Terapa de Reemplazo Enzimtico: Tratamiento de Eleccin para la Mucopolisacaridosis Tipo II

Baena O, Stephen1. Ocampo, Andres1 1 Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medelln-Colombia

RESUMEN La mucopolisacaridosis tipo II es una enfermedad causada por la deficiencia de una enzima llamada iduronato-sulfatasa que es la encargada de iniciar la degradacin de glucosaminoglicanos (GAGs) lo que lleva a que se acumulen estas molculas en los tejidos llevando a implicaciones clnicas multisistmicas que incluyen principalmente los osteomuscular, cardiopulmonar y nervioso con un pronstico de sobrevida que va solo hasta la segunda dcada de la vida. Aunque hay varias opciones teraputicos entre las que se cuentan el trasplante de mdula sea y las transfusiones de leucocitos la opcin que se ha erigido como primera eleccin terapetica es el reemplazo enzimtico que ha demostrado una mejora ostensible en los sntomas, signos clnicos incluyendo sistema nervioso y los niveles de GAGs en los tejidos circulantes. Este tratamiento se ha aprobado en USA y algunos pases europeos con base en estudios clnicos de fase II, por el momento el panorama es alentador en cuanto a la terapetica de esta enfermedad. PALABRAS CLAVES: Mucopolisacaridosis II, sndrome de Hunter, deficiencia de iduronato-2-sulfatasa, idursulfatasa, terapia de reemplazo enzimtico. INTRODUCCION La Mucopolisacaridosis Tipo II, es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, considerada una enfermedad extraa y fue descrita por primera vez en 1917 por el Major Charles Hunter; es causada por la deficiencia de la enzima lisosomal Iduronato-2- sulfatasa, la cual tiene como funcin clibar los puentes disulfuro de las molculas de los glicosaminoglicanos (GAGs), por ende en la enfermedad se observa una acumulacin de estas molculas en los tejidos. Las manifestaciones

clnicas de la enfermedad consisten en obstruccin de la va area, deformidades esquelticas, cardiomiopata y neurodegeneracin. Usualmente estos pacientes sobreviven solo hasta la segunda dcada de la vida. Histricamente la terapia de esta enfermedad haba sido paliativa, pero a la fecha se ha demostrado que la terapia de reemplazo enzimtico con idursulfatasa disminuye la sintomatologa y mejora el pronstico de estos pacientes. El mecanismo de accin, respecto a la entrada a la clula se explica por residuos de Manosa 6 fosfato en la cadena de oligosacridos de la molcula que se unen a receptores especficos de las clulas y va sealizacin celular llegan a los lisosomas donde depuran los depsitos de GAGs. En estudios realizados en Alemania y Holanda, se ha encontrado que la incidencia de la enfermedad es de 1.3 por 100.000 varones nacidos vivos y aunque se espera que no hayan mujeres afectadas por ser relacionada al cromosoma X, se han encontrado algunos casos aislados de mujeres con esta patologa, aunque presentan un fenotipo atenuado.(1) Este artculo pretende ser una revisin de tema, en el que se busca determinar la efectividad de la terapia de reemplazo enzimtico con Idusulfatasa para el tratamiento a pacientes con Enfermedad de Hunter en la actualidad.

DESARROLLO DEL TEMA Los tratamientos disponibles para la enfermedad de Hunter incluyen, el transplante de fibroblastos, transfusiones de plasma y suero, transfusiones de leucocitos, reemplazo enzimtico y transplante de clulas madre hematopoyticas. Aunque el transplante de clulas madre ha demostrado ser el tratamiento de eleccin para las formas ms severas, la terapia enzimtica se ha convertido en el tratamiento de eleccin para la enfermedad no severa y su aprobacin est basada en los resultados de un estudio clnico de Fase II que evidenci que la aplicacin intravenosa semanal de Idusulfatasa a razn de 0.5 mg /kg/dosis , mejoraba sustancialmente los sntomas cardiopulmonares, adems de que disminuan los volmenes de glicosaminoglicanos en los lquidos corporales. En los ensayos clnicos realizados los efectos adversos relacionados con el tratamiento que ms se reportaron consistieron en eritema, rash, urticaria y cefalea, los cuales pueden ser manejados con aplicacin previa de antihistamnicos y corticoesteroides; en los pacientes en los que desarroll anafilaxia se requiri observacin y en algunos casos tratamiento con adrenalina, B-adrenrgicos y corticoesteroides.(2)

Se ha demostrado que la terapia con Idusulfatasa para el tratamiento de la rado Idusulfatasa Mucopolisacaridosis Tipo II, tiene una accin efectiva sobre la concentracin de GAGs, ya que se demostr que disminuan los niveles en orina (p=0.004) y la hepatoesplenomegalia (p=0.002) de los pacientes, adems se observaron otros indicadores de mejora como la capacidad vital forzada, el volumen de eyeccin, capacidad resisntencia para la actividad fsica y los arcos de movimiento articulares mejoraron despus de 12 meses de tratamiento . (Ver Tabla 1). 3) 1).(3

Tomada de: (3) Otro aspecto crucial para tener en cuenta en la terapia de reemplazo enzimtica es el cruce de la barrera hematoenceflica, en general se considera que este es general un impedimento para la distribucin de la enzima recombinante en el sistema nervioso central, debido a que las molculas son muy grandes para cruzar las uniones estrechas de la barrera. A pesar de lo anterior, se ha demostrado que ha demostra dosis altas hay buena distribucin en sistema nervioso central, los mecanismos no estn bien esclarecidos, pero al parecer lo que sucede es que la dosis de enzima intravenosa alcanza los plexos coroides y desde all alcanza a depurar los depsitos patolgicos lo que logra mejorar los sntomas neurolgicos. (4) s

CONCLUSIONES En la intervencin que existe alrededor de esta enfermedad podemos percatarnos de que un enfoque multidisciplinario es necesario en estas enfermedades congnitas de tipo multisistmico ya que dejar a responsabilidad entera del clnico sera reducir el panorama a un mero soporte debido a que la mayora de estas enfermedades no tienen una terapia de eleccin realmente efectiva que permita intervenir la etiologa del desorden. Por ello es importante que la investigacin no se detenga, que el bioqumico, el mdico cientfico y el equipo de investigacin trabajen juntos en pos de un recurso que ayude al clnico a dar una terapia efectiva; as vuelve el eterno dilema de que en la medicina es muy difcil conocer el mecanismo exacto de gran parte de las patologas pero que este conocimiento es indispensable para poder brindar un recurso teraputico efectivo. Como gran conclusin que podemos tomar de esta revisin y los artculos referenciados es que el reemplazo enzimtico es el recurso que brinda mejores expectativas para los pacientes que sufren de mucopolisacaridosis tipo II, con un impacto muy positivo en la calidad de vida y esperanza de sobrevida BIBLIOGRAFA 1. Wraith JE, Scarpa M, Beck M, Bodamer OA, De Meirleir L, Guffon N, et al. Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr. 2008 Mar;167(3):267-77. 2. Muenzer J, Beck M, Eng CM, Escolar ML, Giugliani R, Guffon NH, et al. Multidisciplinary management of Hunter syndrome. Pediatrics. 2009 Dec;124(6):e1228-39. 3. Okuyama T, Tanaka A, Suzuki Y, Ida H, Tanaka T, Cox GF, et al. Japan Elaprase Treatment (JET) study: idursulfase enzyme replacement therapy in adult patients with attenuated Hunter syndrome (Mucopolysaccharidosis II, MPS II). Mol Genet Metab. 2010 Jan;99(1):18-25. 4. Al Sawaf S, Mayatepek E, Hoffmann B. Neurological findings in Hunter disease: pathology and possible therapeutic effects reviewed. J Inherit Metab Dis. 2008 Aug;31(4):473-80.