Drogas: Adjunto a terapias de drogas, como las drogas hipolipemiantes para la hiperlipidemia, el citrato de potasio para hipocitraturia e inhibidores

de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para la disfuncin renal, han mejorado el manejo del paciente. En un estudio retrospectivo de 10 aos en 95 pacientes con GSD-Ia, la progresin de la hiperfiltracin glomerular de la microalbuminuria se retras considerablemente por inhibidoresACE. Este hallazgo fue apoyado por un segundo estudio que report una disminucin de la tasa de filtracin glomerular con el t ratamiento con inhibidores ECA en pacientes con GSD-Ia. Ambos estudios sugieren que la intervencin temprana con inhibidores ACE podra ser usada para prevenir el dao renal en la GSD -I. Sin embargo, mostr que la p rogresin de microalbuminuria a proteinuria no fue mejorada por inhibidores ECA. Dado que un tratamiento antioxidante parece normalizar la funcin renal y un retraso en eldao renal y la fibrosis en un modelo de ratn de GSD-I. La combinacin de la terapia de con antioxidantes e inhibidores de la ECA podra ser ms beneficiosa. Terapia GCSF La terapiaconfactor estimulante de colonias de granulocitos( G-CSF) seutiliza enpacientesconGSD-Ib quetienenneutropenia y /odisfunciones en neutrfilosypor tanto,predisposicinalas infeccionesfrecuentesyenterocolitis. Calderonwood,informaronque el tratamientoGCSFde13pacientesconGSD -Ib aument el recuentoabsoluto de neutrfilosde0,460,09109/la 2.430.30109/l , un nivel cercanoal rangodelos individuos no afectados(2,5 a 7.5 109 /l). La terapia GCSF tambin ha mejorado la funcin de neutrfilos y la reduccin de su incidencia y la gravedad de la infeccin. Del mismo modo, en un estudio retrospectivoestadstico de la eSGSD-I, los 18 pacientes tratados con G-CSF respondieron con una disminucinen el nmero y severidad de las infecciones y la reduccin deen la severidad de la enterocolitis. En GSD -Ib, la enterocolitispueden ser tratada con una combinacin de G -CSF y cido 5 - aminosaliclico (5-ASA), siempre y cuando la funcin renal sea cuidadosamente monitoreada.La inflamacin gastrointestinalen un paciente con GSD -Ib que no responde al tratamiento con GCSFy 5-ASA se ha tratado con xito conadalimumab, un anticuerpo monoclonal que se dirige a tumores del factor de necrosis. La terapia GCSF no muestra importantetoxicidad a corto plazo, aunque todos los pacientes en tratamiento desarrollan esplenomegalia. U na complicacin importante de la terapia en pacientes con grave neutropen ia crnica es la mielodisplasia o una leucemia mieloide aguda. No hay casos de leucemia mieloide aguda que se hayan encontradoen pacientes con GSD-Ib que reciben a corto plazo terapia de GCSF.Sin embargo, tres estudios independientes han informado el desarrollo deleucemia mieloide aguda en esta poblacin de pacienteen un largo plazo. La leucemia mieloide agudaobservada despus de 14 aos de terapia continua con GCSF es el resultado de una clsica monosoma del cromosoma 7 y un evento de translocacin. Este hallazgo indica que los pacientescon GSD-Ib tratados con G-CSF durante un largo perodo de tiempodeberan recibir regularmente exmenes de mdula sea.

Laactual gua de orientacin para GSD-Ib recomienda limitar el uso de G-CSF a los pacientes con un conteo persistente de neutrfilos por debajo de 0,2 109 / l , una sola infeccin que amenace la vida requiere antibiticos por va intravenosa, enterocolitis gravedocumentado por colonoscopia y biopsias anormales odiarrea grave que requiere hospitalizacin. En los pacien tescon deficiencia G6Pasa- , la neutropenia tambin se tratacon GCSF. Dado que este trastorno fue identificado sloen 2009, la seguridad a largo plazo y la eficacia del tratamiento y su impacto en el manejo otros sntomas clnicos es desconocido. Trasplante Hgado y rin En2002, las directricesdelaeSGSD-le recomendarn trasplante de hgadoen pacientesconGSD-I y adenomashepatocelularesno resecables queno respondenala terapia dela dieta , sobre todo siestos tumoressonasociado a la compresinohemorragiagraveo muestran signosdetransformacinencarcinomahepatocelular insitus. Aunqueel trasplante dehgadocorrigela mayora de las alteracionesmetablicasen pacientesconGSD-I, es ineficaciaen laenfermedadrenalyneutropeniaodisfuncin neutroflicasigue siendoindeterminada. Comoresultado,los pacientescon insuficiencia recomiendaconsiderarel trasplante de hgado y rin. renalinminente se

Unestudioqueevalula eficaciade lareseccindel tumormostrquelos adenomashepatocelularesse mantuv ieronentodos lospacientesdespus dela reseccinhepticaytodos los pacientes experimentaron una progresin de la enfermedadadenomatosa . Por otro lado, en los niosconGSD-I, de donante vivooreducir eltamao detrasplante dehgado ha corregido anomalas metablicas enlos nuevecasosdeGSD -Ia ycuatrocasosdeGSD-Ib documentadoy la mejora dela neutropeniaydisminucin deepisodiosinfecciososen niosconGSD -Ib. Tabla N3: Terapias gnicas en GSD -I
Estudio de referencia GSD-la Zingone Koeberl Vector -------------Adenoviral Adenoviral Gen -----------Murina G6PC Canina G6PC Promotor y Potenciador ------------------RSV Apolipoproteina AI Resultado ------------------------------------------------------y Transitoria correccin de anormalidades del metabolismo. y Mejora la supervivencia. Complicaciones ---------------------------------Poca o ninguna expresin y del transgen en el rin. y Aumento del riesgo de hepatotoxicidad que limita la dosis. y Poca o ninguna expresin del transgen en el rin

y
Ghosh AVV1 Murina G6PC Hbrido CBA/CMV
y y y

actividad G6PasaHepticarestaurada20-40% de la actividadenzimticade tipo salvajea los7 meses. Normalizada hipoglucemia del ayuno. Reduccin del almacenamiento deglucgenoheptico. La Mejora la supervivencia. Normalizado niveles de glucosa en sangre y perfiles metablicos. Histologa normal hgado con almacenamiento leve de glucgeno. Actividad G6Pasa- heptica y renal restaurada a 11% y 7% actividad enzimtica de tipo salvaje,

Los ratones fueron infundidos con AAv1 neonatal a continuacin, a la edad de una semana, pero el aumento de acumulacin de glucgeno y anomalas histolgicas se observaron en los riones de ratones de esa edad.

Koeberl

AAV8

Canina G6PC

*Nucletidos 1372 a -11 de la Canina G6PC *5'- Secuencias flanqueantes

y y y

Koeberl

AAV8

G6PC humana

*Nucletidos 298 a +128 de la G6PC humana. *5'- Secuencias flanqueantes.

respectivamente en la edad de 24-57 semana. Mejora la supervivencia. Normalizado niveles de glucosa en sangre y perfiles metablicos. La actividad G6Pasaheptica restaurada a un 21% de actividad enzimtica de tipo salvaje a los 7 meses de edad. La actividad G6Pasaheptica restaurada en los niveles de tipo salvaje en ratones y niveles heterocigotos en perros. Los ratones tratados muestran una mejora en la supervivencia y normoglucemia. Los perros tratados muestran una mayor supervivencia,normal a la glucosa en ayunas y los niveles de lactato.

Alimentados subnormales y niveles de glucosa en sangre en ayuno. Poca o ninguna expresin de los transgenes en el rin. Los ratones tratados muestran una menor expresin G6Pasaheptica, la reduccin de los niveles de glucosa en sangre en ayunas y alimentados y aument del contenido de glucgeno heptico acompaado por hepatomegalia leve en comparacin con los ratones de tipo salvaje. Poca o ninguna expresin de los transgenes en el rin. Poca o ninguna expresin de los transgenes en el rin

Yiu

AAV8

G6PC humana

*Nucletidos2864 a -1 de la G6PC. *5'- Secuencias flanqueantes.

GSD-Ib Yiu

-------------Adenoviral

-----------SLC37A4 Humana SLC37A4 humana

----------------CMV

Mejora la supervivencia. Restauracin completa de los niveles de tipo salvaje de actividad G6Pasaheptica en ratones de edad 6 meses, medida por fosfohidrolasa y los ensayos histoqumicos enzimticos. y Los niveles sanguneos de glucosa indistinguibles de los de los ratones de control. y No hay hipoglucemia en ayunas. ----------------------------------------------y Transitoria correccin de metabolismo y anomalas mieloides.
y y y y y

Yiu

AAV8

Hbrido CBA/CMV

Transitoria correccin de la disfuncin mieloide. Normalizacin a largo plazo la del metabolismo Normalizad glucosa srica y perfiles metablicos.

----------------------------------y Poca o ninguna expresin de los transgenes en el rin. y La actividad G6PT heptica se redujo en 50% de los niveles de tipo salvaje a la edad 2 semanas despus de la infusin contra 3% a la edad de 6 a 72 semanas. y La acumulacin excesiva de glucgeno y lpidos neutros hepticos en cinco ratones mayores de 50 semanas. y Esteatohepatitis y mltiples adenoma hepatocelular en dos ratones, uno con transformacin maligna.

Enunpaciente de 21aosde edadconGSD -I ymltiplesadenomas hepatocelular , el trasplante dehgadode tamao reducidotambin tuvo xito , lo que sugiereque el trasplanteheptico de donante vivoes una opcinviablepararestaurar lanormalidad en el equilibriometablicoen algunospacientes conGSD -I. A pesar delasdirectricesde trasplante, la prioridadpara eltrasplante de hgado en pacientesconGSD-I, es calculadasobrelabase deunapuntuacinpara la enfermedad hepticaen fase terminal , es extremadamente bajo .

La peticin de revisin alos comits para incluirGSD -I comoun modeloadicionalparafinales deetapa de la enfermedadhepticapuedeaumentarla prioridaddetrasplante de hgadoen este poblacin de pacientes. Mdula sea El trasplante de mdulasea hasido investigadopara el tratamientodeGSD Ibrelacionados con deficienciasmieloide . Enestudios en animales , el trasplantede clulas de mdulaseadeG6pt -/ -enlos ratonesde tipo salvajemostraron laausencia deexpresinG6PTen lamdulaseayneutrfilosresidentellev ando a una funcinmieloideanormal ,lo quesugierequeeltrasplante de clulasde mdula sea afect la funcin mieloide en general. El trasplantede mdulaseaen unpacienteconenterocolitisgrave e infeccionesrecurrentesdebidoa laGSD -Ib mejorala funcinde neutrfilosy lareduccin dela severidad delaenterocolitis ,aunquepersiste una leve neutropenia. Aunque en un casoaislado, esteresultadoprometedorpuedeapoyar futuras exploracionesde esteenfoqueen el tratamiento degravescomplicacionesmieloideenGSD -Ib. La terapia gnica Terapia gnica para la GSD -Ia La terapia gnica somtica es un prometedor enfoque teraputico para una protena hidrofbica, transmembrana como G6Pasa - . Los estudios de terapia gnica con vectores adenovirus que expresan murino G6Pasa - o canina G6Pasa - , as como los estudios con un vector adeno -asociado virus (AAV) que lleva murino o canina humana. G6Pasa- se ha desarrollado en los animales modelos de GSD -Ia (Tabla 3). En ambos modelos de ratn y el perro, la deficiencia heptica G6Pasa - se ha corregido con xito en el largo plazo con el uso de vectores AAV, en ausencia detoxicidad detectable. En el mo delo de ratn, AAv1 mediada G6Pasa - transferencia tambin restaur la actividad G6Pasa- renal en el 7% delos niveles de tipo salvaje a la edad de 24 a 57 semanas. Lahistologa del rin en 49 a 57 semanas despus de la infusin mostr una gran variabilida den los cuatro animales examinados, que van desde la ausencia de anormalidad en un animal a anormalidades histolgicas incluyendo la esclerosis glomerular en otras. Por el contrario, la transferencia de genes mediada por AAv8 mostraron poco o ninguna expre sin G6Pasa - renal, y todos los ratones infundidos mostraron anormales patologas renales. Estos resultados ponen de relieve quediferentes serotipos de AAV exhibiendodistintos tropismo tisulares,posiblemente debido a la distribucin de sus receptores en la clula blanco .Investigaciones en otros serotipos de AAVpuede dar lugar a una combinacin de vectores recombinantes queson ms eficaces que una terapia gentica de un solo vector para GSD-Ia. Esta estrategia sigue siendo un rea experimental por expl orar. Terapia gnicapara laGSD -Ib La terapiagnicasomticaestambinunprometedor enfoque teraputico paralaprotenahidrofbica , transmembranaG6PT. La terapiagnicaen elGSD -Ib se haevaluado enG6pt -/ -ratonescondosvectoresadenoviral yAAVqueexpresanG6PT humana(Tabla 3). Elvector

adenovirustransitoriamentecorrigealteracionesmetablicasymieloideenratonesinfundido , aunque prometedores, estudios de eficacia yamplias evaluaciones de seguridad a largo plazosenecesitan. UnvectorAAv8entregaeltransgnG6PT a lamdula seayel hgadoy se corrigede forma transitoria ladisfuncinmieloideeninfusinneonatalG6pt -/ -en ratones. La correccinmetablico selogr a largo plazo , sin embargo, cincoratonesquevivan >50 semanasacumularonglucgenohepticoylpidosneutros excesivamente, ydosdeestosratonesdesarrollaronesteatohepatitisymltiples adenomas hepatocelular con transformacinmalignaenunratn , a pesar de lanormalizacin metablicas.Esteresultadorefuerzalapreocupacinde quela normo glucemiapor s sola nopuedeprevenir el desarrollo de adenomas hepato celular enGSD-I. Estedescubrimiento tambinexplicapor qu los pacientesconGSD-I quemantienenla normo glucemiaentratamiento condietaintensasiguen estando enriesgode complicaciones a largoplazo . Ms investigaciones sonnecesarias paradeterminar sila terapiagnicapuedecorregirdisfuncinmieloidea largoplazoen elGSD -Ib. Conclusiones La glucosaendgenaes producidaporG6PTyG6Pasa -en losrganos dela gluconeognesisyporG6PTyG6Pasa enneutrfilos . Los estudios genticos moleculareshanconfirmadoquelas mutacionesen lainactivacin deG6PC , SLC37A4yG6PC3causaGSD-Ia, Ib-GSD yla deficiencia deG6Pasa - , respectivamente. Los pacientesconGSD-Ia yGSD-Ib exhibenalteracionesmetablicas , con complicaciones a largo plazode laenfermedadrenalyadenomashepatocelularespro pensasa la transformacin maligna . La fibrosisrenalyel estrsoxidativomediadopor laactivacindelaangiotensinay TGF - 1 la base delava de, al menos enparte, de la enfermedad renalenpacientes conGSD -Ia deyaberraciones en el cromosoma sonlasaberraciones genticas mscomunesenadenomashepatocelularenesta poblacinde pacientes . Los pacientesconGSD-Ib odeficienciaG6Pasatienenneutropeniaydisfuncin de neutrfiloscomo resultadode un aumento deapoptosisde neutrfilos . Lasalteracionesmetablicasen elGSD -I sontratados actualmentepor los tratamientosdietticos . A pesar del alivio de los sntomas que proporcionan estas terapias,los procesos patolgicos subyacentes permanecen sin corregir y persisten las complicaciones a largo plazo. Lasanomalasmieloide senGSD-Ib yla deficiencia deG6Pasa - pueden sertratadasconla terapia deG-CSF, aunque laleucemiamieloide agudapuede ser unacomplicacinimportantea largoplazode esteenfoque. Modelos animalesde lostrestrastornosestn disponibles yestnsiendo usados paradeterminar laenfermedadcon mayor precisin y desarrollar nuevas terapias .Sin embargo, a pesar de que las terapias genticashan mostradoprometedoresresultadosen modelosanimales , an son necesarias ms investigacionesymejoras .