad para man-
tener el nivel de glucosa en sangre durante el ayuno. En tales in-
dividuos, los estímulos nocivos, traumáticos o infecciosos meno-
res pueden producir insuficiencia suprarrenal aguda, con choque
circulatorio e incluso la muerte.
En la insuficiencia adrenal primaria se deben administrar entre
20 y 30 mg de hidrocortisona diariamente, con mayores cantidades
durante los periodos de estrés. Aunque la hidrocortisona tiene
cierta actividad mineralocorticoidea, se debe completar con una
cantidad apropiada de una hormona retenedora de sal, como la flu-
drocortisona. Los glucocorticoides sintéticos de acción prolonga-
da, y carentes de actividad de retención de sal, no se deben admi-
nistrar a estos pacientes.
b. Aguda: Cuando se sospecha una insuficiencia adrenocorti-
cal aguda, el tratamiento se debe iniciar de inmediato. La terapia
consiste en grandes cantidades de hidrocortisona parenteral,
además de la corrección de las anormalidades de líquidos y elec-
trólitos, y el tratamiento de los factores desencadenantes.
Se administra el succinato de sodio o el fosfato de hidrocortiso-
na, en dosis de 100 mg por vía intravenosa cada 8 horas, hasta que
el paciente esté estable. La dosis se reduce de manera gradual, al-
canzando la dosis de mantenimiento en 5 días.
La administración de la hormona retenedora de sal se reanuda
cuando la dosificación total de la hidrocortisona se ha reducido a
50 mg/d.
2. Hipofunción e hiperfunción adrenocortical
a. Hiperplasia adrenal congénita: Este grupo de trastor-
nos se caracteriza por defectos específicos en la síntesis de corti-
sol. En los embarazos de alto riesgo de hiperplasia suprarrenal
congénita, los fetos se pueden proteger de las anomalías genita-
les mediante la administración de la dexametasona a la madre.
El defecto más común es una disminución de la actividad, o la
ausencia, de la P450c21 (21α-hidroxilasa).* Como se puede ver en
la figura 39-1, esto conduciría a una reducción en la síntesis de cor-
tisol, y produciría un aumento compensatorio en la liberación de
ACTH. La suprarrenal se vuelve hiperplásica y produce cantidades
anormalmente grandes de precursores como la 17-hidroxiprogeste-
rona, que puede ser desviada a la vía andrógena, lo que conduce a
la virilización y puede resultar en genitales ambiguos en el feto fe-
menino. El metabolismo de este compuesto en el hígado conduce
* Los nombres para las enzimas sintéticas esteroides suprarrenales incluyen
los siguientes: P450c11 (11β-hidroxilasa), P450c17 (17α-hidroxilasa), P450c21
(21α-hidroxilasa).
ERRNVPHGLFRVRUJ
al pregnanetriol, el cual en este trastorno es característico que se
excrete en la orina en grandes cantidades, y se puede usar para el
diagnóstico y para controlar la eficacia de la sustitución de gluco-
corticoides. Sin embargo, el método más confiable para detectar
este trastorno es la respuesta incrementada de la 17-hidroxiproges-
terona en plasma a la estimulación con ACTH.
Si el defecto está en la 11-hidroxilación, se producen grandes
cantidades de desoxicorticosterona y, debido a que este esteroide
tiene actividad mineralocorticoide, se produce hipertensión, con o
sin alcalosis hipopotasémica. Cuando la 17-hidroxilación es defec-
tuosa en las glándulas suprarrenales y gónadas, el hipogonadismo
también está presente. Sin embargo, se forman mayores cantida-
des de 11-deoxicorticosterona, y también se observan los signos y
síntomas asociados con el exceso de mineralocorticoides, como la
hipertensión y la hipopotasemia.
Cuando se le ve por primera vez, el bebé con hiperplasia supra-
rrenal congénita puede estar en una crisis suprarrenal aguda, y se
debe tratar como se describió con anterioridad, utilizando solucio-
nes de electrólitos apropiadas y una preparación intravenosa de la
hidrocortisona en dosis de estrés. Una vez estabilizado el paciente,
se inicia la hidrocortisona oral, 12-18 mg/m2 por día, en dos dosis
divididas de forma desigual (dos tercios de la mañana, un tercio al
final de la tarde). La dosificación se ajusta para permitir el creci-
miento normal y la maduración ósea, y para prevenir el exceso de
andrógenos. La terapia de días alternos con la prednisona también
se ha usado para lograr una mayor supresión de ACTH, sin aumen-
tar la inhibición del crecimiento. La fludrocortisona 0.05-0.2 mg/d
también se debe administrar por vía oral, con sal añadida para
mantener la presión arterial normal, la actividad de la renina plas-
mática y los electrólitos.
b. Síndrome de Cushing: El síndrome de Cushing es por lo
regular el resultado de una hiperplasia suprarrenal bilateral, se-
cundaria a un adenoma hipofisario que secreta ACTH (enferme-
dad de Cushing), pero en ocasiones se debe a tumores o hiper-
plasia nodular de la glándula suprarrenal, o producción ectópica
de ACTH por otros tumores. Las manifestaciones son las asocia-
das a la presencia crónica de glucocorticoides en exceso. Cuan-
do la hipersecreción de glucocorticoides es marcada y prolonga-
da, un rostro redondeado y pletórico, y la obesidad en el tronco,
son de apariencia llamativa. La pérdida de proteína puede ser
significativa e incluye desgaste muscular, adelgazamiento, es-
trías púrpuras y fácil aparición de moretones en la piel, mala cu-
ración de heridas y osteoporosis. Otras alteraciones graves inclu-
yen trastornos mentales, hipertensión y diabetes. Este trastorno
se trata mediante la extirpación quirúrgica del tumor que produ-
ce ACTH o cortisol, la irradiación del tumor hipofisario, o la re-
sección de una o ambas glándulas suprarrenales. Estos pacientes
deben recibir grandes dosis de cortisol, durante y después del
procedimiento quirúrgico. Se pueden administrar dosis de hasta
300 mg de hidrocortisona soluble, como infusión intravenosa
continua, el día de la cirugía. La dosis se debe reducir lentamen-
te a niveles normales de reemplazo, ya que la reducción rápida
de la dosis puede producir síntomas de abstinencia, que inclu-
yen fiebre y dolor en las articulaciones. Si se ha realizado adre-
nalectomía, el mantenimiento a largo plazo es similar al descrito
con anterioridad para la insuficiencia suprarrenal.
c. Resistencia primaria generalizada a glucocorticoi-
des (síndrome de Chrousos): Esta rara afección genética es-
porádica o familiar suele deberse a mutaciones inactivantes del
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    711
gen del receptor de glucocorticoides. Las hiperfunciones del eje
hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA, hypothalamic-pituitary-
adrenal), en un intento de compensar el defecto y el aumento de
la producción de ACTH, conducen a altos niveles circulantes
de cortisol y de precursores de cortisol como la corticosterona y
la 11-deoxicorticosterona, con actividad mineralocorticoide, así
como de andrógenos suprarrenales. Estos niveles aumentados
pueden causar hipertensión, con o sin alcalosis hipopotasémica,
e hiperandrogenismo expresado como virilización y pubertad
precoz en niños, y acné, hirsutismo, calvicie de patrón masculi-
no, e irregularidades menstruales en las mujeres (principalmen-
te oligoamenorrea e hipofertilidad). La terapia de este síndrome
es de altas dosis de glucocorticoides sintéticos como la dexame-
tasona, sin actividad mineralocorticoide inherente. Estas dosis
se valoran para normalizar la producción del cortisol, de precur-
sores de cortisol y de andrógenos suprarrenales.
d. Aldosteronismo: El aldosteronismo primario por lo gene-
ral es el resultado de la producción excesiva de aldosterona por
un adenoma suprarrenal. Sin embargo, también puede ser el re-
sultado de la secreción anormal de glándulas hiperplásicas, o de
un tumor maligno. Los hallazgos clínicos de hipertensión, debi-
lidad, y tetania están relacionados con la pérdida renal continua
de potasio, que conduce a hipopotasemia, alcalosis y elevación de
las concentraciones séricas de sodio. Este síndrome también se
puede producir en trastornos de la biosíntesis de esteroides su-
prarrenales mediante la secreción excesiva de deoxicorticoste-
rona, corticosterona o compuestos de la 18-hidroxicorticosterona
—todos con actividad inherente mineralocorticoide—.
En contraste, los pacientes con aldosteronismo secundario (véa-
se texto siguiente), éstos tienen niveles bajos (suprimidos) de acti-
vidad de renina plasmática y angiotensina II. Cuando se tratan con
la fludrocortisona (0.2 mg dos veces al día por vía oral durante 3
días), o el acetato de deoxicorticosterona (20 mg/d por vía intra-
muscular durante 3 días —no disponible en Estados Unidos—), los
pacientes no retienen sodio y la secreción de aldosterona no se re-
duce en forma significativa. Cuando el trastorno es leve, puede es-
capar a la detección si los niveles séricos de potasio se utilizan pa-
ra la detección. Sin embargo, se puede detectar por un cociente
incrementado de aldosterona/renina en el plasma. Los pacientes
por lo general mejoran cuando se los trata con espironolactona, un
agente bloqueador del receptor de aldosterona, y la respuesta a es-
te agente tiene valor diagnóstico y terapéutico.
3. Uso de glucocorticoides para fines diagnóstico: Al-
gunas veces es necesario suprimir la producción de ACTH para
identificar la fuente de una hormona particular, o para estable-
cer si su producción está influenciada por la secreción de ACTH.
En estas circunstancias, es ventajoso usar una sustancia muy po-
tente como la dexametasona, porque el uso de pequeñas canti-
dades reduce la posibilidad de confusión en la interpretación de
los ensayos hormonales en sangre u orina. Por ejemplo, si se lo-
gra la supresión completa mediante el uso de 50 mg de cortisol,
los 17-hidroxicorticosteroides urinarios serán de 15-18 mg/24h, ya
que un tercio de la dosis administrada se recuperará en la orina
como 17-hidroxicorticosteroide. Si se usa una dosis equivalente
de 1.5 mg de la dexametasona, la excreción urinaria será de sólo
0.5 mg/24 h, y los niveles sanguíneos serán bajos.
La prueba de supresión con la dexametasona se usa para el
diagnóstico del síndrome de Cushing, y también se ha manejado en
el diagnóstico diferencial de estados psiquiátricos depresivos. Co-
ERRNVPHGLFRVRUJ
mo una prueba de detección, se administra 1 mg de la dexametaso-
na por vía oral a las 11 p.m., y se obtiene una muestra de plasma a
la mañana siguiente. En individuos normales, la concentración de
cortisol por la mañana es usualmente <3 mcg/dL, mientras que en
el síndrome de Cushing el nivel es usualmente >5 mcg/dL. Los re-
sultados no son confiables en el paciente con depresión, ansiedad,
enfermedad concurrente u otras condiciones estresantes, o en aquel
que está recibiendo un medicamento que mejora el catabolismo de
la dexametasona en el hígado. Para distinguir entre hipercortisolis-
mo debido a ansiedad, depresión y alcoholismo (síndrome pseudo-
Cushing) y el síndrome de Cushing genuino, se realiza una prueba
combinada, que consiste en la dexametasona (0.5 mg por vía oral
cada 6 horas durante 2 días) seguida por una prueba estándar de li-
beración de hormona corticotropina (CRH, corticotropin-releasing
hormone) (1 mg/kg administrada como una infusión intravenosa en
bolo, 2 horas después de la última dosis de dexametasona).
En aquellos pacientes en que el diagnóstico de síndrome de
Cushing se ha establecido clínicamente, confirmado por un hallaz-
go de cortisol elevado libre en la orina, la supresión con grandes
dosis de la dexametasona ayudará a distinguir a los pacientes con
enfermedad de Cushing de aquellos con tumores productores de
esteroides de la corteza suprarrenal, o con el síndrome de ACTH
ectópico. La dexametasona se dispone en una dosis de 0.5 mg por
vía oral cada 6 horas durante 2 días, seguida de 2 mg por vía oral
cada 6 horas durante 2 días, y entonces se analiza la orina para de-
tectar cortisol o sus metabolitos (prueba de Liddle); o la dexameta-
sona se administra como una dosis única de 8 mg a las 11 p.m. y el
cortisol plasmático se mide a las 8 a.m. del día siguiente. En pacien-
tes con la enfermedad de Cushing, el efecto supresor de la dexame-
tasona generalmente produce una reducción de 50% en los niveles
hormonales. En pacientes en quienes no se produce supresión, el
nivel de ACTH será bajo en presencia de un tumor suprarrenal pro-
ductor de cortisol, y elevado en aquellos con un tumor ectópico
que produce ACTH.
B. Corticosteroides y estimulación de la maduración
pulmonar en el feto
La maduración pulmonar en el feto está regulada por la secreción
fetal de cortisol. El tratamiento de la madre con grandes dosis de
glucocorticoides reduce la incidencia del síndrome de dificultad
respiratoria en los bebés que nacen prematuramente. Cuando se
anticipa el parto antes de las 34 semanas de gestación, se usa co-
múnmente la betametasona intramuscular, 12 mg, seguida de una
dosis adicional de 12 mg 18-24 horas después. La betametasona se
elige porque la unión de la proteína materna y el metabolismo pla-
centario de este corticosteroide es menor que la del cortisol, lo que
permite una mayor transferencia a través de la placenta hacia el fe-
to. Un estudio de más de 10 000 bebés nacidos entre las 23 y 25 se-
manas de gestación, indicó que la exposición a corticosteroides
exógenos antes del nacimiento redujo la tasa de mortalidad y la
evidencia de deterioro del neurodesarrollo.
C. Corticosteroides y trastornos no suprarrenales
Los análogos sintéticos del cortisol son útiles en el tratamiento de
un grupo diverso de enfermedades no relacionadas con ninguna
alteración conocida de la función suprarrenal (cuadro 39-2). La uti-
lidad de los corticosteroides en estos trastornos está en función de
su capacidad para suprimir respuestas inflamatorias e inmunes, y
para alterar la función leucocitaria, como se describió previamente
(véase también capítulo 55). Estos agentes son útiles en trastornos
en los que la respuesta del huésped es la causa de las principales
 ERRNVPHGLFRVRUJ
712    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 39-2 Algunas indicaciones terapéuticas para el uso de glucocorticoides en trastornos no suprarrenales

Desorden Ejemplos

Reacciones alérgicas
Trastornos colágeno-vasculares
Enfermedades de los ojos
Enfermedades gastrointestinales
Trastornos hematológicos
Inflamación sistémica
Infecciones
Condiciones inflamatorias de huesos
y articulaciones
Náuseas y vómitos
Trastornos neurológicos
Trasplante de órganos
Enfermedades pulmonares
Trastornos renales
Enfermedades de la piel
Enfermedades de la tiroides
Diversos
Edema angioneurótico, asma, picaduras de abejas, dermatitis de contacto, reacciones a medica-
mentos, rinitis alérgica, enfermedad del suero, urticaria
Arteritis de células gigantes, lupus eritematoso, síndromes mixtos del tejido conectivo, polimiositis,
polimialgia reumática, artritis reumatoide, arteritis temporal
Uveítis aguda, conjuntivitis alérgica, coroiditis, neuritis óptica
Enfermedad inflamatoria intestinal, esprue no tropical, necrosis hepática subaguda
Anemia hemolítica adquirida, púrpura alérgica aguda, leucemia, linfoma, anemia hemolítica autoin-
mune, púrpura trombocitopénica idiopática, mieloma múltiple
Síndrome de dificultad respiratoria aguda (la terapia sostenida con dosis moderadas acelera la re-
cuperación y disminuye la mortalidad)
Síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis
Artritis, bursitis, tenosinovitis
Una gran dosis de la dexametasona reduce los efectos eméticos de la quimioterapia y la anestesia
general
Edema cerebral (se administran dosis grandes de la dexametasona a pacientes después de una ci-
rugía cerebral para minimizar el edema cerebral en el periodo posoperatorio), esclerosis múltiple
Prevención y tratamiento del rechazo (inmunosupresión)
Neumonía por aspiración, asma bronquial, prevención prenatal del síndrome de distrés respiratorio
infantil, sarcoidosis
Síndrome nefrótico
Dermatitis atópica, dermatosis, liquen simple crónico (neurodermatitis localizada), micosis fungoi-
de, pénfigo, psoriasis, dermatitis seborreica, xerosis
Exoftalmos maligno, tiroiditis subaguda
Hipercalcemia, mal de montaña

manifestaciones de la enfermedad. En los casos en que la respues-
ta inflamatoria o inmune es importante para controlar el proceso
patológico, la terapia con corticosteroides puede ser peligrosa, pe-
ro justificada para evitar un daño irreparable por una respuesta in-
flamatoria —si se usa junto con una terapia específica para el proce-
so de la enfermedad—.
Como los corticosteroides por lo regular no son curativos, el
proceso patológico puede progresar mientras se suprimen las ma-
nifestaciones clínicas. Por tanto, la terapia crónica con estos medi-
camentos se debe realizar con gran cuidado, y sólo cuando la gra-
vedad del trastorno justifique su uso y se hayan agotado las
medidas menos peligrosas.
En general, se debe hacer el intento de controlar el proceso de
la enfermedad utilizando glucocorticoides de acción media a inter-
media como la prednisona y la prednisolona (cuadro 39-1), así co-
mo todas las medidas auxiliares posibles para mantener la dosis ba-
ja. Donde sea posible, se debe emplear la terapia de días alternos
(véase siguiente texto). Ésta no se debe disminuir ni detener de for-
ma abrupta. Cuando se anticipa una terapia prolongada, es útil ob-
tener una radiografía de tórax y una prueba de tuberculina, ya que
la terapia con glucocorticoides puede reactivar la tuberculosis la-
tente. Se debe tener en cuenta la presencia de diabetes, úlcera pép-
tica, osteoporosis y trastornos psicológicos, y evaluar la función
cardiovascular.
El tratamiento para el rechazo de trasplantes es una aplicación
muy importante de los glucocorticoides. La eficacia de estos agen-
tes se basa en su capacidad para reducir la expresión de antígeno
del tejido injertado, retrasar la revascularización, e interferir con la
sensibilización de los linfocitos T citotóxicos y la generación de cé-
lulas formadoras de anticuerpos primarios.
Toxicidad
Los beneficios obtenidos de los glucocorticoides varían considera-
blemente. El uso de estos medicamentos se debe sopesar de manera
cuidadosa en cada paciente para evitar sus efectos generalizados. Las
principales consecuencias indeseables de los glucocorticoides son el
resultado de sus acciones hormonales, que conducen al cuadro clíni-
co del síndrome de Cushing iatrogénico (véase más adelante en el
texto).
Cuando los glucocorticoides se usan por periodos cortos (<2 se-
manas), es poco común ver efectos adversos graves, incluso con do-
sis moderadamente grandes. Sin embargo, el insomnio, los cam-
bios de comportamiento (sobre todo la hipomanía) y las úlceras
pépticas agudas se observan de manera ocasional, incluso después
de unos pocos días de tratamiento. La pancreatitis aguda es un
efecto adverso agudo poco común, pero grave, de los glucocorticoi-
des en dosis altas.
A. Efectos metabólicos
La mayoría de los pacientes que reciben dosis diarias de 100 mg o
más de la hidrocortisona (o la cantidad equivalente de esteroides
sintéticos) durante más de 2 semanas experimentan una serie de
cambios, que se han denominado síndrome de Cushing iatrogéni-
co. La tasa de desarrollo es una función de la dosis y el fondo gené-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    713
tico del paciente. El redondeo de la cara, edema, la deposición de
grasa y la plétora suelen aparecer (facie de luna llena). De manera
similar, la grasa tiende a ser redistribuida desde las extremidades
hasta el tronco, la parte posterior del cuello y las fosas supracla-
viculares. Hay un aumento en el crecimiento del vello fino en la ca-
ra, los muslos y el tronco. El acné puntuado inducido por esteroi-
des puede aparecer, y se observa insomnio y aumento del apetito.
En el tratamiento de trastornos peligrosos o incapacitantes, estos
cambios pueden no requerir el cese de la terapia. Sin embargo,
los cambios metabólicos subyacentes que lo acompañan logran ser
muy graves cuando se vuelven obvios. El desglose continuo de pro-
teínas y la desviación de aminoácidos a la producción de glucosa
aumentan la necesidad de insulina, y con el tiempo resultan en un
incremento de peso, deposición de grasa visceral, miopatía y des-
gaste muscular, adelgazamiento de la piel con estrías y hematomas,
hiperglucemia y, eventualmente, osteoporosis, diabetes y necrosis
aséptica de la cadera. La curación de las heridas también se ve afec-
tada en estas circunstancias. Cuando aparece la diabetes, se trata
con dieta e insulina. Estos pacientes a menudo son resistentes a la
insulina pero rara vez desarrollan cetoacidosis. En general, los pa-
cientes tratados con corticosteroides deben estar con dietas ricas
en proteínas y potasio.
B. Otras complicaciones
Otros efectos adversos graves de los glucocorticoides son las úlce-
ras pépticas y sus consecuencias. Los hallazgos clínicos asociados
con ciertos trastornos, particularmente infecciones bacterianas y
micóticas, pueden ser enmascarados por los corticosteroides, y los
pacientes deben ser monitoreados con cuidado para evitar un con-
tratiempo grave cuando se usan dosis grandes. La miopatía grave
es más frecuente en pacientes tratados con glucocorticoides de ac-
ción prolongada. La administración de tales compuestos se ha aso-
ciado con náuseas, mareos y pérdida de peso en algunos pacientes.
Estos efectos se tratan cambiando los medicamentos, reduciendo la
dosis y aumentando la ingesta de potasio y proteína.
Puede ocurrir hipomanía o psicosis aguda, particularmente en
pacientes que reciben dosis muy grandes de corticosteroides. La te-
rapia a largo plazo con esteroides de acción intermedia y larga se
asocia con la depresión y el desarrollo de cataratas subcapsulares
posteriores. El seguimiento psiquiátrico y el examen periódico con
lámpara de hendidura están indicados en dichos pacientes. El au-
mento de la presión intraocular es común, y se puede inducir glau-
coma. La hipertensión intracraneal benigna también ocurre. En
una dosificación de 45 mg/m2 por día o más de la hidrocortisona,
o su equivalente, tiene lugar el retraso del crecimiento en los niños.
Los glucocorticoides de acción media, intermedia y prolongada tie-
nen una mayor potencia supresora del crecimiento que el esteroide
natural en dosis equivalentes.
Cuando se administran en cantidades mayores que las fisiológi-
cas, los esteroides como la cortisona y la hidrocortisona, que tienen
efectos mineralocorticoides además de los efectos de los glucocor-
ticoides, causan retención de sodio y líquidos, y pérdida de pota-
sio. En pacientes con función cardiovascular y renal normal, esto
conduce a una alcalosis hipopotasémica e hipoclorémica y, final-
mente, a un aumento de la presión arterial. En pacientes con hipo-
proteinemia, enfermedad renal o enfermedad hepática, también
puede haber edema. En pacientes con enfermedad cardiaca, inclu-
so pequeños niveles de retención de sodio pueden provocar insufi-
ciencia cardiaca. Estos efectos se pueden minimizar mediante el
uso de esteroides sintéticos que no retienen la sal, la restricción de
sodio y cantidades razonables de suplementos de potasio.
ERRNVPHGLFRVRUJ
C. Supresión suprarrenal
Cuando se administran corticosteroides durante más de 2 sema-
nas, se puede producir una supresión suprarrenal. Si el tratamien-
to dura semanas o meses, se debe suministrar al paciente una tera-
pia complementaria adecuada en momentos de estrés menor
(aumento de dosis doble durante 24-48 horas), o estrés severo co-
mo trauma accidental o cirugía mayor (aumento de dosis hasta 10
veces durante 48-72 horas). Si se va a reducir la dosificación de cor-
ticosteroides, se debe hacer gradualmente. Si se va a detener la te-
rapia, el proceso de reducción debe ser bastante lento cuando la
dosis alcance niveles de reemplazo. Pueden transcurrir de 2 a 12
meses para que el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal funcione de
manera aceptable, y los niveles de cortisol puede que no vuelvan a
la normalidad durante otros 6-9 meses. La supresión inducida por
los glucocorticoides no es un problema de la hipófisis, y el trata-
miento con ACTH no reduce el tiempo requerido para el retorno
de la función normal.
Si la dosis se reduce demasiado rápido en pacientes que reciben
glucocorticoides para cierto trastorno, los síntomas del trastorno
pueden reaparecer o aumentar en intensidad. Sin embargo, aque-
llos sin un trastorno subyacente (p. ej., pacientes curados quirúrgica-
mente de la enfermedad de Cushing) también desarrollan síntomas
con reducciones rápidas en los niveles de corticosteroides. Estos sín-
tomas incluyen anorexia, náuseas o vómitos, pérdida de peso, letar-
go, dolor de cabeza, fiebre, dolor articular o muscular, e hipotensión
postural. Aunque muchos de estos síntomas pueden reflejar una
verdadera deficiencia de glucocorticoides, también pueden ocurrir
en presencia de niveles plasmáticos normales de cortisol, o incluso
elevados, lo que sugiere una dependencia de los glucocorticoides.
Contraindicaciones y precauciones
A. Precauciones especiales
Los pacientes que reciben glucocorticoides se deben controlar con
cuidado para detectar hiperglucemia, glucosuria, retención de so-
dio con edema o hipertensión, hipopotasemia, úlcera péptica, os-
teoporosis e infecciones ocultas.
La dosis debe mantenerse lo más baja posible, y se debe admi-
nistrar de manera intermitente (p. ej., en días alternos) cuando se
pueden obtener resultados terapéuticos satisfactorios con este pro-
grama. Incluso los pacientes mantenidos con dosis relativamente
bajas de corticosteroides pueden requerir terapia suplementaria en
momentos de estrés, como cuando se realizan procedimientos qui-
rúrgicos u ocurren enfermedades o accidentes intercurrentes.
B. Contraindicaciones
Los glucocorticoides se deben usar con gran precaución en pacien-
tes con úlcera péptica, enfermedad cardiaca o hipertensión con in-
suficiencia cardiaca, ciertas enfermedades infecciosas como varice-
la y tuberculosis, psicosis, diabetes, osteoporosis o glaucoma.
Selección del horario de medicación y dosis
Las preparaciones de glucocorticoides difieren con respecto al
efecto antiinflamatorio y mineralocorticoide relativo, la duración
de la acción, el costo y las formas de dosificación disponibles (cua-
dro 39-1), y estos factores se deben tener en cuenta al seleccionar
el fármaco que se utilizará.
A. ACTH versus esteroides adrenocorticales
En pacientes con suprarrenales normales, la ACTH se usó en el pa-
sado para inducir la producción endógena del cortisol para obtener
 ERRNVPHGLFRVRUJ
714    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
efectos similares. Sin embargo, excepto cuando es deseable un au-
mento de andrógenos, se ha abandonado el uso de la ACTH como
agente terapéutico. Las instancias en las que se afirmó que la
ACTH era más efectiva que los glucocorticoides se debieron proba-
blemente a la administración de cantidades menores de corticoste-
roides que las producidas por la dosificación de ACTH.
B. Dosis
Al determinar el régimen de dosificación que se utilizará, el médi-
co debe considerar la gravedad de la enfermedad, la cantidad de
fármaco que probablemente se requiera para obtener el efecto de-
seado y la duración de la terapia. En algunas enfermedades, la can-
tidad requerida para el mantenimiento del efecto terapéutico espe-
rado es menor que la dosis necesaria para obtener el efecto inicial,
y la dosis más baja posible para el efecto necesario se debe determi-
nar bajando de manera gradual la dosis, hasta que se note un pe-
queño aumento en los signos o los síntomas.
Cuando es necesario mantener niveles plasmáticos de corticos-
teroides continuamente elevados para suprimir la ACTH, se re-
quiere una preparación parenteral de absorción lenta, o pequeñas
dosis orales a intervalos frecuentes. La situación opuesta existe
con respecto al uso de corticosteroides en el tratamiento de tras-
tornos inflamatorios y alérgicos. La misma cantidad total adminis-
trada en algunas dosis puede ser más efectiva que la suministrada
en muchas dosis más pequeñas, o en forma parenteral de absor-
ción lenta.
Las afecciones autoinmunes severas que involucran órganos vi-
tales se deben tratar de manera agresiva, y el tratamiento insufi-
ciente es tan peligroso como el sobretratamiento. Para minimizar
la deposición de complejos inmunes y la afluencia de leucocitos y
macrófagos, inicialmente se requiere 1 mg/kg por día de la predni-
sona en dosis divididas. Esta dosificación se mantiene hasta que
responden las manifestaciones serias. Entonces la dosificación se
puede reducir de manera paulatina.
Cuando se requieren grandes dosis durante periodos prolonga-
dos, se puede intentar administrar el compuesto en días alternos.
Cuando se usa de esta manera, a veces se pueden suministrar can-
tidades muy grandes (p. ej., 100 mg de la prednisona) con efectos
adversos menos marcados, porque existe un periodo de recupera-
ción entre cada dosis. La transición a un programa de días alternos
se puede hacer después de que el proceso de la enfermedad esté
bajo control. Se debe hacer gradualmente, y con medidas adiciona-
les de apoyo entre las dosis.
Cuando se selecciona un medicamento para su uso en grandes
dosis, es aconsejable un esteroide sintético de acción media o inter-
media, con poco efecto mineralocorticoide. Si es posible, se debe
administrar como una dosis única matutina.
C. Formas especiales de dosificación
La terapia local, como las preparaciones tópicas para la enferme-
dad de la piel, formas oftálmicas para la enfermedad ocular, in-
yecciones intraarticulares para enfermedades articulares, esteroi-
des inhalados para el asma y enemas de hidrocortisona para la
colitis ulcerosa, proporciona un medio de administrar grandes can-
tidades de esteroides al tejido enfermo con efectos sistémicos redu-
cidos.
El dipropionato de beclometasona y varios otros glucocorticoi-
des —principalmente la budesonida, la flunisolida y el furoato de
mometasona, suministrados en forma de aerosoles— se han encon-
trado extremadamente útiles en el tratamiento del asma (véase ca-
pítulo 20).
ERRNVPHGLFRVRUJ
El dipropionato de beclometasona, el acetónido de triamcino-
lona, la budesonida, la flunisolida, la fluticasona y otros, están dis-
ponibles como aerosoles nasales para el tratamiento tópico de la
rinitis alérgica. Son efectivos en dosis que en la mayoría de los pa-
cientes resultan en niveles plasmáticos que son demasiado bajos
para influir en la función suprarrenal, o tienen algún otro efecto
sistémico (una o dos aspersiones; una, dos o tres veces al día).
Los corticosteroides incorporados en ungüentos, cremas, locio-
nes y aerosoles se usan ampliamente en dermatología. Estas prepa-
raciones se discuten con más detalle en el capítulo 61.
Recientemente se desarrollaron nuevas tabletas de la hidrocor-
tisona de liberación prolongada para el tratamiento de reemplazo
en pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita y addisoniana.
Estas tabletas producen niveles de cortisol en plasma similares a
los secretados normalmente de forma circadiana.
MINERALOCORTICOIDES (ALDOSTERONA,
DEOXICORTICOSTERONA,
FLUDROCORTISONA)
El mineralocorticoide más importante en los humanos es la aldoste-
rona. Sin embargo, también se forman y liberan pequeñas cantidades
de desoxicorticosterona (DOC, deoxycorticosterone). Aunque habi-
tualmente la cantidad es insignificante, el DOC tenía cierta impor-
tancia terapéutica en el pasado. Sus acciones, efectos y metabolismo
son cualitativamente similares a los descritos a continuación para
la aldosterona. La fludrocortisona, un corticosteroide sintético, es la
hormona de retención salina que por lo común más se prescribe.
Aldosterona
La aldosterona se sintetiza principalmente en la zona glomerulosa
de la corteza suprarrenal. Su estructura y síntesis se ilustran en la
figura 39-1. La rapidez de secreción de la aldosterona está sujeta a
varias influencias. La ACTH produce una estimulación moderada
de su liberación, pero este efecto no se mantiene durante más de
unos días en la persona normal. Aunque la aldosterona es al menos
un tercio tan efectiva como el cortisol para suprimir la ACTH, la
cantidad de aldosterona producida por la corteza suprarrenal y su
concentración plasmática son insuficientes para participar en cual-
quier control significativo de retroalimentación de la secreción de
ACTH.
Sin la ACTH, la secreción de aldosterona cae a alrededor de la
mitad de la producción normal, lo que indica que otros factores,
como la angiotensina, son capaces de mantener, y quizá regular,
su secreción (véase capítulo 17). Variaciones independientes entre
la secreción de cortisol y la aldosterona también se pueden demos-
trar mediante lesiones en el sistema nervioso como la descerebra-
ción, que disminuye la secreción de cortisol mientras que aumenta
la secreción de aldosterona.
A. Efectos fisiológicos y farmacológicos
Los esteroides de aldosterona, y otros con propiedades mineralo-
corticoides, promueven la reabsorción de sodio desde la parte dis-
tal del túbulo renal contorneado distal, y desde los túbulos colec-
tores corticales, acoplados ligeramente a la excreción de iones de
potasio e hidrógeno. También aumenta la reabsorción de sodio en el
sudor y las glándulas salivales, la mucosa gastrointestinal, y en ge-
neral a través de las membranas celulares. Los niveles excesivos
de aldosterona producidos por tumores, o por la sobredosis con
mineralocorticoides sintéticos, provocan hipopotasemia, alcalosis
metabólica, aumento del volumen plasmático e hipertensión.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    715
Los mineralocorticoides actúan uniéndose al receptor minera-
locorticoide en el citoplasma de las células objeto, especialmente
en las células principales de los túbulos distales retorcidos y en los
túbulos colectores del riñón. El complejo fármaco-receptor activa
una serie de eventos, similares a los descritos con anterioridad pa-
ra los glucocorticoides, y se ilustran en la figura 39-4. Resulta de in-
terés que este receptor tenga la misma afinidad por el cortisol, que
está presente en concentraciones mucho más altas en el fluido ex-
tracelular. La especificidad de los mineralocorticoides en el riñón
parece estar conferida, al menos en parte, por la presencia —en el
riñón— de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2,
que convierte el cortisol en cortisona. Esta última tiene baja afini-
dad por el receptor, y es inactiva como mineralocorticoide o gluco-
corticoide en el riñón. El efecto principal de la activación del recep-
tor de aldosterona es la expresión aumentada de la Na+/K+-ATPasa
y el canal de sodio epitelial (ENaC, epithelial sodium channel).
B. Metabolismo
La aldosterona se secreta a razón de 100-200 mcg/d en individuos
normales con una ingesta moderada de sal en la dieta. El nivel plas-
mático en los hombres (en decúbito supino) es de aproximadamente
0.007 mcg/dL. La semivida de la aldosterona inyectada en cantida-
des de trazador es de 15-20 minutos, y no parece estar firmemente
unida a las proteínas séricas.
El metabolismo de la aldosterona es similar al del cortisol, alre-
dedor de 50 mcg/24 h aparecen en la orina como tetrahidroaldos-
terona conjugada. Aproximadamente 5-15 mcg/24 h se excreta li-
bre o como 3-oxoglucurónido.
Deoxicorticosterona (DOC)
La DOC, que también sirve como precursor de la aldosterona (figu-
ra 39-1), por lo regular se secreta en cantidades de aproximada-
mente 200 mcg/d. Su semivida cuando se inyecta en la circulación
humana es de alrededor de 70 minutos. Los estimados prelimina-
res de su concentración en plasma son de cerca de 0.03 mcg/dL. El
control de su secreción difiere de la aldosterona en que la secreción
de DOC está principalmente bajo el control de la ACTH. Aunque
la respuesta a la ACTH se ve reforzada por la restricción de sodio
en la dieta, debido a adaptaciones de una alimentación baja en sal,
no aumenta la secreción de DOC. La secreción de DOC puede au-
mentar notablemente en condiciones anormales, como en caso de
carcinoma adrenocortical e hiperplasia suprarrenal congénita, con
actividad reducida de la P450c11 o la P450c17.
Fludrocortisona
Este compuesto, un esteroide potente con actividad glucocorticoi-
de y mineralocorticoide, es el mineralocorticoide más utilizado.
Las dosis orales de 0.1 mg de dos a siete veces por semana tienen
una potente actividad de retención de sal, y se usan en el trata-
miento de la insuficiencia adrenocortical asociada con la deficien-
cia de mineralocorticoides. Estas dosis son demasiado pequeñas
como para tener importantes efectos antiinflamatorios o de anti-
crecimiento.
ANDRÓGENOS SUPRARRENALES
La corteza suprarrenal secreta grandes cantidades de DHEA, y can-
tidades más pequeñas de androstenediona y testosterona. Aunque
se cree que estos andrógenos contribuyen al proceso normal de ma-
duración, no estimulan ni apoyan los principales cambios puberales
andrógeno-dependientes en los seres humanos. Los estudios sugie-
ERRNVPHGLFRVRUJ
ren que la DHEA y su sulfato pueden tener importantes acciones fi-
siológicas. Si esto es correcto, esos resultados probablemente se de-
ben a la conversión periférica de DHEA a andrógenos más potentes,
o a los estrógenos y a la interacción con los receptores de andróge-
nos y estrógenos, respectivamente. Se pueden ejercer efectos adi-
cionales a través de una interacción con los receptores GABAA y
glutamato en el cerebro, o con un receptor nuclear en varios sitios
centrales y periféricos. Se ha explorado el uso terapéutico de la
DHEA en humanos, pero la sustancia ya ha sido adoptada con en-
tusiasmo acrítico por los adeptos a la cultura de drogas deportivas y
la de suplementos vitamínicos y alimenticios.
Se han reportado resultados de un ensayo controlado con pla-
cebo de DHEA en pacientes con lupus eritematoso sistémico, así
como los de un estudio del reemplazo de la DHEA en mujeres con
insuficiencia suprarrenal. En ambos estudios se observó un peque-
ño efecto beneficioso, con una mejoría significativa de la enferme-
dad en el primero, y una sensación de bienestar claramente añadi-
da en este último. Las acciones androgénicas o estrogénicas de la
DHEA podrían explicar los efectos del compuesto en ambas situa-
ciones. En contraste, no hay evidencia para apoyar el uso de la
DHEA para aumentar la fuerza muscular o mejorar la memoria.
◼ ANTAGONISTAS DE AGENTES
ADRENOCORTICALES
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS Y
ANTAGONISTAS GLUCOCORTICOIDES
Los inhibidores de la síntesis de esteroides actúan en varios pasos
diferentes y un antagonista de glucocorticoides actúa como nivel
del receptor.
Aminoglutetimida
La aminoglutetimida (figura 39-5) bloquea la conversión de coleste-
rol en pregnenolona (véase figura 39-1) y causa una reducción en la
síntesis de todos los esteroides hormonalmente activos. Se ha utili-
zado, junto con la dexametasona o la hidrocortisona, para reducir
o eliminar la producción de estrógenos en pacientes con carcinoma
de mama. En una dosis de 1 g/d fue bien tolerada; sin embargo,
con dosis más altas, el letargo y la erupción cutánea fueron efectos
comunes. El uso de la aminoglutetimida en pacientes con cáncer
de mama ahora ha sido suplantado por el tamoxifeno o por otra
clase de medicamentos, los inhibidores de la aromatasa (véanse ca-
pítulos 40 y 54). La aminoglutetimida se puede usar, junto con la
metirapona o el ketoconazol, para reducir la secreción de esteroi-
des en pacientes con síndrome de Cushing debido al cáncer de la
corteza suprarrenal que no responde al mitotano.
Aparentemente, la aminoglutetimida también aumenta la eli-
minación de algunos esteroides. Se ha demostrado que mejora el
metabolismo de la dexametasona, reduciendo su semivida desde
4-5 horas hasta las 2 horas.
Ketoconazol
El ketoconazol, un derivado de imidazol antifúngico (véase capítu-
lo 48), es un potente inhibidor no selectivo de la síntesis de esteroi-
des adrenal y gonadal. Este compuesto inhibe la división de la ca-
dena lateral del colesterol, las enzimas P450c17, C17,20-liasa,
3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y P450c11, necesarias para la
síntesis de la hormona esteroidea. La sensibilidad de las enzimas
P450 a este compuesto en tejidos de mamíferos es mucho menor
 ERRNVPHGLFRVRUJ
716    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CI CI CI N O CH3 N
CH C C
CI C CH3
H
Mitotano Metirapona

C2H5

NH2

O O
N

H N
Aminoglutetimida
N CI

O CH2
O CI

CH3C N N OCH2 O
H

Ketoconazol

FIGURA 39-5 Algunos bloqueadores adrenocorticales. Debido a su toxicidad, algunos de estos compuestos ya no están
disponibles en Estados Unidos.

que la necesaria para tratar infecciones fúngicas, de modo que sus
efectos inhibitorios sobre la biosíntesis de esteroides se observan
sólo en dosis altas.
El ketoconazol se ha usado en el tratamiento de pacientes con
síndrome de Cushing debido a varias causas. Las dosis de 200-1 200
mg/d han causado una reducción en los niveles hormonales y una
mejoría clínica en algunos pacientes. Este fármaco tiene cierta he-
patoxicidad y se debe iniciar a 200 mg/d y aumentar lentamente en
200 mg/d cada 2-3 días, hasta una dosis diaria total de 1 000 mg.
Etomidato
El etomidato [R-1-(1-etilfenil)imidazol-5-etil éster] se usa para la in-
ducción de anestesia general y sedación. A dosis subhipnóticas de
0.1 mg/kg por hora, este fármaco inhibe la esteroidogénesis supra-
rrenal a nivel de 11β-hidroxilasa, y se ha utilizado como la única
medicación parenteral disponible en el tratamiento del síndrome
de Cushing severo.
Metirapona
La metirapona (figura 39-5) es un inhibidor relativamente selectivo
del esteroide 11-hidroxilación, que interfiere con la síntesis de cor-
tisol y corticosterona. En presencia de una glándula hipofisaria
normal, hay un aumento compensatorio en la liberación de ACTH
hipofisaria y la secreción del 11-deoxicortisol suprarrenal. Esta res-
puesta es una medida de la capacidad de la hipófisis anterior para
producir ACTH, y se ha adaptado para uso clínico como prueba de
diagnóstico. Aunque la toxicidad de la metirapona es mucho me-
nor que la del mitotano (véase texto siguiente), el medicamento
puede producir mareos transitorios y trastornos gastrointestinales.
Este agente no se ha usado ampliamente en el tratamiento del
síndrome de Cushing. Sin embargo, en dosis de 0.25 g dos veces al
día a 1 g cuatro veces al día, la metirapona puede reducir la pro-
ducción de cortisol a niveles normales en algunos pacientes con
síndrome de Cushing endógeno. Por tanto, puede ser útil en el
tratamiento de las manifestaciones graves del exceso de cortisol,
mientras se determina la causa de esta afección, o junto con la ra-
diación o el tratamiento quirúrgico. La metirapona es el único
medicamento inhibidor suprarrenal que puede administrarse a
mujeres embarazadas con síndrome de Cushing. Los principales
efectos adversos observados son la retención de sal y agua, y el hir-
sutismo como resultado de la desviación del precursor de 11-des-
oxicortisol a DOC y la síntesis de andrógenos.
La metirapona se usa comúnmente en las pruebas de la función
suprarrenal. Los niveles en sangre del 11-deoxicortisol y la excre-
ción urinaria del 17-hidroxicorticoide se miden antes y después de
la administración del compuesto. Por lo regular, la excreción urina-
ria del 17-hidroxicorticoide aumenta al doble o más. A menudo se
usa una dosis de 300-500 mg cada 4 horas en seis entregas, y las re-
colecciones de orina se realizan el día anterior y el día después del
tratamiento.
En pacientes con síndrome de Cushing, una respuesta normal a
la metirapona indica que el exceso de cortisol no es el resultado de
un carcinoma suprarrenal o adenoma secretor de cortisol, ya que la
secreción de dichos tumores produce supresión de ACTH y atrofia
de la corteza suprarrenal normal.
La función hipofisaria también se puede analizar administran-
do la metirapona, 2-3 g por vía oral a medianoche, y midiendo el
nivel de ACTH o de 11-deoxycortisol en la extracción de sangre a
las 8 a.m., o comparando la excreción del 17-hidroxicorticosteroide
en la orina durante periodos de 24 horas anteriores y posteriores a
la administración del medicamento. En pacientes con lesiones sos-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    717
pechosas o conocidas de la hipófisis, este procedimiento es un me-
dio para estimar la capacidad de la glándula para producir ACTH.
La metirapona se ha retirado del mercado en Estados Unidos, pero
está disponible sobre bases compasivas.
Trilostano
El trilostano es un inhibidor de la hidroxiesteroide deshidrogenasa
3β-17 que interfiere con la síntesis de las hormonas adrenal y gona-
dal, y es comparable a la aminoglutetimida. Los efectos adversos
del trilostano son de predominio gastrointestinal; estos efectos
ocurren en aproximadamente 50% de los pacientes con este inhibi-
dor y con la aminoglutetimida. No existe resistencia cruzada o su-
perposición de efectos secundarios entre estos compuestos. El tri-
lostano no está disponible en Estados Unidos.
Abiraterona
La abiraterona es el más nuevo de los inhibidores de la síntesis de
esteroides en ser aprobado. Éste bloquea la 17α-hidroxilasa (P450c17)
y la 17,20-liasa (figura 39-1) y, previsiblemente, reduce la síntesis
del cortisol en los esteroides suprarrenales y gonadales en las góna-
das. Un aumento compensatorio se produce en la síntesis de ACTH
y aldosterona, pero esto se puede prevenir mediante la administra-
ción concomitante de la dexametasona. La abiraterona es un pro-
fármaco esteroideo activo por vía oral, y está aprobado para el tra-
tamiento del cáncer de próstata refractario.
Mifepristona (RU-486)
La búsqueda de un antagonista del receptor de glucocorticoides fi-
nalmente tuvo éxito a principios de la década de 1980 con el desa-
rrollo del 19-norsteroide sustituido con 11β-aminofenilo llamado
RU-486, más tarde denominado mifepristona. A diferencia de los
inhibidores de enzimas discutidos con anterioridad, la mifepristo-
na es un antagonista farmacológico en el receptor de esteroides.
Este compuesto tiene una fuerte actividad antiprogestina, e inicial-
mente se propuso como un agente anticonceptivo-contragestivo.
Las dosis altas de la mifepristona ejercen actividad antiglucocorti-
coide al bloquear el receptor de glucocorticoides, ya que la mife-
pristona se une a ella con alta afinidad, causando 1) cierta estabili-
zación del complejo receptor hsp-glucocorticoide, e inhibición de
la disociación del receptor de glucocorticoides RU-486-ligado de las
proteínas chaperonas hsp, y 2) alteración de la interacción del re-
ceptor de glucocorticoides con los correguladores, favoreciendo la
formación de un complejo transcripcionalmente inactivo en el nú-
cleo celular. El resultado es la inhibición de la activación del recep-
tor de glucocorticoides.
La semivida de la mifepristona es de 20 horas. Ésta es más larga
que el de muchos agonistas de glucocorticoides naturales y sintéti-
cos (la dexametasona tiene una semivida de 4-5 horas). Menos de
1% de la dosis diaria se excreta en la orina, lo que sugiere un papel
menor de los riñones en la eliminación del compuesto. La semivi-
da plasmática prolongada de la mifepristona es el resultado de una
unión extensa y fuerte a proteínas plasmáticas. Menos de 5% del
compuesto se encuentra en forma libre cuando el plasma se anali-
za mediante diálisis de equilibrio. La mifepristona se puede unir a
la albúmina y la glicoproteína α1-ácido, pero no tiene afinidad por
la globulina fijadora de corticosteroides.
En humanos, la mifepristona causa resistencia generalizada a
los glucocorticoides. Suministrada por vía oral a varios pacientes
con síndrome de Cushing debido a la producción de ACTH ectópi-
ca o carcinoma suprarrenal, fue capaz de revertir el fenotipo cus-
ERRNVPHGLFRVRUJ
hingoide, eliminar la intolerancia a carbohidratos, normalizar la
presión arterial, corregir la supresión gonadal y hormonal, y mejo-
rar las secuelas psicológicas de hipercortisolismo en estos pacien-
tes. En la actualidad, este uso de la mifepristona sólo se puede re-
comendar a pacientes inoperables con secreción de ACTH ectópica,
o carcinoma suprarrenal, que no han respondido a otras manipula-
ciones terapéuticas. Su farmacología y uso en mujeres como anta-
gonista de la progesterona se analizan en el capítulo 40.
Mitotano
El mitotano (figura 39-5), un medicamento relacionado a la clase de
insecticidas DDT, tiene una acción citotóxica no selectiva en la cor-
teza suprarrenal en perros, y en menor medida en humanos. Este
medicamento se administra por vía oral en dosis divididas de has-
ta 12 g al día. Alrededor de un tercio de los pacientes con carcino-
ma suprarrenal muestran una reducción en la masa tumoral. En
80% de los pacientes los efectos tóxicos son bastante graves como
para requerir una reducción de la dosis. Éstos incluyen diarrea,
náuseas, vómitos, depresión, somnolencia y erupciones cutáneas.
El medicamento ha sido retirado del mercado en Estados Unidos,
pero está disponible en una base compasiva.
ANTAGONISTAS MINERALOCORTICOIDES
Además de los agentes que interfieren con la síntesis de aldostero-
na (véase arriba), existen esteroides que compiten con la aldoste-
rona por su receptor, y disminuyen su efecto de manera periférica.
La progesterona es levemente activa a este respecto.
La espironolactona es una 7α-acetiltiospirolactona. Su inicio de
acción es lento y los efectos duran de 2 a 3 días tras suspender el
medicamento. Se utiliza en el tratamiento del aldosteronismo pri-
mario en dosis de 50-100 mg/d. Este agente revierte muchas de las
manifestaciones del aldosteronismo. Ha sido útil para establecer el
diagnóstico en algunos pacientes, y para mejorar los signos y sínto-
mas cuando se retrasa la extirpación quirúrgica de un adenoma.
Cuando se usan como diagnóstico para la detección del aldostero-
nismo en pacientes hipopotasémicos con hipertensión, las dosis de
400-500 mg/d durante 4-8 días —con una ingesta adecuada de so-
dio y potasio— restablecen los niveles de potasio a, o cerca de, la nor-
malidad. La espironolactona también es útil para preparar a estos
pacientes para la cirugía. La dosificación de 300-400 mg/d durante
2 semanas se usa para este propósito, y puede reducir la incidencia
de arritmias cardiacas.
O
O
H3C
H3C
O
O
S C CH3
Espironolactona
La espironolactona es también un antagonista de los andróge-
nos y, como tal, a veces se utiliza en el tratamiento del hirsutismo y
el acné en las mujeres. Las dosis de 50-200 mg/d causan una reduc-
ción en la densidad del vello facial, su diámetro y su velocidad de
crecimiento, en pacientes con hirsutismo idiopático o hirsutismo
secundario al exceso de andrógenos. El efecto por lo general se
puede ver en 2 meses, y se vuelve máximo en alrededor de 6.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
718    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

La espironolactona como diurético se discute en el capítulo 15.
El medicamento tiene beneficios en la insuficiencia cardiaca, ma-
yores que los previstos sólo por sus efectos diuréticos (véase capítu-
lo 13). Los efectos adversos informados para la espironolactona in-
cluyen hiperpotasemia, arritmia cardiaca, anomalías menstruales,
ginecomastia, sedación, dolor de cabeza, trastornos gastrointesti-
nales y erupciones cutáneas.
La eplerenona, otro antagonista de la aldosterona, está aproba-
da para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardiaca
(véanse capítulos 11, 13 y 15). Al igual que la espironolactona, tam-
bién se ha encontrado que la eplerenona reduce la mortalidad en la
insuficiencia cardiaca. Este antagonista del receptor de la aldoste-
rona es algo más selectivo que la espironolactona, y no tiene efec-
tos reportados sobre los receptores de andrógenos. La dosis están-
dar en la hipertensión es 50-100 mg/d. La toxicidad más común es
la hiperpotasemia, pero esta generalmente es leve.
La drospirenona, una progestina, es un anticonceptivo oral (véa-
se capítulo 40) y también antagoniza los efectos de la aldosterona.

Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP, et al. Adrenal insufficiency.

P R E P A R A C I O N E S Lancet 2014;383:2152.
D I S P O N I B L E S Charmandari E, Tsigos C, Chrousos GP, et al. Neuroendocrinology of stress.
Ann Rev Physiol 2005;67:259.
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol
2009;5:374.
GLUCOCORTICOIDES PARA USO ORAL Y PARENTERAL*
Chrousos GP, Kino T. Glucocorticoid signaling in the cell: Expanding clini-
Acetato de hidrocortisona Genérico cal implications to complex human behavioral and somatic disorders.
Acetato de metilprednisolona Genérico, Depo-Medrol En: Glucocorticoids and mood: Clinical manifestations, risk factors,
Betametasona Celestone and molecular mechanisms. Proc NY Acad Sci 2009;1179:153.
Betametasona sodio fosfato Genérico, Celestone Fosfato Cutolo M, Chrousos GP, Pincus T, et al. Special issue on glucocorticoid the-
Budesonida Genérico, Entocort EC
rapy in rheumatic diseases. Neuroimmunomodulation 2015;22:3.
Cortisona Genérico
Elenkov IJ, Chrousos GP. Stress hormones, TH1/TH2 patterns, pro/anti-in-
flammatory cytokines and susceptibility to disease. Trends Endocrinol
Dexametasona Genérico, Decadron Metab 1999;10:359.
Dexametasona sodio fosfato Genérico Elenkov IJ, et al. Cytokine dysregulation, inflammation, and wellbeing.
Hidrocortisona (cortisol) Genérico, Cortef Neuroimmunomodulation 2005;12:255.
Hidrocortisona sodio fosfato Hydrocortone Franchimont D, et al. Glucocorticoids and inflammation revisited: The sta-
Hidrocortisona sodio succinato Genérico, Solu-Cortef, otros te of the art. Neuroimmunomodulation 2002–2003;10:247.
Metilprednisolona Genérico, Medrol Graber AL, et al. Natural history of pituitary-adrenal recovery following
long-term suppression with corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1965;
Metilprednisolona sodio succinato Genérico, Solu-Medrol, otros
25:11.
Prednisolona Genérico, Prelone, otros
Hochberg Z, Pacak K, Chrousos GP, et al. Endocrine withdrawal syndro-
Prednisolona acetato Genérico, Flo-Pred mes. Endocr Rev 2003;24:523.
Prednisolona sodio fosfato Genérico, Hydeltrasol Kalantaridou S, Chrousos GP. Clinical review 148: Monogenic disorders of
Prednisona Genérico, Deltasone, Prednicot puberty. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2481.
Triamcinolona acetónido Genérico, Kenalog, Azmacort Kino T, Charmandari E, Chrousos G (eds.). Glucocorticoid action: Basic
Triamcinolona hexacetónido Aristospan and clinical implications. Ann NY Acad Sci 2004;1024.
MINERALOCORTICOIDES Kino T, et al. The GTP-binding (G) protein β interacts with the activated glu-
cocorticoid receptor and suppresses its transcriptional activity in the
Acetato de fludrocortisona Genérico, Florinef Acetato, Cortineff nucleus. J Cell Biol 2005;20:885.
Acetato
Koch CA, Chrousos GP (eds.). Endocrine hypertension: Underlying mecha-
INHIBIDORES ESTEROIDES SUPRARRENALES
nisms and therapy. En: Contemporary Endocrinology, vol XIII. Springer;
Abiraterona Zytiga 2013.
Etomidato Amidate Koch CA, Pacak K, Chrousos GP, et al. The molecular pathogenesis of here-
Ketoconazol Genérico, Nizoral ditary and sporadic adrenocortical and adrenomedullary tumors. J Clin
Mifepristona Mifeprex, Korlym Endocrinol Metab 2002;87:5367.
Mitotane Lysodren Mao J, Regelson W, Kalimi M, et al. Molecular mechanism of RU 486 action:
A review. Mol Cellular Biochem 1992;109:1.
*
Glucocorticoides para uso respiratorio: véase capítulo 20. Glucocorticoides para Marik PE, et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and manage-
uso dermatológico: véase capítulo 61. Glucocorticoides para uso gastrointestinal: ment of corticosteroid insufficiency in critical illness: Recommenda-
véase capítulo 62. tions of an international task force. Crit Care Med 2008;36:1937.
Markou A, et al. Stress-induced aldosterone hyper-secretion in a substantial
subset of patients with essential hypertension. J Clin Endocrinol Metab
REFERENCIAS 2015;100:2857.
Alesci S, et al. Glucocorticoid-induced osteoporosis: From basic mecha- Meduri GU, et al. Activation and regulation of systemic inflammation in
nisms to clinical aspects. Neuroimmunomodulation 2005;12:1. ARDS: Rationale for prolonged glucocorticoid therapy. Chest 2009;136:
Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP, et al. Molecular determinants of 1631.
glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoi- Meduri GU, et al. Steroid treatment in ARDS: A critical appraisal of the
ds. Endocr Rev 1996;17:245. ARDS network trial and the recent literature. Intens Care Med 2008;34:
Charmandari E, et al. Peripheral CLOCK regulates target-tissue glucocorti- 61.
coid receptor transcriptional activity in a circadian fashion in man. Merke DP, et al. Future directions in the study and management of conge-
PLoS One 2011;6:e25612. nital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern
Charmandari E, Kino T. Chrousos syndrome: A seminal report, a phyloge- Med 2002;136:320.
netic enigma and the clinical implications of glucocorticoid signaling Nader N, Chrousos GP, Kino T, et al. Interactions of the circadian CLOCK
changes. Eur J Clin Invest 2010;40:932. system and the HPA axis. Trends Endocrinol Metab 2010;21:277.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 39 Adrenocorticosteroides y antagonistas de la corteza suprarrenal    719

Papanastasiou L, et al. Primary aldosteronism in hypertensive patients:
Clinical implications and target therapy. Eur J Clin Invest. 2014;44:
697.
Pervanidou P, Kanaka-Gantenbein C, Chrousos GP, et al. Assessment of
metabolic profile in a clinical setting. Curr Opin Clin Nutr Metab Care
2006;9:589.
Preda VA, et al. Etomidate in the management of hypercortisolaemia in
Cushing’s syndrome: A review. Eur J Endocrinol 2012;167:137.
Tsigos C, Chrousos GP. Differential diagnosis and management of Cush-
ing’s syndrome. Annu Rev Med 1996;47:443.
Whitaker MJ, et al. An oral multiparticulate, modified-release, hydrocorti-
sone replacement therapy that provides physiological cortisol exposu-
re. Clin Endocrinol (Oxf) 2014;80:554.
Zannas AS, Chrousos GP. Glucocorticoid signaling drives epigenetic and
transcription factors to induce key regulators of human parturition. Sci
Signal 2015;8:fs19.

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

El paciente debe recibir la hidrocortisona oral de reemplazo a ra- que la estándar para el estrés menor, durante 24 horas, y 10 ve-
zón de 10 mg/m2 por día y la fludrocortisona a 75 mcg/d. Se le ces el reemplazo de la hidrocortisona para un estrés mayor du-
debe dar un brazalete MedicAlert, e instrucciones para un trata- rante 48 horas.
miento intensivo con dosis de glucocorticoides dos veces mayor

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
C A P Í T U L O
40 Las hormonas gonadales
y los inhibidores
George P. Chrousos, MD
CASO DE ESTUDIO
Una mujer de 25 años con menarquia a los 13 años y periodos
menstruales hasta hace aproximadamente 1 año se queja de so-
focos, sequedad vaginal y de la piel, debilidad, trastornos de sue-
ño y periodos menstruales escasos y poco frecuentes de un año
de duración. Visita a su ginecólogo, quien obtiene niveles plas-
máticos de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizan-
te, ambos niveles moderadamente elevados. Se le diagnostica
◼ EL OVARIO (ESTRÓGENOS,
PROGESTÁGENOS, OTRAS
HORMONAS OVÁRICAS,
ANTICONCEPTIVOS ORALES,
INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS,
Y AGENTES INDUCTORES DE LA
OVULACIÓN)
El ovario tiene importantes funciones gametogénicas que se inte-
gran con su actividad hormonal. En la mujer, la gónada es relativa-
mente inactiva durante la niñez, el periodo de rápido crecimiento
y maduración. En la pubertad, el ovario comienza en un periodo de
30 a 40 años de función cíclica llamada ciclo menstrual debido a los
episodios regulares de sangrado que son su manifestación más ob-
via. Luego no responde a las gonadotropinas secretadas por la hi-
pófisis anterior, y el cese del sangrado cíclico que se produce se lla-
ma menopausia.
Se piensa que el mecanismo responsable del inicio de la función
ovárica en el momento de la pubertad es de origen neural, porque la
gónada inmadura puede ser estimulada por las gonadotropinas ya
presentes en la hipófisis y porque la misma responde a la hormona
exógena hipotalámica liberadora de gonadotropina (GnRH, gonado-
tropin-releasing hormone). A pesar de la extensa investigación en el
campo, el mecanismo de iniciación de la pubertad sigue siendo un
enigma. La secreción de gonadotropina hipofisiaria pulsátil bajo
la guía de GnRH definitivamente constituye una condición sine
qua non para el inicio de la pubertad. Sin embargo, la secreción de
GnRH en el hipotálamo humano está regulada por la kisspeptina y
su receptor, así como por las señales permisivas u opuestas mediadas
ERRNVPHGLFRVRUJ
insuficiencia ovárica prematura y se recomienda la terapia de
reemplazo de estrógenos y progesterona. Una absorciometría
de energía dual (DEXA, dual-energy absorptiometry scan) revela
una puntuación t de densidad ósea <2.5 SD, es decir, osteoporo-
sis franca. ¿Cómo deberían reemplazarse las hormonas ováricas
que le faltan? ¿Qué medidas adicionales debe tomar para su os-
teoporosis mientras recibe tratamiento?
por la neuroquinina B y la dinorfina que actúan sobre sus respectivos
receptores. Estos tres reguladores supra-GnRH componen el siste-
ma de neuronas kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina (KNDy,
kisspeptin, neurokinin B, and dynorphin), un componente clave en el
inicio y progresión de la pubertad. Recientemente, la proteína de de-
do anular makorin 3 (MKRN3, makorin 3) también estuvo implicada
en el inicio de la pubertad al contribuir a la regulación del sistema
KNDy. Sin embargo, las señales inhibitorias (ácido gamma-amino
butírico, neuropéptido Y y péptido relacionado con RFamida-3) y es-
timulante (glutamato) que actúan corriente arriba de KNDy cuestio-
nan el papel principal de MKRN3 como el guardián de la pubertad.
Recientemente, los mecanismos epigenéticos que implican la desre-
presión de los genes, como el de la kisspeptina, han sido implicados
en el inicio de la pubertad. En última instancia, la retirada de un
efecto inhibitorio relacionado con la niñez sobre las neuronas del nú-
cleo arqueado hipotalámico permite a estas neuronas producir Gn-
RH en pulsos con la amplitud apropiada, que estimulan la liberación
de la hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimulating hormone)
y la hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) (véase capítulo
37). Al principio, pequeñas cantidades de las últimas dos hormonas
se liberan durante la noche, y las cantidades limitadas de estrógeno
ovárico secretadas en respuesta comienzan a causar el desarrollo de
las mamas. Posteriormente, la FSH y la LH se secretan durante el día
y la noche, causando la secreción de mayores cantidades de estróge-
no y provocando una mayor expansión mamaria, alteraciones en la
distribución de la grasa y un crecimiento acelerado que culmina en
el cierre de la epífisis en los huesos largos. El cambio de la función
ovárica en la pubertad se llama gonadarquia. Aproximadamente un
año después de la misma, se produce suficiente estrógeno para indu-
cir cambios endometriales y sangramientos periódicos (menarquia).
Después de los primeros ciclos irregulares, que pueden ser anovula-
torios, se establece la función cíclica normal.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    721

ACRÓNIMOS del útero, los ovarios o la hipófisis. Muchas de las alteraciones me-
nores que conducen a periodos de amenorrea o ciclos anovulato-
CBG globulina de unión a corticosteroides (transcortina) rios son autolimitadas. A menudo se asocian con estrés emocional
DHEA dehidroepiandrosterona o físico y reflejan alteraciones temporales en los centros de estrés
DHEAS sulfato de dehidroepiandrosterona en el cerebro que controlan la secreción de GnRH. Los ciclos anovu-
ERE elemento de respuesta al estrógeno latorios también se asocian con trastornos alimentarios (bulimia,
anorexia nerviosa) y con ejercicio severo, como correr a distancia y
FSH hormona estimuladora folicular
nadar. Entre las causas orgánicas más comunes de las alteraciones
GnRH hormona liberadora de gonadotropina ovulatorias persistentes se encuentran los prolactinomas hipofisa-
HDL lipoproteína de alta densidad rios y los síndromes y los tumores caracterizados por la producción
HRT terapia de reemplazo hormonal (también llamada HT) excesiva de andrógenos ováricos o suprarrenales. La función ovári-
LDL lipoproteínas de baja densidad ca normal puede ser modificada por los andrógenos producidos
por la corteza suprarrenal o los tumores que surgen de ella. El ova-
LH Hormona luteinizante
rio también da lugar a neoplasias productoras de andrógenos, co-
PRE elemento de respuesta de progesterona mo los arrenoblastomas, así como a tumores de células de la granu-
SERM modulador selectivo del receptor de estrógeno losa productora de estrógenos.
SHBG globulina fijadora de hormonas sexuales
TBG globulina fijadora de tiroxina LOS ESTRÓGENOS
La actividad estrogénica es compartida por una gran cantidad de
Al comienzo de cada ciclo, una cantidad variable de folículos sustancias químicas. Además de la variedad de estrógenos esteroi-
(folículos vesiculares), que contienen cada uno un óvulo, comienza deos derivados de fuentes animales, se han sintetizado numerosos
a aumentar en respuesta a la FSH. Después de 5 o 6 días, un folícu-
lo, llamado folículo dominante, comienza a desarrollarse de mane-
ra más rápida. La teca externa y las células de la granulosa interna
de este folículo se multiplican y, bajo la influencia de LH, sintetizan
y liberan estrógenos a un ritmo creciente. Los estrógenos parecen
inhibir la liberación de FSH y pueden conducir a la regresión de los
folículos más pequeños y menos maduros. El folículo ovárico domi-
nante maduro consiste en un óvulo rodeado por un antro lleno de
líquido revestido por células de la granulosa y la teca. La secreción
de estrógenos alcanza un pico justo antes del ciclo medio y las cé-
lulas de la granulosa comienzan a secretar progesterona. Estos
cambios estimulan el breve aumento en la liberación de LH y FSH
que precede y causa la ovulación. Cuando el folículo se rompe, el
óvulo se libera en la cavidad abdominal cerca de la abertura de la
trompa uterina o de Falopio. Después de los eventos anteriores,
la cavidad del folículo roto se llena de sangre (cuerpo hemorrágico),
y la teca luteinizada y las células de la granulosa proliferan y reem-
plazan la sangre para formar el cuerpo lúteo. Las células de esta es-
tructura producen estrógenos y progesterona por el resto del ciclo,
o más si ocurre un embarazo.
Si no ocurre gestación, el cuerpo lúteo comienza a degenerar y
cesa la producción de hormonas, convirtiéndose finalmente en un
cuerpo albicans. El endometrio, que proliferó durante la fase foli-
cular y desarrolló su función glandular durante la fase lútea, se eli-
mina en el proceso de la menstruación. Estos eventos se resumen
en la figura 40-1
El ovario por lo regular cesa su función gametogénica y endocri-
na con el tiempo. Este cambio se acompaña de un cese en el sangra-
do uterino (menopausia) y se produce a una edad promedio de 52
años en Estados Unidos. Aunque el ovario deja de secretar estróge-
no, en muchas mujeres persisten niveles significativos de estróge-
nos como resultado de la conversión de esteroides suprarrenales y
ováricos como la androstenediona a la estrona y el estradiol en el te-
jido adiposo y probablemente en otros tejidos no endocrinos.

A. Alteraciones en la función ovárica

Las alteraciones de la función cíclica son comunes incluso durante FIGURA 40-1 El ciclo menstrual, que muestra los niveles
los años pico de reproducción. Una minoría de estos resultados son plasmáticos de hormonas hipofisarias y ováricas y el cambio
procesos inflamatorios o neoplásicos que influyen en las funciones histológico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
722    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
estrógenos no esteroideos. Muchos fenoles son estrogénicos y la
actividad estrogénica se ha identificado en diversas formas de vida,
incluidas las que se encuentran en los sedimentos oceánicos. Com-
puestos miméticos de estrógenos (flavonoides) se encuentran en
muchas plantas, incluida la palma enana americana, la soja y otros
alimentos. Una dieta rica en estos productos vegetales puede cau-
sar efectos estrogénicos leves. Además, algunos compuestos usa-
dos en la fabricación de plásticos (bisfenoles, alquilfenoles, ftalato-
fenoles) son estrogénicos. Se ha propuesto que estos agentes se
asocian con una mayor incidencia de cáncer de mama tanto en mu-
jeres como en hombres en el mundo industrializado.
Estrógenos naturales
Los principales estrógenos producidos por las mujeres son estra-
diol (estradiol-17β, E2), estrona (E1) y estriol (E3) (figura 40-2). El es-
tradiol es el principal producto secretor del ovario. Aunque se pro-
duce algo de estrona en el ovario, la mayoría de la estrona y el
estriol se forman en el hígado a partir del estradiol o en los tejidos
periféricos de la androstenediona y otros andrógenos (véase figura
39-1). Como se señaló con anterioridad, durante la primera parte
del ciclo menstrual los estrógenos se producen en el folículo ovári-
co por las células de la teca y la granulosa. Después de la ovulación,
los estrógenos y la progesterona son sintetizados por la granulosa
luteinizada y las células de teca del cuerpo lúteo, y las vías de bio-
síntesis son ligeramente diferentes.
Durante el embarazo, una gran cantidad de estrógeno se sinte-
tiza por la unidad fetoplacentaria, que consiste en la zona suprarre-
FIGURA 40-2 Biosíntesis y metabolismo de estrógenos y testosterona.
ERRNVPHGLFRVRUJ
nal fetal, secretora de precursor de andrógenos y la placenta, que lo
aromatiza en estrógeno. El estriol sintetizado por la unidad fetopla-
centaria se libera en la circulación materna y se excreta en la orina.
El análisis repetido de la excreción urinaria del estriol en la madre
se ha utilizado en la evaluación del bienestar fetal.
Una de las fuentes naturales más prolíficas de sustancias estro-
génicas es el caballo semental, que libera más de estas hormonas
que la yegua gestante o la mujer embarazada. Los estrógenos equi-
nos ―equilenina y equilina― y sus congéneres están insaturados
tanto en el anillo B como en el anillo A y se excretan en grandes
cantidades en la orina, de donde pueden recuperarse y utilizarse
con fines medicinales.
En mujeres normales, el estradiol se produce a una velocidad
que varía durante el ciclo menstrual, lo que da como resultado ni-
veles plasmáticos tan bajos como 50 pg/mL en la fase folicular tem-
prana hasta 350-850 pg/mL en el momento del pico preovulatorio
(figura 40-1).
Estrógenos sintéticos
Una variedad de alteraciones químicas se han aplicado a los estró-
genos naturales. El efecto más importante de estas alteraciones ha
sido aumentar su eficacia oral. Algunas estructuras se muestran en
la figura 40-3. Aquellos con uso terapéutico se enumeran en el cua-
dro 40-1.
Además de los estrógenos esteroideos, se han sintetizado y uti-
lizado clínicamente una variedad de compuestos no esteroideos
con actividad estrogénica. Éstos incluyen el dienestrol, el dietiles-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    723

tilbestrol, el benzestrol, el hexestrol, el metestrol, el metalenestril y
el clorotrianiseno.
Farmacocinética
Cuando se libera en la circulación, el estradiol se une fuertemente
a una globulina α2 (globulina fijadora de hormonas sexuales [SHBG,
sex hormone-binding globulin]) y con una menor afinidad por la albú-
mina. El estrógeno fijado no está disponible para la difusión en las
células, y es la fracción libre que resulta fisiológicamente activa. El
estradiol se convierte por el hígado y otros tejidos en estrona y es-
triol (figura 40-2) y sus derivados 2-hidroxilados y metabolitos con-
jugados (que son demasiado insolubles en los lípidos para atrave-
sar con facilidad la membrana celular) y se excretan en la bilis. La
estrona y el estriol tienen baja afinidad por el receptor de estróge-
no. Sin embargo, los conjugados alcanzan hidrolizarse en el intes-
tino a compuestos activos y reabsorbibles. Los estrógenos también
se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna de las ma-
dres lactantes.
Debido a que cantidades significativas de estrógenos y sus me-
tabolitos activos se excretan en la bilis y se reabsorben del intesti-
no, la circulación enterohepática resultante asegura que los estró-
genos administrados por vía oral tendrán una alta proporción de
efectos hepáticos a periféricos. Como se señala a continuación, se
cree que los efectos hepáticos son responsables de algunas accio-
nes indeseables, como aumento de la síntesis de factores de la coa-
gulación y el sustrato de renina en plasma. Los efectos hepáticos
del estrógeno se logran minimizar mediante rutas que eviten la ex-
posición hepática de primer paso, es decir, vaginal, transdérmica o
mediante inyección.
Efectos fisiológicos
A. Mecanismo
Los estrógenos en la sangre y el líquido intersticial se unen a SHBG,
desde donde se disocian para atravesar la membrana celular, ingre-
san al núcleo y se unen a su receptor. Dos genes codifican dos iso-
formas de receptores de estrógenos, α y β, que son miembros de la
superfamilia de esteroides, esteroles, ácido retinoico y receptores ti-
roideos. A diferencia de los receptores de glucocorticoides, los re-
ceptores de estrógeno se encuentran predominantemente en el nú-
cleo, donde están obligados a calentar las proteínas de choque que
los estabilizan (véase figura 39-4).
La unión de la hormona a su receptor altera la conformación del
receptor y lo libera de las proteínas estabilizadoras (predominante-
mente Hsp90). El complejo receptor-hormona forman dímeros (ge-
neralmente ERα-ERα, ERβ-ERβ o ERα-ERβ) que se unen a una se-
cuencia específica de nucleótidos, llamados elementos de respuesta
de estrógenos (EREs, estrogen response elements), en las regiones re-
guladoras de varios genes y regulan su transcripción. El ERE se
compone de dos medios sitios organizados como un palíndromo se-
parados por un pequeño grupo de nucleótidos llamado espaciador.
La interacción de un dímero receptor con el ERE también involucra
una cantidad de proteínas nucleares, los correguladores, así como

Esteroides,
naturales
OH O OH
H 3C H3C H3C
OH

HO HO HO
Estradiol Estrona Estriol

Esteroide,
sintético
OH OH OH
H3C 20 21 H3C H3C
C CH C CH C CH

HO H3C O O

Etinilestradiol Mestranol Quinestrol

No esteroideo,
sintético

CH3 Cl

CH2 H3C O C C O CH3 C2H5 CH3

HO C C OH CH C COOH

CH2 H3C O CH3

CH3 O CH3

Dietilestilbestrol Clorotrianiseno Metalenestril

FIGURA 40-3 Compuestos con actividad estrogénica.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
724    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
CUADRO 40-1 Estrógenos comúnmente usados
Dosis promedio de
Preparación reemplazo
Etinilestradiol 0.005-0.02 mg/d
Estradiol micronizado 1-2 mg/d
Cipionato de estradiol 2-5 mg cada 3-4 semanas
Valerato de estradiol 2-20 mg/semana
Estropipato 1.25-2.5 mg/d
Sustancias estrogénicas conjugadas, esterificadas o mixtas:
Oral 0.3-1.25 mg/d
Inyectable 0.2-2 mg/d
Transdérmico Parche
Quinestrol 0.1-0.2 mg/semana
Chlorotrianiseno 12-25 mg/d
Metalenestril 3-9 mg/d
componentes de la maquinaria de transcripción. Las interaccio-
nes complejas con varios correguladores parecen ser responsables de
algunos de los efectos específicos del tejido que rigen las acciones
de los moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs,
selective estrogen receptor modulators, véase a continuación). El receptor
también puede unirse a otros factores de transcripción para influir
en los efectos de estos factores en sus genes receptivos. Curiosamen-
te, aunque ERβ tiene sus propias acciones separadas de ERα, tam-
bién actúa como un inhibidor negativo dominante de ERα. Por
tanto, aunque ERα tiene muchas propiedades promotoras del creci-
miento, ERβ tiene efectos contra el crecimiento. Muchos fitoestró-
genos actúan a través de las células protectoras ERβ de los efectos
pro-crecimiento de ERα.
Las concentraciones relativas y los tipos de receptores, corregula-
dores de receptores y factores de transcripción confieren la especifi-
cidad celular de las acciones de la hormona. Los efectos genómicos
de los estrógenos se deben principalmente a las proteínas sintetiza-
das por la traducción del RNA transcrito a partir de un gen recepti-
vo. Algunos de los efectos de los estrógenos son indirectos, mediados
por las acciones autocrinas y paracrinas de los autacoides, como los
factores de crecimiento, los lípidos, los glucolípidos y las citocinas
producidos por las células blanco en respuesta al estrógeno.
Los efectos rápidos inducidos por los estrógenos, como la cap-
tación de Ca2+ de las células granulosas y el aumento del flujo san-
guíneo uterino, no requieren activación génica. Éstos parecen estar
mediados por efectos no genómicos del clásico complejo estrógeno
receptor-estrógeno, lo que influye en varias vías de señalización in-
tracelular.
En la actualidad, se ha demostrado que todos los receptores de
esteroides, excepto los receptores de mineralocorticoides, tienen
motivos de palmitoilación que permiten la adición enzimática de
palmitato y una mayor localización de los receptores en las proxi-
midades de las membranas plasmáticas. Dichos receptores están
disponibles para interacciones directas con, y efectos sobre, diver-
sas proteínas citoplásmicas o asociadas a la membrana sin la nece-
sidad de entrar en el núcleo e inducir acciones transcripcionales.
B. Maduración femenina
Los estrógenos son necesarios para la maduración sexual normal
y el crecimiento de la hembra. Estimulan el desarrollo de la vagina,
el útero y las trompas uterinas, así como las características sexuales
secundarias. Estimulan el desarrollo del estroma y el crecimiento
ERRNVPHGLFRVRUJ
ductal en la mama y son responsables de la fase de crecimiento ace-
lerado y el cierre de las epífisis de los huesos largos que se produ-
cen en la pubertad. Contribuyen al crecimiento del vello púbico y
axilar y alteran la distribución de la grasa corporal para producir
contornos corporales femeninos típicos. Cantidades más grandes
también estimulan el desarrollo de pigmentación en la piel, más
prominente en la región de los pezones y las areolas y en la región
genital.
C. Efectos endometriales
Además de sus efectos de crecimiento en el músculo uterino, el es-
trógeno desempeña un papel importante en el desarrollo del reves-
timiento endometrial. Cuando la producción de estrógenos se
coordina adecuadamente con la producción de progesterona du-
rante el ciclo menstrual humano normal, se producen hemorragias
periódicas y desprendimiento del revestimiento endometrial. La
exposición continua a los estrógenos durante periodos prolonga-
dos, conduce a la hiperplasia del endometrio que por lo general se
asocia con patrones de sangramiento anormales.
D. Efectos metabólicos y cardiovasculares
Los estrógenos tienen varios efectos metabólicos y cardiovascula-
res importantes. Parecen ser en parte responsables del manteni-
miento de la estructura y funciones normales de la piel y los vasos
sanguíneos en las mujeres. Los estrógenos también disminuyen
la tasa de reabsorción ósea promoviendo la apoptosis de los osteo-
clastos y antagonizando los efectos osteoclastogénicos y pro osteoclás-
ticos de la hormona paratiroidea y la interleucina 6. Los estrógenos
también estimulan la producción de leptina en el tejido adiposo
y en parte son responsables de los niveles más altos de esta hormo-
na en mujeres que en los hombres.
Además de estimular la síntesis de enzimas y factores de creci-
miento que conducen al crecimiento y la diferenciación del útero y
las mamas, los estrógenos alteran la producción y la actividad de
muchas otras proteínas en el cuerpo. Las alteraciones metabólicas
en el hígado son especialmente importantes, de modo que existe
un mayor nivel circulante de proteínas como la transcortina (globu-
lina de unión a corticosteroides [CBG, corticosteroid-binding globu-
lin]), globulina de unión a tiroxina (TBG, thyroxine-binding globulin),
SHBG, transferrina, sustrato de renina y fibrinógeno. Esto condu-
ce a un aumento de los niveles circulantes de tiroxina, estrógeno,
testosterona, hierro, cobre y otras sustancias.
Las alteraciones en la composición de los lípidos plasmáticos
causadas por los estrógenos se caracterizan por un aumento en las
lipoproteínas de alta densidad (HDL, high-density lipoproteins), una
ligera reducción en las lipoproteínas de baja densidad (LDL, low-
density lipoproteins) y una disminución en los niveles plasmáticos
de colesterol total. Los niveles de triglicéridos en el plasma aumen-
tan. Los estrógenos disminuyen la oxidación hepática del lípido del
tejido adiposo a las cetonas e incrementan la síntesis de triglicéri-
dos.
E. Efectos sobre la coagulación de la sangre
Los estrógenos incrementan la coagulabilidad de la sangre. Se han
informado muchos cambios en los factores que influyen en la coagu-
lación, incluidos el aumento de los niveles circulantes de los factores
II, VII, IX y X, y la disminución de la antitrombina III, en parte co-
mo resultado de los efectos hepáticos mencionados anteriormente.
También se han encontrado niveles aumentados de plasminógeno y
disminución de la adhesividad de las plaquetas (véase “Contracep-
ción hormonal”, más adelante).
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    725
F. Otros efectos
Los estrógenos inducen la síntesis de los receptores de progestero-
na. Son responsables del comportamiento del celo en los animales
y consiguen influir en el comportamiento y la libido en los huma-
nos. La administración de estrógenos estimula los componentes
centrales del sistema de estrés, incluida la producción de hormona
liberadora de corticotropina y la actividad del sistema simpático, y
promueve una sensación de bienestar cuando se administra a mu-
jeres con deficiencia de estrógeno. También facilitan la pérdida de
líquido intravascular en el espacio extracelular, produciendo ede-
ma. La disminución resultante en el volumen de plasma causa una
retención compensatoria de sodio y agua por el riñón. Los estróge-
nos también modulan el control del sistema nervioso simpático de
la función del músculo liso.
Usos clínicos*
A. Hipogonadismo primario
Los estrógenos se han utilizado ampliamente para la terapia de re-
emplazo en pacientes con deficiencia de estrógenos. La deficiencia
de estrógenos puede deberse a una falla primaria del desarrollo de
los ovarios, la menopausia prematura, la castración o la menopausia.
El tratamiento del hipogonadismo primario por lo general se
inicia entre los 11 y 13 años de edad para estimular el desarrollo de
características sexuales secundarias y las menstruaciones, estimu-
lar el crecimiento óptimo, prevenir la osteoporosis y evitar las con-
secuencias psicológicas del retraso de la pubertad y la deficiencia
de estrógenos. El tratamiento intenta imitar la fisiología de la pu-
bertad. Se inicia con pequeñas dosis de estrógeno (0.3 mg de estró-
genos conjugados o 5-10 mcg de etinilestradiol) los días 1-21 cada
mes y se aumenta lentamente a dosis para adultos y luego se man-
tiene hasta la edad de la menopausia (aproximadamente 51 años
de edad). Se agrega un progestágeno después de la primera hemo-
rragia uterina. Cuando se completa el crecimiento, la terapia cróni-
ca consiste principalmente en la administración de dosis para
adultos de estrógenos y progestágenos, como se describe a conti-
nuación.
B. Terapia hormonal posmenopáusica
Además de los signos y síntomas que siguen de cerca al cese de la
función ovárica normal, como la pérdida de periodos menstruales,
síntomas vasomotores, alteraciones del sueño y atrofia genital,
existen cambios más duraderos que influyen en la salud y el bien-
estar de las mujeres posmenopáusicas. Éstos incluyen una acelera-
ción de la pérdida ósea, que en las mujeres susceptibles puede pro-
vocar fracturas vertebrales, de cadera y de muñeca; y cambios en
los lípidos, que pueden contribuir a la aceleración de la enferme-
dad cardiovascular aterosclerótica observada en mujeres posmeno-
páusicas. Los efectos de los estrógenos en el hueso se han estudia-
do ampliamente, y los efectos de la retirada de las hormonas se han
caracterizado bien. Sin embargo, el papel de los estrógenos y los
progestágenos en la causa y la prevención de las enfermedades car-
diovasculares, que es responsable de 350 000 muertes por año, y el
cáncer de mama, que causa 35 000 muertes por año, no se com-
prende tan bien.
Cuando la función ovulatoria normal cesa y los niveles de estró-
geno disminuyen después de la menopausia, la ooforectomía o la
insuficiencia ovárica prematura, hay un aumento acelerado en las
* El uso de estrógenos en la anticoncepción se analiza más adelante en este ca-
pítulo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
concentraciones plasmáticas de colesterol y LDL, mientras que los
receptores de LDL disminuyen. El HDL no se ve muy afectado, y
los niveles siguen siendo más altos que en los hombres. Los niveles
de lipoproteínas de muy baja densidad y de triglicéridos también
son relativamente poco afectados. Dado que los trastornos cardio-
vasculares representan la mayoría de las muertes en este grupo de
edad, el riesgo de estos trastornos constituye una consideración
importante para decidir si la terapia hormonal de “reemplazo”
(HRT, hormonal replacement therapy, también llamada correctamen-
te HT) está indicada e influye en la selección de hormonas a admi-
nistrar. La terapia de reemplazo de estrógenos tiene un efecto be-
neficioso sobre los lípidos circulantes y las lipoproteínas, y se
pensó antes que esto iba acompañado de una reducción en el infar-
to de miocardio de aproximadamente 50% y de accidentes cerebro-
vasculares fatales hasta en 40%. Estos hallazgos, sin embargo, han
sido cuestionados por los resultados de un gran estudio del proyec-
to Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI, Women’s Health Initiative)
que no muestra beneficios cardiovasculares de la terapia de reem-
plazo de estrógeno más progestágeno en pacientes posmenopáusi-
cas mayores o perimenopáusicas. De hecho, puede haber un pe-
queño aumento en los problemas cardiovasculares, así como el
cáncer de mama en las mujeres que recibieron la terapia de reem-
plazo. Curiosamente, se observó un pequeño efecto protector contra
el cáncer de colon. Aunque las pautas clínicas actuales no recomien-
dan la terapia hormonal de rutina en mujeres posmenopáusicas, la
validez del informe WHI ha sido cuestionada. En cualquier caso,
no existe un mayor riesgo de cáncer de mama si la terapia se admi-
nistra inmediatamente después de la menopausia y durante los pri-
meros 7 años, mientras que el riesgo cardiovascular depende del
grado de aterosclerosis al inicio de la terapia. La administración
transdérmica o vaginal de estrógenos puede estar asociada con una
disminución del riesgo cardiovascular debido a la circulación cola-
teral del hígado. Las mujeres con menopausia prematura definiti-
vamente deben recibir terapia hormonal.
En algunos estudios, se observó un efecto protector de la tera-
pia de reemplazo de estrógenos contra la enfermedad de Alzhei-
mer. Sin embargo, otros estudios no han respaldado estos resul-
tados.
Los progestágenos antagonizan los efectos del estrógeno sobre
LDL y HDL en un grado variable. Sin embargo, un gran estudio ha
demostrado que la adición de un progestágeno a la terapia de re-
emplazo de estrógenos no influye en el riesgo cardiovascular.
El manejo óptimo de la paciente posmenopáusica requiere una
evaluación cuidadosa de sus síntomas, así como la consideración
de su edad y la presencia de (o los riesgos de) enfermedad cardio-
vascular, osteoporosis, cáncer de mama y cáncer de endometrio.
Teniendo en cuenta los efectos de las hormonas gonadales en cada
uno de estos trastornos, se pueden definir los objetivos de la tera-
pia y evaluar y discutir los riesgos de la terapia con la paciente.
Si la indicación principal para la terapia son los sofocos y las al-
teraciones del sueño, se recomienda la terapia con la dosis más ba-
ja de estrógeno requerida para el alivio sintomático. Es posible que
se requiera tratamiento sólo por un periodo limitado y se evite el
posible mayor riesgo de cáncer de mama. En mujeres que se han
sometido a una histerectomía, los estrógenos sólo pueden adminis-
trarse 5 días a la semana o de manera continua, ya que no se re-
quieren progestágenos para reducir el riesgo de hiperplasia endo-
metrial y cáncer. En general, los estrógenos alivian los rubores, la
sudoración, el insomnio y la vaginitis atrófica; muchas pacientes
experimentan una mayor sensación de bienestar; y la depresión cli-
matérica y otros estados psicopatológicos mejoran.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
726    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
El papel de los estrógenos en la prevención y el tratamiento de la
osteoporosis se ha estudiado de manera cuidadosa (véase capítulo
42). La cantidad de hueso presente en el cuerpo es máximo en el
adulto joven activo en la tercera década de la vida y comienza a dis-
minuir más rápidamente en la mediana edad tanto en hombres co-
mo en mujeres. El desarrollo de la osteoporosis también depende de
la cantidad de hueso presente al inicio de este proceso, de la ingesta
de vitamina D y calcio, y del grado de actividad física. El riesgo de os-
teoporosis es más alto en los fumadores que son delgados, caucásicos
e inactivos, y tienen una ingesta baja de calcio y un historial familiar
fuerte de osteoporosis. La depresión también es un factor de riesgo
importante para el desarrollo de la osteoporosis en las mujeres.
Los estrógenos deben usarse en la dosis más pequeña compati-
ble con el alivio de los síntomas. En mujeres que no se han someti-
do a una histerectomía, es más conveniente recetar estrógenos los
primeros 21-25 días de cada mes. Las dosis recomendadas de estró-
geno son 0.3-1.25 mg/d de estrógeno conjugado o 0.01-0.02 mg/d
de etinilestradiol. Se ha demostrado que las dosis en el medio de
estos rangos son máximamente efectivas para prevenir la disminu-
ción en la densidad ósea que ocurre en la menopausia. Desde este
punto de vista, es importante comenzar la terapia tan pronto como
sea posible después de la menopausia para obtener el máximo efec-
to. En estos pacientes y en otros que no toman estrógenos, son úti-
les los suplementos de calcio que aportan una ingesta diaria total
de calcio de hasta 1 500 mg.
Las pacientes con bajo riesgo de desarrollar osteoporosis que
manifiesten vaginitis atrófica leve pueden tratarse con preparacio-
nes tópicas. La vía de aplicación vaginal también es útil en el trata-
miento de los síntomas del tracto urinario en estos pacientes. Sin
embargo, es importante tener en cuenta que aunque los estrógenos
administrados localmente escapan al efecto de primer paso (de mo-
do que se reducen algunos efectos hepáticos indeseables), se absor-
ben casi completamente en la circulación y estas preparaciones de-
ben administrarse cíclicamente.
Como se observa a continuación, la administración de estróge-
nos se asocia con un mayor riesgo de carcinoma endometrial. La
administración de un agente progestacional con el estrógeno pre-
viene la hiperplasia endometrial y reduce marcadamente el riesgo
de este cáncer. Cuando se administra estrógeno durante los prime-
ros 25 días del mes y se agrega progestágeno medroxiprogesterona
(10 mg/d) durante los últimos 10 a 14 días, el riesgo es sólo la mitad
en las mujeres que no reciben terapia de reemplazo hormonal. En
este régimen, algunas mujeres experimentarán un retorno de los
síntomas durante el periodo de administración de estrógenos. En
estos pacientes, el estrógeno puede administrarse continuamente.
Si el progestágeno produce sedación u otros efectos indeseables, su
dosis logra reducirse a 2.5-5 mg durante los últimos 10 días del ci-
clo con un ligero aumento en el riesgo de hiperplasia endometrial.
Estos regímenes suelen ir acompañados de hemorragia al final de
cada ciclo. Algunas mujeres experimentan migrañas durante los
últimos días del ciclo. El uso de un régimen de estrógeno continuo
a menudo evitará la ocurrencia. Las mujeres que se oponen al san-
grado cíclico asociado con la terapia secuencial también pueden
considerar la terapia continua. La terapia diaria con 0.625 mg de
estrógenos equinos conjugados y 2.5-5 mg de medroxiprogestero-
na eliminará la hemorragia cíclica, controlará los síntomas vasomo-
tores, evitará la atrofia genital, mantendrá la densidad ósea y mos-
trará un perfil lipídico favorable con una pequeña disminución del
LDL y un incremento de las concentraciones de HDL. Estas muje-
res tienen atrofia endometrial en la biopsia. Alrededor de la mitad
de estas pacientes experimenta sangrado intermenstrual durante
ERRNVPHGLFRVRUJ
los primeros meses de terapia. Alrededor de 70-80% se vuelven
amenorreicas después de los primeros 4 meses, y la mayoría lo si-
gue siendo. La principal desventaja de la terapia continua es la ne-
cesidad de una biopsia uterina si el sangrado ocurre después de los
primeros meses.
Como se indicó con anterioridad, los estrógenos también se
pueden administrar por vía vaginal o transdérmica. Cuando los es-
trógenos se administran por estas vías, el hígado se pasa por alto en
la primera circulación y se reduce la relación entre los efectos hepá-
ticos y los efectos periféricos.
En pacientes en los que la terapia de reemplazo de estrógenos
está contraindicada, como aquellas con tumores sensibles a estró-
genos, se alcanza obtener alivio de los síntomas vasomotores me-
diante el uso de la clonidina.
C. Otros usos
Los estrógenos combinados con progestágenos logran usarse para
suprimir la ovulación en pacientes con dismenorrea intratable o
cuando la supresión de la función ovárica se usa en el tratamiento
del hirsutismo y la amenorrea debido a la secreción excesiva de an-
drógenos por el ovario. Bajo estas circunstancias, logra ser necesa-
ria una mayor supresión, y es posible que se requieran anticoncep-
tivos orales que contengan 50 mcg de estrógeno o una combinación
de una píldora baja en estrógeno con supresión de GnRH.
Efectos adversos
Se han informado efectos adversos de gravedad variable con el uso
terapéutico de estrógenos. Muchos otros efectos informados junto
con los anticonceptivos hormonales consiguen estar relaciona-
dos con su contenido de estrógeno. Éstos se discuten a continuación.
A. Hemorragia uterina
La terapia con estrógenos es una causa importante de hemorragia
uterina posmenopáusica. Lamentablemente, el sangrado vaginal
en este momento de la vida también puede deberse a un carcinoma
del endometrio. Para evitar confusiones, las pacientes deben ser
tratadas con la menor cantidad de estrógeno posible. Debe admi-
nistrarse de manera cíclica para que la hemorragia, si ocurre, sea
más probable durante el periodo de la supresión. Como se indicó
con anterioridad, la hiperplasia endometrial se logra prevenir me-
diante la administración de un agente progestacional con estróge-
nos en cada ciclo.
B. Cáncer
La relación de la terapia de estrógeno con el cáncer continúa sien-
do objeto de investigación activa. Aunque no se ha demostrado
ningún efecto adverso de la terapia estrogénica a corto plazo sobre
la incidencia de cáncer de mama, un pequeño aumento en la inci-
dencia de este tumor puede ocurrir con la terapia prolongada. Sin
embargo el factor de riesgo es pequeño (1.25), el impacto consigue
ser grande ya que este tumor ocurre en 10% de las mujeres, y la adi-
ción de progesterona no confiere un efecto protector. Los estudios
indican que después de la ablación unilateral del cáncer de mama,
las mujeres que reciben el tamoxifeno (un agonista parcial de estró-
geno, véase a continuación) muestran una disminución de 35% en
el cáncer de mama contralateral en comparación con los controles.
Estos estudios también demuestran que el tamoxifeno es bien tole-
rado por la mayoría de las pacientes, produce alteraciones simila-
res a los estrógenos en los niveles de lípidos en plasma y estabiliza
la pérdida de minerales óseos. Los estudios sobre la posible efica-
cia del tamoxifeno y el raloxifeno en mujeres posmenopáusicas
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    727
con alto riesgo de cáncer de mama muestran una disminución
del riesgo durante al menos 5 años, pero con una duración adi-
cional desconocida. Otro estudio mostró que la terapia posmeno-
páusica de reemplazo hormonal con estrógenos más progestáge-
nos se asoció con una mayor proliferación y densidad de células
epiteliales de mama que con estrógenos solos o sin terapia de reem-
plazo. Además, con los estrógenos más los progestágenos, la prolife-
ración de las mamas se localizó en la unidad del conducto terminal-
lobular de la mama, que es el principal sitio de desarrollo del cáncer
de mama. Por tanto, se necesitan más estudios para evaluar de ma-
nera concluyente la posible asociación entre los progestágenos y el
riesgo de cáncer de mama.
Muchos estudios muestran un mayor riesgo de carcinoma en-
dometrial en pacientes que toman estrógenos solos. El riesgo pare-
ce variar con la dosis y la duración del tratamiento: 15 veces mayor
en pacientes que toman grandes dosis de estrógeno durante 5 o
más años, en contraste con dos a cuatro veces mayor en pacientes
que reciben dosis más bajas durante periodos cortos. Sin embargo,
como se señaló anteriormente, el uso concomitante de un proges-
tágeno previene este aumento del riesgo y, de hecho, consigue re-
ducir la incidencia de cáncer de endometrio menos aún que en la
población general.
Ha existido una serie de informes de adenocarcinoma de la va-
gina en mujeres jóvenes cuyas madres fueron tratadas con grandes
dosis de dietilestilbestrol al principio del embarazo. Estos cánceres
son más comunes en mujeres jóvenes (entre 14 y 44 años). La inci-
dencia es inferior a una por 1 000 mujeres expuestas, demasiado
baja para establecer una relación de causa y efecto con certeza. Sin
embargo, también aumentan los riesgos de infertilidad, embarazo
ectópico y parto prematuro. Ahora se reconoce que no hay indica-
ciones para el uso de dietilestilbestrol durante el embarazo, y se de-
be evitar. No se sabe si otros estrógenos tienen un efecto similar o
si los fenómenos observados son peculiares del dietilestilbestrol.
Este agente debe usarse sólo en el tratamiento del cáncer (p. ej., de
la próstata) o como un anticonceptivo “del día siguiente” (véase pá-
gina 736).
C. Otros efectos
Las náuseas y la sensibilidad en los senos son comunes y se pueden
minimizar mediante el uso de la dosis efectiva más pequeña de es-
trógeno. La hiperpigmentación también ocurre. La terapia con es-
trógenos se asocia con un incremento en la frecuencia de migra-
ñas, colestasis, enfermedad de la vesícula biliar e hipertensión.
Contraindicaciones
Los estrógenos no deben usarse en pacientes con neoplasias de-
pendientes de estrógenos como carcinoma de endometrio o en
aquellos con alto riesgo de carcinoma de mama. Deben evitarse en
pacientes con hemorragia genital no diagnosticada, enfermedad
hepática o antecedentes de trastorno tromboembólico. Además,
los fumadores empedernidos deben evitar el uso de estrógenos.
Preparaciones y dosis
Las dosis de las preparaciones naturales y sintéticas comúnmente
usadas se enumeran en el cuadro 40-1. Aunque todos los estróge-
nos producen casi los mismos efectos hormonales, sus potencias
varían tanto entre los agentes como según la vía de administración.
Como se señaló con anterioridad, el estradiol es el estrógeno endó-
geno más activo y tiene la mayor afinidad por el receptor de estró-
geno. Sin embargo, sus metabolitos estrona y estriol tienen efectos
uterinos débiles.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Para un nivel dado de supresión de gonadotropinas, las prepa-
raciones de estrógenos orales tienen más efecto sobre los niveles
circulantes de CBG, SHBG y una serie de otras proteínas hepáticas,
incluido el angiotensinógeno, que las preparaciones transdérmi-
cas. La vía de administración oral permite que mayores concentra-
ciones de hormona lleguen al hígado, aumentando así la síntesis de
estas proteínas. Las preparaciones transdérmicas se desarrollaron
para evitar este efecto. Cuando se administra por vía transdérmica,
50-100 mcg de estradiol tiene efectos similares a los de 0.625-1.25
mg de estrógenos orales conjugados en las concentraciones de go-
nadotropinas, el endometrio y el epitelio vaginal. Además, las pre-
paraciones de estrógenos transdérmicos no aumentan de manera
significativa las concentraciones del sustrato de renina, CBG y TBG
y no producen los cambios característicos en los lípidos séricos. Las
preparaciones orales combinadas que contienen 0.625 mg de estró-
genos conjugados y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona es-
tán disponibles para la terapia de reemplazo menopáusica. Las ta-
bletas que contienen 0.625 mg de estrógenos conjugados y 5 mg de
acetato de medroxiprogesterona están disponibles para usarse jun-
to con estrógenos conjugados de forma secuencial. Los estrógenos
sólo se toman en los días 1-14 y la combinación en los días 15-28.
LOS PROGESTÁGENOS
Progestágenos naturales: progesterona
La progesterona es el progestágeno más importante en los huma-
nos. Además de tener importantes efectos hormonales, sirve como
un precursor de los estrógenos, los andrógenos y los esteroides
adrenocorticales. Se sintetiza en el ovario, los testículos y la corte-
za suprarrenal a partir del colesterol circulante. La placenta tam-
bién sintetiza y libera grandes cantidades durante el embarazo.
En el ovario, la progesterona se produce principalmente por el
cuerpo lúteo. Los hombres normales parecen secretar 1-5 mg de
progesterona al día, lo que da como resultado niveles plasmáticos
de aproximadamente 0.03 mcg/dL. El nivel es sólo un poco más al-
to en la hembra durante la fase folicular del ciclo, cuando sólo se se-
cretan unos pocos miligramos por día de la progesterona. Durante
la fase lútea, los niveles plasmáticos varían de 0.5 mcg/dL a más de
2 mcg/dL (figura 40-1). Los niveles plasmáticos de progesterona es-
tán más elevados y alcanzan sus niveles máximos en el tercer tri-
mestre del embarazo.
Progestágenos sintéticos
Se han sintetizado una variedad de compuestos progestacionales.
Algunos son activos cuando se administran por vía oral. No son un
grupo uniforme de compuestos, y todos difieren de la progesterona
en uno o más aspectos (véase cuadro 40-2). En general, los compues-
tos de 21 carbonos (la hidroxiprogesterona, la medroxiprogesterona,
el megestrol y la dimetisterona) son los más estrechamente relacio-
nados, tanto farmacológicamente como químicamente, con la pro-
gesterona. Se ha introducido un nuevo grupo de progestágenos
sintéticos de tercera generación, en principio como componentes
de anticonceptivos orales. Estos compuestos esteroideos “19-nor,
13-etil” incluyen el desogestrel (figura 40-4), el gestodeno y el norges-
timato. Se dice que tienen una menor actividad androgénica que las
progestágenos sintéticos más antiguos.
Farmacocinética
La progesterona se absorbe de manera rápida después de la admi-
nistración por cualquier vía. Su semivida en el plasma es de apro-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
728    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 40-2 Propiedades de algunos agentes progestacionales

Actividades1

Vía Duración de la acción Estrogénico Androgénico Antiestrogénico Antiandrogénico Anabólico

Progesterona y derivados
Progesterona IM 1 día − − + − −
Caproato de hidroxi- IM 8-14 días sl sl − − −
progesterona
Acetato de medroxi- IM, Tabletas: 1-3 días; in- − + + − −
progesterona PO yección: 4-12 semanas
Acetato de megestrol PO 1-3 días − + − + −
Derivados de 17-Etinil testosterona
Dimetisterona PO 1-3 días − − sl − −
Derivados de 19-Nortestosterona
Desogestrel PO 1-3 días − − − − −
Noretinodrel PO 1-3 días + − − − −
2
Linestrenol PO 1-3 días + + − − +
Noretindrona PO 1-3 días sl + + − +
Acetato de noretindro- PO 1-3 días sl + + − +
na
Diacetato de etinodiol PO 1-3 días sl + + − −
L-Norgestrel2 PO 1-3 días − + + − +
1
Interpretación: + = activa; − = inactivo; sl = ligeramente activo. Se han reportado actividades en varias especies usando varios puntos finales y pueden no aplicarse
a humanos.
2
No disponible en Estados Unidos.

ximadamente 5 minutos, y pequeñas cantidades se almacenan de En el hígado, la progesterona se metaboliza a pregnanediol y

forma temporal en la grasa corporal. Se metaboliza casi por com-
pleto en un solo paso a través del hígado, y por esa razón es bastan-
te ineficaz cuando la formulación habitual se administra por vía
oral. Sin embargo, se han desarrollado preparaciones de progeste-
rona micronizadas orales en dosis altas que proporcionan un efec-
to progestacional adecuado.
se conjuga con ácido glucurónico. Se excreta en la orina como
glucurónido de pregnandiol. La cantidad de pregnandiol en la
orina se ha utilizado como un índice de secreción de progestero-
na. Esta medida ha sido muy útil a pesar del hecho de que la
proporción de progesterona secretada convertida a este compues-
to varía de día a día y de individuo a individuo. Además de la pro-

CH3
21
CH3 CH3 C O
20
C O C O OH
18
OH
17
11 13
19

O O CH3

Progesterona Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona

C C CH3
OH C CH CH3 C CH
CH2
OH CH2 OH

O
CH3 O

Dimetisterona Noretindrona Desogestrel

FIGURA 40-4 Progesterona y algunos agentes progestacionales en uso clínico.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    729
gesterona, también se encuentran 20α y 20β-hidroxiprogesterona
(20α y 20β-hidroxi-4-pregneno-3-uno). Estos compuestos tienen
aproximadamente un quinto de la actividad progestacional de la
progesterona en los humanos y otras especies. Poco se sabe de su
papel fisiológico, pero la 20α-hidroxiprogesterona se produce en
grandes cantidades en algunas especies y logra tener cierta im-
portancia biológica.
Las vías habituales de administración y las duraciones de acción
de los progestágenos sintéticos se enumeran en el cuadro 40-2. La
mayoría de estos agentes se metabolizan de manera amplia a pro-
ductos inactivos que se excretan principalmente en la orina.
Efectos fisiológicos
A. Mecanismo
El mecanismo de acción de la progesterona, descrito con más de-
talle con anterioridad, es similar al de otras hormonas esteroides.
Los progestágenos ingresan a la célula y se unen a receptores de
progesterona que se distribuyen en el núcleo y el citoplasma. El
complejo ligando-receptor se une a un elemento de respuesta de
progesterona (PRE, progesterone response element) para activar la
transcripción génica. El elemento de respuesta para la progestero-
na parece ser similar al elemento de respuesta a corticosteroides, y
la especificidad de la respuesta depende de que el receptor está
presente en la célula así como de otros correguladores de recepto-
res específicos de células y factores de transcripción interactivos.
El complejo receptor de progesterona forma un dímero antes de
unirse al DNA. Al igual que el receptor de estrógeno, puede for-
mar heterodímeros y homodímeros entre dos isoformas, A y B. Es-
tas isoformas se producen por corte y empalme alternativo del
mismo gen.
B. Efectos de la progesterona
La progesterona tiene poco efecto sobre el metabolismo proteico.
Estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y parece favorecer la
deposición de grasa. Los efectos sobre el metabolismo de los carbo-
hidratos son más marcados. La progesterona aumenta los niveles
de insulina basal y la respuesta de la insulina a la glucosa. Por lo ge-
neral, no hay cambios manifiestos en la tolerancia a los carbohidra-
tos. En el hígado, la progesterona promueve el almacenamiento de
glucógeno, posiblemente al facilitar el efecto de la insulina. La pro-
gesterona también promueve la cetogénesis.
La progesterona puede competir con la aldosterona por el re-
ceptor mineralocorticoide del túbulo renal, causando una disminu-
ción en la reabsorción de Na+. Esto conduce a un aumento de la se-
creción de aldosterona por la corteza suprarrenal (p ej., en el
embarazo). La progesterona incrementa la temperatura corporal
en los humanos. El mecanismo de este efecto no se conoce, pero se
ha sugerido una alteración de los centros reguladores de la tempe-
ratura en el hipotálamo. La progesterona también altera la función
de los centros respiratorios. La misma aumenta la respuesta venti-
latoria al CO2, pero los progestágenos sintéticos con un grupo
etinilo no tienen efectos respiratorios. Esto conduce a una reduc-
ción medible en Pco2 arterial y alveolar durante el embarazo y en la
fase lútea del ciclo menstrual. La progesterona y los esteroides re-
lacionados también tienen efectos depresores e hipnóticos en el
cerebro.
La progesterona es responsable del desarrollo alveolobular del
aparato secretor en las mamas. También participa en el aumento
preovulatorio de LH y causa la maduración y los cambios de secre-
ción en el endometrio que se observan después de la ovulación (fi-
gura 40-1).
ERRNVPHGLFRVRUJ
La progesterona disminuye los niveles plasmáticos de muchos
aminoácidos y conduce a una mayor excreción urinaria de nitróge-
no. Induce cambios en la estructura y función del retículo endo-
plásmico liso en animales de experimentación.
Otros efectos de la progesterona y sus análogos se detallan a
continuación en la sección “Anticoncepción hormonal”.
C. Progestágenos sintéticos
Los análogos de la progesterona de 21 carbonos antagonizan la re-
tención de sodio inducida por la aldosterona (véase más arriba).
Los compuestos restantes (agentes de tercera generación “19-nor-
testosterona”) producen un cambio residual en el estroma endome-
trial, no es compatible con el embarazo en los animales de prueba,
son inhibidores de la gonadotropina más efectivos y pueden tener
actividad estrogénica y androgénica o anabólica mínima (cuadro
40-2; figura 40-4). A veces se les denomina “andrógenos impedi-
dos”. Los progestágenos sin actividad androgénica incluyen el de-
sogestrel, el norgestimato y el gestodeno. Los primeros dos de es-
tos compuestos se dispensan en combinación con el etinilestradiol
para la anticoncepción oral (cuadro 40-3) en Estados Unidos.
Los anticonceptivos orales que contienen progestágeno, acetato
de ciproterona (también un antiandrógeno) en combinación con
etinil estradiol son de investigación en Estados Unidos.
Usos clínicos
A. Aplicaciones terapéuticas
Los principales usos de las hormonas progestacionales son la tera-
pia de reemplazo hormonal (véase arriba) y la anticoncepción hor-
monal (véase a continuación). Además, son útiles en la producción
de supresión ovárica a largo plazo para otros fines. Cuando se usa
sólo en grandes dosis por vía parenteral (p. ej., acetato de medroxi-
progesterona, 150 mg por vía intramuscular cada 90 días), se pro-
duce una anovulación prolongada y amenorrea. Esta terapia se ha
empleado en el tratamiento de la dismenorrea, la endometriosis y
los trastornos hemorrágicos cuando los estrógenos están contrain-
dicados, y para la anticoncepción. El principal problema con este
régimen es el tiempo prolongado requerido en algunos pacientes
para que la función ovulatoria regrese después del cese de la tera-
pia. No debe usarse para pacientes que planean un embarazo en el
futuro cercano. Regímenes similares aliviarán los acaloramientos
en algunas mujeres menopáusicas y pueden usarse si la terapia con
estrógenos está contraindicada.
El acetato de medroxiprogesterona, 10-20 mg por vía oral dos
veces por semana o por vía intramuscular en dosis de 100 mg/m2
cada 1-2 semanas, evitará la menstruación, pero no detendrá la
aceleración de la maduración ósea en niños con pubertad precoz.
Los progestágenos no parecen tener ningún lugar en la terapia
del aborto habitual o la amenaza. Los primeros informes sobre la
utilidad de estos agentes se debieron a la suposición injustificada
de que después de varios abortos, la probabilidad de abortos repe-
tidos era superior al 90%. Cuando se administraron agentes pro-
gestacionales a pacientes con abortos previos, se logró una tasa de
recuperación de 80%. Ahora se reconoce que pacientes similares
abortan sólo 20% de las veces, incluso cuando no reciben trata-
miento. Por otro lado, la progesterona se ha administrado experi-
mentalmente para retrasar el trabajo de parto prematuro con resul-
tados alentadores.
La progesterona y la medroxiprogesterona se han usado en el
tratamiento de mujeres que tienen dificultad para concebir y que
demuestran un aumento lento en la temperatura basal del cuer-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
730    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

CUADRO 40-3 Algunos anticonceptivos orales e implantables en uso1

Estrógeno (mg) Progestágeno (mg)

Tabletas combinadas monofásicas

Aviane, Falmina, Lessina, Lutera, Orsythia, Sronyx Etinilestradiol 0.02 L-norgestrel 0.1
Bayaz, Gianvi, Loryna, Yaz, Vestura Etinilestradiol 0.02 Drospirona 3
Gildess 1/20, Junel, Loestrin, Microgestin, Minastrin Etinilestradiol 0.02 Noretindrona 1
Apri, Desogen, Ortho-cept, Reclipsen, Solia Etinilestradiol 0.03 Desonorgestrel 0.15
Altavera, Chateal, Introvate, Jolessa, Kurvelo, Levora, Marlissa, Portia Etinilestradiol 0.03 L-norgestrel 0.15
Cryselle, Elinest, Low-ogestrel Etinilestradiol 0.03 Norgestrel 0.30
Ocella, Safyral, Syeda, Yasmin, Zarah Etinilestradiol 0.03 Drospirenona 3
Gildess, Junel, Loestrin, Microgestin Etinilestradiol 0.03 Noretindrona 1.5
Cyclafem 1/35, Necon 1/35, Norinyl 1/35 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1
Estarylla, MonoNessa, Ortho-Cyclen, Previfem, Sprintec Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.25
Alyacen 1/35; Cyclafem 1/35, Dasetta 1/35, Necon 1/35, Norinyl Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1
1 + 35, Nortrel 1/35, Ortho-Novum 1/35, Pirmella 1/35
Brevicon, Modicon, Necon 0.5/35, Nortrel 0.5/35, Wera Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.5
Ovcon-35, Femcon Fe, Balziva, Briellyn, Gildagia, otros Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.4
Ogestrel 0.5/50 Etinilestradiol 0.05 D,L-norgestrel 0.5
Norinyl 1 + 50, Necon 1/50 Mestranol 0.05 Noretindrona 1
Tabletas de combinación bifásicas
Azurette, Kariva, Mircette, Viorele
Días 1-21 Etinilestradiol 0.02 Desogestrel 0.15
Días 22-27 Etinilestradiol 0.01 Ninguna
Necon 10/11
Días 1-10 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.5
Días 11-21 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1.0
Tabletas de combinación trifásicas
Enpresse, Levonest, Myzilra, Triphasil, Tri-Levlen, Trivora
Días 1-6 Etinilestradiol 0.03 L-norgestrel 0.05
Días 7-11 Etinilestradiol 0.04 L-norgestrel 0.075
Días 12-21 Etinilestradiol 0.03 L-norgestrel 0.125
Casiant, Cyclessa, Cesia, Velivet
Días 1-6 Etinilestradiol 0.025 Desogestrel 0.1
Días 7-14 Etinilestradiol 0.025 Desogestrel 0.125
Días 15-21 Etinilestradiol 0.025 Desogestrel 0.15
Alyacen 7/7/7, Cyclafem 7/7/7, Dasetta 7/7/7, Ortho-Novum 7/7/7, Necon 7/7/7, Nortrel 7/7/7, Pirmella 7/7/7
Días 1-7 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.5
Días 8-14 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 0.75
Días 15-21 Etinilestradiol 0.035 Noretindrona 1.0
Ortho-Tri-Cyclen
Días 1-7 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.18
Días 8-14 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.215
Días 15-21 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.25
Tableta de combinación 4-Fásica
Natazia
Días 1-2 Valerato de estradiol 3 Ninguna —

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    731
Días 3-8
Días 9-25
Día 26-27
Tabletas diarias de progestágeno
Camila, Errin, Heather, Jencycla, Jolivette, Lyza, Nora-BE, Nor-QD,
Ortho Micronor
Parche transdérmico anticonceptivo (aplicar un parche por semana)
Ortho Evra
Preparación de progestágeno implantable
Implanon, Nexplanon
1
Los compuestos que contienen estrógenos están ordenados por el aumento del contenido de estrógeno. Otras preparaciones están disponibles. (El etinilestradiol
y el mestranol tienen potencias similares.)
po. No hay evidencia convincente de que este tratamiento sea
efectivo.
Las preparaciones de progesterona y medroxiprogesterona se
han usado para tratar el síndrome premenstrual. Los estudios con-
trolados no han confirmado la efectividad de tal terapia excepto
cuando se han usado dosis suficientes para suprimir la ovulación.
B. Usos de diagnóstico
La progesterona se puede usar como una prueba de secreción de
estrógeno. La administración de progesterona, 150 mg/d, o medro-
xiprogesterona, 10 mg/d, durante 5-7 días, es seguida de sangrado
por privación en pacientes con amenorrea sólo cuando el endome-
trio ha sido estimulado por estrógenos. Se puede administrar una
combinación de estrógeno y progestágeno para evaluar la capaci-
dad de respuesta del endometrio en pacientes con amenorrea.
Contraindicaciones, precauciones y efectos
adversos
Los estudios de compuestos progestacionales solos y con anticon-
ceptivos orales combinados indican que el progestágeno en estos
agentes puede aumentar la presión arterial en algunos pacientes.
Las progestágenos más androgénicas también reducen los niveles
plasmáticos de HDL en las mujeres. (Consulte “Contracepción hor-
monal”, más abajo.) Dos estudios recientes sugieren que el trata-
miento de reemplazo combinado de progestágeno más estrógenos
en mujeres posmenopáusicas puede aumentar de manera signifi-
cativa el riesgo de cáncer de mama en comparación con el riesgo en
mujeres que toman estrógenos solos. Estos hallazgos requieren un
examen cuidadoso y, de confirmarse, conducirán a cambios impor-
tantes en la práctica de la reposición hormonal posmenopáusica.
OTRAS HORMONAS OVÁRICAS
El ovario normal produce pequeñas cantidades de andrógenos, in-
cluyendo la testosterona, la androstenediona y la dehidroepian-
drosterona. De éstos, sólo la testosterona tiene una cantidad signi-
ficativa de actividad biológica, aunque la androstenediona se
puede convertir en testosterona o estrona en los tejidos periféricos.
La mujer normal produce menos de 200 mcg de testosterona en 24
horas, y aproximadamente un tercio de ésta se forma probable-
ERRNVPHGLFRVRUJ
Estrógeno (mg) Progestágeno (mg)
Valerato de estradiol 2 Dienogest 2
Valerato de estradiol 2 Dienogest 3
Valerato de estradiol 1 Ninguna —
Ninguna — Noretindrona 0.35
Etinilestradiol 0.02/ Norgestromin 0.150/
24 h 24 h
Ninguna Etonogestrel (un
tubo de 68 mg)
mente en el ovario directamente. La importancia fisiológica de es-
tas pequeñas cantidades de andrógenos no está establecida, pero
logran ser en parte responsables del crecimiento normal del cabe-
llo en la pubertad, de la estimulación de la libido femenina y, posi-
blemente, de los efectos metabólicos. La producción de andróge-
nos por el ovario puede aumentar notablemente en algunos
estados anormales, por lo general en asociación con el hirsutismo
y la amenorrea, como se señaló con anterioridad.
El ovario también produce inhibina y activina. Estos péptidos
consisten en varias combinaciones de subunidades α y β y se des-
criben con mayor detalle más adelante. El dímero αβ (inhibina) in-
hibe la secreción de FSH mientras que el dímero ββ (activina) au-
menta la secreción de FSH. Los estudios en primates indican que
la inhibina no tiene un efecto directo sobre la esteroidogénesis ová-
rica, pero que la activina modula la respuesta a LH y FSH. Por
ejemplo, el tratamiento simultáneo con activina y FSH humana
mejora la estimulación de FSH de la síntesis de progesterona y la
actividad de la aromatasa en las células de la granulosa. Cuando se
combinó con LH, la activina suprimió la respuesta de la progeste-
rona inducida por LH en 50%, pero aumentó marcadamente la ac-
tividad de aromatasa basal y estimulada por LH. La activina tam-
bién logra actuar como un factor de crecimiento en otros tejidos.
Las funciones fisiológicas de estos moduladores no se comprenden
completamente.
La relaxina es otro péptido que se puede extraer del ovario. La
estructura tridimensional de la relaxina está relacionada con la de
los péptidos promotores del crecimiento y es similar a la de la insu-
lina. Aunque la secuencia de aminoácidos difiere de la insulina, es-
ta hormona, como la insulina, consta de dos cadenas unidas por
enlaces disulfuro, escindidas de una prohormona. Se encuentra en
el ovario, la placenta, el útero y la sangre. La síntesis de relaxina se
ha demostrado en células granulosa luteinizadas del cuerpo lúteo.
Se ha demostrado que incrementa la síntesis de glucógeno y la ab-
sorción de agua por el miometrio y disminuye la contractilidad ute-
rina. En algunas especies, cambia las propiedades mecánicas del
cuello uterino y los ligamentos púbicos, lo que facilita el parto.
En las mujeres, la relaxina ha sido medida mediante inmunoen-
sayo. Los niveles fueron más altos inmediatamente después del au-
mento de LH y durante la menstruación. No se ha establecido un
papel fisiológico para este péptido.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
732    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
Se han realizado ensayos clínicos con la relaxina en pacientes
con dismenorrea. La relaxina también se ha administrado a pacien-
tes en trabajo de parto prematuro y durante trabajo de parto pro-
longado. Cuando se aplica al cuello uterino de una mujer a térmi-
no, facilita la dilatación y acorta el trabajo de parto.
El ovario produce varias otras sustancias no esteroideas como la
hormona liberadora de corticotropina, la folistatina y las prosta-
glandinas. Éstos probablemente tienen efectos paracrinos dentro
del ovario.
◼ ANTICONCEPTIVOS
HORMONALES
(ANTICONCEPTIVOS ORALES,
PARENTERALES
E IMPLANTADOS)
Una gran cantidad de anticonceptivos orales que contienen estró-
genos o progestágenos (o ambos) ahora están disponibles para uso
clínico (cuadro 40-3). Estas preparaciones varían química y farma-
cológicamente y tienen muchas propiedades en común, así como
diferencias definitivas importantes para la correcta selección del
agente óptimo. Se usan dos tipos de preparaciones para la anticon-
cepción oral: 1) combinaciones de estrógenos y progestágenos y 2)
terapia continua de progestágeno sin la administración concomi-
tante de estrógenos. Los agentes de combinación se dividen adicio-
nalmente en formas monofásicas (dosificación constante de ambos
componentes durante el ciclo) y formas bifásicas o trifásicas (la do-
sificación de uno o ambos componentes se cambia una o dos veces
durante el ciclo). Las preparaciones para el uso oral se absorben de
forma adecuada, y en las preparaciones de combinación la farma-
cocinética de ninguno de los fármacos se altera significativamente
por el otro.
Sólo una preparación anticonceptiva implantable está disponi-
ble en la actualidad en Estados Unidos. El etonogestrel, que tam-
bién se usa en algunos anticonceptivos orales, está disponible en la
forma de implante subcutáneo que se enumera en el cuadro 40-3.
Varios anticonceptivos hormonales están disponibles como anillos
vaginales o dispositivos intrauterinos. La inyección intramuscular
de grandes dosis de medroxiprogesterona también proporciona
anticoncepción de larga duración.
Efectos farmacológicos
A. Mecanismo de acción
Las combinaciones de estrógenos y progestágenos ejercen su efec-
to anticonceptivo principalmente a través de la inhibición selectiva
de la función hipofisaria que da como resultado la inhibición de la
ovulación. Los agentes de combinación también producen un cam-
bio en el moco cervical, en el endometrio uterino y en la motilidad
y la secreción en las trompas uterinas, todo lo cual disminuye la
probabilidad de concepción e implantación. El uso continuo de
progestágenos por sí solo no siempre inhibe la ovulación. Los otros
factores mencionados, por tanto, cuando se usan estos agentes,
realizan un papel importante en la prevención del embarazo.
B. Efectos en el ovario
El uso crónico de agentes combinados deprime la función ovárica. El
desarrollo folicular es mínimo, y los cuerpos lúteos, los folículos
más grandes, el edema del estroma y otras características morfoló-
gicas que se observan de manera normal en las mujeres que ovu-
ERRNVPHGLFRVRUJ
lan, están ausentes. Los ovarios usualmente se vuelven más peque-
ños incluso si están agrandados antes de la terapia.
La gran mayoría de las pacientes regresan a los patrones mens-
truales normales cuando estos medicamentos se suspenden. Apro-
ximadamente 75% ovulará en el primer ciclo posterior al tratamien-
to y 97% en el tercer ciclo posterior al tratamiento. Alrededor de 2%
de las pacientes siguen siendo amenorreicas por periodos de hasta
varios años después de que se interrumpe la administración.
Los hallazgos citológicos en los frotis vaginales varían según la
preparación utilizada. Sin embargo, con casi todos los fármacos
combinados, se encuentra un bajo índice de maduración debido a
la presencia de agentes progestacionales.
C. Efectos en el útero
Después de un uso prolongado, el cuello uterino puede mostrar al-
go de hipertrofia y formación de pólipos. También hay efectos im-
portantes sobre el moco cervical, que lo hacen más parecido al pos-
ovulatorio, es decir, más espeso y menos abundante.
Los agentes que contienen estrógenos y progestágenos produ-
cen cambios morfológicos y bioquímicos adicionales del estroma
endometrial bajo la influencia del progestágeno, que también esti-
mula la secreción glandular a lo largo de la fase lútea. Los agentes
que contienen progestágenos “19-nor” ―en especial aquellos con
cantidades más pequeñas de estrógeno― tienden a producir más
atrofia glandular y generalmente menos sangrado.
D. Efectos en las mamas
La estimulación de las mamas se produce en la mayoría de los pa-
cientes que reciben agentes que contienen estrógenos. En general,
se observa cierta ampliación. La administración de estrógenos y
combinaciones de estrógenos y progestágenos tiende a supri-
mir la lactancia, pero cuando las dosis son pequeñas, los efectos so-
bre la lactancia no son apreciables. Los estudios sobre el transpor-
te de los anticonceptivos orales a la leche materna sugieren que
sólo pequeñas cantidades de estos compuestos se cruzan en la le-
che y no se han considerado de importancia.
E. Otros efectos de los anticonceptivos orales
1. Efectos sobre el sistema nervioso central: Los efectos
sobre el sistema nervioso central de los anticonceptivos orales no
se han estudiado bien en los humanos. Se ha observado una va-
riedad de efectos del estrógeno y la progesterona en animales.
Los estrógenos tienden a aumentar la excitabilidad en el cerebro,
mientras que la progesterona tiende a disminuirla. La acción ter-
mogénica de la progesterona y algunas de los progestágenos sin-
téticos también se cree que ocurre en el sistema nervioso central.
Es muy difícil evaluar cualquier efecto conductual o emocional
de estos compuestos en los humanos. Aunque la incidencia de
cambios pronunciados en el estado de ánimo, el afecto y el com-
portamiento parece ser baja, los cambios más leves se informan
con frecuencia y los estrógenos se emplean con éxito en la terapia
del síndrome de tensión premenstrual, la depresión posparto y la
depresión climatérica.
2. Efectos sobre la función endocrina: Se ha mencionado
la inhibición de la secreción de gonadotropina hipofisaria. Los
estrógenos también alteran la estructura y función suprarrenal.
Los estrógenos administrados por vía oral o en altas dosis au-
mentan la concentración plasmática de la globulina α2 que se
une al cortisol (globulina de unión a corticosteroides). Las con-
centraciones plasmáticas consiguen ser más del doble de los ni-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    733
veles encontrados en individuos no tratados, y la excreción uri-
naria de cortisol libre es elevada.
Estas preparaciones causan alteraciones en el sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Se ha encontrado que la actividad de la
renina plasmática incrementa, y hay un aumento en la secreción de
aldosterona.
La globulina fijadora de tiroxina está aumentada. Como resulta-
do, los niveles plasmáticos totales de tiroxina (T4) se incrementan a
los niveles comúnmente observados durante el embarazo. Debido
a que más de la tiroxina es unida, el nivel de tiroxina libre en estos
pacientes es normal. Los estrógenos también aumentan el nivel
plasmático de SHBG y disminuyen los niveles plasmáticos de an-
drógenos libres al incrementar su unión; grandes cantidades de es-
trógeno logran disminuir los andrógenos por supresión de gonado-
tropinas.
3. Efectos sobre la sangre: Los fenómenos tromboembóli-
cos graves que se producen en mujeres que toman anticoncepti-
vos orales dieron lugar a numerosos estudios sobre los efectos de
estos compuestos sobre la coagulación sanguínea. Una imagen
clara de tales efectos aún no ha surgido. Los anticonceptivos ora-
les no alteran consistentemente los tiempos de sangrado o coa-
gulación. Los cambios que se han observado son similares a los
informados durante el embarazo. Hay un aumento en los facto-
res VII, VIII, IX, y X y una disminución en la antitrombina III. Es
posible que se necesiten cantidades mayores de anticoagulantes
cumarínicos para prolongar el tiempo de protrombina en pacien-
tes que toman anticonceptivos orales.
Hay un incremento en el hierro sérico y la capacidad total de
unión al hierro similar a la informada en pacientes con hepatitis.
No se han informado alteraciones significativas en los compo-
nentes celulares de la sangre con ninguna consistencia. Se ha in-
formado que varios pacientes desarrollan anemia por deficiencia
de ácido fólico.
4. Efectos sobre el hígado: Estas hormonas también tie-
nen efectos profundos sobre la función hepática. Algunos de
estos efectos son perjudiciales y se considerarán a continuación
en la sección sobre efectos adversos. Los efectos sobre las proteí-
nas séricas son el resultado de los efectos de los estrógenos en la
síntesis de varias globulinas α2 y fibrinógeno. Las haptoglobinas
séricas producidas en el hígado están deprimidas en vez de au-
mentar por estrógenos. Algunos de los efectos sobre el metabo-
lismo de los carbohidratos y de los lípidos están posiblemente in-
fluenciados por cambios en el metabolismo hepático (véase a
continuación).
También ocurren alteraciones importantes hepáticas en la ex-
creción y el metabolismo del fármaco. Los estrógenos en las canti-
dades observadas durante el embarazo o utilizados en agentes an-
ticonceptivos orales retrasan la eliminación de sulfobromoftaleína
y reducen el flujo de bilis. La proporción de ácido cólico en los áci-
dos biliares aumenta mientras que la proporción de ácido queno-
desoxicólico disminuye. Estos cambios pueden ser responsables
del acrecentamiento observado en la colelitiasis asociada con el
uso de estos agentes.
5. Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: Como se
indicó con anteriorioridad, los estrógenos aumentan los triglicé-
ridos séricos y el colesterol libre y esterificado. Los fosfolípidos
también se incrementan, al igual que HDL; los niveles de LDL
por lo general disminuyen. Aunque los efectos están marcados
ERRNVPHGLFRVRUJ
con dosis de 100 mcg de mestranol o el etinilestradiol, las dosis
de 50 mcg o menos tienen efectos mínimos. Las progestágenos
(en particular las derivadas “19-nortestosterona”) tienden a anta-
gonizar estos efectos del estrógeno. Las preparaciones que con-
tienen pequeñas cantidades de estrógeno y progesterona pue-
den disminuir ligeramente los triglicéridos y el HDL.
6. Efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos:
La administración de anticonceptivos orales produce alteracio-
nes en el metabolismo de los carbohidratos similares a las obser-
vadas en el embarazo. Hay una reducción en la tasa de absorción
de carbohidratos del tracto gastrointestinal. La progesterona au-
menta el nivel basal de insulina y el incremento de la insulina in-
ducida por la ingestión de carbohidratos. Las preparaciones con
progestágenos más potentes como el norgestrel pueden causar
disminuciones progresivas en la tolerancia a los carbohidratos
durante varios años. Sin embargo, los cambios en la tolerancia a
la glucosa son reversibles al suspender la medicación.
7. Efectos en el sistema cardiovascular: Estos agentes
causan pequeños aumentos en el gasto cardiaco asociados con
una mayor presión arterial sistólica, diastólica y la frecuencia car-
diaca. La presión vuelve a los niveles previos al tratamiento
cuando finaliza. Aunque la magnitud del cambio de presión es
pequeña en la mayoría de los pacientes, está marcada en algu-
nos. Es importante que se siga la presión arterial en cada pacien-
te. Se ha informado que un incremento en la presión sanguínea
ocurre en algunas mujeres posmenopáusicas tratadas sólo con
estrógenos.
8. Efectos sobre la piel: Se ha observado que los anticoncep-
tivos orales aumentan la pigmentación de la piel (cloasma). Este
efecto parece mejorarse en mujeres con tez oscura y por exposi-
ción a la luz ultravioleta. Algunas de los progestágenos similares
a los andrógenos podrían incrementar la producción de sebo,
causando acné en algunos pacientes. Sin embargo, dado que se
suprime el andrógeno ovárico, muchos pacientes notan dismi-
nución de la producción de sebo, acné y crecimiento terminal
del cabello. Las preparaciones anticonceptivas orales secuencia-
les, así como los estrógenos solos a menudo disminuyen la pro-
ducción de sebo.
Usos clínicos
El uso más importante de estrógenos y progestágenos combinados
es para la anticoncepción oral. Hay una gran cantidad de prepara-
ciones disponibles para este propósito específico, algunas de las
cuales se enumeran en el cuadro 40-3. Están especialmente empa-
quetados para facilitar la administración. En general, son muy efec-
tivos; cuando estos agentes se toman según las instrucciones, el
riesgo de concepción es extremadamente pequeño. La tasa de em-
barazo con agentes de combinación se estima en alrededor de 5-12
por 100 años-mujer en riesgo. (En condiciones de adherencia per-
fecta, la tasa de embarazo sería 0.5-1 por 100 años-mujer.) Se ha ob-
servado falla anticonceptiva en algunos pacientes cuando se omi-
ten una o más dosis, si también se usa fenitoína (lo que puede
aumentar el catabolismo de los compuestos), o si se toman antibió-
ticos que alteran el ciclo enterohepático de los metabolitos.
Las progestágenos y los estrógenos también son útiles en el trata-
miento de la endometriosis. Cuando la dismenorrea grave es el sín-
toma principal, la supresión de la ovulación con estrógenos solos
puede ir seguida de periodos sin dolor. Sin embargo, en la mayoría
 ERRNVPHGLFRVRUJ
734    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
de los pacientes este enfoque es inadecuado. La administración a lar-
go plazo de grandes dosis de progestágenos o combinaciones de pro-
gestágenos y estrógenos previene la descomposición periódica del
tejido endometrial y en algunos casos dará lugar a la fibrosis endo-
metrial y evitará la reactivación de los implantes durante periodos
prolongados.
Como ocurre con la mayoría de las preparaciones hormonales,
muchos de los efectos no deseados son acciones fisiológicas o far-
macológicas que son objetables sólo porque no son pertinentes a la
situación para la que se usan. Por tanto, el producto que contiene
las cantidades efectivas más pequeñas de hormonas debe seleccio-
narse para su uso.
Efectos adversos
La incidencia de toxicidades graves conocidas asociadas con el uso
de estos medicamentos es baja, muy inferior a los riesgos asocia-
dos con el embarazo. Hay una serie de cambios reversibles en el
metabolismo intermediario. Los efectos adversos menores son fre-
cuentes, pero la mayoría son leves y muchos son transitorios. Los
problemas continuos pueden responder a cambios simples en la
formulación de la píldora. Aunque a menudo no es necesario inte-
rrumpir la medicación por estos motivos, hasta un tercio de todas
las pacientes que comenzaron a usar anticonceptivos orales des-
continuaron el uso por razones distintas al deseo de quedar emba-
razada.
A. Efectos adversos leves
1. Las náuseas, la mastalgia, el sangrado intermenstrual y el ede-
ma están relacionados con la cantidad de estrógeno en la pre-
paración. Estos efectos a menudo se logran aliviar mediante un
cambio a una preparación que contenga cantidades más peque-
ñas de estrógeno o a agentes que contienen progestágenos con
efectos más androgénicos.
2. Los cambios en las proteínas séricas y otros efectos sobre la fun-
ción endocrina (véase más arriba) deben tenerse en cuenta
cuando se evalúa la función tiroidea, adrenal o hipofisaria. Se
cree que los aumentos en la velocidad de sedimentación se de-
ben al incremento de los niveles de fibrinógeno.
3. El dolor de cabeza es leve y a menudo transitorio. Sin embargo,
la migraña a menudo empeora y se ha informado que se asocia
con una mayor frecuencia de accidentes cerebrovasculares.
Cuando esto ocurre o cuando la migraña comienza durante el
tratamiento con estos agentes, el tratamiento debe suspenderse.
4. La hemorragia por abstinencia a veces no ocurre, por lo general
con preparaciones combinadas, y logra causar confusión con
respecto al embarazo. Si esto es perturbador para el paciente, se
puede intentar una preparación diferente u otros métodos de
contracepción utilizados.
B. Efectos adversos moderados
Cualquiera de los siguientes puede requerir la interrupción de los
anticonceptivos orales:
1. El sangrado intermenstrual es el problema más común al usar
agentes progestacionales solos para la anticoncepción. Ocurre
hasta 25% de los pacientes. Se encuentra con mayor frecuencia
en pacientes que toman preparaciones de dosis baja que en
aquellos que toman píldoras combinadas con niveles más altos
de progestágeno y estrógeno. Los anticonceptivos orales bifási-
cos y trifásicos (cuadro 40-3) reducen el sangrado intermens-
trual sin aumentar el contenido total de hormonas.
ERRNVPHGLFRVRUJ
2. El aumento de peso es más común con los agentes de combina-
ción que contienen progestágenos similares a los andrógenos.
Por lo general, puede controlarse cambiando a preparaciones
con menos efecto de progestágeno o mediante dieta.
3. Puede haber una mayor pigmentación de la piel, en especial en
mujeres de piel oscura. Tiende a aumentar con el tiempo, la in-
cidencia es de aproximadamente 5% al final del primer año y
cerca de 40% después de 8 años. Se cree que se ve agravado por
la deficiencia de vitamina B. A menudo es reversible al suspen-
der la medicación, pero consigue desaparecer de manera muy
lenta.
4. El acné puede ser exacerbado por agentes que contienen pro-
gestágenos similares a los andrógenos (cuadro 40-2), mientras
que los agentes que contienen grandes cantidades de estróge-
nos suelen causar una mejora notable en el acné.
5. El hirsutismo también logra verse agravado por los derivados
de “19-nortestosterona”, y en estos pacientes se prefieren las
combinaciones que contienen progestágenos no androgénicos.
6. Se ha informado dilatación ureteral similar a la observada en el
embarazo, y la bacteriuria es más frecuente.
7. Las infecciones vaginales son más comunes y más difíciles de
tratar en pacientes que usan anticonceptivos orales.
8. La amenorrea ocurre en algunos pacientes. Tras el cese de la
administración de anticonceptivos orales, 95% de los pacientes
con historias menstruales normales retoman los periodos nor-
males y todos, salvo unos pocos, retoman los ciclos normales
durante los próximos meses. Sin embargo, algunos pacientes
permanecen amenorreicos durante varios años. Muchos de es-
tos pacientes también tienen galactorrea. Los pacientes que han
tenido irregularidades menstruales antes de tomar anticoncep-
tivos orales son en particular susceptibles a la amenorrea pro-
longada cuando los agentes se suspenden. Los niveles de prolac-
tina deben medirse en estos pacientes, ya que muchos tienen
prolactinomas.
C. Efectos adversos graves
1. Trastornos vasculares: El tromboembolismo fue uno de
los primeros efectos no anticipados graves que se informaron y
ha sido el más profundamente estudiado.
a. Enfermedad tromboembólica venosa: La enfermedad
tromboembólica superficial o profunda en mujeres que no to-
man anticonceptivos orales ocurre en aproximadamente una pa-
ciente por 1 000 años-mujer. La incidencia general de estos tras-
tornos en pacientes que toman anticonceptivos orales a dosis
bajas es aproximadamente tres veces mayor. El riesgo de este
trastorno aumenta durante el primer mes de uso de anticoncep-
tivos y permanece constante durante varios años o más. El ries-
go vuelve a la normalidad dentro de un mes cuando se interrum-
pe el uso. El riesgo de trombosis venosa o embolia pulmonar
incrementa entre las mujeres con afecciones predisponentes co-
mo estasis, factores de la coagulación alterados como la anti-
trombina III, aumento de los niveles de homocisteína o lesiones.
Los trastornos genéticos, incluidas las mutaciones en los genes
que rigen la producción de proteína C (factor V Leiden), proteí-
na S, cofactor hepático II y otros, aumentan notablemente el
riesgo de tromboembolismo venoso. La incidencia de estos tras-
tornos es demasiado baja para la detección costo-efectiva de los
métodos actuales, pero los episodios previos o los antecedentes
familiares logran ser útiles para identificar a los pacientes con
mayor riesgo.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    735
La incidencia de tromboembolismo venoso parece estar relacio-
nada con el contenido de estrógenos pero no con el contenido de
progestágeno de los anticonceptivos orales y no está relacionada
con la edad, la paridad, la obesidad leve o el tabaquismo. La dismi-
nución del flujo sanguíneo venoso, la proliferación endotelial en
las venas y las arterias y una mayor coagulabilidad de la sangre co-
mo resultado de los cambios en las funciones plaquetarias y los sis-
temas fibrinolíticos contribuyen a la mayor incidencia de trombo-
sis. El principal inhibidor de la trombina del plasma, la antitrombina
III, se reduce sustancialmente durante el uso de anticonceptivos
orales. Este cambio ocurre en el primer mes de tratamiento y dura
mientras persista el tratamiento, revirtiéndose dentro de un mes a
partir de entonces.
b. Infarto de miocardio: El uso de anticonceptivos orales se
asocia con un riesgo ligeramente mayor de infarto de miocardio
en mujeres que son obesas, tienen antecedentes de preeclampsia
o hipertensión o que tienen hiperlipoproteinemia o diabetes.
Existe un riesgo mucho más alto en las mujeres que fuman. El
riesgo atribuible a los anticonceptivos orales en mujeres de entre
30 y 40 años que no fuman es de aproximadamente cuatro casos
por cada 100 000 usuarios por año, en comparación con 185 ca-
sos por 100 000 entre las mujeres de 40 a 44 años que fuman mu-
cho. Se cree que la asociación con el infarto de miocardio impli-
ca la aceleración de la aterogénesis debido a la disminución de la
tolerancia a la glucosa, la disminución de los niveles de HDL, el
incremento de los niveles de LDL y el aumento de la agregación
plaquetaria. Además, la facilitación del espasmo arterial corona-
rio puede desempeñar un papel en algunos de estos pacientes. El
componente progestacional de los anticonceptivos orales dismi-
nuye los niveles de colesterol HDL, en proporción a la actividad
androgénica de la progestágeno. El efecto neto, por tanto, de-
penderá de la composición específica de la píldora utilizada y de
la susceptibilidad del paciente a los efectos particulares. Estudios
recientes sugieren que el riesgo de infarto no aumenta en usua-
rios anteriores que han suspendido los anticonceptivos orales.
c. Enfermedad cerebrovascular: El riesgo de accidente ce-
rebrovascular se concentra en mujeres mayores de 35 años. Se
incrementa en usuarios actuales de anticonceptivos orales, pero
no en usuarios anteriores. Sin embargo, se ha encontrado que
las hemorragias subaracnoideas acrecientan tanto entre usuarios
actuales como pasados y logran aumentar con el tiempo. El ries-
go de accidente cerebrovascular trombótico o hemorrágico atri-
buible a los anticonceptivos orales (basado en preparaciones más
antiguas de dosis más altas) se ha estimado en alrededor de 37
casos por cada 100 000 usuarios por año.
En resumen, los datos disponibles indican que los anticoncepti-
vos orales aumentan el riesgo de diversos trastornos cardiovascula-
res en todas las edades y entre los fumadores y los no fumadores.
Sin embargo, este riesgo parece estar concentrado en mujeres de
35 años o más que fuman mucho. Está claro que estos factores
de riesgo deben ser considerados en cada paciente individual para
quien se está considerando anticonceptivos orales. Algunos exper-
tos han sugerido que se realice una detección de coagulopatía an-
tes de comenzar la anticoncepción oral.
2. Trastornos gastrointestinales: Se han notificado mu-
chos casos de ictericia colestásica en pacientes que toman medi-
camentos que contienen progestágeno. Las diferencias en la in-
cidencia de estos trastornos de una población a otra sugieren que
ERRNVPHGLFRVRUJ
pueden estar involucrados factores genéticos. La ictericia causa-
da por estos agentes es similar a la producida por otros esteroi-
des con sustitución 17-alquilo. Se observa con mayor frecuencia
en los primeros tres ciclos y es particularmente común en muje-
res con antecedentes de ictericia colestásica durante el embara-
zo. La ictericia y el prurito desaparecen 1-8 semanas después de
suspender el medicamento.
También se ha descubierto que estos agentes aumentan la inci-
dencia de la enfermedad sintomática de la vesícula biliar, incluidas
la colecistitis y la colangitis. Éste es probablemente el resultado de
las alteraciones responsables de la ictericia y los cambios en el áci-
do biliar descritos anteriormente.
También parece que la incidencia de adenomas hepáticos acre-
cienta en las mujeres que toman anticonceptivos orales. La enfer-
medad isquémica del intestino secundaria a la trombosis de las ar-
terias y venas celiacas y mesentéricas superior e inferior también
se ha reportado en mujeres que usan estos medicamentos.
3. Depresión: En aproximadamente 6% de los pacientes tra-
tados con algunas preparacione se produce una depresión de
grado suficiente para requerir el cese de la terapia.
4. Cáncer: La aparición de tumores malignos en pacientes que
toman anticonceptivos orales se ha estudiado ampliamente.
Ahora está claro que estos compuestos reducen el riesgo de cán-
cer de endometrio y de ovario. El uso de anticonceptivos orales
no parece afectar el riesgo de cáncer de mama en la vida de la
población general durante toda la vida. Algunos estudios han de-
mostrado un mayor riesgo en mujeres más jóvenes, y es posible
que los tumores que se desarrollan en mujeres más jóvenes se
vuelvan clínicamente aparentes más pronto. La relación del ries-
go de cáncer de cuello uterino con el uso de anticonceptivos ora-
les sigue siendo controvertida. Cabe señalar que una serie de es-
tudios recientes asocian el uso de anticonceptivos orales por
mujeres infectadas con el virus del papiloma humano con un
mayor riesgo de cáncer de cuello uterino.
5. Otro: Además de los efectos anteriores, se han reportado
otras reacciones adversas para las cuales no se ha establecido
una relación causal. Éstos incluyen alopecia, eritema multifor-
me, eritema nodoso y otros trastornos de la piel.
Contraindicaciones y precauciones
Estos medicamentos están contraindicados en pacientes con trom-
boflebitis, fenómenos tromboembólicos y trastornos cardiovascu-
lares y cerebrovasculares o antecedentes de estas afecciones. No
deben usarse para tratar el sangrado vaginal cuando se desconoce
la causa. Deben evitarse en pacientes con tumores conocidos o sos-
pechosos de cáncer de mama u otras neoplasias dependientes de
estrógenos. Dado que estas preparaciones han causado el agrava-
miento de trastornos preexistentes, se deben evitar o usar con pre-
caución en pacientes con enfermedad hepática, asma, eczema, mi-
graña, diabetes, hipertensión, neuritis óptica, neuritis retrobulbar
o trastornos convulsivos.
Los anticonceptivos orales logran producir edema y, por esa ra-
zón, deben usarse con gran precaución en pacientes con insufi-
ciencia cardiaca o en quienes el edema es indeseable o peligroso.
Los estrógenos pueden aumentar la tasa de crecimiento de los
fibromas. Por tanto, para las mujeres con estos tumores, se deben
seleccionar los agentes con las cantidades más pequeñas de estró-
geno y las progestágenos más androgénicas. El uso de agentes pro-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
736    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
gestacionales, sólo para la anticoncepción, podría ser especialmen-
te útil en tales pacientes (véase a continuación).
Estos agentes están contraindicados en adolescentes en quienes
el cierre epifisario aún no se ha completado.
Las mujeres que usan anticonceptivos orales deben conocer una
interacción importante que ocurre con los medicamentos antimi-
crobianos. Debido a que la flora gastrointestinal normal aumenta el
ciclo enterohepático (y la biodisponibilidad) de los estrógenos, los
medicamentos antimicrobianos que interfieren con estos organis-
mos logran reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Ade-
más, la administración concomitante con inductores potentes de las
enzimas metabolizadoras del microsoma hepático, como la rifampi-
cina, puede aumentar el catabolismo hepático de estrógenos o pro-
gestágenos y disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
Anticoncepción con progestágenos sola
Pequeñas dosis de progestágenos administradas por vía oral o por
implantación debajo de la piel se pueden usar como anticoncepti-
vos. Son en especial adecuados para su uso en pacientes para quie-
nes la administración de estrógenos es indeseable. Son tan efecti-
vos como los dispositivos intrauterinos o las píldoras combinadas
que contienen 20-30 mcg de etinilestradiol. Hay una alta inciden-
cia de sangrado anormal.
La anticoncepción eficaz también se puede lograr inyectando
150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito (DMPA)
cada 3 meses. Después de una dosis de 150 mg, la ovulación se in-
hibe durante al menos 14 semanas. Casi todos los usuarios experi-
mentan episodios de manchado y sangrado impredecibles, particu-
larmente durante el primer año de uso. Las manchas y el sangrado
disminuyen con el tiempo, y la amenorrea es común. Esta prepara-
ción no es deseable para las mujeres que planean un embarazo po-
co después del cese de la terapia porque la supresión de la ovula-
ción a veces puede persistir hasta 18 meses después de la última
inyección. El uso de DMPA a largo plazo reduce la pérdida de san-
gre menstrual y se asocia con una disminución del riesgo de cáncer
de endometrio. La supresión de la secreción de estrógenos endóge-
nos consigue asociarse con una reducción reversible de la densidad
ósea, y los cambios en los lípidos plasmáticos se asocian con un
mayor riesgo de aterosclerosis.
El método de implante de progestágeno utiliza la implantación
subcutánea de cápsulas que contienen etonogestrel. Estas cápsulas
liberan entre un quinto y un tercio de esteroides como agentes ora-
les, son extremadamente eficaces y duran de 2 a 4 años. Los bajos
niveles de hormonas tienen poco efecto sobre el metabolismo de
las lipoproteínas y los carbohidratos o la presión arterial. Las des-
ventajas incluyen la necesidad de inserción quirúrgica y extracción
de cápsulas y cierto sangrado irregular en lugar de menstruaciones
predecibles. Se observó una asociación de hipertensión intracra-
neal con un tipo de implante anterior en un pequeño número de
mujeres que utilizaba el norgestrel. Las pacientes que experimen-
tan dolor de cabeza o trastornos visuales deben controlarse por pa-
piledema.
La anticoncepción con las progestágenos es útil en pacientes
con enfermedad hepática, hipertensión, psicosis o retraso mental o
tromboembolismo previo. Los efectos secundarios incluyen dolor
de cabeza, mareos, hinchazón y aumento de peso de 1-2 kg, y una
reducción reversible de la tolerancia a la glucosa.
A. Anticonceptivos poscoitales
El embarazo puede prevenirse después del coito mediante la admi-
nistración de estrógenos solos, la progestágeno sola o en combina-
ERRNVPHGLFRVRUJ
ción (anticoncepción “del día siguiente”). Cuando el tratamiento se
inicia dentro de las 72 horas, es efectivo 99% del tiempo. Algunos
esquemas efectivos se muestran en el cuadro 40-4. Las hormonas a
menudo se administran con antieméticos, ya que 40% de las pa-
cientes tienen náuseas o vómitos. Otros efectos adversos incluyen
dolor de cabeza, mareos, sensibilidad en los senos y calambres
abdominales y en las piernas. Una considerable controversia ha
acompañado la propuesta de que estos agentes estén disponibles
sin receta en Estados Unidos.
La mifepristona, un antagonista de los receptores de progeste-
rona y glucocorticoides, tiene un efecto luteolítico y es eficaz como
anticonceptivo poscoital. Cuando se combina con una prostaglan-
dina, también es un abortivo eficaz.
Efectos beneficiosos de los anticonceptivos
orales
Se ha puesto de manifiesto que la reducción de la dosis de los com-
ponentes de los anticonceptivos orales ha reducido marcadamente
los efectos adversos leves y graves, proporcionando un método an-
ticonceptivo de manera relativa seguro y conveniente para muchas
mujeres jóvenes. El tratamiento con anticonceptivos orales tam-
bién se ha demostrado que está asociado con muchos beneficios no
relacionados con la anticoncepción. Éstos incluyen un riesgo redu-
cido de quistes ováricos, cáncer de ovario y endometrio y enferme-
dad mamaria benigna. Hay una menor incidencia de embarazo ec-
tópico. La deficiencia de hierro y la artritis reumatoide son menos
comunes, y los síntomas premenstruales, la dismenorrea, la endo-
metriosis, el acné y el hirsutismo consiguen mejorarse con su uso.
◼ INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS
DE ESTRÓGENO Y
PROGESTERONA
TAMOXIFENO Y ESTRÓGENOS AGONISTAS
PARCIALES RELACIONADOS
El tamoxifeno, un inhibidor agonista parcial competitivo del estra-
diol en el receptor de estrógeno (figura 40-5), fue el primer modu-
lador selectivo del receptor de estrógeno (SERM, selective estrogen
receptor modulator) que se introdujo. El mecanismo de sus relacio-
nes mixtas agonista/antagonista con el receptor de estrógenos se
ha estudiado intensamente, pero todavía no se comprende por
CUADRO 40-4 Esquema para el uso de anticonceptivos
poscoitales
Estrógenos conjugados: 10 mg tres veces al día durante 5 días
Etinilestradiol: 2.5 mg dos veces al día durante 5 días
Dietilestilbestrol: 50 mg diarios durante 5 días
Mifepristona: 600 mg una vez con misoprostol, 400 mcg una vez1
L-norgestrel: 1.5 mg una vez (plan B una vez)2
L-norgestrel: 0.75 mg dos veces al día durante 1 día (p. ej., plan B)2
Norgestrel, 0.5 mg, con etinilestradiol, 0.05 mg (p. ej., Ovral, Pre-
ven):2 dos tabletas y luego dos en 12 horas
1
Mifepristona administrada el día 1, misoprostol el día 3.
2
Vendidos como paquete de anticoncepción de emergencia.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    737

completo. Las propuestas incluyen el reclutamiento de diferentes Hipotálamo

correguladores para el receptor de estrógeno cuando se une al ta-
moxifeno en lugar de a los estrógenos, la activación diferencial de
los heterodímeros (ERα-ERβ) frente a los homodímeros, la compe-
tencia de ERα por ERβ y otros. El tamoxifeno se usa de manera am-
plia en el tratamiento paliativo del cáncer de mama en mujeres
posmenopáusicas y está aprobado para la quimioprevención del
cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (véase capítulo 54). Es – Antagonistas de GnRH
un agente no esteroideo (véase estructura a continuación) que se GnRH
+/– Agonistas de GnRH
administra por vía oral. Los niveles plasmáticos máximos se alcan-
zan en unas pocas horas. El tamoxifeno tiene una semivida inicial
de 7 a 14 horas en la circulación y se excreta principalmente en el
hígado. Uno de sus metabolitos vía CYP2D6 es 4-hydroxitamoxife- + Clomifeno
Pituitaria – Anticonceptivos
no (endoxifeno), un SERM más potente. Por tanto, se deben evitar anterior
los inhibidores potentes de 2D6 en pacientes que reciben tamoxife- orales, danazol
no. Se usa en dosis de 10-20 mg dos veces al día. Los sofocos, las
náuseas y los vómitos ocurren en 25% de las pacientes y se obser-
van otros efectos adversos menores. Los estudios de pacientes tra- FSH, LH
tadas con el tamoxifeno como terapia adyuvante para el cáncer de
mama temprano han demostrado una disminución de 35% en el
cáncer de mama contralateral. Sin embargo, la terapia adyuvante
Ovario
extendida más allá de los 5 años en pacientes con cáncer de mama
no ha mostrado una mejoría adicional en el resultado. De hecho, Progesterona
las líneas resistentes de células tumorales pueden reconocer el ta- (fase lútea)
moxifeno como un agonista en lugar de un antagonista, tal vez de- – Ketoconazol,
bido a cambios en los correguladores que interactúan con el recep- danazol
tor de estrógeno. El toremifeno es un compuesto estructuralmente
similar con propiedades, indicaciones y toxicidades muy afines. Testosterona
CH3
OCH2CH2N Androstenediona
CH3

Aromatasa – Anastrozol,
otros

C C Estradiol Estrona Estriol

CH2CH3 – Fulvestrant
+/– SERM

Tamoxifeno
La prevención de la pérdida esperada de la densidad ósea de la
columna lumbar y los cambios en los lípidos plasmáticos consisten-
tes con una reducción en el riesgo de aterosclerosis también se han
reportado en pacientes tratados con el tamoxifeno después de la
menopausia espontánea o quirúrgica. Sin embargo, esta actividad
agonista también afecta el útero y consigue aumentar el riesgo de
cáncer de endometrio.
El raloxifeno es otro agonista-antagonista parcial de los estróge-
nos en algunos, pero no en todos, los tejidos diana. Tiene efectos
estrogénicos sobre los lípidos y los huesos, pero parece no estimu-
lar el endometrio o la mama. Aunque está sujeto a un alto efecto de
primer paso, el raloxifeno tiene un gran volumen de distribución y
una larga semivida (>24 horas), por lo que se puede tomar una vez
al día. El raloxifeno se ha aprobado en Estados Unidos para la pre-
vención de la osteoporosis posmenopáusica y la profilaxis del cán-
cer de mama en mujeres con factores de riesgo. Se han desarrolla-
do los SERM más nuevos y uno, el bazedoxifeno, en combinación
con estrógenos conjugados, está aprobado para el tratamiento de
los síntomas de la menopausia y la profilaxis de la osteoporosis
posmenopáusica.
Elemento
de respuesta
al estrógeno
Expresión en células sensibles a estrógenos
FIGURA 40-5 Control de la secreción ovárica y las acciones
de sus hormonas. En la fase folicular, el ovario produce
principalmente estrógenos; en la fase lútea produce estrógenos
y progesterona. SERM, moduladores selectivos del receptor de
estrógeno. Véase texto.
El clomifeno es un agonista parcial más antiguo, un estrógeno
débil que también actúa como un inhibidor competitivo de los es-
trógenos endógenos (figura 40-5). Este agonista ha encontrado uso
como un agente inductor de la ovulación (véase más abajo).
MIFEPRISTONA (RU-486)
La mifepristona es un “19-norsteroide” que se une fuertemente a los
receptores de progesterona y glucocorticoides e inhibe la actividad
de la progesterona y la de los glucocorticoides (véase capítulo 39).

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
738    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
El fármaco tiene propiedades luteolíticas en 80% de las mujeres
cuando se administran en el periodo de medio luteal. Se desconoce
el mecanismo de este efecto, pero puede proporcionar la base para
usar la mifepristona como un anticonceptivo (a diferencia de un
abortivo). Sin embargo, debido a que el compuesto tiene una semi-
vida larga de 20-40 horas, grandes dosis consiguen prolongar la fa-
se folicular del ciclo subsiguiente y, por tanto, dificultan el uso con-
tinuo para este fin. Una dosis única de 600 mg es un anticonceptivo
poscoital de emergencia eficaz, aunque puede provocar una ovula-
ción retrasada en el siguiente ciclo. Como se señaló en el capítulo
39, el fármaco también se une y actúa como un antagonista en el re-
ceptor de glucocorticoides. Los estudios clínicos limitados sugieren
que la mifepristona u otros análogos con propiedades similares
pueden ser útiles en el tratamiento de la endometriosis, el síndro-
me de Cushing, el cáncer de mama y posiblemente otras neopla-
sias, como los meningiomas que contienen receptores de glucocor-
ticoides o progesterona.
H3C CH3
N
OH
H3C C CCH3
O 200 mg/d en 2 meses. Alrededor de 85% de las pacientes muestran
Mifepristona
Hasta ahora, el principal uso de la mifepristona ha sido inte-
rrumpir los embarazos precoces. Las dosis de 400-600 mg/d duran-
te 4 días u 800 mg/d durante 2 días abortaron con éxito en >85% de
las mujeres estudiadas. El principal efecto adverso fue un sangrado
prolongado que en la mayoría de las ocasiones no requirió trata-
miento. La combinación de una sola dosis oral de 600 mg de mife-
pristona y un pesario vaginal que contiene 1 mg de prostaglandina
E1 o el misoprostol oral ha demostrado interrumpir eficazmente el
embarazo en más de 95% de las pacientes tratadas durante las pri-
meras 7 semanas después de la concepción. Los efectos adversos
de los medicamentos incluyen vómitos, diarrea y dolor abdominal o
pélvico. Hasta 5% de las pacientes tienen sangramiento vaginal
que requiere intervención. Debido a estos efectos adversos, la mi-
fepristona es administrada sólo por médicos en centros de planifi-
cación familiar. Nota: En un número muy pequeño de casos, el uso
de una tableta vaginal para la dosis de prostaglandina se ha asociado
con la sepsis, por lo que se recomienda que ambos medicamentos
se administren por vía oral en todas las pacientes.
La ZK 98734 (lilopristona) es un potente inhibidor experimen-
tal de la progesterona y abortivo en dosis de 25 mg dos veces al día.
Al igual que la mifepristona, también parece tener actividad anti-
glucocorticoide.
DANAZOL
El danazol, un derivado de isoxazol de la etisterona (17α-etinil-
testosterona) con actividades progestacionales, androgénicas y
glucocorticoides débiles, se usa para suprimir la función ovárica.
El danazol inhibe el aumento de LH y FSH a mitad del ciclo y lo-
ERRNVPHGLFRVRUJ
gra evitar el aumento compensatorio de LH y FSH después de la
castración en los animales, pero no reduce ni suprime significati-
vamente los niveles basales de LH o FSH en mujeres normales
(figura 40-5). El danazol se une a los receptores de andrógenos,
progesterona y glucocorticoides y puede traslocar el receptor de
andrógenos al núcleo para iniciar la síntesis de RNA específica
de andrógenos. No se une a los receptores de estrógenos intracelu-
lares, pero se une a las globulinas fijadoras de hormonas sexuales
y corticosteroides. Inhibe la P450scc (la enzima que desdobla la ca-
dena del lado del colesterol), 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa,
17α-hidroxiesteroide deshidrogenasa, P450c17 (17α-hidroxilasa),
P450c11 (11β-hidroxilasa) y P450c21 (21β-hidroxilasa). Sin embar-
go, no inhibe la aromatasa, la enzima requerida para la síntesis
de estrógenos. Aumenta la eliminación media de progesterona,
probablemente compitiendo con la hormona por proteínas de
unión, y puede tener efectos similares sobre otras hormonas
esteroideas activas. La etisterona, un metabolito principal del da-
nazol, tiene efectos tanto androgénicos como progestacionales
leves.
El danazol se metaboliza de forma lenta en los humanos, te-
niendo una semivida >15 horas. Esto da como resultado niveles cir-
culantes estables cuando el medicamento se administra dos veces
al día. Está altamente concentrado en el hígado, las glándulas su-
prarrenales y los riñones, y se excreta tanto por las heces como por
la orina.
El danazol se ha empleado como un inhibidor de la función go-
nadal y ha encontrado su principal uso en el tratamiento de la en-
dometriosis. Para este propósito, puede administrarse en una dosis
de 600 mg/d. La dosis se reduce a 400 mg/d después de 1 mes y a
una mejoría marcada de 3 a 12 meses.
El danazol también se ha utilizado en el tratamiento de la enfer-
medad fibroquística de la mama y en los trastornos hematológicos
o alérgicos, incluyendo la hemofilia, enfermedad de Navidad, púr-
pura trombocitopénica idiopática y edema angioneurótico.
Los principales efectos adversos son aumento de peso, edema,
disminución del tamaño de las mamas, acné y piel grasa, aumento
del crecimiento del cabello, intensidad de la voz, dolor de cabeza,
acaloramientos, cambios en la libido y calambres musculares. Aun-
que los efectos adversos leves son muy comunes, rara vez es nece-
sario descontinuar el medicamento debido a ellos. Casualmente,
debido a su actividad glucocorticoide inherente, el danazol logra
causar supresión suprarrenal.
El danazol debe usarse con gran precaución en pacientes con
disfunción hepática, ya que se ha informado que produce daño he-
patocelular de leve a moderado en algunos pacientes, como lo de-
muestran los cambios enzimáticos. También está contraindicado
durante el embarazo y la lactancia, ya que puede producir anoma-
lías urogenitales en la descendencia.
OTROS INHIBIDORES
El anastrozol, un inhibidor no esteroideo selectivo de la aromatasa
(la enzima requerida para la síntesis de estrógenos, figuras 40-2 y
40-5), es efectivo en algunas mujeres cuyos tumores de mama se
han vuelto resistentes al tamoxifeno (véase capítulo 54). El letrozol
es similar.
El exemestano, una molécula de esteroides, es un inhibidor
irreversible de la aromatasa. Al igual que el anastrozol y el letrozol,
está aprobado para su uso en mujeres con cáncer de mama avanza-
do (consúltese capítulo 54).
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    739
Varios otros inhibidores de la aromatasa se están sometiendo a
ensayos clínicos en pacientes con cáncer de mama. El fadrozol es
un inhibidor oral no esteroideo (triazólico) de la actividad de la aro-
matasa. Estos compuestos parecen ser tan efectivos como el ta-
moxifeno. Además de su uso en el cáncer de mama, los inhibidores
de la aromatasa se han utilizado con éxito como adjuntos a los an-
tagonistas de los andrógenos en el tratamiento de la pubertad pre-
coz y como tratamiento primario en el síndrome de aromatasa ex-
cesiva.
El fulvestrant es un antagonista del receptor de estrógeno puro
que ha sido algo más efectivo que aquellos con efectos agonistas par-
ciales en algunos pacientes que se han vuelto resistentes al tamoxife-
no. El fulvestrant está aprobado para su uso en pacientes con cáncer
de mama que se han vuelto resistentes al tamoxifeno. ICI 164,384 es
un antagonista más nuevo; inhibe la dimerización del receptor de es-
trógeno ocupado e interfiere con su unión al DNA.
El GnRH y sus análogos (la nafarelina, la buserelina, etc.) se han
vuelto importantes tanto para estimular como para inhibir la fun-
ción ovárica. Se tratan en el capítulo 37.
AGENTES INDUCTORES
DE LA OVULACIÓN
CLOMIFENO
El citrato de clomifeno, un agonista parcial de estrógenos, está es-
trechamente relacionado con el estrógeno clorotrianiseno (figura
40-3). Este compuesto se absorbe bien cuando se toma por vía oral.
Tiene una semivida de 5-7 días y se excreta principalmente en la
orina. Presenta una unión significativa a proteínas y circulación
enterohepática y se distribuye a los tejidos adiposos.
Efectos farmacológicos
A. Mecanismos de acción
El clomifeno es un agonista parcial de los receptores de estrógenos.
Los efectos agonistas estrogénicos se demuestran mejor en los ani-
males con marcada deficiencia gonadal. También se ha demostra-
do que el clomifeno inhibe de manera eficaz la acción de los estró-
genos más fuertes. En los humanos, conduce a un aumento en la
secreción de gonadotropinas y estrógenos al inhibir el efecto de re-
troalimentación negativa del estradiol sobre la liberación de gona-
dotropinas (figura 40-5).
B. Efectos
La importancia farmacológica del clomifeno depende de su capaci-
dad para estimular la ovulación en mujeres con oligomenorrea o
amenorrea y disfunción ovulatoria. La mayoría de los pacientes su-
fren de síndrome de ovario poliquístico, un trastorno común que
afecta aproximadamente 7% de las mujeres en edad reproductiva.
El síndrome se caracteriza por hiperandrogenismo ovárico depen-
diente de gonadotropina asociado con anovulación e infertilidad.
El trastorno se acompaña con frecuencia de hiperandrogenismo
suprarrenal. El clomifeno probablemente bloquea la influencia in-
hibidora de la retroalimentación de los estrógenos en el hipotála-
mo, causando un aumento de gonadotropinas, lo que lleva a la ovu-
lación.
Uso clínico
El clomifeno se usa en el tratamiento de los trastornos de la ovula-
ción en pacientes que desean quedar embarazadas. Usualmente,
ERRNVPHGLFRVRUJ
una sola ovulación es inducida por un ciclo único de tratamiento,
y el paciente debe ser tratado de manera periódica hasta que se logre
el embarazo, ya que la función ovulatoria cíclica normal por lo
general no se reanuda. El compuesto no tiene ningún valor en pa-
cientes con insuficiencia ovárica o hipofisaria.
Cuando el clomifeno se administra en una dosis de 100 mg/d
durante 5 días, se observa un incremento en la LH y la FSH en el
plasma después de varios días. En pacientes que ovulan, el aumen-
to inicial es seguido por un segundo aumento de los niveles de go-
nadotropina justo antes de la ovulación.
Efectos adversos
Los efectos adversos más comunes en pacientes tratados con este
medicamento son los sofocos, que se asemejan a los que experi-
mentan las pacientes menopáusicas. Tienden a ser leves y desapa-
recen cuando se suspende el medicamento. Se han recibido infor-
mes ocasionales de síntomas oculares debido a la intensificación y
prolongación de las imágenes posteriores. Éstos son por lo general
de corta duración. Se han notificado dolor de cabeza, estreñimien-
to, reacciones alérgicas de la piel y pérdida de cabello reversible en
ocasiones.
El uso efectivo del clomifeno se asocia con algo de estimula-
ción de los ovarios y por lo general con agrandamiento de los ova-
rios. El grado de aumento tiende a ser mayor y su incidencia más
alta en pacientes que tienen ovarios dilatados al comienzo de la
terapia.
También se ha informado de una variedad de otros síntomas,
como náuseas y vómitos, aumento de la tensión nerviosa, depre-
sión, fatiga, dolor en los senos, aumento de peso, frecuencia urina-
ria y menstruación abundante. Sin embargo, éstos parecen ser el
resultado de los cambios hormonales asociados con un ciclo mens-
trual ovulatorio más que de la medicación. La incidencia de emba-
razo múltiple es de aproximadamente 10%. No se ha demostrado
que el clomifeno tenga un efecto adverso cuando se administra in-
advertidamente a mujeres que ya están embarazadas.
Contraindicaciones y precauciones
Se deben observar precauciones especiales en pacientes con ova-
rios dilatados. Se cree que estas mujeres son más sensibles a este
medicamento y deben recibir pequeñas dosis. Cualquier paciente
que se queja de síntomas abdominales debe ser examinado de ma-
nera cuidadosa. El crecimiento ovárico máximo se produce después
de que se haya completado el ciclo de 5 días, y se puede demostrar
que muchas pacientes tienen un aumento palpable en el tamaño
del ovario entre el séptimo y el décimo días. El tratamiento con el
clomifeno por más de un año logra estar asociado con un mayor
riesgo de cáncer de ovario de bajo grado; sin embargo, la evidencia
de este efecto no es concluyente.
También se deben tomar precauciones especiales en pacientes
con síntomas visuales asociados con la terapia con el clomifeno, ya
que estos síntomas consiguen que actividades como conducir sean
más peligrosas.
OTROS MEDICAMENTOS
UTILIZADOS EN TRASTORNOS
OVULATORIOS
Además del clomifeno, se usa una variedad de otros agentes hormo-
nales y no hormonales en el tratamiento de los trastornos anovula-
torios. Se tratan en el capítulo 37.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
740    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
◼ LOS TESTÍCULOS (ANDRÓGENOS
Y ESTEROIDES ANABÓLICOS,
ANTIANDRÓGENOS
Y ANTICONCEPCIÓN
MASCULINA)
El testículo, al igual que el ovario, tienen funciones tanto gameto-
génicas como endocrinas. El inicio de la función gametogénica de
los testículos está controlado en gran parte por la secreción de FSH
por parte de la hipófisis. También se requieren altas concentracio-
nes de testosterona en la zona para continuar la producción de es-
perma en los túbulos seminíferos. Las células de Sertoli en los tú-
bulos seminíferos pueden ser la fuente del estradiol producido en
los testículos a través de la aromatización de la testosterona produ-
cida localmente. Bajo la estimulación por LH, las células intersticia-
les o de Leydig que se encuentran en los espacios entre los túbulos
seminíferos producen testosterona. Las células de Sertoli en el tes-
tículo sintetizan y secretan una variedad de proteínas activas, que
incluyen el factor inhibidor del conducto de Müller, la inhibina y la
activina. Como en el ovario, la inhibina y la activina parecen ser el
producto de tres genes que producen una subunidad α común y
dos subunidades β, A y B. La activina se compone de las dos subu-
nidades β (βAβB). Hay dos inhibinas (A y B), que contienen la subu-
nidad α y una de las subunidades β. La activina estimula la libera-
ción de FSH pituitaria y es estructuralmente similar al factor de
crecimiento transformante β, que también aumenta la FSH. Las in-
hibinas junto con la testosterona y la dihidrotestosterona son res-
ponsables de la inhibición por retroalimentación de la secreción de
FSH hipofisaria.
ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES
ANABÓLICOS
En los humanos, el andrógeno más importante secretado por los
testículos es la testosterona. Las vías de síntesis de la testosterona
en los testículos son similares a las descritas previamente para la
glándula suprarrenal y el ovario (figuras 39-1 y 40-2).
En los hombres, aproximadamente 8 mg de testosterona se
producen de manera diaria. Alrededor de 95% es producido por
las células de Leydig y sólo 5% por las glándulas suprarrenales. El
testículo también secreta pequeñas cantidades de otro andrógeno
potente, dihidrotestosterona, así como androstenediona y dehi-
droepiandrosterona, que son andrógenos débiles. La pregnenolo-
na y la progesterona y sus derivados 17-hidroxilados también se libe-
ran en pequeñas cantidades. Los niveles plasmáticos de testosterona
en los hombres son cerca de 0.6 mcg/dL después de la pubertad y
parecen disminuir después de los 50 años. La testosterona también
está presente en el plasma de mujeres en concentraciones de alre-
dedor de 0.03 mcg/dL y se obtiene en partes aproximadamente
iguales de los ovarios y suprarrenales y por la conversión periférica
de otras hormonas.
Alrededor de 65% de la testosterona circulante está ligada a la
globulina fijadora de hormonas sexuales. La SHBG aumenta en el
plasma por el estrógeno, la hormona tiroidea y en pacientes con ci-
rrosis hepática. Se reduce por los andrógenos y la hormona del cre-
cimiento y es menor en las personas obesas. La mayor parte de la
testosterona restante está ligada a la albúmina. Aproximadamente
2% permanece libre y disponible para ingresar a las células y unir-
se a los receptores intracelulares.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Metabolismo
En muchos tejidos blanco, la testosterona se convierte en dihidro-
testosterona por la 5α-reductasa. En estos tejidos, la dihidrotestos-
terona es el principal andrógeno activo. La conversión de testoste-
rona en estradiol por la aromatasa P450 también ocurre en algunos
tejidos, como el adiposo, el hígado y el hipotálamo, donde puede
ser importante para regular la función gonadal.
La principal vía para la degradación de la testosterona en los
humanos ocurre en el hígado, con la reducción del doble enlace y
la cetona en el anillo A, como se ve en otros esteroides con una con-
figuración de Δ4-cetona en el anillo A. Esto conduce a la produc-
ción de sustancias inactivas como la androsterona y la etiocolano-
lona que luego se conjugan y se excretan en la orina.
La androstenediona, la dehidroepiandrosterona (DHEA, dehy-
droepiandrosterone) y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS,
dehydroepiandrosterone sulfate) también se producen en cantidades
significativas en humanos, aunque en gran parte en la glándula su-
prarrenal en lugar de los testículos. Contribuyen ligeramente al pro-
ceso de maduración normal que respalda otros cambios puberales
dependientes de andrógenos en el ser humano, principalmente el
desarrollo del vello púbico y axilar y la maduración ósea. Como se
señaló en el capítulo 39, algunos estudios sugieren que DHEA y
DHEAS pueden tener otros efectos metabólicos y del sistema ner-
vioso central y consiguen prolongar la vida de los conejos. En los
hombres, logran mejorar la sensación de bienestar e inhibir la ate-
rosclerosis. En un ensayo clínico controlado con placebo en pacien-
tes con lupus eritematoso sistémico, DHEA demostró algunos efec-
tos beneficiosos (véase “Andrógenos suprarrenales”, capítulo 39).
Los andrógenos suprarrenales se metabolizan en gran medida de la
misma manera que la testosterona. Ambos esteroides, pero en par-
ticular la androstenediona, pueden convertirse por los tejidos peri-
féricos en estrona en cantidades muy pequeñas (1-5%). La enzima
P450 aromatasa responsable de esta conversión también se en-
cuentra en el cerebro y se cree que desempeña un papel importan-
te en el desarrollo.
Efectos fisiológicos
En el hombre normal, la testosterona o su metabolito activo
5α-dihidrotestosterona es responsable de los muchos cambios que
ocurren en la pubertad. Además de las propiedades generales de
promoción del crecimiento de los andrógenos en los tejidos del
cuerpo, estas hormonas son responsables del crecimiento del pe-
ne y del escroto. Los cambios en la piel incluyen la aparición de
vello púbico, axilar y de barba. Las glándulas sebáceas se vuelven
más activas, y la piel tiende a volverse más espesa y grasosa. La la-
ringe crece y las cuerdas vocales se vuelven más gruesas, lo que lle-
va a una voz de tono grave. El crecimiento esquelético se estimula
y el cierre epifisario se acelera. Otros efectos incluyen crecimiento
de la próstata y vesículas seminales, oscurecimiento de la piel y au-
mento de la circulación de la piel. Los andrógenos desempeñan un
papel importante en la estimulación y el mantenimiento de la fun-
ción sexual en los hombres. Los andrógenos incrementan la masa
corporal magra y estimulan el crecimiento del vello corporal y la
secreción de sebo. Los efectos metabólicos incluyen la reducción
de la unión de hormonas y otras proteínas portadoras y el aumen-
to de la síntesis hepática de factores de coagulación, triglicéridos
lipasa, α1-antitripsina, haptoglobina y ácido siálico. También esti-
mulan la secreción de eritropoyetina renal y disminuyen los nive-
les de HDL.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    741
Esteroides sintéticos con acción androgénica
y anabólica
La testosterona, cuando se administra por vía oral, se absorbe de
manera rápida. Sin embargo, se convierte en gran medida a meta-
bolitos inactivos, y sólo cerca de una sexta parte de la dosis admi-
nistrada está disponible en forma activa. La testosterona se puede
administrar por vía parenteral, pero tiene un tiempo de absorción
más prolongado y una mayor actividad en las formas del propiona-
to, el enantato, el undecanoato o éster de cipionato. Estos deriva-
dos se hidrolizan para liberar la testosterona libre en el sitio de la
inyección. Los derivados de la testosterona alquilados en la posi-
ción 17, por ejemplo, la metiltestosterona y la fluoximesterona, son
activos cuando se administran por vía oral.
La testosterona y sus derivados se han utilizado por sus efectos
anabólicos, así como en el tratamiento de la deficiencia de la testos-
terona. Aunque la testosterona y otros esteroides activos conocidos
consiguen aislarse en forma pura y medirse en peso, los ensayos
biológicos se siguen utilizando en la investigación de nuevos com-
puestos. En algunos de estos estudios en animales, los efectos ana-
bólicos del compuesto medido por los efectos tróficos en los múscu-
los o en la reducción de la excreción de nitrógeno logran disociarse
de los otros efectos androgénicos. Esto ha llevado a la comercializa-
ción de compuestos que se dice que tienen actividad anabólica
asociada sólo a efectos androgénicos débiles. Desafortunadamen-
te, esta disociación es menos marcada en los humanos que en los
animales utilizados para la prueba (cuadro 40-5), y todos son po-
tentes andrógenos.
Efectos farmacológicos
A. Mecanismo de acción
Al igual que otros esteroides, la testosterona actúa intracelularmente
en las células blanco. En la piel, la próstata, las vesículas seminales y
el epidídimo, la 5α-reductasa la convierte en 5α-dihidrotestosterona.
En estos tejidos, la dihidrotestosterona es el andrógeno dominante.
La distribución de esta enzima en el feto es diferente y tiene implica-
ciones importantes en el desarrollo.
La testosterona y la dihidrotestosterona se unen al receptor an-
drogénico intracelular, iniciando una serie de eventos similares a
los descritos con anterioridad para el estradiol y la progesterona,
que conducen al crecimiento, la diferenciación y la síntesis de una
variedad de enzimas y otras proteínas funcionales.
B. Efectos
En el varón en la pubertad, los andrógenos causan el desarrollo de
las características sexuales secundarias (véase arriba). En el varón
adulto, grandes dosis de la testosterona, cuando se administran so-
las, o sus derivados, suprimen la secreción de gonadotropinas y
provocan cierta atrofia del tejido intersticial y los túbulos de los tes-
tículos. Dado que se requieren dosis bastante grandes de andróge-
nos para suprimir la secreción de gonadotropina, se ha postulado
que la inhibina, en combinación con los andrógenos, es responsa-
ble del control de retroalimentación de la secreción. En las mujeres,
los andrógenos son capaces de producir cambios similares a los ob-
servados en el varón prepúberes. Éstos incluyen el crecimiento del
vello facial y corporal, la profundización de la voz, la ampliación
del clítoris, la calvicie frontal y la musculatura prominente. Los an-
drógenos naturales estimulan la producción de eritrocitos.
La administración de andrógenos reduce la excreción de nitró-
geno en la orina, lo que indica un aumento en la síntesis de proteí-
nas o una disminución en la descomposición de proteínas en el
ERRNVPHGLFRVRUJ
CUADRO 40-5 Andrógenos: preparaciones disponibles
y androgénica relativa: actividad
anabólica en animales
Droga Androgénico:actividad anabólica
Testosterona 1:1
Cipionato de testosterona 1:1
Enantato de testosterona 1:1
Metiltestosterona 1:1
Fluoximesterona 1:2
Oximetolona 1:3
Oxandrolona 1:3-1:13
Decanoato de nandrolona 1:2.5-1:4
cuerpo. Este efecto es mucho más pronunciado en las mujeres y ni-
ños que en los hombres normales.
Usos clínicos
A. Terapia de reemplazo de andrógenos en hombres
Los andrógenos se usan para reemplazar o aumentar la secreción
endógena de andrógenos en hombres con hipogonadismo (cuadro
40-6). Incluso en presencia de deficiencia hipofisaria, se usan an-
drógenos en lugar de la gonadotropina, excepto cuando se quiere
lograr la espermatogénesis normal. En pacientes con hipopituita-
rismo, los andrógenos no se agregan al régimen de tratamiento
hasta la pubertad, momento en el que se instituyen en dosis gra-
dualmente crecientes para lograr el crecimiento acelerado y el de-
sarrollo de características sexuales secundarias. En estos pacientes,
el tratamiento debe comenzar con agentes de acción prolongada
como el enantato de testosterona o el cipionato en dosis de 50 mg
por vía intramuscular, en inicio cada 4, luego cada 3 y finalmente
cada 2 semanas, con cada cambio teniendo lugar en intervalos de 3
meses. Luego, la dosis se duplica a 100 mg cada 2 semanas hasta
que se completa la maduración. En conclusión, se cambia a la dosis
de reemplazo para adultos de 200 mg a intervalos de 2 semanas.
El propionato de la testosterona, aunque potente, tiene una ac-
ción de corta duración y no es práctico para el uso a largo plazo. El
undecanoato de testosterona se puede administrar por vía oral, ad-
ministrando grandes cantidades del esteroide dos veces al día (p.
ej., 40 mg/d); sin embargo, esto no se recomienda porque la admi-
nistración oral de la testosterona se ha asociado con tumores hepá-
ticos. La testosterona también se puede administrar por vía trans-
dérmica; parches o geles para la piel que están disponibles para la
aplicación escrotal u otra área de la piel. Por lo general, se requie-
ren dos aplicaciones diarias para la terapia de reemplazo. Los pe-
llets implantados y otras preparaciones de acción prolongada están
en estudio. El desarrollo de policitemia o hipertensión consigue re-
querir alguna reducción en la dosis.
B. Trastornos ginecológicos
Los andrógenos se usan en ocasiones en el tratamiento de ciertos
trastornos ginecológicos, pero los efectos indeseables en las muje-
res son tales que deben usarse con gran precaución. Los andróge-
nos se han usado para reducir la congestión mamaria durante el
periodo posparto, generalmente junto con los estrógenos. El an-
drógeno débil danazol se usa en el tratamiento de la endometriosis
(véase arriba).
 ERRNVPHGLFRVRUJ
742    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
CUADRO 40-6 Preparaciones de andrógenos para
terapia de reemplazo
Vía de
Droga administración Dosificación
Metiltestosterona Oral 25-50 mg/d
Sublingual (bucal) 5-10 mg/d
Fluoximesterona Oral 2-10 mg/d
Enantato Intramuscular Véase texto
de testosterona
Cipionato de testosterona Intramuscular Véase texto
Testosterona Transdérmico 2.5-10 mg/d
Gel tópico (1%) 5-10 g/d
Los andrógenos a veces se administran en combinación con es-
trógenos para la terapia de reemplazo en el periodo posmenopáu-
sico, en un intento de eliminar el sangramiento endometrial que
consigue ocurrir cuando sólo se usan estrógenos y para aumentar
la libido. Se han utilizado para la quimioterapia de tumores de ma-
ma en mujeres premenopáusicas.
C. Uso como agentes anabolizantes de proteínas
Los andrógenos y los esteroides anabólicos se han usado junto con
medidas dietéticas y ejercicios en un intento de revertir la pérdida
de proteínas después de un trauma, cirugía o inmovilización pro-
longada y en pacientes con enfermedades debilitantes. La eviden-
cia para apoyar este uso de andrógenos es pobre, excepto cuando
el hipogonadismo también está presente.
D. Anemia
En el pasado, se emplearon grandes dosis de andrógenos en el tra-
tamiento de anemias refractarias como la anemia aplásica, la ane-
mia de Fanconi, la anemia de células falciformes, la mielofibrosis y
las anemias hemolíticas. La eritropoyetina recombinante ha susti-
tuido a los andrógenos en gran medida para este fin.
E. Osteoporosis
Los andrógenos y los agentes anabólicos se han utilizado en el tra-
tamiento de la osteoporosis, ya sea solos o en combinación con es-
trógenos. Con la excepción de la terapia de sustitución en el hipo-
gonadismo, los bisfosfonatos han reemplazado en gran medida el
uso de andrógenos para este propósito.
F. Uso como estimuladores de crecimiento
Estos agentes se han usado para estimular el crecimiento en niños
con retraso en la pubertad. Si los medicamentos se usan con cuida-
do, estos niños probablemente alcanzarán su altura adulta espera-
da. Si el tratamiento es demasiado vigoroso, el paciente puede cre-
cer rápidamente al principio, pero no conseguirá la estatura final
prevista porque se acelera el cierre epifisario. Es difícil controlar es-
te tipo de terapia de manera adecuada incluso con exámenes radio-
lógicos frecuentes de las epífisis, ya que la acción de las hormonas
en los centros epifisarios puede continuar durante muchos meses
después de suspender el tratamiento.
G. El abuso de esteroides y andrógenos anabólicos
en los deportes
El uso de esteroides anabólicos por los atletas ha recibido atención
en todo el mundo. Muchos atletas y sus entrenadores creen que los
ERRNVPHGLFRVRUJ
esteroides anabólicos —en dosis 10-200 veces mayores que la pro-
ducción fisiológica diaria normal— aumentan la fuerza y la agresi-
vidad, mejorando así el rendimiento competitivo. Tales efectos se
han demostrado inequívocamente sólo en mujeres. Además, los
efectos adversos de estos fármacos claramente hacen desaconseja-
ble su uso. Como resultado, la mayoría de las organizaciones de-
portivas han desarrollado pruebas extremadamente sensibles,
aleatorias y aplican fuertes sanciones si se detectan drogas.
H. Envejecimiento
La producción de andrógenos disminuye con la edad en los hom-
bres y logra contribuir a la disminución de la masa muscular, la
fuerza y la libido. Los estudios preliminares de reemplazo de an-
drógenos en hombres de edad avanzada con bajos niveles de andró-
genos muestran un aumento en la masa corporal magra y el hema-
tocrito y una disminución en el recambio óseo. Sin embargo,
muchos factores aparte de la producción deficiente de andrógenos
contribuyen a estos efectos del envejecimiento. Se necesitarán es-
tudios más largos para evaluar la utilidad de esta terapia.
Efectos adversos
Los efectos adversos de estos compuestos se deben en gran medi-
da a sus acciones masculinizantes y son más notables en mujeres y
niños prepúberes. En las mujeres, la administración de más de 200-
300 mg de testosterona por mes generalmente se asocia con hirsu-
tismo, acné, amenorrea, agrandamiento del clítoris y profundiza-
ción de la voz. Estos efectos pueden ocurrir con dosis aún más
pequeñas en algunas mujeres. Algunos de los esteroides androgé-
nicos ejercen actividad progestacional, lo que provoca hemorragia
endometrial al suspenderse. Estas hormonas también alteran los lí-
pidos séricos y podrían aumentar la susceptibilidad a la enferme-
dad aterosclerótica en las mujeres.
Exclusivamente, bajo las circunstancias más inusuales, los an-
drógenos no deben usarse en bebés. Estudios recientes en anima-
les sugieren que la administración de andrógenos en los primeros
años de vida puede tener profundos efectos en la maduración de
los centros del sistema nervioso central que gobiernan el desarro-
llo sexual, en particular en las mujeres. La administración de estos
medicamentos a las mujeres embarazadas puede conducir a la
masculinización o la submasculinización de los genitales externos
en el feto femenino y masculino, respectivamente. Aunque los efec-
tos mencionados con anterioridad logran estar menos marcados
con los agentes anabólicos, sí ocurren.
La retención de sodio y el edema no son comunes, pero se de-
ben vigilar cuidadosamente en pacientes con enfermedad cardiaca
y renal.
La mayoría de los andrógenos sintéticos y agentes anabólicos
son esteroides con sustitución 17-alquilo. La administración de me-
dicamentos con esta estructura a menudo se asocia con evidencia de
disfunción hepática. Ésta por lo general ocurre temprano en el cur-
so del tratamiento, y el grado es proporcional a la dosis. Los niveles
de bilirrubina pueden aumentar hasta que la ictericia clínica sea evi-
dente. La ictericia colestásica es reversible al cesar la terapia y no se
producen cambios permanentes. En hombres mayores, consigue
desarrollarse hiperplasia prostática, causando retención urinaria.
La terapia de reemplazo en hombres puede causar acné, apnea
del sueño, eritrocitosis, ginecomastia y azoospermia. Las dosis su-
prafisiológicas de andrógenos producen azoospermia y disminu-
ción en el tamaño testicular, y ambos logran tardar meses en recu-
perarse después del cese de la terapia. Los andrógenos alquilados
en altas dosis pueden producir peliosis hepática, colestasis e insufi-
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    743
ciencia hepática. Reducen el HDL en el plasma y pueden aumentar
el LDL. También se han reportado adenomas y carcinomas hepáti-
cos. Los efectos conductuales incluyen dependencia psicológica, in-
cremento de la agresividad y síntomas psicóticos.
Contraindicaciones y precauciones
El uso de esteroides androgénicos está contraindicado en mujeres
embarazadas o mujeres que pueden quedar embarazadas durante
el curso de la terapia.
Los andrógenos no deben administrarse a pacientes varones con
carcinoma de próstata o mama. Hasta que se conozca más sobre los
efectos de estas hormonas en el sistema nervioso central de los in-
fantes en desarrollo, se deben evitar en bebés y niños pequeños.
Se requiere precaución especial al administrar estos medica-
mentos a los niños para que produzcan un crecimiento acelerado.
En la mayoría de los pacientes, el uso de somatotropina es más
apropiado (véase capítulo 37).
Se debe tener cuidado en la administración de estos medica-
mentos a pacientes con enfermedades renales o cardiacas predis-
puestas a edema. Si se produce retención de sodio y agua, respon-
derá a la terapia diurética.
La terapia con la metiltestosterona se asocia con creatinuria, pe-
ro se desconoce la importancia de este hallazgo.
Precaución: Se han notificado varios casos de carcinoma hepa-
tocelular en pacientes con anemia aplásica tratados con andróge-
nos anabólicos. En su lugar, se deben usar eritropoyetina y factores
estimulantes de colonias (véase capítulo 33).
SUPRESIÓN DEL ANDRÓGENO
Y ANTIANDRÓGENOS
SUPRESIÓN DE ANDRÓGENOS
En contraste con la falta de indicaciones sólidas para el uso de su-
plementos de andrógenos (excepto en el caso del hipogonadismo),
el uso de inhibidores de la síntesis de andrógenos y de antagonis-
tas de andrógenos tiene varias aplicaciones bien documentadas. El
tratamiento del carcinoma de próstata avanzado a menudo requie-
re orquiectomía o grandes dosis de estrógenos para reducir el an-
drógeno endógeno disponible. Los efectos psicológicos del prime-
ro y la ginecomastia producida por este último hacen que estos
enfoques sean indeseables. Como se señaló en el capítulo 37, los
análogos de GnRH, como la goserelina, la nafarelina, la buserelina
y el acetato de leuprolida, producen una supresión gonadal efecti-
va cuando los niveles sanguíneos son continuos en lugar de pulsá-
tiles (véanse capítulo 37 y figura 40-6).
ANTIANDRÓGENOS
La utilidad potencial de los antiandrógenos en el tratamiento de
pacientes que producen cantidades excesivas de testosterona ha
llevado a la búsqueda de medicamentos efectivos que puedan usar-
se para este propósito. Varios enfoques del problema, en especial la
inhibición de la síntesis y el antagonismo del receptor, han tenido
cierto éxito.
Inhibidores de la síntesis de esteroides
El ketoconazol, utilizado principalmente en el tratamiento de enfer-
medades fúngicas, es un inhibidor de la síntesis de esteroides supra-
rrenales y gonadales, como se describe en el capítulo 39. No afecta
la aromatasa ovárica, pero reduce la actividad de la aromatasa pla-
ERRNVPHGLFRVRUJ
centaria humana. Desplaza el estradiol y la dihidrotestosterona de la
proteína de unión a la hormona sexual in vitro y aumenta la relación
estradiol:testosterona en el plasma in vivo mediante un mecanismo
diferente. Sin embargo, no parece ser por la clínica útil en mujeres
con niveles elevados de andrógenos debido a la toxicidad asocia-
da con el uso prolongado de 400-800 mg/d requerido. El medica-
mento también se ha usado de forma experimental para tratar el
carcinoma de próstata, pero los resultados no han sido alentadores.
Los hombres tratados con el ketoconazol a menudo desarrollan gi-
necomastia reversible durante el tratamiento; esto puede deberse al
aumento demostrado en la relación estradiol:testosterona.
Inhibición de la conversión de precursores
de esteroides a andrógenos
Se han desarrollado varios compuestos que inhiben la 17-hidroxila-
ción de progesterona o pregnenolona, evitando así la acción de la
enzima de división de la cadena lateral y la posterior transforma-
ción de estos precursores de esteroides en andrógenos activos. Al-
gunos de estos compuestos han sido probados clínicamente, pero
han sido demasiado tóxicos para un uso prolongado. Como se se-
ñaló en el capítulo 39, la abiraterona, un inhibidor de la 17α-hidroxi-
lasa más nuevo, ha sido aprobado para su uso en el cáncer de prós-
tata metastásico.
Dado que la dihidrotestosterona, y no la testosterona, parece
ser el andrógeno esencial en la próstata, los efectos androgénicos
en este y otros tejidos dependientes de la dihidrotestosterona pue-
den reducirse mediante un inhibidor de la 5α-reductasa (figura 40-
6). La finasterida, un inhibidor similar a los esteroides de esta en-
zima, es oralmente activo y causa una reducción en los niveles de
dihidrotestosterona que comienza dentro de las 8 horas posteriores
a la administración y dura unas 24 horas. La semivida es de aproxi-
madamente 8 horas (más tiempo en personas de edad avanzada).
Alrededor de 40-50% de la dosis se metaboliza; más de la mitad se
excreta en las heces. Se ha informado que la finasterida es modera-
damente efectiva para reducir el tamaño de la próstata en hombres
con hiperplasia prostática benigna y está aprobado para este uso
en Estados Unidos. La dosis es de 5 mg/d. La dutasterida es un de-
rivado de esteroide oralmente activo similar con un inicio de ac-
ción lento y una semivida mucho más larga que la finasterida. Está
aprobado para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna a
una dosis de 0.5 mg al día. Estos medicamentos no están aproba-
dos para su uso en mujeres o niños, aunque la finasterida se ha uti-
lizado con éxito en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y está
aprobada para el tratamiento de la calvicie de patrón masculino
temprano en hombres (1 mg/d).
O
C NHC(CH3)3
CH3
CH3
O
N H
H
Finasterida
Inhibidores de receptores
La flutamida, una anilida sustituida, es un potente antiandrógeno
que se ha utilizado en el tratamiento del carcinoma de próstata.
 ERRNVPHGLFRVRUJ
744    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Hipotálamo tración de este compuesto causa alguna mejoría en la mayoría de

los pacientes con carcinoma de próstata que no han recibido tera-
pia endocrina previa. Los estudios preliminares indican que la flu-
tamida también es útil en el tratamiento del exceso de efecto an-
drógeno en las mujeres.

F3C
O
GnRH
O2N NH C CH CH3
– Antagonistas de GnRH (1)
CH3
+/– Agonistas de GnRH (2)
Flutamida

Gonadotrofa
La bicalutamida, la nilutamida y la enzalutamida son potentes
hipofisaria antiandrógenos activos por vía oral que se pueden administrar co-
mo una sola dosis diaria y se usan en pacientes con carcinoma me-
tastásico de próstata. Los estudios en pacientes con carcinoma de
próstata indican que estos agentes son bien tolerados. Se reco-
LH
mienda bicalutamida (para reducir la exacerbación del tumor) para
su uso en combinación con un análogo de GnRH y puede tener
menos efectos secundarios gastrointestinales que la flutamida. Se
Testículos requiere una dosis de 150-200 mg/d (cuando se usa solo) para redu-
cir los niveles de antígeno prostático específico a los alcanzados
– Ketoconazol, (3) por la castración, pero, en combinación con un análogo de GnRH,
espironolactona 50 mg/d logra ser adecuado. La nilutamida se administra en una
dosis de 300 mg/d durante 30 días, seguido de 150 mg/d. La dosis
Testosterona
de enzalutamida es de 160 mg/d por vía oral.
5α- – Finasterida La ciproterona y el acetato de ciproterona son antiandrógenos
reductasa (4) efectivos que inhiben la acción de los andrógenos en el órgano
blanco. La forma de acetato tiene un marcado efecto progestacio-
Dihidrotestosterona nal que suprime la mejora de la retroalimentación de LH y FSH,
Flutamida, conduciendo a un efecto antiandrógeno más efectivo. Estos com-
ciproterona, (5) puestos se han usado en mujeres para tratar el hirsutismo y en
– –
espironolactona
hombres para disminuir el impulso sexual excesivo y se están estu-
Complejo receptor de andrógenos diando en otras condiciones en las que la reducción de los efectos
androgénicos sería útil. El acetato de ciproterona en una dosis de 2
mg/d administrada simultáneamente con un estrógeno se usa en el
Elementos tratamiento del hirsutismo en las mujeres, duplicando como píldo-
sensibles ra anticonceptiva; tiene estatus de medicamento huérfano en Esta-
a andrógenos
dos Unidos.
La espironolactona, un inhibidor competitivo de la aldosterona
(véase capítulo 15), también compite con la dihidrotestosterona
Expresión de genes apropiados por los receptores de andrógenos en los tejidos blanco. También re-
en células sensibles a andrógenos
duce la actividad de la 17α-hidroxilasa, disminuyendo los niveles
FIGURA 40-6 Control de la secreción y actividad de plasmáticos de testosterona y androstenediona. Se utiliza en dosis
andrógenos y algunos sitios de acción de los antiandrógenos: (1) de 50-200 mg/d en el tratamiento del hirsutismo en mujeres y pa-
inhibición competitiva de los receptores de GnRH; (2) rece ser tan eficaz como la finasterida, la flutamida o la ciprotero-
estimulación (+, administración pulsátil) o inhibición por na en esta afección.
desensibilización de los receptores de GnRH (−, administración
continua); (3) disminución de la síntesis de testosterona en el ANTICONCEPCIÓN QUÍMICA
testículo; (4) disminución de la síntesis de dihidrotestosterona por
inhibición de 5α-reductasa; (5) competencia por la unión a los EN HOMBRES
receptores de andrógenos del citosol.
Aunque se han llevado a cabo muchos estudios, todavía no se ha
encontrado un anticonceptivo oral eficaz y no tóxico para los
hombres. Por ejemplo, varios andrógenos, que incluyen la testos-
Aunque no es un esteroide, se comporta como un antagonista com- terona y el enantato de testosterona, en una dosis de 400 mg por
petitivo del receptor de andrógenos. Se metaboliza de manera rápi- mes, produjeron azoospermia en menos de la mitad de los hom-
da en los humanos. Con frecuencia causa ginecomastia leve (pro- bres tratados. Se encontraron reacciones adversas menores, inclu-
bablemente al aumentar la producción de estrógenos testiculares) yendo ginecomastia y acné. La testosterona en combinación con
y en ocasiones causa toxicidad hepática reversible leve. La adminis- el danazol fue bien tolerada pero no más efectiva que la testoste-

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 40 Las hormonas gonadales y los inhibidores    745

rona sola. Los andrógenos en combinación con un progestágeno GOSIPOL

como el acetato de medroxiprogesterona no fueron más efectivos.
Sin embargo, los estudios preliminares indican que la administra-
ción intramuscular de 100 mg de enantato de testosterona sema-
nalmente junto con 500 mg de levonorgestrel diario por vía oral
puede producir azoospermia en 94% de los hombres. El ácido re-
tinoico es importante en la maduración de los espermatozoides y
el testículo contiene una isoforma única de la enzima alcohol des-
hidrogenasa que convierte el retinol en ácido retinoico, pero has-
ta la fecha no se ha encontrado ningún inhibidor no tóxico de es-
ta enzima.
El acetato de ciproterona, un progestágeno y antiandrógeno
muy potente, también produce oligospermia; sin embargo, no cau-
sa anticoncepción confiable.
En la actualidad, las hormonas hipofisarias y los análogos anta-
gonistas potentes de GnRH están recibiendo una mayor atención.
Se ha demostrado que un antagonista de GnRH en combinación
con testosterona produce azoospermia reversible en primates no
humanos.
Extensos ensayos de este derivado de semilla de algodón se han lle-
vado a cabo en China. Este compuesto destruye elementos del epi-
telio seminífero pero no altera de manera significativa la función
endocrina del testículo.
En los estudios chinos, un gran número de hombres fueron tra-
tados con 20 mg/d de gosipol o ácido acético gosipol durante 2 me-
ses, seguido de una dosis de mantenimiento de 60 mg/semana. En
este régimen, 99% de los hombres desarrollaron recuentos de es-
permatozoides por debajo de 4 millones/mL. Los datos prelimina-
res indican que la recuperación (retorno del conteo normal de es-
permatozoides) después de la interrupción de la administración de
gosipol es más probable que ocurra en hombres cuyos conteos no
bajan a niveles extremadamente bajos y cuando la administración
no se continúa durante más de 2 años. La hipocalcemia es el prin-
cipal efecto adverso y puede conducir a una parálisis transitoria.
Debido a su baja eficacia y toxicidad significativa, se ha abandona-
do el gosipol como candidato anticonceptivo masculino.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S*
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
ESTRÓGENOS Sistema transdérmico de Androderm, AndroGel
Cipionato de estradiol en aceite Depo-Estradiol, otros testosterona

Dietilestilbestrol† Genérico, DES, Stilphostrol Testosterona Genérico

Estradiol Genérico, Estrace, otros ANTAGONISTAS E INHIBIDORES

Estradiol transdérmico Genérico, Estraderm, Estrasorb, (Véase también capítulo 37)
Estrogel, otros Abiraterona Zytiga
Estrógenos conjugados (equinos) Premarin Anastrozol Genérico, Arimidex
Estrógenos esterificados Cenestin, Enjuvia, Menest Bazedoxifeno (en combinación con Duavee
Estropipato Genérico, Ogen estrógenos equinos conjugados)
Valerato de estradiol en aceite Genérico, Delestrogen Bicalutamida Genérico, Casodex
PROGESTÁGENOS Clomifeno Genérico, Clomid, Serophene,
Milophene
Acetato de medroxiprogesterona Genérico, Provera
Danazol Genérico, Danocrine
Acetato de megestrol Genérico, Megace
Acetato de noretindrona Genérico, Aygestin Dutasterida Avodart

Levonorgestrel Genérico, Plan B, otros Enzalutamida Xtandi

Progesterona Genérico, Prometrium, otros Exemestano Genérico, Aromasin

ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES ANABÓLICOS Finasterida Genérico, Propecia, Proscar

Cipionato de testosterona en aceite Genérico, Depo-testosterona Flutamida Genérico, Eulexin
Decanoato de nandrolona Genérico, Deca Durabolin, otros Fulvestrant Faslodex
Enantato de testosterona en aceite Genérico, Delatestryl Letrozol Genérico, Femara
Fluoximesterona Androxy Mifepristona Mifeprex, Korlym
Metiltestosterona Android, otros Nilutamida Nilandron
Oxandrolona Genérico, Oxandrin Raloxifeno Evista
Oximetolona Androl-50 Tamoxifeno Genérico, Nolvadex
Pastillas de testosterona Testopel Toremifeno Fareston

*
Los anticonceptivos orales se enumeran en el cuadro 40-3.
†
Retirado en Estados Unidos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
 ERRNVPHGLFRVRUJ
746    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos
REFERENCIAS
Acconcia F, et al. Palmitoylation-dependent estrogen receptor alpha membra-
ne localization: Regulation by 17beta-estradiol. Mol Biol Cell 2005;16:231.
Anderson GL, et al. For the Women’s Health Initiative Steering Committee:
Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with
hysterectomy. JAMA 2004;291:1701.
Bacopoulou F, Greydanus DE, Chrousos GP, et al. Reproductive and contra-
ceptive issues in chronically ill adolescents. Eur J Contracept Reprod
Health Carez 2010;15:389.
Basaria S, et al. Adverse events associated with testosterone administration.
N Engl J Med 2010;363:109.
Baulieu E-E. Contragestion and other clinical applications of RU 486, an an-
tiprogesterone at the receptor. Science 1989;245:1351.
Bechlioulis A, et al. Endothelial function, but not carotid intima-media thic-
kness, is affected early in menopause and is associated with severity of
hot flushes. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1199.
Bhupathiraju SN, et al. Exogenous hormone use: oral contraceptives,
postmenopausal hormone therapy, and health outcomes in the Nurses’
Health Study. Am J Pub Health 2016;106:1631.
Binkhorst L, et al. Augmentation of endoxifen exposure in tamoxifen-trea-
ted women following SSRI switch. Clin Pharmacokin 2016;55:259.
Böttner M, Thelen P, Jarry H, et al. Estrogen receptor beta: Tissue distribu-
tion and the still largely enigmatic physiological function. J Steroid Bio-
chem Mol Biol 2014;139:245.
Burkman R, Schlesselman JJ, Zieman M, et al. Safety concerns and health
benefits associated with oral contraception. Am J Obstet Gynecol 2004;
190(Suppl 4):S5.
Chlebowski RT, et al. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence
and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684.
Chrousos GP. Perspective: Stress and sex versus immunity and inflam-
mation. Sci Signal 2010;3:pe36.
Chrousos GP, Torpy DJ, Gold PW, et al. Interactions between the hypotha-
lamic-pituitary-adrenal axis and the female reproductive system: Clini-
cal implications. Ann Intern Med 1998;129:229.
Coomarasamy A, et al. A randomized trial of progesterone in women with
recurrent miscarriages. N Engl J Med 2015;373:2141.
Cui J, Shen Y, Li R, et al. Estrogen synthesis and signaling pathways during
aging: From periphery to brain. Trends Mol Med 2013;19:197.
Cuzick J, et al. SERM Chemoprevention of Breast Cancer Overview Group:
Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer:
An updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013;
381:1827.
Diamanti-Kandarakis E, et al. Pathophysiology and types of dyslipidemia in
PCOS. Trends Endocrinol Metab 2007;18:280.
Finkelstein JS, et al. Gonadal steroids and body composition, strength, and
sexual function in men. N Engl J Med 2013;369:1011.
Fuqua SAW, Schiff R. Mechanisms of action of selective estrogen receptor mo-
dulators and down regulators. UpToDate 2016; topic 762.
Gomes MPV, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic disease associa-
ted with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy:
A clinical review. Arch Intern Med 2004;164:1965.
Hall JM, McDonnell DP, Korach KS, et al. Allosteric regulation of estrogen
receptor structure, function, and co-activator recruitment by different
estrogen response elements. Mol Endocrinol 2002;16:469.
Harman SM, et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free tes-
tosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging.
J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724.
RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
Se le debe recomendar al paciente que comience la terapia
transdérmica diaria de estradiol (100 mcg/d) junto con proges-
terona natural oral (200 mg/d) durante los últimos 12 días de ca-
da ciclo de 28 días. En este régimen, sus síntomas desaparece-
ERRNVPHGLFRVRUJ
Imai Y, et al. Nuclear receptors in bone physiology and diseases. Physiol Rev
2013;93:481.
Kalantaridou S, Chrousos GP. Monogenic disorders of puberty. J Clin Endo-
crinol Metab 2002;87:2481.
Kalantaridou S, et al. Premature ovarian failure, endothelial dysfunction,
and estrogen-progesterone replacement. Trends Endocrinol Metab 2006;
17:101.
Kalantaridou SN, et al. Impaired endothelial function in young women
with premature ovarian failure: Normalization with hormone therapy.
J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3907.
Kanaka-Gantenbein C, et al. Assisted reproduction and its neuroendocrine
impact on the offspring. Prog Brain Res 2010;182C:161.
Lidegaard Ø, et al. Thrombotic stroke and myocardial infarction with hor-
monal contraception. N Engl J Med 2012;366:2257.
Livadas S, Chrousos GP. Control of the onset of puberty. Curr Opin Pediatr
2016;28:551.
Manson JE, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart di-
sease. N Engl J Med 2003;349:523.
Martin KA, Barbieri RL. Menopausal hormone therapy: Benefits and risks. Up-
ToDate 2016.
McDonnell DP, Wardell SE. The molecular mechanisms underlying the
pharmacological actions of ER modulators: Implications for new drug
discovery in breast cancer. Curr Opin Pharmacol 2010;10:620.
Merke DP, et al. Future directions in the study and management of conge-
nital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Ann Intern
Med 2002;136:320.
Naka KK, et al. Effect of the insulin sensitizers metformin and pioglitazone
on endothelial function in young women with polycystic ovary syndro-
me: A prospective randomized study. Fertil Steril 2011;95:203.
Nelson HD, et al. Use of medication to reduce risk for primary breast can-
cer: A systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force.
Ann Intern Med 2013;158:604.
Paulmurugan R, et al. In vitro and in vivo molecular imaging of estrogen re-
ceptor α and β homo- and heterodimerization: exploration of new mo-
des of receptor regulation. Mol Endocrinol 2011;25:2029.
Price VH. Treatment of hair loss. N Engl J Med 1999;341:964.
Rossouw JE, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy
postmenopausal women: Principal results from the Women’s Health
Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321.
Scher HI, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer af-
ter chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187.
Smith RE. A review of selective estrogen receptor modulators in national
surgical adjuvant breast and bowel project clinical trials. Semin Oncol
2003;30(Suppl 16):4.
Snyder PJ, et al. Effect of testosterone replacement in hypogonadal men.
J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2670.
Stegeman BH, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of
venous thrombosis: Systematic review and network meta-analysis. Brit
Med J 2013;347:f5298.
U.S. Preventive Services Task Force. Hormone therapy for the prevention
of chronic conditions in postmenopausal women. Ann Intern Med 2005;
142:855.
Wehrmacher WH, Messmore H. Women’s Health Initiative is fundamenta-
lly flawed. Gend Med 2005;2:4.
Zandi PP, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer’s
disease in older women. JAMA 2002;288:2123.
rán y se reanudará el sangrado uterino mensual normal.
También se le debe aconsejar que haga ejercicio adecuado y au-
mente su ingesta de calcio y vitamina D como tratamiento para
su osteoporosis.