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Estructura de la AMPK
La AMPK de mamíferos es una enzima trimétrico compuesta de una
subunidad-α catalítica, y de las subunidades no catalíticas β y γ. Existen
dos genes que codifican isoformas de las subunidades α y β (α1, α2, β1
y β2) y tres genes que codifican isoformas de la subunidad γ (γ1 - γ3).
La isoforma α2 es la subunidad de la AMPK que predominantemente se
encuentra en el músculo esquelético y cardíaco, mientras que, las
isoformas α1 y α2 están distribuidas en forma equitativa en la AMPK del
hígado. En las células b del páncreas la isoforma α1 es predominante.
La mitad del N-terminal de las subunidades α tiene un dominio
catalítico típico de cinasa serina/treonina. La interacción con las
subunidades β y γ se realiza con la mitad del C-terminal de las
subunidades α. Las subunidades β de la AMPK de las levaduras están
modificadas por lípidos como el ácido mirístico. La mistirilización de la
AMPK puede ser la responsable de la asociación con la membrana de
esta enzima en los mamíferos. La parte central de las subunidades γ
tiene un dominio de unión para el glicógeno. Este dominio esta
estrechamente relacionado al N-terminal de la isoamilasa y débilmente
relacionado a dominios de subunidades de fosfatasa dirigidas al
glicógeno y a varias proteínas que se unen al almidón. La proximidad de
la AMPK a las reservas de glicógeno le permite efectuar cambios rápidos
en el metabolismo del glicógeno en respuesta a cambios en las
demandas metabólicas. Se ha demostrado que las subunidades g de la
AMPK contienen sitios de unión para nucleótidos de forma similar a los
dominios de la cistationina β-sintasa (CBS). En verdad, estudios de
asociación directa del AMP indican que el AMP se une a las subunidades
γ por un par de dominios CBS.
Es de importancia clínica la observación de que mutaciones de los
dominios CBS de la subunidad γ2 (símbolo del gen PRKAG2) están
asociadas con el síndrome Wolff-Parkinson-White y la cardiomiopatía
hipertrófica familiar. Una alteración hereditaria adicional que se asocia
con mutaciones del gen PRKAG2 es una condición cardiaca severa
llamada enfermedad de almacenamiento del glicógeno hereditaria letal.
Esta alteración se debe a una sustitución única de un aminoácido de
glutamato por arginina en la posición 531 (R531Q).
Regulación de la AMPK
La AMPK se activa por fosforilación por acción de una o más AMPK
cinasas (AMPKKs). En ausencia de fosforilación no se detecta actividad
de la AMPK para sus sustratos. La fosforilación de la AMPK se da en la
subunidad α en la treonina 172 (Tre 172) que se encuentra en el asa de
activación. Una cinasa que activa a la AMPK es la cinasa-β cinasa
dependiente de Ca2+ calmodulina (CAMKKb) que fosforila y activa a la
AMPK en respuesta a concentraciones altas de calcio. Datos recientes
han demostrado que la cinasa de treonina, LBK1, codificada en el gen
supresor de tumor del síndrome Peutz-Jeghers, es necesaria para la
activación de la AMPK en respuesta al estrés. La pérdida de la actividad
de la LBK1 en el hígado del ratón adulto lleva a la perdida completa de
la actividad de la AMPK y se asocia con hiperglicemia. La hiperglicemia
se debe en parte a un incremento en la trascripción de genes
gluconeogénicos. De particular importancia es el incremento en la
expresión del receptor activado de proliferación del peroxisoma-γ
"peroxisome proliferator-activated receptor-γ" (PPAR-γ) co-activador 1α
(PGC-1α) que maneja la gluconeogénesis. La disminución de la
actividad del PGC-1α resulta en la normalización de los niveles de
glucosa sanguínea en ratones deficientes de LBK1.
Como su nombre lo indica, la AMPK también es regulada por el AMP.
Los efectos del AMP son: una activación alostérica directa y el hacer a
la AMPK un mal sustrato para la defosforilación. Debido a que el AMP
afecta tanto la proporción de fosforilación de la AMPK en la dirección
positiva y de defosforilación en la dirección negativa, la cascada es
ultrasensible. Esto implica que una pequeña elevación en los niveles de
AMP puede inducir un incremento dramático en la actividad de la AMPK.
La actividad de la adelinato-cinasa, que cataliza la reacción que se indica
a continuación, asegura que la AMPK sea altamente sensible a
pequeños cambios en el radio intracelular de [ATP]/[ADP].
Objetivos de AMPK
Las cascadas de señalización que se inician por la activación de la
AMPK tienen efectos en el metabolismo de glucosa y lípidos, expresión
de genes y síntesis de proteínas. Estos efectos son más importantes
para la regulación de eventos metabólicos en el hígado, músculo
esquelético, tejido adiposo, y páncreas.
Demostración del papel central de la AMPK en la regulación del
metabolismo en respuesta a eventos como estrés inducido por nutrientes
o ejercicio. Varios de los blancos conocidos de la AMPK se han incluido,
así como también varias vías metabólicas cuyo flujo se afecta por la
activación de la AMPK. Las flechas indican efectos positivos de la AMPK,
mientras que las líneas –T indican efectos inhibitorios. Refiérase al texto
para la definición de abreviaciones de las enzimas.