• Educ Invest Clin • Vol.

1, Educación
Núm. 2 e Investigación Clínica • Vol. 1, Núm. 2 • Mayo-Agosto 2000 • Págs. 106-137 Mario Villarejo-Díaz y cols.

ARTÍCULO DE REVISIÓN

FARMACOLOGÍA DE LOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS

DE LOS RECEPTORES OPIOIDES

Dr. Mario Villarejo-Díaz,* Dr. José Ramón Murillo-Zaragoza,† Dr. Hilario Alvarado-Hernández‡

RESUMEN

La investigación en el área de los receptores opioides y de los agonistas y antagonistas de los receptores de opioides es un proceso
activo. El empleo de analgésicos opioides constituye la piedra angular de varias técnicas en anestesia, control del dolor postoperatorio
y en las clínicas de dolor. En la práctica de la anestesia su administración debe ajustarse en el tiempo para coincidir con la
estimulación anestésica y quirúrgica máximas y su uso en el tratamiento del dolor crónico y en las enfermedades terminales requiere
del conocimiento farmacocinético y farmacodinámico esencial de estos agentes.
En esta revisión se presenta la información reciente sobre la farmacología de los analgésicos opioides agonistas y de sus antagonistas que se
utilizan en anestesia y clínica del dolor. Se describen las tres familias de opioides endógenos; las encefalinas, endorfinas y dinorfinas, y se
menciona su distribución y su interacción con los receptores de opioides. Se señalan las relaciones estructurales y función en el hombre de las
tres clases principales de receptores de opioides: mu, kappa y delta, lo mismo que las propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de sus
agonistas y antagonistas selectivos. Asimismo, se describen las características farmacodinámicas y los probables mecanismos de acción de los
analgésicos opioides naturales, sintéticos, semisintéticos y de sus antagonistas. Finalmente, se mencionan los efectos indeseables y las
principales interacciones farmacológicas de estos compuestos. Solamente se emplean los nombres genéricos de estos fármacos.

Palabras clave: Farmacología, farmacocinética, farmacodinamia, analgésico, opioides, receptores, agonista y antagonista.
ABSTRACT
Research in the area of opioid receptors and opioid receptor agonists and antagonists is an ongoing process. The use of opioids
analgesics represents the mainstay of several anesthesia techniques, postoperative pain control and pain centers. In anesthesia their
administration should be timed to coincide with the maximal surgical and anesthetic stimulation. Their are used in chronic pain
treatment and other pain syndromes which requires the pharmacokinetic and pharmacodynamic essential knowledge of this drugs.
This review presents an update information about opioid analgesics agonists and antagonists pharmacology that are used in
anesthesia and pain centers. It describes three opioids endogenous families: enkephalins, endorphins and dynorphins, it also elucidate
its distributions and interaction with opioid receptors.
Structural relations and functions in human of the three principal opioid receptors: mu, kappa and delta are mentioned. At the same
time emphasize agonists and selective antagonists pharmacokinetic and physicochemical properties. Pharmacodynamic
characteristics and mechanism of action of natural opioid, synthetic, semisynthetic and antagonists drugs, are also explained. Finally,
adverse effects and pharmacological interactions of this compounds are mentioned. Only generic drug names are used.
Key words: Pharmacology, pharmacokinetic, pharmacodynamic, opioid, analgesic, receptors, agonist and antagonist.

†
edigraphic.com
* Profesor Farmacología y Anestesia. División de Estudios Superiores Facultad de Medicina, UNAM-IMSS.
Profesor del Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, UNAM.
‡
Coordinador del Departamento de Anestesiología. Hospital Metropolitano. Grupo Ángeles.

Dirección para correspondencia:

Dr. Mario Villarejo Díaz. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, UNAM. Ciudad Universitaria, D.F.

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INTRODUCCIÓN
El empleo de analgésicos opioides constituye la piedra
angular de diversas técnicas en anestesia y control del
dolor postoperatorio, así como en el tratamiento del do-
lor crónico y en las enfermedades terminales en clíni-
cas del dolor. La elección del agente, vía y velocidad de
administración debe basarse en el conocimiento farma-
cocinético y farmacodinámico de estos fármacos. En
esta revisión se presenta la información farmacológica
actualizada de los receptores opioides y de los analgé-
sicos opioides naturales, semisintéticos y sintéticos, así
como de sus antagonistas selectivos. Sólo se hace re-
ferencia a la información clínicamente relevante y no
controversial sobre este tema.
HISTORIA
Se sabe del empleo de extractos del opio desde hace
unos 5,000 años, habiéndose utilizado sus propiedades
analgésicas, antidiarreicas y su acción antitusígena. El
opio se obtiene de la planta solanácea Papaver
somniferum; sumerios, egipcios y griegos la usaron dán-
dole diferentes nombres: opio, láudano, elixir paregórico,
mandrágora, etc. Aunque es posible que los antiguos
sumerios hayan conocido los efectos psicológicos del
opio, la primera referencia indiscutible al jugo de la ama-
pola o adormidera se encuentra en los escritos de
Teofrasto de Eresos del siglo III a.C. La palabra “opio”,
por sí misma, deriva del nombre griego que significa
“jugo”, y el fármaco se obtiene del exudado lechoso que
se extrae mediante un corte hecho al tallo de la amapola
o adormidera Papaver somniferum. Los médicos árabes
eran personas versadas en las aplicaciones del opio; los
comerciantes árabes introdujeron el opio en Oriente, en
donde se empleaba principalmente para el control de las
disenterías. Se atribuye a Paracelso (1493-1541) el ha-
ber puesto en boga de nuevo el uso del opio en Europa
después de haber caído en descrédito a causa de su
toxicidad. A mediados del siglo XVI se referían muchas
de las aplicaciones del opio. En 1680, Syndenham des-
cribió: “...De todos los remedios que se ha servido el
Todopoderoso dar al hombre para aliviar sus sufrimien-
tos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio”.1
En 1806, el químico alemán Friederich Sertürner aisló
por primera vez el principio activo del opio dándole el
nombre de morfina, en referencia a Morfeo, dios de los
sueños en la literatura griega. El opio contiene más de
20 alcaloides distintos (Cuadro II). Después del descu-
brimiento de la morfina sobrevino pronto el aislamiento
de otros alcaloides del opio (la codeína por Robiquet en
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
1932, la papaverina por Merck en 1848). Hacia media-
dos del siglo XIX empezó a diseminarse por todo el
mundo médico el empleo de alcaloides puros, en lugar
de los preparados de opio en bruto.
edigraphic.com
Con la finalidad de contar con agentes más seguros
y eficaces, con menos efectos indeseables y reducir su
potencial de adicción, los farmacólogos y los químicos
han contribuido con el desarrollo de una nueva genera-
ción de analgésicos opioides con propiedades
agonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas
y antagonistas puros. 2
A continuación se mencionan los antecedentes his-
tóricos más importantes sobre este tema.
En 1864, J.N. Von Nussebaum en Munich, adminis-
tra morfina en el preoperatorio con la finalidad de pro-
longar la acción del cloroformo. La heroína (diacetilmor-
fina) se introduce en 1898, pero su uso se abandona
rápidamente debido a su elevado potencial de adicción.
En 1938 se sintetiza la meperidina por la industria ale-
mana Hoechst, producto de la investigación de Schau-
mann y Eisleb. Con el desarrollo de la meperidina se
dispone del primer analgésico opioide completamente
sintético y se inician las investigaciones clínicas sobre
el uso de este fármaco, en lugar de la morfina, como
analgésico básico para anestesia intravenosa.
Los antagonistas de los receptores de los opioides,
naloxona y naltrexona se introducen en el año de 1940.
En 1949, Laborit de Francia puso en duda el concepto
clásico de que la anestesia general puede proteger a
un organismo del dolor quirúrgico por depresión de los
centros corticales y subcorticales (únicamente). Intro-
dujo un nuevo concepto basado en el bloqueo selecti-
vo, no sólo de la corteza cerebral sino del hipotálamo y
ciertos mecanismos autónomos celulares y endocrinos
que normalmente se activan en respuesta al estrés.
Diseñó el “cóctel lítico” consistente en la combinación
de cloropromacina, prometacina y meperidina. Cuando
se utilizaba ese método, que se denominó ganglioplejía
o neuroplejía, asociado con enfriamiento físico, se ob-
tenía un estado de “hibernación artificial” y podía
practicarse la operación sin la administración de
anestésicos convencionales.
La neurolepsia se define como la supresión hipotalá-
mica cortical y central. El estado de neurolepsia descri-
be un estado físico; difiere de la anestesia, que se refiere
a un cambio fisiológico, ambos bajo control por el anes-
tesiólogo. Estos términos ya habían sido ideados por
Oliver Wendell Holmes en 1846 cuando se le pidió que
denominara el estado de narcosis producido por el éter,
utilizado exitosamente por W.T.G. Morton el 16 de octu-
bre de 1846 (descubrimiento de la anestesia).
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J. DeCastro propuso por primera vez el término de
neuroleptoanalgesia para describir un estado de indife-
rencia e inmovilización, llamado mineralización, produ-
cido por la administración combinada del fármaco
neuroléptico (ataráxico) haloperidol y el analgésico
opioide fenoperidina.
El citrato de fentanilo fue desarrollado y sintetizado
en 1961 en los laboratorios Janssen de Bélgica, bajo la
dirección del doctor Paul Janssen. A pesar de que en la
actualidad se cuenta con nuevos analgésicos opioides,
la morfina y el fentanilo siguen siendo el “estándar de
oro” en anestesia y se toman como el prototipo para la
comparación de los nuevos analgésicos opioides intro-
ducidos para uso clínico. El mismo Janssen sintetiza e
introduce en 1963 el dehidrobenzoperidol (droperidol).
En ese mismo año, DeCastro y Mundeller popularizan
la técnica de la neuroleptoanalgesia con la combina-
ción de fentanilo-droperidol. Los pacientes que reciben
además una mezcla variable de óxido nitroso-oxígeno,
asociados a droperidol-fentanilo, no sólo presentan anal-
gesia y sedación sino también pérdida del conocimien-
to (se anestesian). Para definir este estado se emplea
el término neuroleptoanestesia. El droperidol tenía ca-
racterísticas farmacocinéticas (inicio lento y vida media
prolongada) incompatibles con el fentanilo, por lo que
su empleo se encuentra actualmente abandonado, ade-
más podía desencadenar el “síndrome neuroléptico.”
En 1973, se descubren en el sistema nervioso cen-
tral de animales y en el hombre los receptores opioides
y en 1975 se identifican los ligados endógenos para
estos receptores.2,3 Con estos descubrimientos se ini-
cia una extensa investigación en este campo dando
como resultado un conocimiento más amplio acerca de
los mecanismos neurofisiológicos y bioquímicos del
dolor, asimismo se logra identificar las vías anatómicas
ascendentes y descendentes y otras substancias neu-
rotransmisoras que intervienen en la neuromodulación
del dolor. 4 Conjuntamente con estos avances en las
neurociencias, los farmacólogos se dan a la tarea de
desarrollar y sintetizar una gran variedad de agentes
que interactúan con los receptores opioides. Algunos
de estos fármacos se reseñan a continuación.
En 1974 se sintetiza e introduce el sufentanilo, que
al igual que el fentanilo es un derivado de la fenilpiperi-
dina, pero con un mayor grado de afinidad por los re-
ceptores opioides y 10 veces más potente que el fenta-
edigraphic.com
nilo. En 1976 se introduce el alfentanilo, analgésico
opioide de rápido principio de acción y corta duración,
pero menos potente que el fentanilo.
Stanley propone en 1978 el uso del fentanilo como
agente anestésico primario en cirugía cardíaca, demos-
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Mario Villarejo-Díaz y cols.
trando que grandes dosis (hasta de 175 mg/kg), se aso-
ciaban con mínima respuesta a los estímulos del estrés
quirúrgico y una mejor estabilidad hemodinámica que
con la anestesia con morfina. El remifentanilo es otro
derivado fenilpiperidínico recientemente introducido en
anestesia. El remifentanilo tiene un perfil farmacocinético
único que le confiere un uso específico en las técnicas
de infusión continua en anestesia. Además de su pa-
rentesco estructural con la familia de los fentanilos, po-
see un enlace éster susceptible de ser metabolizado
por las colinesterasas plasmáticas y tisulares, lo que le
confiere una vida media terminal ultracorta de sólo 10
minutos.
Otros analgésicos opioides han sido desarrollados e
introducidos para uso en anestesia y clínica del dolor
en los últimos 15 años. 5 El butorfanol es un agente
agonista-antagonista. 2 o 3 mg de butorfanol producen
analgesia equivalente a 10 mg de morfina u 80 mg de
meperidina. La nalbufina es otro analgésico de acción
mixta agonista/antagonista, con acciones equipotentes
a la morfina, la buprenorfina es un opioide semisintético,
considerado un agonista parcial de los receptores mu,
es un derivado de la tebaína, 25 a 50 veces más poten-
te que la morfina (debido a su elevada liposolubilidad).
La dezocina es una aminotetralina, con acciones
agonista-antagonista; su potencia y la duración de su
efecto analgésico son semejantes a los de la morfina.
El tramadol es un análogo sintético de la codeína, este
nuevo agente produce analgesia a través de una ac-
ción agonista débil sobre los receptores mu y además
mediante el bloqueo de la recaptura de serotonina y
noradrenalina en el sistema nervioso central (SNC).
TERMINOLOGÍA
Los opiáceos, en sentido farmacológico estricto, es un
término que se aplica a las substancias derivadas del
opio, y en este grupo se encuentra la morfina, la codeína
y una gran variedad de congéneres semisintéticos y sin-
téticos derivados de ellas y de la tebaína, otro compo-
nente del opio. El término opioide es más amplio, pues
se aplica a todos los agonistas y antagonistas con acti-
vidad del tipo de la morfina, lo mismo que a los péptidos
opioides naturales y sintéticos. La palabra endorfina
es un término genérico que se refiere a las tres familias
de péptidos opioides endógenos: encefalinas, endor-
finas y dinorfinas. 5
El término narcótico, deriva de la palabra griega que
significa “estupor”. En una época se aplicó a cualquier
fármaco que indujera sueño, pero más tarde se le rela-
cionó con los opioides analgésicos potentes. Hoy se utili-
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za cada vez más con una connotación legal, para refe-
rirse a una gran variedad de substancias que son moti-
vo de abuso y que generan fármacodependencia. En
este artículo de revisión, se utilizará el término de
analgésicos opioides para referirse a las substancias
endógenas y agentes exógenos naturales y sintéticos
que se emplean en la práctica de la anestesia y clínica
del dolor. El término narcótico es confuso y carece de
utilidad en el contexto farmacológico actual, por lo que
se sugiere no utilizarlo.
OPIOIDES ENDÓGENOS
En 1975, se identifican por primera vez las substancias
endógenas en diversas estructuras del sistema nervio-
so central de varias especies animales y en el hombre,
designándosele con el nombre genérico de opioides
endógenos. El término opioide es derivado de la pala-
bra griega opio que hace referencia al jugo de la ama-
pola Papaver somniferum. Terenius y Wahlstrom por
un lado, y Hughes por otro, describieron la presencia
en cerebro de una sustancia endógena que parecía
comportarse como un ligando (agonista) de los recep-
tores opioides. Más adelante, Hughes y Kosterlitz iden-
tificaron en el encéfalo del cerdo dos pentapétidos, a
los que designan con el nombre de encefalinas. 6,7 Como
la secuencia de aminoácidos es prácticamente la mis-
Cuadro 1. Péptidos opioides y sus precursores.
Precursores Péptidos
Proencefalina Metionina-Encefalina
(Proencefalina A) Leucina-Encefalina
Heptapéptido
Octapéptido
Pro-opiomelanocortina Alfa-Endorfina
Delta-Endorfina
Beta-Endorfina
ACTH
Alfa-MSH
Beta-MSH
Delta-MSH
Pro-Dinorfina Alfa-Neo-Endorfina
(Proencefalina B) Beta-Neo-Endorfina
Dinorfina A
Dinorfina A
Dinorfina B
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
ma y sólo difieren en el aminoácido terminal se les lla-
ma metionina-encefalina (met-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-
Met) y leucina -encefalina (leu-enc = Tyr-Gly-Gly-Phe-
Leu) respectivamente. En 1976 Guillemin identificó y
edigraphic.com
aisló la beta endorfina. En 1980, Goldstein identificó la
dinorfina. 8
Se han identificado tres familias distintas de péptidos
opioides endógenos: encefalinas, endorfinas y
dinorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precur-
sor diferente y tiene una distribución anatómica caracte-
rística. Estos precursores se designan con los nombres
de proencefalina (también llamada proencefalina A), pro-
opiomelanocortina (POMC) y prodinorfina (también llama-
da proencefalina B). La POMC se fracciona en el organis-
mo mediante procesos enzimáticos y da origen a la hor-
mona estimulante de los melanocitos (HEM), hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) y beta-lipotropina (b-LPH);
dentro de la secuencia de los 91 aminoácidos que contie-
ne la b-LPH se encuentra la beta-endorfina y la HEM.
La prodinorfina produce más de 7 péptidos que con-
tienen la secuencia de aminoácidos de la leucina-
encefalina, entre ellos la dinorfina A (1-17), que se pue-
de segmentar más aún hasta dinorfina A (1-8), dinorfina
B (1-13) y alfa y beta-neoendorfina, que difieren entre
sí sólo por un aminoácido. El cuadro 1, muestra los pre-
cursores y las tres familias de péptidos opioides
endógenos.
Estructuras
Tir-Gli-Gli-Fen-Met
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu
Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-Fen
Tir-Gli-Gli-Fen-Met-Arg-Gli-Leu
Tir-Gli-Gli-Fen-Met—(1-16)
Tir-Gli-Gli-Fen-Met—(1-17)
Tir-Gli-Gli-Fen-Met—(1-31)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-10)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-9)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-17)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-8)
Tir-Gli-Gli-Fen-Leu—(1-13)
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DISTRIBUCIÓN DE PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS
Los péptidos opioides no se confinan solamente al sistema
nervioso central (SNC).5 La distribución de péptidos a partir
de la POMC es relativamente limitada dentro del SNC, de-
tectándose concentraciones altas en el núcleo arqueado,
que se continúan con amplitud hacia las áreas límbica y del
tallo encefálico y hacia la médula espinal. 9 La distribución
de la POMC corresponde a ciertas áreas del encéfalo hu-
mano en las que la estimulación eléctrica puede aliviar el
dolor.10 Los péptidos derivados de la POMC se encuentran
tanto en la parte intermedia como en la parte distal de la
glándula hipófisis, así como en las células insulares del
páncreas.
Los péptidos derivados de la prodinorfina y de la pro-
encefalina se encuentran distribuidos por todo el SNC,
y en muchos casos se les encuentra juntos. Aunque
cada familia de péptidos suele estar localizada en gru-
pos diferentes de neuronas, en ocasiones se expresa
más de una familia dentro de la misma neurona. 11 Tie-
ne implicación muy especial el que los péptidos de la
proencefalina se encuentren en áreas del SNC que es-
tán relacionadas con la percepción del dolor (láminas I
y II de la médula espinal, núcleo trigémino espinal y
substancia gris periacueductal).12 Participan también en
la modulación de la conducta afectiva, distribuyéndose
en las siguientes estructuras; amígdala, hipocampo,
locus ceruleus y corteza cerebral. En la regulación del
control motor (núcleo caudado y globus pálidus). Se
distribuyen y participan también en la regulación del sis-
tema nervioso autónomo (en bulbo raquídeo) y en la
eminecia media modulan funciones neuroendocrinas.
Aunque hay muy pocos fascículos de fibras encefali-
nérgicas largas, estos péptidos se encuentran ante todo
en las interneuronas con axones cortos. Los péptidos
derivados de la proencefalina se hallan también en la
médula suprarrenal y en los plexos nerviosos y las glán-
dulas exocrinas de estómago e intestinos.
Biosíntesis, transporte, depósito, liberación y me-
tabolismo de los péptidos opioides
Los precursores de los péptidos opioides son sinteti-
zados en los cuerpos neuronales, siendo divididos en
pequeños péptidos a lo largo de su migración axonal. A
nivel de la terminación axonal, los péptidos son alma-
cenados en vesículas y liberados en respuesta a cier-
edigraphic.com
tos estímulos. Los péptidos opioides endógenos ejer-
cen una acción inhibitoria de su propia liberación, a tra-
vés de autorreguladores presinápticos (retroalimenta-
ción negativa). 13 Estos efectos presinápticos de las
neuronas encefalinérgicas podrían ofrecer al menos en
110
Mario Villarejo-Díaz y cols.
parte, una explicación de los efectos analgésicos
paradógicos de la naloxona, observados en circunstan-
cias especiales.
El metabolismo o inactivación de los péptidos
opioides endógenos es de naturaleza enzimática y en
él participan aminopeptidasas y carboxipeptidasas.
Por otro lado, aunque los péptidos opioides endógenos
parecen actuar como neurotransmisores, moduladores
de la neurotransmisión o neuro-hormonas, su función fi-
siológica (en ausencia de estrés o presencia de dolor)
no ha podido dilucidarse en toda su extensión.
RECEPTORES DE OPIOIDES
En 1973, tres grupos de investigación trabajando en for-
ma separada con analgésicos opioides agonistas y an-
tagonistas radiomarcados identifican “la familia” de los
receptores opioides en el sistema nervioso central y pe-
riférico de animales y en el hombre. 13,14 Los receptores
opioides resultan ser los sitios específicos con los cua-
les interactúan los agonistas opioides endógenos y
exógenos y sus antagonistas para exhibir sus acciones
y efectos clínicos (ver adelante relación estructura-acti-
vidad).
Existen datos convincentes que demuestran que el
SNC tiene cuando menos tres clases principales de re-
ceptores de opioides, designados mu, kappa y delta,
también se cuenta con fuerte evidencia que indica la
presencia de varios subtipos de receptores de cada cla-
se. 5,13,14 Los estudios de fijación en receptores demues-
tran perfiles de selectividad diferentes para cada clase,
en tanto que los estudios funcionales han establecido
sus perfiles farmacológicos. Además, los estudios au-
torradiográficos han demostrado distribuciones únicas
para cada clase de receptor dentro del encéfalo y la
médula espinal. En el pasado, la designación de un re-
ceptor opioide único se basó en estudios con la naloxo-
na, que es un antagonista de todos los subtipos de re-
ceptores de opioides.
RECEPTORES MU
La mayor parte de los opioides utilizados en clínica son
relativamente selectivos por los receptores mu, lo que
refleja su similitud con la molécula de morfina. Sin em-
bargo, es importante señalar que los fármacos que son
relativamente selectivos en dosis estándar interactúan
con subtipos adicionales de receptores cuando se ad-
ministran en dosis suficientemente altas, lo que sugiere
posibles cambios en su perfil farmacológico.14,15 Algu-
nos fármacos, en particular los agonistas y los antago-
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nistas mixtos interactúan con más de una clase de re-
ceptor en las dosis clínicas habituales. Son de interés
particular las acciones de estos fármacos, puesto que
pueden actuar como agonistas en un receptor y anta-
gonistas en otro.
Los receptores mu se definieron al principio por su
afinidad con la morfina. No se han establecido otros
ligandos endógenos para este receptor, pero varios de
los péptidos opioides interactúan con los receptores mu.
La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptores
mu, que también poseen gran afinidad por las encefalinas.
Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez a
los receptores mu, pero no tanto como a los receptores
kappa.
Diversos grupos de investigación han identificado
morfina endógena en el encéfalo, lo que plantea la po-
sibilidad de que pueda ser el ligando natural de este
sitio. Aunque se han desarrollado agonistas muy selec-
tivos para los receptores mu, los antagonistas han sido
de máxima utilidad para definir los efectos farmacológi-
cos de los receptores mu. La morfina y otros agonistas
de los opioides del tipo de la morfina producen analge-
sia primordialmente por interacción con los receptores
mu de los opioides. Otras consecuencias de la activa-
ción de los receptores mu, incluyen depresión respira-
toria, miosis, reducción de la motilidad gastrointestinal
y sensación de bienestar y placer (euforia).
Con el empleo de antagonistas altamente selectivos
para los receptores mu, se ha demostrado la presencia
en el SNC de más de un subtipo de receptores mu. La
beta-funaltrexamina bloquea con carácter irreversible a
los receptores mu2 (a nivel raquídeo), en tanto que la
naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un
subtipo de receptor mu, denominado mu1 (localizado a
nivel suprarraquídeo). Con el empleo de estos antago-
nistas, los investigadores han establecido en modelos
animales, que la morfina puede desencadenar analge-
sia a nivel raquídeo, acción mediada por los receptores
mu2, o bien a nivel suprarraquídeo a través de los recep-
tores mu1. Sin embargo, cuando se administra morfina
por vía parenteral actúa de manera relevante en los re-
ceptores suprarraquídeos mu1. Tanto la depresión res-
piratoria como el estreñimiento por inhibición del tránsito
gastrointestinal, son efectos indeseables de la morfina y
algunos fármacos morfinomiméticos que se consideran
son mediadas a través de los receptores mu2.
RECEPTORES KAPPA
Los receptores kappa producen analgesia a nivel
raquídeo, y la dinorfina A es el ligando endógeno más
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han pro-
puesto varios subtipos del receptor kappa mediante es-
tudios de fijación con agonistas y antagonistas en ani-
males de experimentación.14 El compuesto U50,488H
edigraphic.com
es un agonista que marca de manera selectiva al subtipo
de receptor kappa 1, en tanto que la nor-binaltorfimidina
resulta ser el antagonista específico de éste receptor.
La administración raquídea de U50,488H produce anal-
gesia en modelos animales. La dinorfina A es el ligando
endógeno para el receptor kappa 1. Por otro lado, me-
diante estudios de fijación se propuso al subtipo de re-
ceptores kappa 2, pero aún no han podido dilucidarse
sus propiedades farmacológicas. También mediante es-
tudios de fijación se ha identificado el subtipo de los
receptores kappa 3, y se han establecido con cierta cla-
ridad sus propiedades farmacológicas. A diferencia de
los receptores kappa 1, que producen analgesia a nivel
raquídeo, los receptores kappa 3 suprimen el dolor por
medio de mecanismos suprarraquídeos. Los recepto-
res kappa 3 corresponden a los receptores del agonista-
antagonista nalorfina propuestos por varios investiga-
dores. Aunque los efectos farmacológicos de los recep-
tores kappa 3 se corrigen con relativa facilidad median-
te la administración de diversos antagonistas de los
opioides, no se han identificado antagonistas selecti-
vos del receptor Kappa 3.
Los fármacos que interactúan de manera selectiva
con los receptores kappa producen una analgesia que
no disminuye en los animales que se han vuelto tole-
rantes a los agonistas mu. Actúan principalmente a ni-
vel de la médula espinal, y producen miosis y depre-
sión respiratoria similar a los agonistas mu. En vez de
euforia, los agonistas kappa tienen efectos psicotomi-
méticos disfóricos (sensaciones de desorientación, mie-
do, ansiedad y despersonalización).
RECEPTORES DELTA
Las encefalinas resultan ser los ligandos endógenos de
los receptores delta. Varios investigadores han logrado
producir analgesia dental a niveles tanto raquídeo como
supraespinal, si bien el sistema espinal parece estar más
involucrado en este proceso. Se han identificado y pro-
puesto dos subtipos de receptores delta de los opioides,
con base en su sensisilidad diferencial para el bloqueo
por diversos antagonistas selectivos.14,15 El compuesto sin-
tético D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonista
con mayor afinidad por el subtipo de receptores delta 1,
en tanto que la deltorfina es un agonista que se fija prefe-
rentemente a los receptores delta 2. El naltrindol es un
antagonista altamente selectivo de los receptores delta 1,
111
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en tanto que el análogo benzofurano del naltrindol (NTB)
es el antagonista selectivo de los receptores delta 2.
No están claras las consecuencias de la estimulación
de los receptores delta de los opioides con la morfina, y
agonistas de los opioides del tipo de ésta en el ser hu-
mano.16 Sin embargo, la estimulación de los receptores
delta produce analgesia y efectos de refuerzo positivo
(potenciación) a nivel de los sitios suprarraquídeos, y
antinocicepción para los estímulos térmicos a nivel de
los sitios raquídeos.
OTROS RECEPTORES OPIOIDES
Desde el descubrimiento de los receptores opioides se
tuvo la sospecha de que no se trataba de una familia
uniforme de receptores, sino más bien de una
“superfamilia”de receptores de péptidos opioides.12,14 Se
dispone de suficiente evidencia experimental y clínica
de que cuando menos existen tres clases (y sus res-
pectivos subtipos) de receptores que participan y mo-
dulan la analgesia. El receptor mu fue primeramente
designado con base a su conocido agonista, la morfina;
y fue asociado con analgesia, miosis y depresión respi-
ratoria. El receptor kappa fue designado con base a los
estudios de un agonista conocido, la ketociclazocina, el
cual también produce analgesia pero con menos de-
presión respiratoria que morfina. El receptor delta iden-
tificado inicialmente en el vaso deferente del ratón, tie-
ne acciones similares al receptor mu y sus agonistas
(ligandos endógenos) son las encefalinas. Los recepto-
res kappa, mu y delta comprenden respectivamente el
50%, 40% y 10%, de los receptores opioides espinales.
Otros receptores opioides han sido propuestos: el re-
ceptor épsilon que muestra una notable especificidad por
la beta endorfina (ligando endógeno). El receptor épsilon
exhibe acciones similares al receptor mu. El compuesto
sintético SKF 10,047 fue utilizado para designar las pro-
piedades del receptor sigma, el cual está asociado a la
producción de excitación y disforia pero muestra pobre
efecto analgésico. El receptor sigma resulta muy intere-
sante pues su acciones no son revertidas (antagonizadas)
por la naloxona. La evidencia sugiere que los receptores
sigma son los receptores para la fenciclidina, también
conocido como polvo de ángel o PCP. En resumen los
receptores opioides más estudiados en función de la
analgesia son: mu, kappa y delta.
edigraphic.com
CLASIFICACIÓN DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Los analgésicos opioides de importancia en anestesia
y clínica del dolor pueden ser clasificados en tres gru-
112
Mario Villarejo-Díaz y cols.
pos, con base en el origen químico de cada agente.5,14
Así contamos con tres clases de opioides distribuidos
en la siguiente forma: Alcaloides Naturales del Opio,
Derivados Semisintéticos de los Alcaloides del Opio y
Opioides Sintéticos. El cuadro 2 muestra la clasifica-
ción de los analgésicos opioides de interés en la prácti-
ca de la medicina, anestesia y clínica del dolor con base
en la naturaleza química de estos fármacos.
El opio se obtiene de las cápsulas de las semillas no
maduras de la adormidera Papaver somniferum. En la
práctica actual de la anestesia se dispone de una gran
variedad de agentes con propiedades farmacológicas
semejantes a las de la morfina, pero no se ha demos-
trado que ninguno sea clínicamente superior para ali-
viar el dolor. Por tanto, la morfina y el fentanilo son el
“estándar de oro” y se conservan como el patrón de
comparación de los nuevos analgésicos que se emplean
en anestesia y clínica del dolor.
Por otro lado, también existen otras clasificaciones
de los analgésicos opioides que no aluden a su origen
químico, sino que se hace énfasis al tipo de interacción
farmacológica y efectos que exhiben a través de los
receptores opioides, o hacen referencia al grado de
potencia (relación dosis-efecto) que expresan clínica-
mente. Los analgésicos opioides desde el punto de vis-
ta funcional y farmacológico se clasifican según su ac-
ción y efectos sobre el tipo de receptor en donde se
fijan e interactúan, de esta manera se dividen en fárma-
cos agonistas (morfina, y algunos fármacos semisin-
téticos y sintéticos); agonistas parciales (buprenorfi-
na); agonistas-antagonistas (butorfanol, nalbufina,
pentazocina y dezocina); y antagonistas (naloxona y
naltrexona). El cuadro 2 muestra la categorización de
los analgésicos opioides con base en su acción y efec-
to sobre los receptores opioides.
Otra clasificación describe a los analgésicos opioides
como “débiles” o “fuertes”.5 Esta clasificación es la más
sencilla porque sólo la codeína y el propoxifeno son con-
siderados débiles; mientras que el resto de los
analgésicos opioides son considerados como fuertes
(algunos autores incluyen a la oxicodona e hidrocodona
como opioides débiles).
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Una vez identificados y aislados los receptores opioi-
des, la investigación se puede complementar mediante
procedimientos bioquímicos y fisicoquímicos plenamen-
te establecidos con la finalidad de determinar las rela-
ciones estructura-actividad y la conformación de la su-
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2 Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales

Cuadro 2. Clasificación de los analgésicos opioides. Otra manera de obtener información sobre los re-
ceptores es mediante procedimientos directos (bioquí-
Alcaloides naturales del opio micos o fisicoquímicos). Algunos de los métodos para
Derivados del fenantreno:
el estudio de la forma de interacción fármaco-receptor
Morfina
Codeína
Derivados de la benzilisoquinolina:
edigraphic.com
son los siguientes: resonancia del spin electrónico, fluo-
rescencia y otras técnicas espectrofotométricas. La ul-
Papaverina tracentrifugación analítica y la microfotografía electróni-
Tebaína ca de alta resolución proporcionan información acerca
de su tamaño, forma y densidad del receptor. La reso-
Derivados semisintéticos de los alcaloides del opio nancia magnética nuclear y la cristalografía por rayos-X
Derivados de la morfina:
proporciona datos con los que se puede deducir su estruc-
Oximorfona
Hidromorfona
tura secundaria o terciaria. Por último, el análisis secuen-
Heroína (diacetilmorfina) cial establece la estructura primaria de la macromolécu-
Derivados de la tebaína: la (o receptor).
Buprenorfina Estudios de REA con una serie de compuestos
Oxicodona analgésicos opioides dan por resultado una gran canti-
Derivados de la codeína: dad de material para deducir las propiedades del re-
Tramadol ceptor que interviene en su capacidad de aliviar el do-
lor. Se sabe que los analgésicos opioides actúan en las
Opioides sintéticos
Morfinanos: vías de dolor del sistema nervioso central y que todos
Levorfanol los congéneres estudiados penetran fácilmente la ba-
Nalbufina rrera hematoencefálica y llegan al cerebro y a la médu-
Naloxona la espinal (debido a su alta liposolubilidad). Sin embar-
Naltrexona go, en el pasado no se sabía la forma en que se llevaba
Fenilheptilaminas: a cabo el efecto analgésico ni cuáles eran los efectos
Metadona bioquímicos involucrados en lo particular.
Propoxifeno La figura 1 muestra la molécula de la morfina en su
Fenilpiperidinas:
representación plana habitual. Este agente fue considera-
Meperidina
Fentanil do por mucho tiempo como un derivado fenantrénico sus-
Sufentanil tituido, lo que efectivamente es; pero después se descu-
Alfentanil brió que el anillo piperidina era fundamental, aunque el
Remifentanil núcleo fenantrénico se podía modificar y aun eliminar sin
perder su acción analgésica. El átomo de nitrógeno de
este anillo es alrededor de 80% catiónico al pH fisiológico
(pK= 7.9), por lo que se supone que un elemento impor-
perficie receptora. Una forma indirecta de obtener in- tante en la interacción fármaco-receptor puede ser la unión
formación acerca de los receptores es mediante el es- iónica con un sitio aniónico en la superficie receptora.18
tudio de las relaciones estructura-actividad (REA).17 Los analgésicos opioides (del tipo de la morfina) se pue-
Para ello se selecciona un fármaco prototipo, (por ejem- den considerar como compuestos N-metilpiperidínicos con
plo, morfina) que produce su efecto farmacológico ca- anillos sustituyentes. Sólo se puede tener una compren-
racterístico (analgesia), se modifica después sistemáti- sión real de la geometría de la molécula con un modelo
camente su estructura molecular. Se quitan o se agre- molecular a escala. El modelo tridimensional de la D(-)-
gan sustituyentes en varias posiciones y en diferentes morfina se muestra en la figura 2. Es evidente la forma en
configuraciones estéricas. Una serie de estos fárma- “T”. El átomo de nitrógeno se encuentra en una superficie
cos químicamente relacionados se conoce como serie hidrofóbica plana que contiene nueve átomos de carbono,
de congéneres. Probando los miembros de una serie los del anillo de piperidina (C9, C14, C13, C15 y C16) y los
congenérica y al observar cómo se afecta su potencia del anillo parcialmente saturado (C13, C5, C6, C7, C8 y
biológica por las modificaciones en su estructura mole- C14). Los otros dos anillos sobresalen en el plano per-
cular, se pueden inferir conclusiones acerca del modo pendicular, con el grupo hidroxifenólico del C3 a una dis-
preciso de la interacción del fármaco con la superficie tancia máxima del nitrógeno. El átomo de oxígeno en C3
receptora, así como de la conformación del receptor. parece ser esencial para la actividad analgésica, lo que
113
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
Morfina
Figura 1.
Morfina
Figura 2.
sugiere que un puente de hidrógeno o un grupo amino en
el receptor pueda estabilizar el complejo fármaco-recep-
tor. El OH (hidroxilo) alcohólico en posición C6, la
insaturación de C7-C8 y el puente de oxígeno no son ne-
cesarios para la acción analgésica; un congénere sintéti-
co, el levorfanol, no contiene estos grupos, sin embargo,
es más potente que la morfina.14
Es evidente por el modelo molecular que los dos gru-
pos esenciales (nitrógeno y OH fenólico) no pueden
interactuar conjuntamente en un sitio receptor plano.
Por tanto, cabe suponer que el receptor opioide debe
tener la forma de una cavidad irregular, en la que pue-
de encajar la molécula de la morfina y hacer los contac-
tos necesarios en las diferentes paredes de la cavidad
receptora. Gran parte de las regiones hidrofóbicas que
comprenden la porción horizontal y vertical de la T, ideal-
mente entrarían en contacto íntimo con las regiones
hidrofóbicas de la superficie receptora, proporcionando
edigraphic.com
uniones por medio de las fuerzas de Van der Waals.
Este hecho se comprueba por la observación de que
en las series de analgésicos opioides los enantiómeros
L(+) son farmacológicamente inactivos; el hecho de que
no tengan actividad agonista ni antagonista, indica que
114
Mario Villarejo-Díaz y cols.
no entran al receptor por su geometría “equivoca-
da”.14,16,17
Otro analgésico sintético, la metadona (Figura 3) se
comporta como la morfina (lo cual es sorprendente), ya
que parece ser únicamente una cadena alifática que
contiene dos anillos bencénicos y un grupo terminal
dimetilamino. Sin embargo, el modelo revela que no sólo
es posible que sus átomos se arreglen en tal forma que
simulen la configuración de la morfina, sino que los fac-
tores estéricos obligan al compuesto a adoptar esta con-
figuración. Como se observa en la figura 2, se forma un
anillo pseudopiperidínico y los anillos bencénicos no
están libres por sí mismos para rotar alrededor del áto-
mo de carbono 4 de la cadena alifática (como se podría
pensar al examinar la representación plana de la es-
tructura) sino que están restringidos a una conforma-
ción parecida a la de los anillos correspondientes al
núcleo fenantrénico de la morfina. Además, de los dos
isómeros ópticos, es analgésico sólo la D(-) metadona,
que encaja en el receptor postulado. Por otro lado, la
meperidina, que parece ser un simple éter carboxílico
de la fenilpiperidina, no tiene centros de asimetría, aun-
que una de sus posibles conformaciones corresponde
a la de los compuestos D(-) de la serie de los analgésicos
opioides.18 La figura 4 muestra la estructura química de
la meperidina.
Ciertas modificaciones menores en la molécula de
la D(-) metadona subrayan el principio de “bondad de
ajuste” en las interacciones fármaco-receptor.
Por último, la sustitución de un alilo (-CH2 CH=CH2)
por un metilo en el átomo de nitrógeno produce un cam-
bio muy marcado. Estos compuestos se comportan como
antagonistas competitivos específicos de la analgesia (y
otros efectos) producidos por cualesquiera de los anal-
gésicos opioides. Por lo tanto, se cree que interactúan
Metadona
Figura 3.
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
Meperidina
Figura 4.
Morfina
Figura 5.
con los mismos receptores. Cuando se hacen estos cam-
bios a la morfina, el compuesto resultante, la nalorfina,
presenta una notable mezcla de acciones agónicas y an-
tagónicas; produce cierta analgesia y también es capaz
de bloquear la analgesia inducida por la morfina, depen-
diendo de la relación de las dosis. Las figuras 5 y 6 mues-
tran las representaciones de la morfina y de la nalorfina,
la flecha señala el grupo alilo presente en la molécula de
la nalorfina que es el responsable de la modificación de
la interacción con el receptor opioide (mezcla de accio-
nes agónicas y antagónicas). También existen los anta-
gonistas puros; el más usado en anestesia (y el antídoto
de elección para la sobredosis de analgésicos opioides)
es la naloxona, N-alilo oxidihidromorfinona. Este com-
puesto es de interés teórico y clínico, puesto que la abo-
lición completa de las propiedades de agonista (cuando
se compara con la nalorfina) deben atribuirse al grupo
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
edigraphic.com
Nalorfina
Figura 6.
Naloxona
Figura 7.
hidroxílico (-OH) en el carbono 14 (C14). Esta sustitu-
ción coloca el -OH directamente adyacente al átomo de
nitrógeno, bloqueando estéricamente la oportunidad de
interacción con el receptor en tal posición.19 La figura 7
muestra la configuración química de la naloxona, las fle-
chas indican los cambios con respecto a la molécula de
morfina.
En resumen, los analgésicos opioides son compues-
tos con una estructura química tridimensional que sue-
len presentar dos isómeros ópticos y en general sólo el
isómero levógiro muestra actividad analgésica. Existe una
íntima relación entre la estructura química estereoespe-
cífica y la actividad analgésica. El opioide de referencia
es la morfina que muestra una estructura pentacíclica
más o menos rígida en forma de “T”, un nitrógeno tercia-
rio de naturaleza básica, un carbono cuaternario, un hi-
droxilo alcohólico en posición seis y un hidroxilo fenólico
115
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
en posición tres, un grupo cetónico, un anillo aromático y
una estructura fenilpiperidínica (Figura 2).
Aunque las representaciones tridimensionales de es-
tos compuestos químicamente diversos parecen ser
bastante distintas, los modelos moleculares a escala
muestran ciertas características en común; este aspecto
se muestra con las líneas densas de la estructura de la
morfina que se ilustra en la figura 2. Entre las propieda-
des importantes de los opioides que se pueden alterar
mediante modificación estructural están su afinidad por
los diversos tipos y subtipos de receptores de los
opioides, su actividad como agonistas, agonistas par-
ciales, agonistas-antagonistas o como antagonistas, su
solubilidad en lípidos y su resistencia y/o fragilidad para
los procesos de biotransformación por el organismo.
Los agonistas opioides actúan sobre receptores de
manera estereoespecífica situados en el SNC y médu-
la espinal, así se han detectado su acción y posible fun-
ción en las siguientes estructuras: médula espinal lo-
calizados en las láminas I y II, en donde participan en la
percepción del dolor; en tallo cerebral se localizan en
la subtancia gelatinosa del tracto espinal y núcleo del
trigémino en donde intervienen con la percepción del
dolor en la cabeza, cara y cuello; en el núcleo del haz
solitario, núcleo comisural y núcleo ambiguo intervie-
nen con los reflejos vagales depresión respiratoria, su-
presión de la tos, hipotensión ortostática e inhibición de
la secreción gástrica.20,21 En área postrema, en el piso
del IV ventrículo tienen que ver con la generación de
náuseas y vómito (zona gatillo del vómito). En el locus
coeruleus intervienen en el desarrollo de euforia y sen-
sación de bienestar que causan la mayoría de los anal-
gésicos opioides agonistas (¿génesis de la farmacode-
pendencia?). En estructuras como la habénula, núcleo
interpeduncular y fascículo retroflexus que pertenecen
al sistema límbico, intervienen en el comportamiento
emocional, estado afectivo y desarrollo de euforia. En
área pretectal (núcleo óptico medio y lateral) conículo
superior, núcleo ventral y núcleo geniculado lateral,
participan en la producción de miosis. En el núcleo dor-
sal lateral y medial intervienen con efectos endocrinos.
Los receptores del núcleo accesorio de la vía óptica
intervienen en la modulación de la luz. En el núcleo
parabraquial tienen que ver con la producción de eufo-
ria parecida al locus coeruleus. En el diencéfalo se
encuentran receptores opioides en las siguientes es-
edigraphic.com
tructuras: infundíbulo de la hipófisis en donde intervie-
ne con las funciones endocrinas. La parte lateral me-
dial del núcleo talámico, la lámina talámica interna y
externa, núcleo intralaminar y núcleo paraventricular del
tálamo funcionan como sitios de relevo de la transmi-
116
Mario Villarejo-Díaz y cols.
sión del dolor y estímulos nociceptivos. En el telencé-
falo se encuentran los receptores densamente distri-
buidos en las siguientes estructuras: amígdala, que for-
ma parte del sistema límbico y que es un sitio muy im-
portante ante la experiencia afectiva que se produce
durante la sensación de dolor. En el núcleo caudado,
putamen, globus, palidus y núcleo acumbens partici-
pan en la producción de rigidez motora (tórax leñoso), y
catatonía en los animales de experimentación. En ór-
ganos subfornix, núcleo intersticial de la estría termina-
lis intervienen con efectos endocrinos.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los analgésicos opioides endógenos (encefalinas,
endorfinas y dinorfinas), y los analgésicos exógenos
naturales (morfina y codeína), así como los analgésicos
opioides semisintéticos (buprenorfina) y sintéticos
(fentanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo) tie-
nen mecanismos de acción que muestran su participa-
ción a nivel presináptico y postsináptico.5,14 A nivel
presináptico inhiben la liberación de la substancia P,
también inhiben la liberación de dopamina, noradrenali-
na y acetilcolina en el SNC. A nivel postsináptico dismi-
nuyen la actividad de la adenilciclasa, inhiben el dispa-
ro eléctrico espontáneo inducido por la estimulación
nerviosa nociceptiva y por la inyección de glutamato,
reducen la velocidad de la descarga neuronal e inhiben
la despolarización postsináptica.
Por lo menos parecen participar 3 mecanismos en
cuanto a la analgesia inducida por los opioides.22 Los
receptores de opioides de las terminaciones de los ner-
vios aferentes primarios median la inhibición de la des-
carga de neurotransmisores, incluso la substancia P.
La morfina antagoniza también los efectos de la subs-
tancia P administrada por vía exógena al ejercer accio-
nes inhibitorias postsinápticas sobre las interneuronas,
y sobre las neuronas de salida del haz espinotalámico
que transmiten la información nociceptiva hacia los cen-
tros superiores del cerebro. Tanto los agonistas delta
como los agonistas kappa parecen actuar de manera
semejante. Aunque no se ha definido con claridad el
circuito, todas las maniobras dan por resultado incre-
mento de la actividad en las vías bulboespinales
aminérgicas descendentes que ejercen efectos
inhibidores en procesamientos de la información
nociceptiva en la médula espinal. La analgesia causa-
da por receptores delta de los opioides es mediada por
vía raquídea a través del asta dorsal. Los modelos ani-
males sugieren que los agonistas a nivel de los recep-
tores kappa median la analgesia a nivel raquídeo y otro
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
subtipo de agonistas de los receptores kappa actúa a
nivel supraespinal.
FARMACOCINÉTICA
Los opioides en general se absorben bien por vía oral a
través del tracto gastrointestinal.2,5,14 El metabolismo de
primer paso (a nivel hepático), reduce el total de fárma-
co dando una biodisponibilidad baja y aún con los pre-
parados orales de morfina, la biodisponibilidad es sólo
25%, con un rango del 10 al 50%. En general los
analgésicos opioides se inactivan mediante conjugación
con el ácido glucurónico en el hígado originando
metabolitos activos e inactivos. Se eliminan por vía uri-
naria, en el 90% la eliminación del fármaco se realiza
sin metabolizarse. Una vez en el plasma la parte que
ha quedado libre del metabolismo de primer paso o la
que se ha administrado por vía intravenosa, se distribu-
ye en el plasma mediante el volumen plasmático hacia
los tejidos siguiendo la ruta según la perfusión del ór-
gano como sigue: tejidos altamente perfundidos (cere-
bro, hígado, riñones, corazón y pulmón), tejidos con
perfusión intermedia (intestinos y músculos), y tejidos
pobremente perfundidos (grasa y tejido conectivo).
Existen una serie de factores que influyen en el ac-
ceso a los receptores como son: el pH, el pKa y la
liposolubilidad. Todos los analgésicos agonistas son
aminas básicas y por lo tanto, altamente lipofílicos (con
excepción de la morfina), la alcalosis aumenta la canti-
dad de morfina que se une a las proteínas plasmáticas,
por cada aumento de 0.2 unidades del pH, el porcenta-
je de morfina aumenta hasta un 3%.
Los opioides más lipofílicos se absorben con facili-
dad a través de las mucosas nasal y bucal. Los que
tienen mayor solubilidad en lípidos se absorben tam-
bién por vía transdérmica (ver nuevos sistemas de apli-
cación). Cuando se encuentran concentraciones tera-
péuticas de morfina en el plasma, cerca del 33% del
fármaco está unido a las proteínas (principalmente a la
albúmina). La propia morfina no persiste en los tejidos,
y sus concentraciones tisulares son bajas 24 horas des-
pués de la última dosis.
Aunque el sitio primario de acción de la morfina es el
SNC, en el adulto sólo pasan pequeñas cantidades de
morfina por la presencia de la barrera hematoencefáli-
ca. En comparación con otros opioides más liposolu-
bles, como el fentanilo, sufentanilo, codeína, heroína y
metadona, la morfina atraviesa la barrera hematoence-
fálica a una tasa considerablemente más baja. Sin em-
bargo, cuando se administra morfina por vía peridural,
el paso al SNC ocurre tardíamente (a diferencia del fen-
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
tanilo), pudiendo aparecer en los pacientes depresión
respiratoria tardía potencialmente peligrosa. Las canti-
dades pequeñas de morfina administradas por vía peri-
dural o directamente en el líquido cefalorraquídeo, pue-
edigraphic.com
den producir analgesia profunda que durará de 12 a 24
horas. Sin embargo, se produce difusión rostral del fár-
maco en el LCR, la cual es la causa de la depresión
respiratoria tardía que aparece con la morfina. Con agen-
tes más lipofílicos como el fentanilo, meperidina e hi-
dromorfona, la absorción es más rápida por los tejidos
neurales, por tanto, los efectos aparecen en corto tiem-
po y sólo persisten de 4 a 6 horas, y la analgesia es
segmentaria y muy localizada.
El aumento de la albúmina aumenta proporcional-
mente el porcentaje de fijación, así la fijación proteíca
de la morfina es directamente proporcional a la con-
centración de albúmina. Esto significa que el porcenta-
je de morfina unido en el plasma a la albúmina permance
constante cuando las concentraciones de morfina va-
rían desde 5 a 4,500 ng. La temperatura también influ-
ye en la disponibilidad de los analgésicos opioides, de
tal forma que si aumenta la temperatura aumenta el pKa
y por tanto la disponibilidad del opioide.
La vía principal del metabolismo de la morfina es a
través de la conjugación con el ácido glucurónico dan-
do origen a metabolitos tanto activos como inactivos.5,14
La morfina-6-glucurónido, es el metabolito activo más
importante de la morfina y tiene acciones indistinguibles
de las de la molécula madre. La dosis de morfina-6-
glucurónido que se administra por vía parenteral es
aproximadamente el doble de potente que la dosis equi-
valente de morfina en modelos animales y en seres
humanos. Las diferencias entre morfina y morfina-6-
glucurónido se vuelven más acentuadas cuando se atra-
viesa la barrera hematoencefálica. Cuando se adminis-
tra por vía intraventricular o subaracnoidea a ratas o
ratones, el metabolito morfina-6-glucurónido resulta ser
100 veces más potente que la morfina original.
La morfina-6-glucurónido desempeña una función es-
pecial en las acciones generales de la morfina. Cuando
se administra crónicamente morfina, este metabolito
activo es responsable de una parte importante de las
acciones analgésicas de la morfina. De hecho, tras la
administración oral crónica las concentraciones sanguí-
neas de morfina-6-glucurónido exceden de manera sig-
nificativa los niveles plasmáticos de la morfina. Debido
a su mayor potencia y a sus niveles sanguíneos más
elevados, la morfina-6-glucurónido puede ser la causa
de la mayor parte de la actividad analgésica de la mor-
fina en pacientes que la reciben por vía oral de manera
crónica, como ocurre en clínica del dolor.
117
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2 Mario Villarejo-Díaz y cols.

La morfina-6-glucurónido se excreta por filtración
glomerular a través de los riñones. En casos de insufi-
ciencia renal sus concentraciones se pueden incremen-
tar dando origen a efectos indeseables potencialmente
peligrosos como consecuencia de su acumulación. Esto
explica su mayor potencia y la acción más prolongada
de la morfina en pacientes que cursan con alteraciones
de la función renal. En adultos jóvenes, la vida media
de la morfina es de 2 a 3 horas; la vida media del
metabolito activo morfina-6-glucurónido es de aproxi-
madamente 6 horas. En general, muy poca cantidad de
morfina se excreta sin cambios, la mayor parte de mor-
fina se elimina mediante filtración glomerular, principal-
mente como morfina-6-glucurónido. El 90% de la ex-
creción total ocurre durante las primeras 24 horas.
El cuadro 3 muestra las principales propiedades
farmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicos
opioides más importantes empleados en anestesia y
clínica del dolor.
Como se ha mencionado antes el sitio principal del
metabolismo de los analgésicos opioides es el hígado,
aunque también pueden participar otros órganos y teji-
dos.4,23 Una característica de casi todas estas biotrans-
formaciones es la de que los productos metabólicos son
más polares que los fármacos originales, por tanto, son
más fáciles de eliminar a través del riñón u otros órga-
nos de excreción. El hígado pertence a los tejidos alta-
mente perfundidos, y recibe alrededor del 20% del gas-
to cardíaco. El flujo sanguíneo hepático tiene implica-
ciones muy importantes en la farmacocinética de los
analgésicos opioides, de tal forma que los analgésicos
opioides con un elevado rango de extracción hepática
dependen del flujo sanguíneo hepático para su aclara-
miento; en tanto que, el aclaramiento de analgésicos
opioides con un bajo rango de extracción hepática es-
tará limitado por el metabolismo enzimático del híga-
do.23 De esta manera, la eritromicina que inhibe pode-
rosamente las enzimas del citocromo P450 puede re-
tardar el metabolismo del alfentanilo y causar una pro-
longada depresión respiratoria. El fentanilo y sufentani-
lo que tienen rangos de extracción hepática más eleva-
dos, no presentan este problema para su aclaramiento
cuando se asocian a eritromicina (ver interacciones de
los analgésicos opioides). Sin embargo, el propranolol
puede reducir el aclaramiento pulmonar del fentanilo.
Los antagonistas de los receptores H2 de histamina
como la cimetidina, ranitidina y famotidina, también han
sido asociados con una reducción del aclaramiento de
varios fármacos (incluyendo los analgésicos opioides).
El mecanismo puede envolver tanto una reducción del

Cuadro 3. Propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de los analgésicos opioides.

Coeficiente
Fármaco Vc(L/kg) Vd(L/kg) Cl(mL/kg/min) T1/2 beta (min)* de partición**

Morfina 0.23 2.8 15.5 134 1

Meperidina 0.6 2.6 12.0 180 21
Metadona 0.15 3.4 1.6 23 h 115
Alfentanilo 0.12 0.9 7.6 94 130
Fentanilo 0.85 4.6 21.0 186 820
Sufentanilo 0.1 2.5 11.3 149 1750
Remifentanilo ND 0.39 41.2 16 1,300
Buprenorfina 0.2 2.8 17.2 184 10,000
Nalbufina 0.45 4.8 23.1 222 ND
Butorfanol ND 5.0 38.6 159 ND
Dezocina ND 12.0 52.0 156 ND

Vc = Volumen central de distribución.

Vd = Volumen de distribución.
Cl = Aclaramiento.
edigraphic.com
*T1/2 beta = Vida media de eliminación.
**El coeficiente de partición está en relación a octanol/agua.
ND = Dato no disponible.
Modificado de O’Brien J, Fromm Hill H, Mater L: Patient controlled analgesic, pharmacokinetic and therapeutic considerations. Clin Pharmacokinetic 1993;
24:124-140.

118
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
flujo sanguíneo hepático como una inhibición de la acti-
vidad enzimática (más evidente con cimetidina). El re-
mifentanilo tiene una estructura diferente al resto de los
fentanilos, presenta un enlace éster susceptible de ser
metabolizado por esterasas plasmáticas y tisulares, lo
que explica su vida media de eliminación ultracorta (diez
min.). El aclaramiento del remifentanilo es tres o cuatro
veces mayor que el flujo sanguíneo hepático, lo que
está de acuerdo con un extenso metabolismo extrahe-
pático; además, su aclaramiento es constante e inde-
pendiente de la dosis o el peso. Su volumen de distri-
bución es pequeño y dosis-dependiente, lo que es com-
patible con una amplia distribución extravascular.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS GENERALES
DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Efectos cardiovasculares
Los efectos cardiovasculares aparecen con dosis ele-
vadas y fundamentalmente con opioides que producen
liberación de histamina.24,25 Causan bradicardia sinusal
por estimulación parasimpática central y esta bradicardia
se suprime con la atropina. No existe depresión del
inotropismo cardíaco en humanos, excepto con dosis
altas de meperidina. La estabilidad hemodinámica es
una característica muy importante de los analgésicos
opioides. Sin embargo, en asociación con otros depreso-
res cardiovasculares (ver más adelante interacciones),
pueden acentuar la bradicardia y causar hipotensión.
La morfina a dosis de 1 mg/kg/IV. durante 5 a 10 min no
suele provocar cambios circulatorios significativos en
pacientes en decúbito supino con o sin cardiopatías.
En la valvulopatía aórtica el volumen sistólico y el gasto
cardíaco pueden aumentar por reducción de las resis-
tencias vasculares sistémicas. En cardiópatas aumen-
tan las concentraciones plasmáticas de catecolaminas,
esta liberación es posterior a la histamina pero sigue
una curva paralela.
El fentanilo reduce las concentraciones de catecola-
minas plasmáticas, pero este efecto es dosis dependien-
te; a dosis de 15 mg/kg las eleva y a dosis de 50 mg/kg
las disminuye.26 La mayoría de los opioides disminuyen
el tono simpático y aumentan el tono vagal (parasimpá-
tico), sobre todo cuando se administran en bolo a dosis
elevadas. Estas dosis hipotensoras y su acción no está
contrarrestada por liberación de catecolaminas o por
un anticolinérgico como la atropina o por la administra-
ción de pancuronio.
Los pacientes dependientes de un tono simpático ele-
vado o de la administración exógena de catecolaminas
para mantener la función cardiovascular están más pre-
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
dispuestos a sufrir hipotensión tras la administración de
opioides.
La administración de opioides en anestesia puede no
evitar un aumento de la presión arterial especialmente
edigraphic.com
durante la intubación endotraqueal o la estimulación qui-
rúrgica profunda. Esta hipertensión está relacionada con
la actividad simpática y los reflejos cardiogénicos, ya que
puede aumentar la actividad simpática. La morfina y al-
gunos opioides producen descarga de histamina, que en
ocasiones desempeña una función de primera importan-
cia en la hipotensión. Sin embargo, la vasodilatación suele
bloquearse sólo en parte con antagonistas H1, pero se
corrige de manera eficaz con naloxona. La morfina en-
mascara también la vasoconstricción refleja causada por
el incremento de la PaCO2.
Los analgésicos opioides potentes como fentanilo,
sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo deben emplear-
se con precaución en los pacientes que tienen una dis-
minución del volumen sanguíneo, puesto que estos
agentes tienden a agravar el choque hipovolémico.
Todos los los analgésicos opioides agonistas que
interactúan con el receptor “mu” producen una dismi-
nución de la frecuencia cardíaca, esta disminución es
dependiente de la velocidad de administración más que
dependiente de dosis, y no siempre es atenuada por la
atropina y el glicopirrolato.
Potencialmente todos los analgésicos opioides pue-
den causar liberación de histamina con la consecuente
hipotensión, ésta puede minimizarse disminuyendo el
ritmo de infusión, colocando al paciente ligeramente en
Trendelenburg y optimizando los líquidos.27 La admi-
nistración repetida de propoxifeno conlleva el riesgo de
toxicosis cardiaca causada por la acumulación de
norpropoxifeno, metabolito que no responde a la ac-
ción antagonista de la naloxona.
Acciones sobre la ventilación
Todos los analgésicos opioides del tipo de la morfina
deprimen la respiración, en parte por un efecto directo
en los centros respiratorios del tallo encefálico.5,14 La
depresión respiratoria es notable incluso con dosis de-
masiado pequeñas para transtornar el conocimiento, y
se incrementa progresivamente al aumentar la dosis.
La morfina a dosis terapéutica en el ser humano depri-
me todas las fases de la actividad respiratoria (frecuen-
cia, volumen por minuto e intercambio de ventilación
pulmonar), y puede producir también respiración irre-
gular y periódica.
El mecanismo primario de la depresión respiratoria
producida por los analgésicos opioides consiste en una
reducción de la capacidad de reacción de los centros
119
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
respiratorios del tallo encefálico al CO2. Los analgésicos
opioides deprimen también los centros continuos y
bulbares que participan en la regulación del ritmo respi-
ratorio y en la capacidad de reacción de los centros
respiratorios bulbares a la estimulación eléctrica.
Todos los opioides que estimulan los receptores “mu”
y “delta” producen depresión respiratoria dosis-depen-
diente, por acción directa sobre el tallo cerebral (centro
respiratorio). Producen un aumento de la presión arte-
rial y alveolar del CO2. Disminuyen la respuesta a la
hipoventilación y a la hipoxia. Asimismo disminuyen la
respuesta del tallo cerebral al CO2,28 por lo que hay una
disminución de las pendientes de la curva de respuesta
al CO2 y de la presión de oclusión produciéndose un
desplazamiento a la derecha de la curva de respuesta
de la ventilación minuto al aumento de la presión arte-
rial de CO2.29,30 Reducen el estímulo respiratorio hipóxi-
co. Eliminan o atenúan el funcionamiento de los qui-
miorreceptores del cuerpo carotídeo. No afectan la va-
soconstricción pulmonar hipóxica. Disminuyen el estí-
mulo respiratorio asociado a aumentos de carga y a
aumento de las resistencias de las vías aéreas. Sobre
las vías respiratorias tienen efectos diferentes. Dismi-
nuyen el movimiento broncociliar, producen una dismi-
nución de la frecuencia respiratoria con un aumento
compensatorio del volumen corriente y aumentan las
resistencias de las vías aéreas.
Sistema nervioso central
En el ser humano, los analgésicos opioides del tipo de
la morfina, producen analgesia, somnolencia, cambios
del estado de ánimo y embotamiento mental. Un as-
pecto importante de la analgesia consiste en que ésta
se produce sin que se pierda el conocimiento.5,14
En ausencia de hipoventilación disminuyen el flujo san-
guíneo cerebral y la presión intracraneal. A nivel del EEG
se producen cambios con aparición de ondas delta. No
alteran la respuesta a los bloqueadores neuromusculares.
Analgesia producida por opioides tipo morfina
El alivio del dolor por los analgésicos opioides del tipo
de la morfina es relativamente selectivo, puesto que no
se ven afectadas otras modalidades de la sensibilidad
(tacto, temperatura, etc).14 Aunque a menudo persiste
algún dolor, los pacientes informan sentirse más cómo-
dos.31,32 Toda descripción clara de la acción analgésica
edigraphic.com
de los opioides debe incluir ciertas distinciones entre el
“dolor como sensación específica”, que se conduce por
estructuras neurofisiológicas definidas, y el “dolor como
sufrimiento”, (sensación original, más las reacciones
evocadas por esa sensación).33 Se acepta, en general,
120
Mario Villarejo-Díaz y cols.
que todos los tipos de experiencias dolorosas, sea que
se produzcan de manera experimental o que ocurran en
el terreno clínico como resultado de la patología, inclu-
yen tanto la sensación original como la reacción a ésta.
Importa también distinguir entre el dolor causado por la
estimulación de receptores nociceptivos y transmitido por
vías neurales intactas (dolor nociceptivo), y el que es
causado por lesión de estructuras neurales, y que en
general se caracteriza por su hipersensibilidad neural
(dolor neuropático).34-36 Aunque el dolor nociceptivo sue-
le responder bien a los analgésicos opioides, el dolor
neuropático reacciona mal a estos agentes y requiere
dosis más elevadas.
Fenómenos neuroexcitatorios
Los analgésicos opioides pueden originar fenómenos
neuroexcitadores como nistagmo, movimientos ocula-
res inespecíficos a la flexión de una extremidad y acti-
vidad tónico-clónica de una o varias extremidades pero
sólo en dosis elevadas. Al parecer estos fenómenos
estarían producidos por cambios en la concentración
de catecolaminas en las vías dopaminérgicas.37,38 Con-
traen el iris y actuan sobre la inhibición cortical del nú-
cleo de EDDINGER-WESTPHAL lo que produce con-
tracción pupilar. Las dosis terapéuticas de la mayoría
de los analgésicos opioides agonistas y en la intoxica-
ción por sobredosis es patognomónica la presencia de
pupilas puntiformes (punta de alfiler).
Termorregulación
Los analgésicos opioides alteran el punto de equilibrio
de los mecanismos hipotalámicos reguladores del calor,
de modo que la temperatura corporal suele disminuir un
poco.2,5,14 Sin embargo, una dosificación crónicamente
alta puede incrementar la temperatura corporal.
La meperidina a dosis de 25-50 mg/70kg/IV, es ca-
paz de disminuir los temblores en el 70-80% de los pa-
cientes en el postoperatorio. La meperidina resulta ser
el fármaco más eficaz para el control de los temblores
(shivering) en anestesia.39
Acciones sobre los sistemas gastrointestinal, renal
y vías biliares
Los opioides del tipo de la morfina alteran la actividad
del esfínter esofágico inferior.5,14 Retrasan el vaciado
gástrico mediante mecanismos centrales (nervio vago) y
periféricos (receptores opioides del plexo mientérico y
las terminaciones colinérgicas). Asimismo disminuyen la
percepción de los estímulos sensoriales en el recto e
inhiben la liberación de neurotransmisores implicados en
los reflejos locales de la pared gastrointestinal.
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
La morfina produce una acción antidiurética por libe-
ración de ADH. Los agonistas “k” producen diuresis de
agua libre porque inhiben la secreción de ADH. Aumen-
tan la presión del esfinter de ODDI (coledocoduodenal)
de manera dosis-dependiente por mecanismos opioides,
con excepción de la meperidina que tiene un efecto dual
no mediado por receptores.40
Todos los analgésicos opioides agonistas y los ago-
nistas-antagonistas aumentan la incidencia de náuseas
y vómitos ya que estimulan la zona quimiorreceptora
del área postrema de la médula potenciada por la acti-
vación de los núcleos vestibulares, estos efectos son
más intensos en el paciente ambulatorio. Esta acción
se controla con antieméticos (tipo metoclopramida, on-
dansetron o dosis bajas de droperidol), también aumen-
tan las secreciones gastrointestinales, reducen la acti-
vidad del sistema gastrointestinal y prolongan el tiempo
del vaciado gástrico.41
No hay evidencias directas de que los opioides pro-
duzcan alteración de la función hepática, pero la morfi-
na produce síntomas de cólico biliar con cambios en la
presión del esfínter.
Ocasionalmente, en pacientes despiertos el distrés
epigástrico asociado con el cólico biliar puede parecer
como una angina pectoris, el diagnóstico se hará dan-
do naloxona, si desaparece el cuadro es un problema
biliar, si aumenta será angina.
Sistema endocrino
Los analgésicos opioides actúan a nivel del hipotálamo,
inhibiendo la descarga de hormona liberadora de
gonadotropinas y del factor liberador de corticotropina,
con lo que diminuyen las concentraciones circulantes
de hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del
folículo (FSH), ACTH y Beta-endorfina.42 Como resulta-
do de las concentraciones disminuidas de hormonas
tróficas hipofisiarias, disminuyen las concentraciones
de testosterona y cortisol en el plasma.
Los analgésicos opioides modifican las respuestas
neuroendocrinas y metabólicas al estrés.43,44 Esto ocu-
rre principalmente con los analgésicos opioides poten-
tes como el sufentanil y el fentanilo más que con la mor-
fina. Durante el estrés quirúrgico de la derivación
aortocoronaria no son capaces de bloquear la hormona
antidiurética (ADH), hormona de crecimiento y
catecolaminas.26,45
Efectos sobre el aparato reproductor
Las dosis terapeúticas de morfina pueden prolongar el
trabajo de parto.5,14 Si el útero se ha vuelto hiperactivo
por acción de agentes oxitócicos, la morfina tenderá a
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
restaurar el tono, la frecuencia y la amplitud de las con-
tracciones hacia valores normales. Además, los efec-
tos centrales de la morfina pueden afectar el grado en
que la parturienta es capaz de colaborar con el parto.
edigraphic.com
Puede incrementarse la mortalidad neonatal cuando se
administran de manera imprudente opioides del tipo de
la morfina durante el trabajo de parto, a consecuencia
de estos factores y de la gran sensibilidad del neonato
al efecto depresor respiratorio de estos fármacos.
En general, los analgésicos opioides del tipo de la
morfina se consideran seguros y no teratogénicos en la
mujer embarazada.46 Atraviesan la barrera placentaria
y la madre adicta puede causar adicción en el neonato.
Se han empleado como analgésicos en el parto, sobre
todo la meperidina.39,46 Todos los analgésicos opioides
pueden producir depresión respiratoria fetal, la cual
puede ser antagonizada con la administración de
naloxona.
Efectos sobre la musculatura esquelética y la unión
neuromuscular
En dosis clínicas no afectan para nada la musculatura
pero a altas dosis el fentanilo por vía intravenosa pue-
de producir un cierto grado de rigidez, apareciendo con
dosis de 80-200 mg/kg, tanto en el período perioperatorio
como en el postoperatorio y lo mismo podría ocurrir para
el sufentanil.14,45
El mecanismo por el que se produce rigidez no está
totalmente clarificado y se han invocado determinadas
teorías. Lo que si se ha reportado es una glotis rígida
cerrada y una obstrucción de las vías aéreas supragló-
ticas. La rigidez torácica (tórax leñoso), que se observa
en los humanos tras la administración rápida o en dosis
elevadas de potentes agonistas de opioides (como la
familia de los fentanilos), puede ser mediada por el mis-
mo mecanismo que en las ratas y otras especies ani-
males desencadena un estado catatónico.5,14
Efectos sobre la piel
Las dosis terapéuticas de morfina producen dilatación
de los vasos sanguíneos cutáneos.5,14 A menudo se en-
rojece la piel de cara, cuello y parte alta del tórax. Estos
cambios pueden deberse en parte a la descarga de
histamina, y quizá sean la causa de la sudación y de
parte del prurito que ocurre en ocasiones después de la
administración de morfina por vía general.25 Es probable
que la descarga de histamina explique la urticaria que
suele observarse en el sitio de inyección; este fenómeno
no es mediado por los receptores de opioides, ni blo-
queado por la naloxona. Se observa con morfina y
meperidina, pero no con oximorfona, metadona, fentanilo,
121
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo.27 El prurito, particu-
larmente a nivel nasal, que se observa principalmente
con el fentanilo, puede deberse en parte a efectos de los
opioides en el SNC, puesto que lo provocan los opioides
que no descargan histamina y se antagoniza rápidamente
con dosis pequeñas de naloxona.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS
OPIOIDES EMPLEADOS EN ANESTESIA
Morfina
Es el prototipo de opioide con el que se comparan to-
dos los demás. Produce las acciones mencionadas
anteriormente, analgesia, euforia, sedación y disminu-
ción de la capacidad de concentración. Se absorbe bien
pero tiene una biodisponibilidad baja debido al metabo-
lismo de primer paso a nivel hepático. Cuando se admi-
nistra por vía intramuscular tiene una duración de 4
horas.47 Tras su administración intravenosa las concen-
traciones plasmáticas no se correlacionan con su acti-
vidad farmacológica, probablemente por la dificultad
para atravesar la barrera hematoencefálica debido a su
escasa liposolubilidad, alto grado de ionización, pH, fi-
jación proteica y rápida conjugación con el ácido glucu-
rónico.14,47 Se metaboliza en el hígado dando 2 metaboli-
tos 3 y 6 glucurónicos. La administración de 1 mg/kg/IV,
en pacientes normovolémicos en decúbito supino no
produce bradicardia ni hipotensión, pero al cambiar de
la posición supina a ortostatismo causa hipotensión or-
tostática y síncope. Puede producir hipotensión por libe-
ración de histamina. Puede ejercer una acción directa
sobre el nodo sinoauricular y originar bradicardia.
Fentanilo
El fentanilo es un derivado sintético de las fenilpiperidi-
nas,48 entre 25 y 75 veces más potente que la morfina y
de duración más corta (Cuadro 2). La figura 8 muestra
la estructura química del fentanilo. Es altamente liposo-
luble por lo que atraviesa rápidamente la barrera hema-
toencefálica y se distribuye rápidamente hacia múscu-
lo y tejido pulmonar donde se inactiva el 75%: cuando
se administra en dosis altas o en infusiones prolonga-
das la disminución de la concentración plasmática es
lenta por lo que lo mismo que la analgesia, puede per-
sistir la depresión respiratoria.49 Se metaboliza por hi-
droxilación e hidrólisis aromática. Las principales ca-
edigraphic.com
racterísticas farmacocinéticas del fentanilo se muestran
en el cuadro 3 (ver antes). En la clínica se emplea en
diferentes dosis: a 1-2/mg/kg es analgésico, a 2-10 mg/kg
puede atenuar las respuestas previas a la intubación y
a dosis de 50-150 mg/kg se ha empleado aisladamente
122
Mario Villarejo-Díaz y cols.
Fentanilo
Figura 8.
para anestesia general (en cirugía cardíaca), lo que pro-
porciona condiciones hemodinámicas estables, ausen-
cia de liberación de histamina, ausencia de depresión
miocárdica y protección del organismo frente al estrés.50
Como desventajas tienen que no previene las respues-
tas adrenérgicas al dolor en pacientes con función ven-
tricular izquierda buena y la depresión respiratoria posto-
peratoria residual.
Se dispone actualmente de fentanilo en presenta-
ciones para administración no parenteral, en forma oral
(paletas) y en forma de parches para aplicación
transdérmica (ver nuevos sistemas de aplicación). La
vía oral es una preparación de citrato de fentanilo que
contiene el equivalente a 5-20 mg/kg. La presentación
en paletas se administran en el período preoperatorio
para facilitar la inducción de la anestesia, especial-
mente en los niños.
La depresión postoperatoria de la ventilación puede
ser debida al secuestro que se produce del fentanilo en
los fluidos gástricos ácidos. El fentanilo aquí secues-
trado se absorbe posteriormente en el intestino delga-
do (ciclos de excreción-absorción) pasando a la circu-
lación y aumentando la concentración plasmática con
lo que aumenta la concentración a nivel del receptor y
por tanto su acción. El segundo pico plasmático del
fentanilo puede ser también debido al lavado pulmonar
a que éste es sometido.30,50
El control barorreflejo del seno carotídeo está deprimi-
do por 10 mg/kg en los neonatos. La bradicardia es mucho
más importante que la que se produce con la morfina,
debido a sus acciones vagal y estravagal del fentanilo.
Sufentanilo
Es un análogo del fentanilo, también derivado de las
fenilpiperidinas, es entre 5 y 10 veces más potente que
éste, con mayor afinidad por los receptores opioides.50
La vida de eliminación es intermedia entre el fentanilo y
el alfentanilo. Tiene una vida media de eliminación pro-
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
longada en los ancianos, y una alta afinidad por los te-
jidos gracias a su naturaleza lipofílica. Se fija fuerte-
mente a las proteínas plasmáticas, de manera específi-
ca a la glicoproteína ácida. Se metaboliza principalmente
en el hígado por N-dealquilación. Las características
farmacocinéticas del sufentanilo se observan en forma
comparativa con otros analgésicos opioides en el cua-
dro 3 (ver antes). La estructura química del sufentanilo
se ilustra en la figura 9.
Se utiliza en anestesia y produce una analgesia de
larga duración, pero proporciona una inducción más rá-
pida y una extubación también más rápida que con la
morfina o el fentanilo. El tiempo de recuperación de la
respiración espontánea es semejante al del fentanilo. Se
pueden realizar anestesias únicamente con este opioide.
La reducción de la CAM es la misma que con el fentanilo
cuando se asocia con enflurano y otros potentes
anestésicos inhalatorios.51,52 Probablemente se necesi-
tan fármacos coadyuvantes como óxido nitroso o
benzodiacepinas para la realización de anestesias co-
rrectas. Produce escasos efectos sobre la respuesta
hemodinámica en pacientes con buena función ventricular
pero las respuestas al dolor no son predecibles.
Es el opioide más potente que actualmente tenemos
en anestesia. Estudios en ratas demuestran una disminu-
ción de la CAM del 90% con infusiones de 1 x 103 mg/kg/
min y serían suficientes para completar una anestesia.
Alfentanilo
El alfentanil pertenece también a la familia de los fenta-
nilos, por tanto químicamente es derivado sintético del
núcleo de las fenilpiperidinas. Es pues un análogo del
fentanilo con una potencia inferior a 1/3 o 1/50 de éste,
con una liposolubilidad menor y una fijación proteica más
Sufentanilo
Figura 9.
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
elevada.53 Su vida de eliminación está prolongada en el
cirrótico y disminuida en el niño. Se metaboliza median-
te N-dealquilación y glucuronoconjugación. Su metabo-
lismo puede ser inhibido por la eritromicina (ver interac-
edigraphic.com
ciones adelante). Los dos factores que contribuyen al
menor volumen de distribución del alfentanilo son su baja
liposolubilidad y su elevada unión a proteínas plasmáti-
cas. En el caso del alfentanilo, la terminación del efecto
clínico se debe principalmente a la eliminación del fár-
maco; por tanto, la duración de su efecto depende me-
nos del tiempo y de la cantidad de la dosis que en el
caso del fentanilo. Las características farmacocinéticas
y físico-químicas del alfentanilo se presentan en forma
comparativa en el cuadro 3.
Clínicamente a dosis de 100-300 mg/kg produce una
pérdida de la consciencia en 45 segundos. En el man-
tenimiento se usa a dosis de 25-150 mg/kg/h, combina-
do con anestésicos inhalatorios. Aumenta la presión de
las vías biliares de forma semejante al fentanilo pero
con una duración menor.
Se han comparado los efectos secundarios intraope-
ratorios y los tiempos de recuperación clínica del alfen-
tanilo con los del fentanilo.54 Las pacientes que recibie-
ron fentanilo en cirugía ginecológica ambulatoria de cor-
ta duración presentaron una mayor incidencia de rigidez
de la pared torácica y depresión respiratoria, en tanto
que, las que recibieron alfentanilo mostraron una mayor
incidencia de bradicardia leve e hipotensión moderada,
pero no se apreciaron diferencias significativas en la in-
cidencia de náusea y vómitos postoperatorios (NVPO),
mareos o vértigos excesivos.49,54 Los tiempos de recupe-
ración inmediata (despertar y orientación) resultaron más
cortos con alfentanilo (dosis de 15 a 40 mg/kg) que con el
fentanilo (dosis de 1.5 a 6 mg/kg). Con dosis mayores de
ambos opioides (alfentanilo 15 mg/kg o fentanilo 5 mg/kg),
los parámetros de recuperación tardíos mostraron una
mejoría más rápida en los tiempos de deambulación y
reanudación de su actividad en casa.
Debido al perfil farmacocinético del alfentanilo (me-
nor volumen de distribución, mayor eliminación), su efec-
to analgésico se disipa rápidamente, por tanto, la dosi-
ficación en bolo con alfentanilo para mantenimiento de
la anestesia produce efectos impredecibles. Varios in-
vestigadores han reportado que las dosis en bolo de
alfentanilo para mantener la anestesia se asociaban con
movimientos de extremidades y taquicardia e hiperten-
sión (analgesia insuficiente) en forma intermitente. La
técnica recomendable que se ajusta al perfil farmacoci-
nético del alfentanilo es la administración mediante in-
fusión continua o variable. La administración de alfen-
tanilo ofrece ventajas y una relación costo-beneficio de
123
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
suma importancia en la práctica de la anestesia: 1.- se
utiliza una dosis menor de alfentanilo, 2.- produce una
menor depresión respiratoria y rigidez muscular intrao-
peratoria, y 3.- los tiempos de despertar, orientación y
deambulación son significativamente más cortos.
El alfentanilo comparte los efectos indeseables típi-
cos de los opioides. Produce depresión respiratoria, pero
de duración más corta que después de fentanilo.55 El
nivel plasmático medio con el cual se reanuda la respi-
ración espontánea después de la anestesia con alfen-
tanilo se ha estimado en 226 + 10 ng/mL. Sin embargo,
se ha informado de depresión respiratoria y de paro res-
piratorio tardío, aproximadamente 60 minutos después
de la interrupción intraoperatoria durante la infusión pro-
longada de alfentanilo. Cuando se detectó el paro res-
piratorio, la concentración plasmática de alfentanilo era
de 95 ng/mL. Esta concentración elevada de alfentanilo
sugiere un fenómeno de redistribución o bien una satu-
ración de los mecanismos de biotransformación hepáti-
ca y/o de los mecanismos de eliminación renal. El al-
fentanilo también puede producir rigidez, y causar afec-
tación de las estructuras laríngeas y faríngeas, así como
del tórax y extremidades que acentúan la depresión
ventilatoria (más frecuentemente con dosis altas). Otros
efectos indeseables del alfentanilo (y de la familia de
los fentanilos) son la náusea y los vómitos, que se pre-
sentan con una incidencia semejante al fentanilo, y la
bradicardia dependiente de la estimulación vagal.
Remifentanilo
El remifentanilo es un derivado fenilpiperidínico perte-
neciente a la familia de los fentanilos con característi-
cas farmacocinéticas únicas (cuadro 3). Su estructura
química tiene un enlace éster que puede ser metaboli-
zado por las esterasas plasmáticas y tisulares, lo que
le confiere una vida media de eliminación ultracorta de
sólo 10 minutos.56 El aclaramiento del remifentanilo es
tres o cuatro veces mayor que el flujo sanguíneo hepáti-
co, lo que sugiere un extenso metabolismo extrahepáti-
co; además, su aclaramiento es constante e independien-
te de la dosis o del peso. Su volumen de distribución es
pequeño y dosis-dependiente, lo que es compatible con
una amplia distribución extravascular.57 El tiempo reque-
rido para la disminución de la concentración efectiva al
50% de los fentanilos es:
Remifentanilo 3.65 min.
Sufentanilo 33.9 min.edigraphic.com
Alfentanilo 58.5 min.
El remifentanilo es un analgésico opioide agonista de
los receptores mu, su cociente de potencia de una dosis
124
Mario Villarejo-Díaz y cols.
en bolo entre remifentanilo y alfentanilo es de aproxima-
damente 20:1, y el de infusiones de estos dos fármacos
es de aproximadamente 10:1. La duración de la analgesia
y la depresión respiratoria después de bolos equipotentes
únicos de remifentanilo y alfentanilo son similares.58 La
depresión cardiovascular (hipotensión y bradicardia) y la
liberación de histamina son mínimas. El remifentanilo es
un típico opioide agonista de los receptores mu, por tanto
comparte los efectos indeseables característicos de los
opioides, entre ellos depresión respiratoria, rigidez, náu-
seas y vómitos; la frecuencia relativa de náuseas y vómi-
tos con respecto a la de otros opioides todavía no se ha
determinado en forma precisa. La rigidez torácica y de
extremidades se ha observado de manera más frecuente
que con alfentanilo de acuerdo a un informe preliminar
presentado por el profesor Kelly, P.* Consideramos que
esto pudo haberse debido a que se utilizaron dosis de
infusión ligeramente altas de remifentanilo.
También se ha evaluado la opción de proporcionar
una analgesia postoperatoria adecuada, mediante una
infusión continua. El rápido principio de acción y final
del efecto, que es independiente de la dosis y duración
de la administración, le permiten una amplia utilidad al
remifentanilo en infusión continua, principalmente en las
técnicas de anestesia ambulatoria, con escaso riesgo
de una recuperación prolongada.58,59 El remifentanilo tie-
ne un mínimo riesgo de producir liberación de histamina
y estimulación vagal.
Finalmente, consideramos que las características
farmacocinéticas únicas del remifentanilo le confieren una
gran versatilidad empleado en infusión continua para com-
plementar el estado anestésico, tanto con los modernos
anestésicos inhalatorios (sevoflurano y desflurano) como
con agentes intravenosos (particularmente el propofol).
Las técnicas de administración continua con remifentanilo
ofrecen ventajas farmacocinéticas significativas que se
traducen en una mejor relación COSTO-BENEFICIO, en-
tre las cuales se destacan las siguientes:
1) Se requiere de menores dosis durante la cirugía, con
lo que se obtiene un ahorro importante en el costo
global del procedimiento anestésico (reducción de la
CAM y de la concentración de propofol).
2) Control preciso de la profundidad de la analgesia du-
rante el transoperatorio (ajuste rápido de la dosis ante
el estímulo quirúrgico).
3) Rápida terminación de sus efectos al interrumpir la
administración (sin efecto acumulativo).
* Comunicación personal.
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
4) Tiempos de despertar, orientación, deambulación y des-
carga del hospital significativamente más cortos (otro
ahorro adicional al costo global de hospitalización).
5) No presenta el riesgo de depresión respiratoria al cie-
rre de la infusión, aún tras su administración prolon-
gada (ausencia de redistribución, saturación del me-
tabolismo y/o de los mecanismos de eliminación).
6) Mínimos efectos indeseables.
Todas estas ventajas que ofrece el remifentanilo es-
tán dadas fundamentalmente por el perfil farmacociné-
tico único que lo distingue de manera significativa de
los otros congéneres de la familia de los fentanilos. El
cuadro 4 resume las características más relevantes de
la familia de los fentanilos en forma comparativa.
OPIOIDES AGONISTAS-ANTAGONISTAS
Y AGONISTAS PARCIALES
Los fármacos agonistas-antagonistas y agonistas
parciales se caracterizan por su fijación a los recepto-
res opioides produciendo efectos variables que reflejan
su unión al receptor. Los fármacos agonistas semejan-
tes a la morfina que se fijan a los receptores “mu” y
compiten con ellos, presentan actividad analgésica
supraespinal y depresión respiratoria dosis-depen-
diente, dependencia física y euforia. Los agonistas-
antagonistas se fijan a los receptores “mu” y producen
también analgesia compitiendo con los agonistas a este
nivel.
Una característica farmacológica muy importante de los
fármacos agonistas-antagonistas es su capacidad de ac-
tuar como agonistas, produciendo toda la gama de efec-
tos típicos de la morfina (en ausencia de dosis previa de
morfínicos), pero en presencia de morfina o de otros po-
tentes agonistas opioides, se comportan como antagonis-
tas (revierten todos los efectos de los morfínicos).
La buprenorfina y agentes en investigación como el
meptazinol, el profadol y propiran tienen una alta afini-
dad por los receptores “mu” pero una baja actividad in-
trínseca (eficacia), es decir son agonistas parciales, com-
parados con potentes agonistas como la morfina o la fa-
milia de los fentanilos.60 La nalorfina, pentazocina,
nalbufina y butorfanol, son antagonistas competitivos
sobre los receptores “mu” y bloquean los efectos de los
agonistas (parecidos a la morfina) pero mantienen acti-
vidad sobre estos receptores (kappa y sigma). Estos
agentes son designados como agonistas-antagonistas y
producen sus efectos analgésicos por acción sobre los
receptores “kappa”, en tanto que los efectos disfóricos
se deben a su acción sobre los receptores “delta”.
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
Pentazocina
La pentazocina tiene acción analgésica primaria y acti-
vidad agonista sobre los receptores kappa. Administra-
da parenteralmente es aproximadamente la cuarta par-
edigraphic.com
te de potente que la morfina, pero exhibe un “efecto
techo” (ceilling), tanto para la depresión respiratoria
como para los efectos analgésicos. Dosis que oscilan
entre 30 y 50 mg no producen aumentos proporciona-
les en la depresión respiratoria o la analgesia. Sin em-
bargo, si se incrementan estas dosis hay una alta inci-
dencia de disforia, efectos psicomiméticos y efectos
alucinatorios.5,14
Los cambios cardiovasculares producidos por la pen-
tazocina son significantemente particulares en pacien-
tes con función miocárdica reducida. Aumenta las pre-
siones sistémicas así como en la arteria pulmonar, a
nivel del ventrículo izquierdo y el trabajo cardíaco. Au-
menta las concentraciones plasmáticas de catecolami-
nas en relación con la depresión respiratoria o acumu-
lación del CO2. La pentazocina tiene un uso limitado
para el anestesiólogo debido a los efectos disfóricos y
a los efectos cardiovasculares, además sus efectos anal-
gésicos son limitados.61 Puede provocar un abuso po-
tencial y dependencia física muy rápidamente. Cuando
se da en dosis terapéuticas en sujetos dependientes a
la heroína o morfina, la pentazocina puede provocar sín-
drome de abstinencia como resultado de sus acciones
antagonistas sobre receptores “mu”.
Butorfanol
El butorfanol es un analgésico medianamente potente
con efectos antagonistas sobre los receptores “mu”.
Puede ser utilizado antes o después de agentes tipo
morfina, sin que se altere profundamente su acción
analgésica. Puede provocar un aumento en la ventila-
ción porque aumenta la respuesta del CO2 después de
la administración de fentanilo/N2O e isoflurano.28
Es aproximadamente 5 veces más potente que la
morfina. En dosis parenterales de 2-3 mg se producen
depresión respiratoria y analgesia equivalente aproxi-
madamente a 10 mg de morfina con un período de
latencia, pico y duración de acción similar a la de ésta.
La depresión ventilatoria potencia analgésica no au-
mentan proporcionalmente con la dosis.62 En perros el
butorfanol disminuye la CAM del enflurano desde un
11% con dosis de 0-1 mg/kg. Dosis 40 veces más ele-
vadas no producen disminuciones paralelas de la CAM
Aunque el butorfanol se ha empleado como anestési-
co primario y ha sido utilizado con éxito en asociación
con óxido nitroso o con agentes inhalatorios en téc-
nicas anestésicas balanceadas, sus efectos cardio-
125
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
vasculares son similares a los de la pentazocina por
lo que hay que tener cuidado. Los agentes coadyu-
vantes para la anestesia balanceada en combinación
con butorfanol aumentan la depresión miocárdica lo
que es importante sobre todo en pacientes con afecta-
ción cardiaca, pero probablemente no tiene un signifi-
cado clínico en pacientes sanos.
Nalbufina
La nalbufina es un agente agonista-antagonista y está re-
lacionada estructuralmente con la oximorfona y con el an-
tagonista naloxona.14 Actúa sobre los receptores “mu”, pro-
duce efectos analgésicos por acción sobre los receptores
“kappa” y es un antagonista moderadamente potente so-
bre los receptores “mu”.34 Se considera equipotente con
la morfina de tal forma que una dosis de 10 mg de nalbu-
fina intramusculares equivalen aproximadamente a 10 mg
de morfina intramuscular. Tiene un período de latencia,
pico y duración de acción similares a la de la morfina. Pro-
duce escasos efectos indeseables pero estos fundamen-
talmente son de origen psíquico.37,38 Puede producir sín-
drome de abstinencia en sujetos dependientes de agen-
tes parecidos a la morfina (acción antagonista). El abuso
potencial es similar al de la pentazocina. Teniendo en cuen-
ta su baja incidencia de efectos colaterales psíquicos y la
estabilidad hemodinámica que se ha encontrado con al-
tas dosis se podría pensar en que fuese un fármaco efec-
tivo para revertir la depresión ventilatoria de los agentes
que actúan sobre los receptores agonistas “mu” mante-
niendo niveles razonables de analgesia. Se ha utilizado
para antagonizar la depresión ventilatoria producida por
dosis moderadas y altas de fentanilo.29,63 Altas dosis de
0.1-0.3 mg/kg/IV, se han utilizado para antagonizar la de-
presión respiratoria inducida por los opioides en pacien-
tes no cardíacos sin efectos adversos.63 En cirugía car-
díaca en el postoperatorio se han utilizado dosis crecien-
tes de 15 mg/kg y han disminuido la PaCO2 por debajo de
50 mm Hg facilitando la extubación de los pacientes en
las unidades de cuidados intensivos a la vez que se ha
mantenido una analgesia adecuada. El cuadro 3 (ver an-
tes), destaca las características farmacocinéticas y fisi-
coquímicas de la nalbufina.
Buprenorfina
La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores
“mu”, es un fármaco altamente lipofílico y puede ser ad-
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ministrada por vía sublingual, intramuscular o intraveno-
samente. Es 25-50 veces más potente que la morfina y
produce analgesia y otros efectos sobre el SNC simila-
res cualitativamente a los de la morfina.5,14 Dosis intra-
musculares de 0.4 mg equivalen a 10 mg de morfina.
126
Mario Villarejo-Díaz y cols.
Tiene un periodo de latencia lento, un efecto prolonga-
do, un pico de depresión respiratoria que puede apare-
cer después de las 3 horas. En el cuadro 3 se observan
las propiedades farmacocinéticas y fisicoquímicas de la
buprenorfina.
La depresión de la respiración y otros efectos de la bu-
prenorfina pueden ser prevenidos por la administración pre-
via de naloxona. Sin embargo, como la buprenorfina diso-
cia muy lentamente de los receptores “mu” incluso con al-
tas dosis de naloxona no se podrían revertir los efectos de
la buprenorfina una vez que se hayan producido. El anta-
gonismo de la depresión ventilatoria ha sido restablecida
mediante los efectos estimulantes del doxapran, pero la in-
fusión puede ser necesaria, teniendo en cuenta los efectos
prolongados de la buprenorfina. No se usa como anestési-
co único pero puede ser importante como complemento en
la anestesia balanceada y para el tratamiento del dolor posto-
peratorio. Debido a su acción parcial sobre los agonistas
“mu” y a su lenta disociación del receptor la buprenorfina
puede limitar el efecto de los agentes parecidos a la morfi-
na cuando se dan conjuntamente con ésta. Por lo tanto
puede no ser una buena premedicación cuando se van a
utilizar durante la anestesia agonistas del tipo “mu”. Sus
efectos hemodinámicos son moderados, incluso en pacien-
tes con afectación cardiovascular generalmente produce
una disminución de la frecuencia cardíaca y de la presión
arterial. La incidencia de efectos psicomiméticos es baja y
el síndrome de abstinencia es similar al producido por la
morfina. Se ha utilizado también como analgésico por la vía
epidural con efectos similares a los de la morfina.64
Dezocina
La dezocina es una aminotetralina con acciones agonis-
ta-antagonista; su potencia y la duración de su efecto
son semejantes a los de la morfina.65 Tiene un período
de latencia más rápido y una duración ligeramente más
corta que la de la morfina. Sin embargo, a diferencia de
la morfina, incrementos de la dosis por arriba de 30 mg
no producen depresión respiratoria progresiva. En suje-
tos adictos sus efectos subjetivos son semejantes a los
de los opioides agonistas de los receptores mu. Otros
efectos indeseables son similares a los de la morfina,
aunque la dezocina parece no liberar histamina en dosis
bajas.14,64,65 Algunas de las características farmacociné-
ticas de la dezocina se presentan en el cuadro 3.
Tramadol
El tramadol es un nuevo analgésico opioide sintético
análogo de la codeína. La estructura química del tra-
madol y de la codeína se muestran en la figura 10. Este
agente muestra características farmacológicas intere-
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
Tramadol Codeína
Figura 10.
santes; produce analgesia mediante un doble mecanis-
mo que implica una acción agonista debil sobre los re-
ceptores mu y por otro lado produce bloqueo de la re-
captura de noradrenalina y serotonina en el sistema ner-
vioso central.64,66 Sin embargo, el mecanismo de acción
del tramadol no está completamente entendido. Debido
a que este agente muestra una debil afinidad por los
receptores mu y además inhibe la recaptura de nora-
drenalina y serotonina, se ha postulado que el tramadol
produce en parte analgesia por mecanismos directos
(sobre receptores mu) e indirectos mediante la activa-
ción de los receptores alfa 2 adrenérgicos a través de
la inhibición de la recaptura de noradrenalina.66 La acti-
vación de los receptores alfa 2 adrenérgicos producida
por tramadol podría actuar sinergísticamente con la
activación de los receptores opioides y explicar sus efec-
tos analgésicos. En apoyo de esta hipótesis, se basa el
hecho de que tanto los antagonistas selectivos de los
receptores opioides (naloxona), como los antagonistas
de los receptores alfa 2 adrenérgicos (fentolamina) blo-
quean las acciones analgésicas del tramadol.
El tramadol fue desarrollado para su administración
oral e intravenosa y tiene las siguientes características
farmacocinéticas: tramadol es metabolizado por el sis-
tema del citocromo p450 a O-desmetil tramadol,
metabolito activo (M1) que muestra una mayor afinidad
que la molécula madre por los receptores opioides, y
con ello contribuye a los efectos analgésicos globales
del tramadol.66 El tiempo de vida media beta de elimi-
nación (T1/2 beta) es de 5 horas para el tramadol, pero
su metabolito primario activo M1 tiene una vida media
beta de eliminación de 9 horas. El pico máximo de con-
centración en plasma es a las 2 horas después de su
administración oral, su biodisponibilidad es de aproxi-
madamente 68%.
Las ventajas del tramadol comparado con los
opioides tradicionales radica en el perfil de sus efec-
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
tos secundarios.14,64,66 Varios estudios han demostra-
do que el tramadol presenta menor depresión respira-
toria que la morfina. Tramadol puede causar náuseas,
vómitos y constipación, pero en menor grado que los
edigraphic.com
demás analgésicos opioides empleados en anestesia
y clínica del dolor. Sin embargo, se han reportado con-
vulsiones después del uso de tramadol, por tanto, no
debería ser utilizado en pacientes con antecedentes
de enfermedad convulsiva. El tramadol es una buena
alternativa frente a los opioides tradicionales y ante
los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos
(AINES) en el tratamiento del dolor moderado.67 En el
tratamiento del dolor severo la morfina es superior al
tramadol. Sin embargo, la dificultad para conseguir
preparados de morfina en nuestro pais, así como el
riesgo potencial de abuso y efectos indeseables, con-
vierten al tramadol como una buena alternativa versus
analgésicos opioides más potentes, sobre todo si se
toma en se cuenta que es un medicamento no contro-
lado, con bajo potencial de abuso y además, se dispo-
ne de presentaciones para administración parenteral,
oral y de acción prolongada (retard).
Meptazinol
El meptazinol es un opioide agonista-antagonista con
una potencia de la décima parte de la morfina para
producir analgesia, sin embargo, su acción es un poco
más breve que la morfina.68 El meptazinol tiene tam-
bién acciones colinérgicas que pueden contribuir a sus
efectos analgésicos. La naloxona antagoniza sus efec-
tos analgésicos y puede desencadenar síndrome de su-
presión en animales de laboratorio que se han hecho
dependientes a los agonistas mu.
El potencial de abuso del meptazinol es menor que el
de la morfina, sin embargo, aparecen efectos disfóricos
indeseables cuando se incrementan las dosis.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES OPIOIDES
Modificaciones mínimas en la estructura molecular de
la morfina (ver antes relaciones estructura-actividad)
permite la obtención de agentes antagonistas compe-
titivos para todos los efectos farmacológicos (incluyen-
do la analgesia) de los analgésicos opioides agonis-
tas del tipo de la morfina y de los fármacos sintéticos y
semisintéticos.14,18,19 Fundamentalmente existen dos:
la naloxona (Nx) y la naltrexona (Ntx), ambas subs-
tancias carecen de actividad agonista, pero como an-
tagonistas presentan una fuerte afinidad para los re-
ceptores “mu” y menor grado para los receptores “ka-
ppa” y “delta”.
127
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2 Mario Villarejo-Díaz y cols.

Naloxona
La naloxona es un opioide sintético derivado del morfinano
(ver antes Cuadro 2), químicamente este compuesto es
un antagonista puro (sin acciones agonistas) de los re-
ceptores opioides. Su estructura química se muestra en la
figura 7 (ver relaciones estructura-actividad). Su uso está
especialmente indicado en la depresión respiratoria
postoperatoria y en el tratamiento de la depresión de la
ventilación del recién nacido cuando se ha administrado
un opioide a la madre.63,64 A dosis de 1-4 mg/kg/IV, se re-
vierte la analgesia y la depresión ventilatoria inducida por
los opioides. Tiene una duración de acción muy rápida
debida probablemente a la rápida desaparición desde el
cerebro. Por esto la administración de una infusión de Nx Naltrexona
de 5 mg/kg/h, previene la depresión de la ventilación pero
no altera la actividad analgésica. Se metaboliza en el hí- Figura 11.
gado y tiene una vida media de eliminación de 60-90 min.
El antagonismo de la depresión ventilatoria se acompaña de los opioides espinales en el dolor crónico o en las
inevitablemente de una pérdida de la analgesia, con la cesáreas.46
aparición de náuseas y vómitos relacionados con la dosis
y la velocidad de inyección. La administración lenta redu- Asociaciones medicamentosas de los analgésicos
ce las complicaciones. De todos modos como a la vez opioides
que aparecen las náuseas y los vómitos el paciente se
despierta, hay menor posibilidad de que se produzca una Ya que los opioides no son anestésicos completos, se
broncoaspiración. utilizan rutinariamente en asociación con otros fármacos
Se produce una estimulación simpática a nivel car- (anestésicos intravenosos, anestésicos locales, agentes
diovascular con taquicardia, hipertensión, edema pul- inhalatorios, relajantes musculares, etc.), para conseguir
monar y disritmias. un estado anestésico completo, que se manifiesta por la
Como atraviesa la placenta puede aparecer el sín- presencia de inconsciencia, relajación muscular y supre-
drome de abstinencia a nivel del neonato tras la admi- sión de las respuestas al estrés. Todos los analgésicos
nistración a la madre. Produce un aumento de la con- opioides (naturales, semisintéticos y sintéticos) reducen
tractilidad miocárdica en animales de experimentación la CAM de los anestésicos inhalatorios en forma dosis-
en el shock hipovolémico.69 dependiente, de la misma manera, disminuyen los re-
querimientos de los anestésicos intravenosos y otros
Naltrexona depresores del sistema nervioso central.14,70,71
Químicamente la naltrexona es un antagonista opioide Se usan también, en combinación con las benzodia-
sintético puro, derivado del morfinano (Cuadro 2). La es- cepinas y dependiendo de la dosis pueden provocar
tructura química de la naltrexona se representa en la fi- modificaciones hemodinámicas y un cierto grado de hi-
gura 11. Al igual que la naloxona es un antagonista de poxia y apnea.72 La asociación de los analgésicos opioi-
los receptores “mu”, pero a diferencia de ésta tiene una des a otros fármacos puede ser causa de interacciones
mejor biodisponibilidad por vía oral y una vida media de farmacológicas que originen la aparición de efectos in-
eliminación prolongada, lo cual de confiere acciones an- deseables potencialmente peligrosos para el paciente
tagonistas de todos los efectos de los opioides durante durante la anestesia (ver interacciones farmacológicas).
24 horas.14
Se puede usar por vía oral en dosis de 100 mg para ENFERMEDADES Y FACTORES QUE MODIFICAN
prevenir los efectos eufóricos de los opioides en pa-
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cientes adictos. Desafortunadamente, la naltrexona no
LOS EFECTOS DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

se encuentra disponible para uso clínico en México en Edad

ninguna de sus presentaciones. En las edades extremas se producen cambios en la
Las concentraciones plasmáticas se consiguen farmacocinética y farmacodinámica de los medicamen-
en 1-2 horas. Se usa para contrarrestar los efectos tos.14,73 Los ancianos y los niños muestran particularmente
128
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
una duración de la acción prolongada para los morfínicos.
Las enfermedades coexistentes pueden alterar la res-
puesta a los fármacos. Bentley y colaboradores, presen-
taron una revisión acerca de los cambios en la farma-
cocinética del fentanilo en relación con la edad.
Enfermedad renal
La morfina y la meperidina, así como otros analgésicos
opioides pueden ser biotransformados en metabolitos ac-
tivos, el metabolito de la meperidina, la normeperidina
puede acumularse y causar convulsiones por lo que no es
buena elección en pacientes con insuficiencia renal. Se
ha informado del riesgo de la acumulación de normeperi-
dina en pacientes con insuficiencia renal o cáncer. 74
Enfermedad hepática
Los opioides se aclaran en el hígado por lo que la insu-
ficiencia hepática puede ser un motivo de disminución
del aclaramiento de estos fármacos, pero en términos
clínicos esta diferencia no influye de forma significativa
para evitar su utilización. Klotz et al, han reportado el
efecto de la cirrosis sobre la disposición y eliminación
de la meperidina en el hombre.75
Obesidad
La obesidad a pesar del importante aumento del tejido
adiposo con una alta fijación de las drogas lipofílicas
como el fentanilo puede aumentar el volumen de distri-
bución y prolongar la vida media de eliminación, pero
los únicos estudios serios que se conocen con el
fentanilo no demuestran una afectación importante en
los pacientes obesos.14,50 Sin embargo, en el paciente
obeso el alfentanilo presenta una vida de eliminación
doble y un aclaramiento aproximadamente de la mitad
en relación con los sujetos normales.
Por otro lado, debido a un perfil farmacocinético dife-
rente al resto de los fentanilos, el remifentanilo ofrece
ventajas significativas en el paciente obeso.50,56-59
Cuadro 4. Perfil farmacocinético de los fentanilos.
Semivida de Semivida de
distribución eliminación
Agonista (min) (horas)
Fentanilo 13.4 3.6
Sufentanilo 17.7 2.7
Alfentanilo 11.6 1.6
Remifentanilo 0.94 0.16
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
Problemas neurológicos
Pueden agravar los efectos de la isquemia cerebral y
espinal. Los signos como miosis, vómitos y obnubilación
producidos por los morfínicos pueden ocultar la
edigraphic.com
sintomatología en presencia de patología del SNC.5,14 En
términos generales se acepta que las acciones depresoras
de los morfinicos sobre el SNC son pequeñas y probable-
mente magnificadas por la asociación con otros fármacos.
UTILIZACIÓN CLÍNICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
El empleo de analgésicos opioides constituye la piedra
angular de varias técnicas en anestesia y en clínica del
dolor, por lo que son utilizados frecuentemente por el
anestesiólogo.64 En el cuadro 5 se indican las dosis de los
analgésicos opioides más frecuentemente utilizados en el
tratamiento del dolor agudo en postoperatorio inmediato.
Los analgésicos opioides se emplean comunmente para
la medicación preanestésica en las intervenciones quirúr-
gicas ya que producen analgesia y somnolencia. Además
se utilizan frecuentemente en combinación con hipnóticos,
sedantes y tranquilizantes. La dosis, vía de administración
y elección del opioide dependen de varios factores; como
el momento en que se va a administrar el agente al pacien-
te, si se va a administrar en la sala, en el área preoperatoria
o en el quirófano. En general los de acción prolongada como
la morfina o la meperidina se dan por vía intramuscular y se
administran cuando el paciente está en la sala. Estos agen-
tes pueden darse de 1 a 3 horas antes de que el paciente
llegue al quirófano. Los de acción corta como el alfentanilo
o el sufentanilo son menos utilizados en la sala y mucho
menos utilizados como medicación preanestésica, a no ser
en el área operatoria. Se utilizan mucho más en el área
operatoria y en la sala de operaciones porque pueden ser
fácilmente titulados y sus efectos se están monitorizando
observando cuidadosamente la respuesta a la administra-
ción sucesiva de dosis crecientes. Un esquema para la con-
versión oral de los analgésicos opioides más usados en
anestesia y clínica del dolor se presenta en el cuadro 6.
Volumen de
Aclaramiento distribución
(mL/kg/min) (L/kg)
11.6 4.2
1.6 1.7
6.4 0.86
41.2 0.39
129
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2 Mario Villarejo-Díaz y cols.

Cuadro 5. Dosis de analgésicos opioides para el tratamiento del dolor agudo.

Dosis de
Opioide Administración Dosis inicial mantenimiento Frecuencia

Morfina IV 0.15 0.01-0.04/h Continua

Meperidina IV 1.5-2.0 0.3-0.6/h Continua
Hidromorfona IV 0.02 0.01/h Continua
Fentanilo IV 0.0008-0.0016 0.0003-0.0016/h Continua
Alfentanilo IV 0.03-0.05 0.06-0.09/h Continua

El alfentanil probablemente no se utiliza como medi-
cación preanestésica debido a su acción extremada-
mente corta. Los opioides se usan también en la induc-
ción anestésica, bajas dosis reducen las necesidades
de otros agentes inductores, mientras que las altas do-
sis pueden ser utilizadas como agentes de inducción
únicos. La rápida acción del fentanilo se ha utilizado de
forma importante para disminuir el tiempo de inducción
como otros fármacos o con la propia morfina. La morfi-
na se puede dar lentamente a 5/mg/min, para evitar la
liberación de histamina, aunque teniendo en cuenta que
su período de latencia es muy lento habría que evitarla.
La meperidina tiene un período de latencia relativamente
rápido, puede ser utilizada en altas dosis pero se debe
evitar debido a la afectación cardíaca. Los opioides tam-
bién pueden utilizarse en el mantenimiento anestésico
o bien solos o combinados con óxido nitroso o potentes
agentes inhalatorios.53,70,76 Las altas dosis de opioides
disminuirían las necesidades de otros agentes, pero
teniendo en cuenta la depresión miocárdica de los agen-
tes inhalatorios potentes es importante no utilizar altas
dosis de morfínicos en pacientes con afectación car-
diaca severa. La mayoría de los opioides utilizados en
clínica se utilizan mediante infusión. Las propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas sugieren que los
opioides más comúnmente utilizados en anestesia,
como los de la familia de los fentanilos sean utilizados
en infusión continua, mientras que el alfentanil y remi-
fentanilo debido a sus características farmacocinéti-
cas (rápido comienzo de acción y corta duración de su
efecto), pueden ser utilizados en intervenciones de
corta duración. Fentanilo y sufentanilo normalmente
se utilizan en infusión y pueden ser titulados hasta en-
contrar los efectos deseados. El alfentanilo y el remi-
fentanilo, como tienen un inicio de acción muy rápido
y son de una duración muy corta, normalmente no se
deberían administrar solos, sino que sería convenien-
te combinarlos con agentes inhalatorios o agentes in-
travenosos.
Sin embargo, las técnicas de administración en infu-
sión continua con remifentanilo ofrecen ventajas adicio-
nales significativas, gracias al perfil farmacocinético úni-
co de este opioide que permite un control preciso del
nivel de profundidad de la analgesia en el transoperatorio,

Cuadro 6. Guía de conversión para la dosificación oral de analgésicos opioides.

Dosis parenteral Intervalo de la dosis

equivalente para Biodisponibilidad oral con base en la
Fármaco 1 mg IV de morfina oral vida media (horas)

Morfina 1 0.3 3-4

Meperidina 8 0.3 3
Hidromorfona
Codeína edigraphic.com 0.15
10
0.6
0.3
3-4
3
Oxicodona 1 0.8 2-3
Metadona 1 0.8 8-12
Morfina de liberación sostenida No disponible 0.5 8-12

130
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2 Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales

Cuadro 7. Guía de dosificación de opioides en analgesia controlada por el paciente.

Concentración Dosis en bolo (mg) Intervalo de cierre (min)

Morfina (1 mg/mL)
Meperidina (10 mg/mL)
0.5-2.5
5-25
edigraphic.com 5-10
5-10
Hidromorfona (0.2 mg/mL) 0.05-0.25 5-10
Metadona (1 mg/mL) 0.5-2.5 8-20
Fentanilo (0.01 mg/mL) 0.010-0.020 3-10

con rápida terminación de sus efectos al cierre de la infu-
sión, sin efectos acumulativos y tiempos de despertar,
orientación, deambulación y descarga del hospital más
cortos que cualquiera de los otros agentes de la familia
de los fentanilos Cuadro 4.
Los analgésicos opioides también se utilizan en el pe-
ríodo postoperatorio para el tratamiento del dolor, para esto
se eligen otras vías de administración. En el cuadro 7, se
presenta una guía para la dosificación de opioides en las
técnicas de analgesia controlada por el paciente (PCA).
Actualmente, el fentanilo y el sufentanilo se están
utilizando con sistemas de infusión de bombas.77 Tam-
bién se pueden utilizar en las Unidades de Cuidados
Intensivos para mantener la analgesia del paciente y la
ventilación controlada. La depresión de los reflejos de
la tos aumenta la tolerancia al tubo endotraqueal. La
depresión de la ventilación puede ser controlada por la
ventilación mecánica. El ligero grado de sedación pro-
duce también una disminución de la ansiedad y la anal-
gesia que aumenta el confort del paciente. En general,
los analgésicos opioides pueden ser considerados
fármacos seguros, si su empleo se basa en el conoci-
miento de sus características farmacocinéticas y aspec-
tos farmacodinámicos. En el cuadro 8 se señala el per-
fil farmacocinético de los analgésicos opioides en rela-
ción con el margen terapéutico.
Nuevos sistemas de aplicacion de los analgésicos
opioides
Los nuevos sistemas de aplicación como la liberación
controlada y las nuevas vías de administración (rectal, na-
sal, oral y cutánea) pueden mejorar potencialmente el cui-
dado del paciente con mayor seguridad y mayor versatili-
dad, menor dolor durante la administración, mejor
biodisponibilidad, menor variabilidad con menos picos y
valles en la concentración plasmática del fármaco y por lo
tanto una acción más eficaz.78 Sin embargo, debe tenerse
presente que a diferencia de la administración intravenosa,
las otras vías de administración en su respectiva modali-

Cuadro 8. Perfil farmacocinético y margen terapéutico de los analgésicos opioides.

Volumen Volumen de Margen

t 1/2 alfa t 1/2 beta central distribución Aclaramiento terapéutico
Fármaco (min) (horas) (L/kg) (L/kg) (mL/kg/min) (ng/mL)

Morfina 2 3 0.3 3 14 15-100

Metadona 4 29 0.5 6 3 25-100
Meperidina 7 4 0.7 4 11 300-1,500
Alfaprodina 5 2 ? 2 10 200-1,000
Fentanilo 2 4 0.6 4 13 2-25
Sufentanilo 1 3 0.1 2.5 11 0.25-2
Alfentanilo 2 1.5 0.15 0.7 6 50-500

131
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
dad (rectal, nasal, sublingual oral y transdérmica) pueden
asociarse con una absorción impredecible (concentracio-
nes altas o bajas) debido a las diferencias anatómicas y
fisiológicas de los sitios de absorción. Estas variaciones
están dadas fundamentalmente por la distinta vascularidad
de la región en donde se verifican los procesos de absor-
ción. En general, los analgésicos opioides que tienen ma-
yor solubilidad en lípidos (fentanilo, sufentanilo), se ab-
sorben con facilidad a través de las mucosas nasal, y bu-
cal y también por vía transdérmica. El cuadro 9 muestra
las propiedades fisicoquímicas de la morfina, meperidina
y de la familia de los fentanilos. Como se ha mencionado
arriba, el coeficiente de solubilidad (poder lipofílico), es el
factor determinante en los procesos de absorción a través
de las mucosas y de otras barreras biológicas, como la
barrera hematoencefálica, ya que facilita la penetración
de los analgésicos opioides.5,14,23
Efectos indeseables y reacciones alérgicas
Las reacciones de hipersensibilidad (alérgia) pueden
presentarse potencialmente con cualquiera de los
analgésicos opioides, aunque las reacciones alérgicas
verdaderas son raras y en general consisten en urticaria
y rash cutáneos.23,79 El fentanilo y la meperidina han pre-
sentado algunas reacciones anafilactoides, las reaccio-
nes más comunes se piensa que son debidas a la pre-
sencia de conservadores o a la liberación de histamina.79
Las reacciones anafilactoides a la codeína y a la mor-
fina se han presentado en toxicómanos que utilizan la
vía intravenosa. Con fentanilo se ha publicado sólo un
caso de reacción alérgica verdadera. La meperidina pro-
duce mayor liberación de histamina que la morfina. El
alfentanilo puede causar mínima liberación de histamina,
principalmente a dosis elevadas o tras su administra-
ción rápida. El remifentanilo, sufentanilo, naloxona y
nalbufina generalmente no se asocian a liberación de
Cuadro 9. Propiedades fisicoquímicas de la morfina, meperidina y fentanilos.
Opioide Peso molecular
Morfina 285
Meperidina
Fentanilo
edigraphic.com
247
528
Sufentanilo 578
Alfentanilo 453
132
Mario Villarejo-Díaz y cols.
histamina. Las ampollas no contienen conservadores,
esta acción se produce por liberación de histamina des-
de los mastocitos y desde las células basófilas y es
parcialmente responsable de la vasodilatación cutánea,
del prurito y de la sudoración que aparecen durante la
administración continua de estos agentes.
En ocasiones, dependiendo de la dosis y potencia
farmacológica pueden producir rigidez muscular con
hipertonía de los músculos torácicos, laríngeos y ab-
dominales. La náusea y el vómito es con mucho el
efecto indeseable más frecuente que acompaña a la
administración de analgésicos opioides.80 En este sen-
tido, se puede afirmar categóricamente que si deter-
minado agente de este grupo no genera náusea y vó-
mito debe ponerse en duda que sea un opioide. Las
náuseas y los vómitos se incrementan con los cam-
bios de posición y con la deambulación. Las náusea y
el vómito son relativamente raros en los pacientes
colocados en decúbito que reciben dosis terapéuticas
de morfina, pero ocurre náusea en 40% y vómito en
cerca de 15% de los pacientes ambulatorios que reci-
ben 15 mg de morfina por vía subcutánea. Esto sugie-
re que también opera un componente vestibular. De
hecho, los efectos nauseosos y eméticos de la morfi-
na se incrementan en grado notable tras la estimula-
ción vestibular, y la morfina y analgésicos sintéticos
relacionados producen incremento de la sensibilidad
vestibular. Todos los agonistas mu de utilidad clínica
producen cierto grado de náusea y vómito. Los estu-
dios clínicos cuidadosamente controlados suelen de-
mostrar que, a dosis equianalgésica, la incidencia de
estos efectos indeseables no es significativamente
menor que la observada con la morfina. Un pequeño
número de pacientes que reciben analgésicos opioi-
des experimentan mareo en el postoperatorio.
Los agentes antieméticos y anticinetósicos tipo
dimenhidrinato, meclizina, el droperidol, las fenotiazinas,
Coeficiente de
pKa pH solubilidad
7.9 4-6.0 1.4
8.5
8.4
4-6.0
4-7.5
39
816
8 3.5-6.0 1,727
6.5 4-6.0 89
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
así como la metoclopramida y antiserotonínicos tipo ondan-
setrón son a veces útiles para reducir la náusea y el vómi-
to causado por los opioides en los pacientes ambulatorios.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La mayoría de los fármacos activos sobre el SNC,
como los antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas y los
inhibidores de la M.A.O. aumentan la magnitud y la di-
mensión de todos los efectos de los opioides.81,82 El al-
cohol, los barbitúricos y las benzodiacepinas producen
una sedación mayor que la esperada cuando se dan
conjuntamente. Se pueden encontrar efectos hemodi-
námicos depresores cuando se asocian con anestési-
cos inhalatorios. Pueden ocurrir interacciones adversas
graves después de administrar meperidina a pacientes
que se están tratando con inhibidores de la MAO. Se
han descrito tipos múltiples de reacciones: depresión
respiratoria grave o excitación, delirio, hiperpirexia y con-
vulsiones. No se han observado con otros opioides in-
teracciones semejantes con los inhibidores de la MAO.
La cloropromazina incrementa los efectos depresores
de la respiración que produce la meperidina, como lo
hacen los antidepresores tricíclicos; no sucede lo mis-
mo con el diazepam. La administración concurrente de
fármacos como la prometazina o cloropromazina pue-
de incrementar también en gran medida la sedación in-
ducida por meperidina, sin disminuir la depuración (acla-
ramiento) del fármaco. El tratamiento con fenobarbital
o difenilhidantoína incrementa el aclaramiento general
y disminuye la biodisponibilidad oral de la meperidina;
esto concurre con un incremento de las concentracio-
nes del metabolito normeperidina en el plasma. Como
sucede con la morfina, la administración simultánea de
anfetamina intensifica los efectos analgésicos de la
Cuadro 10. Costos anuales y disminuciones potenciales de agentes anestésicos.
Total
Descripción 1992 ($)
Agentes inhalatorios 423,016
Anestésicos IV 276,279
Analgésicos opioides 465,203
Bloqueadores MN antiguos 29,975
Bloqueadores MN nuevos 488,077
Materiales anestésicos 585,333
Misceláneos 1’031,283
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
meperidina y sus congéreres de la familia de los fenta-
nilos, a la vez que contrarresta la sedación.
Otras interacciones farmacológicas más específicas
de los analgésicos opioides pueden ocurrir en aneste-
edigraphic.com
sia y clínica del dolor. Se ha descrito depresión respira-
toria prolongada posterior a la administración de
alfentanilo en pacientes que están tomando eritromicina.
El mecanismo de esta interacción es que el aclaramiento
del alfentanilo tiene un bajo rango de extracción hepáti-
ca y entonces esta limitado por su metabolismo
enzimático a nivel hepático. El propranolol también
interactúa reduciendo el aclaramiento pulmonar del
fentanilo. Los antagonistas de los receptores H2 de la
histamina (cimetidina, ranitidina y famotidina), también
pueden asociarse con una reducción del aclaramiento
hepático mediante un doble mecanismo: reducción del
flujo sanguíneo hepático y a través de una inhibición
del sistema enzimático microsomal hepático.83
CONTENCIÓN DE COSTOS
Muchos factores se han combinado para contribuir al
aumento de costos de la atención a la salud.84 Uno de
los factores primarios es la inflación. Los costos de aten-
ción médica continúan aumentando a un ritmo de aproxi-
madamente el doble del índice de la inflación anual. Los
costos en medicamentos individuales han alcanzado con
frecuencia aumentos entre el 100 y 300% en los últimos
6 años. Otro factor que causa incrementos en los costos
por atención a la salud es la tecnología. La tecnología ha
producido tanto los avances médicos significativos como
los aumentos en los costos de atención médica.
El desarrollo e introducción de nuevos fármacos en
medicina y particularmente en anestesia, han conduci-
do indudablemente al mejoramiento de la atención inte-
Ahorro potencial Disminución
Dólares Porcentaje
211,508 50
41,676 15
176,690 38
0 0
244,039 50
187,100 32
356,163 35
133
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
gral del paciente y han aumentado la seguridad, pero
ello ha sido con frecuencia a expensas de precios sig-
nificativamente mayores. También es cierto, que los
costos atribuidos a los agentes utilizados para el proce-
dimiento anestésico representan solamente el 10% del
costo global de la atención médica del paciente quirúr-
gico. Sin embargo, es innegable que los nuevos fárma-
cos resultan ser significativamente más caros que la
mayoría de agentes que aún utilizamos en la práctica
diaria de nuestra especialidad.
Estos aumentos en los costos se han dado con los
nuevos relajantes neuromusculares, agentes inhalato-
rios (particularmente con sevoflurano y desflurano),
anestésicos intravenosos (específicamente con el pro-
pofol), nuevas benzodiazepinas (midazolam), fármacos
antieméticos antagonistas de la serotonina (tipo ondan-
setrón) y también con los analgésicos opioides (alfen-
tanilo, sufentanilo y remifentanilo).
Lo anteriormente expuesto quedó de manifiesto en
un estudio realizado en dos grandes hospitales regio-
nales en Wichita (USA), en donde se practican cerca
de 35,000 casos quirúrgicos al año en aproximadamente
60 quirófanos entre los dos hospitales. Se evaluaron
los costos de adquisición de agentes y materiales
anestésicos, así como de los ahorros potenciales que
se podrían obtener en cada renglón en un año. Ambos
hospitales tienen farmacia y cuentan con la capacidad
de monitorizar los costos, consumo y desperdicio de
agentes y materiales anestésicos. Los resultados fue-
ron espectaculares y se muestran en el cuadro 10.
En total, cerca de $1.2 millones de dólares pudieron
ser ahorrados sólo en estos dos hospitales, como se
muestra en el cuadro 10. Estos ahorros promedian $34
dólares por paciente, y podrían ser ahorros reales en los
costos actuales de adquisición de estos hospitales. Este
ahorro pudo haberse logrado, sin ningún detrimento con
respecto a la atención integral o seguridad del paciente.
En una era de presiones crecientes de costos, estos
ahorros podrían representar la diferencia entre el obte-
ner ganancias o sufrir pérdidas para los hospitales.
Como se observa en el cuadro 10, el gasto en el ren-
glón de analgésicos opioides fué de 465,203 dólares
anuales, cifra mayor a lo que se gastó en la adquisición
de anestésicos inhalatorios o en la compra de
anestésicos intravenosos. Pero lo más importante que
revela este estudio, es el ahorro significativo que se
edigraphic.com
pudo haber implementado en todos los renglones (agen-
tes y materiales anestésicos), optimizando recursos y
fármacos.
Para lograr estos ahorros se requiere de educación
y obliga al anestesiólogo a emplear de manera eficaz
134
Mario Villarejo-Díaz y cols.
los anestésicos, equipo y monitores existentes. Por
ejemplo, en lo referente a los analgésicos opioides; se
deben utilizar los agentes en infusión IV continua en
lugar de grandes bolos IV en forma intermitente, con lo
cual se obtiene un ahorro significativo, o bien, emplear
fentanilo (infusión continua) en lugar de sufentanilo o
alfentanilo que son más caros. Sin embargo, esto no
significa que, por el hecho de que los costos de adqui-
sición de los nuevos fármacos sean más elevados, és-
tos no deberían ser empleados sólo por ahorrar. Por el
contrario, su uso está plenamente justificado, así el
empleo de sufentanilo, alfentanilo y principalmente re-
mifentanilo tienen indicaciones específicas en cirugía
de corta duración (por ejemplo en cirugía ambulatoria),
pero en cirugía que implica la necesidad de hospitaliza-
ción del paciente el fentanilo en infusión contínua pue-
de ser la alternativa adecuada.
Finalmente, el anestesiólogo debe asumir con respon-
sabilidad el ampleo de los viejos y los nuevos analgésicos
opioides con base en los conocimientos farmacocinéticos
y farmacodinámicos de estos agentes (que es el objetivo
específico de este artículo) y aplicarlos de manera racio-
nal para alcanzar la dosificación correcta que produzca
el efecto farmacológico deseado, en vez de administrar
grandes bolos de manera rutinaria.85
CONCLUSIÓN
La farmacología de los analgésicos opioides y sus an-
tagonistas es un tema apasionante, que se mantiene
como un proceso de investigación activa contínua. En
la actualidad, este capítulo forma parte de los tópicos
medulares de la farmacología en los programas de edu-
cación médica continua y cursos de postgrado en anes-
tesia y clínica del dolor. El empleo de analgésicos
opioides constituye la piedra angular de varias técnicas
en anestesia, control del dolor postoperatorio y de las
clínicas del dolor.64 En la práctica de la anestesia, su
administración debe ajustarse en el tiempo para coinci-
dir con la estimulación anestésica (laringoscopia e
intubación) y quirúrgica máximas (incisión, tracción),
además su uso en el tratamiento del dolor crónico y en
las enfermedades terminales requiere del conocimien-
to farmacocinético y farmacodinámico esencial de es-
tos agentes.86-89 Los péptidos opioides endógenos se
agrupan en tres familias: encefalinas, endorfinas y
dinorfinas, con perfiles de distribución y potencias dife-
rentes. Existe una superfamilia de receptores de
opioides (y subtipos), Los receptores mu, kappa y delta
participan más ampliamente como mediadores de la
analgesia y han sido extensamente estudiados.
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
Los analgésicos opioides potentes (sufentanilo,
fentanilo, alfentanilo) pueden producir efectos potencial-
mente peligrosos en pacientes hemodinámicamente
inestables. La náusea y el vómito son los efectos ad-
versos más molestos, pero la depresión respiratoria es
el efecto indeseable más grave.90,91 El tramadol, deriva-
do sintético de la codeína es clínicamente eficaz por
vía parenteral y oral en el tratamiento del dolor
postoperatorio y puede ser la alternativa versus la fami-
lia de los fentanilos o preparados de morfina ya que es
un agente no controlado con bajo potencial de abuso.
Recientemente se ha reportado la utilidad del tramadol
en el alivio del dolor en pacientes con osteoartritis.93 El
remifentanilo tiene un perfil farmacocinético que ofrece
ventajas significativas en cirugías de corta duración, por
lo que su empleo en anestesia ambulatoria representa
una adecuada opción. Este nuevo opioide permite un
control más predecible de la profundidad analgésica y
por ende de sus efectos indeseables. La familia de los
fentanilos, principalmente el alfentanilo y mejor aún el
remifentanilo representan una nueva alternativa para la
cirugía de pacientes ambulatorios.94
El análisis, comprensión, y aplicación de estos con-
ceptos farmacológicos básicos vertidos en este artícu-
lo de revisión sobre estos agentes, facilitará al aneste-
siólogo y al clínico la dosificación óptima para la titula-
ción del efecto deseado (dentro del rango de la ventana
terapéutica) y evitará los esquemas erróneos de dosifi-
cación basados en la administración de grandes bolos
“de rutina”.
Agradecimientos
El autor principal agradece al Dr. Jorge Olvera Sali-
nas, profesor de Bioquímica de la Facultad de Medicina
de la UNAM, los comentarios y sugerencias realizados
sobre el presente artículo.
REFERENCIAS
1. Jaffe JH, Martin WR. Opioid analgesics and antagonists. In: Gil-
man AG, Goodman LS, Rall TW et al (eds). The Pharmacological
Basis of Therapeutics 7th ed. p491. New York, MacMillan. 1985.
2. Colasanti B: Narcotic analgesics. In Craig C, Stitzel R, editors:
Modern Pharmacology ed 3. boston, Little, Brown, 1990.
3. Lord J et al: Endogenous opioid peptides: Multiple agonists and
receptors. Nature 1977; 267: 495.
4. Krieger DT and Liotta AS, Pituitary hormones in brain; where,
how, and why? Science 1979; 205: 366-372.
5. Villarejo DM. Farmacología de los analgésicos opioides y sus an-
tagonistas. En: Villarejo DM. editor. Farmacología aplicada a la
anestesia (Intersistemas), PAC Anestesia 1, 1998; tomo A-3: 5-18.
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
6. Hugues J, Smith TW, Kosterlitz HW et al. Identification of two
related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist
activity. Nature 1975; 258: 577.
7. COx BM, Opheim KE, Teschermaker H et al. A peptidelike
edigraphic.com
substance from pituitary that acts like morphine. Purification and
properties. Life Sci 1975; 16: 1777.
8. Goldstein A, Fischli W. Lowney LI et al. Porcine pituitary dynorphin:
Complete amino acid sequence of the biologically active
heptadecapeptide. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 54-84.
9. Snyder SH. Opiate receptors and internal opiates. Sci Am 1977;
236: 44.
10. Kuhar MJ, Pert CB, Snyder SH. Regional distribution of opiate re-
ceptor binding in monkey and human brain. Nature 1973; 245: 447.
11. McPherson RW, Feldman MA. Narcotics in neuroanesthesia. In:
Estafanous FG (ed). Opioids in anesthesia II. p. 116. Boston.
Butterworth-Heinemann, 1991.
12. Czlonkowski A et al: Opiate receptor binding sites in human spinal
cord. Brain Res 1983; 267: 392-394.
13. Feldman RS, Meyer JS, Quenzer L.: The opiates. Neuropsyc-
hopharmacology. Sunderland MA: SinauerAssociates 1997:
495-598.
14. Reisine T, Pasternak G.: Analgésicos opioides y sus antagonis-
tas. En Goodman and Gilman. et al (eds). Las bases farmacológi-
cas de la terapéutica 9th ed. McGraw-Hill Co. 1996; 557-593.
15. Bodnar R, Paul D, Pastemark G: Synergistic interactions between
the periaqueductal gray and the locus coeruleus. Brain Res 1991;
558: 224-230.
16. Hölt, V. Opioid peptide processing and receptor selectivity. Annu
Rev Pharmacol Toxicol 1986; 26: 59-77.
17. Thorpe AH. Opiate structure and activity: A guide to understanding
the receptor. Anesth Analg 1984; 63: 143.
18. Beckett AH. Casey AF. Synthetic analgesics, stereochemical
considerations. J Pharm Pharmacol 1956; 8: 848.
19. Frank GB. Stereospecific opioid drug receptors on excitable cell
membranes. Care J Physiol Pharmacol 1985; 63: 1023.
20. Martin, W.R. Pharmacology of opioids. Pharmacol Rev 1983; 35:
283-323.
21. Reisine T and Bell GI. Molecular biology of opioid receptors.
Trends Neurosci 1993; 16: 506-510.
22. Pasternak GW. Pharmacological mechanisms of opioid
analgesics. Clin Neuropharmacology 1993; 16: 1-18.
23. Mather L: Clinical pharmacokinetics of analgesic drugs. In Raj PP,
editor: Practical Management of Pain, ed 2. St Louis, Mosby, 1992.
24. Lowenstein E. Hallowell P. Levin FH et al. Cardiovascular res-
ponse to large doses of intravenous morphine in man. N Engl J
Med 1969; 281: 1389.
25. Rosow CE, Moss L. Philbin DM. Savarese LL. Histamine release
during morphine and fentanyl anesthesia. Anesthesiology 1990;
56: 93-96.
26. De Lange S, Stanley TH, Boscoe JM et al. Catecholamine and
cortisol responses to sufentanil-O2 anaesthesia during coronary
artery surgery. Can Anaesth Soc J 1983; 30: 248.
27. Flacke JW, Flacke WE, Bloor BC et al. Histamine release by four
narcotic: A double-blind study in humans. Anaesth Soc 1987;
66: 723.
135
 • Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
28. Heel RC, Brogden RN, Speight TM et al. Butorphanol improves
CO2 response and ventilation after fentanyl. Anesth Analg 1984;
63: 814.
29. Moldenhauer CC, Roach GW, Finlayson CD et al. Nalbuphine
antagonism of ventilatory depression following high-dose fentanyl
anesthesia. Anesthesiology 1985; 62: 647.
30. Becker LD, Paulson BA, Miller RD et al: Biphasic respiratory
depression after fentanyl-droperidol or fentanyl alone used to sup-
plement nitrous oxide anesthesia. Anesthesiology 1976; 44: 291-6.
31. Stein C: Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesth
Analg 1993; 76: 182-191.
32. Junien J, Wettstein J: Role of opioides in peripheral analgesia.
Life Sci 1992; 51: 2009-2018.
33. Heyman, J.S, Vaught, J.L., Raffa, R.B., and Porreca, F. Can
supraspinal delta-opioid receptors mediate antinociception?
Trends Pharmacol Sci 1988; 9: 134-138.
34. Pick CG, Paul D and Pasternak GW. Nalbuphine, a mixed kappa
1 and kappa 3 analgesic in mice. J Pharmacol Exp Ther 1992;
262: 1044-1050.
35. Rossi G, Pasternak GW and Bodnar RJ. Synergistic brainstem
interactions for morphine analgesia. Brain Res 1993; 624:
171-180.
36. Yaksh TL. CNS mechanisms of pain and analgesia. Cancer Surv
1988; 7: 55-67.
37. Gafield JM, Garfield FB, Philip BK et al; Comparsion of clinical
and psychologic effects of fentanyl and nalbuphine in ambulatory
gynecological patients. Anesth Analg 1987; 66: 1303-7.
38. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A and Emrich HM, Psychotomimesis
mediated by K opiate receptors. Science 1986; 233: 774-776.
39. Edwards D J, Svenson CK, Visco JP and Lalka, D. Clinical
pharmacokinetics of pethidine: 1982. Clin Pharmacokinet 1982;
7: 421-433.
40. Radnay PA, Brodman E. Mankinar D et al. The effect of equianalgesic
doses of fentanyl, morphine, meperidine and pentazocine on
common bile duct pressure. Anaesthetist 1980; 29: 26.
41. Kromer W. Endogenous and exogenous opioids in the control of
gastrointestinal motility and secretion. Pharmacol Rev 1988; 40:
121-162.
42. Bovill JG, Sebel PS, Fiolet JWT et al. The influence of sufentanil
on endocrine and metabolic responses to cardiac surgery. Anesth
Analg 1983; 62: 391.
43. Anand KJ, Carr DB: The neuroanatomy, neurophysiology, and
neurochemistry of pain, stress, and analgesia in newborns and
children. Pediatr Clin North Am 1989; 36: 765-822.
44. Grossman, A. Opioids and stress in man. J Endocrinol 1988;
119: 377-381.
45. De Castro J. Analgesic anesthesia based on the use of fentanyl
in high doses. Anesth Vigil Subvigile 1970; 1(87): 250.
46. Abboud TK, Lee K, Zhu J et al. Prophylactic oral naltrexone with
edigraphic.com
intrathecal morphine for cesarean section: Effects on adverse
reactions and analgesia. Anesth Analg 1990; 71: 367.
47. Osborne R, Joel S, Trew D and Slevin ML, Morphine and meta-
bolite behavior and different routes of morphine administration:
demonstration of the active metabolite morphine-6-glucuronide.
Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 12-9.
136
Mario Villarejo-Díaz y cols.
48. Ferrante FM. Vandeboncouer TR. Editors: Postoperative pain
management New York, Churchill Livingstone, 1993.
49. Philip BK: Opioids in outpatient anesthesia. Anesthesiol Rev
1991; 18(S1): 4-8.
50. Shafer SL, Varvel JR: Pharmacokinetics, pharmacodinamics, and
rational opioid selection. Anesthesiology 1991; 74: 53-63.
51. Zuurmond WWA, van Leeuwn L: Recovery from sufentanil
anaesthesia for outpatient arthroscopy: a comparison with
isoflurane. Acta Anaesthesiol Scand 1987; 31: 154-6.
52. Phitayakoran P, Melnick BM, Vicine AF: Comparison of con-
tinuous sufentanil and fentanyl infusions for outpatient anaes-
thesia. Can J Anaesth 1987; 34: 242-5.
53. Lake CL, DiFazio CA, Moscicki JC et al. Reduction in halothane
MAC: Comparison of morphine and alfentanil. Anesth Analg 1985;
64: 807.
54. White PF, Coe V, Shafer A, Sung ML: Comparison of alfentanil with
fentanyl for outpatient anesthesia. Anesthesiology 1986; 64 : 99-106.
55. Sebel PS, Lalor JM, Flynn PJ, Simpson BA: Respiratory de-
pression after alfentanil infusion. Br Med J 1984; 289: 1581-2.
56. Glass PSA, Hardman D. Kamiyarna Y et al: Preliminary pharma-
cokinetics and pharmacodinamics of an ultra-short-acting opioid:
remifentanil (GI78084B). Anesth Anal 1993; 77: 1031-40.
57. Egan TD. Remifentanil pharmacokinetics and pharmacodynamics.
A preliminary appraisal. Clin Pharmacokinet 1995; 29: 80-94.
58. Egan TD, Minto CF, Herman DJ, Barr J, Muir KT, Shafer SL.
Remifentanil versus alfentanil: comparative pharmacokinetics and
pharmacodynamics in healthy adult male volunteers. Anesthe-
siology 1996; 84: 821-33.
59. Westmoreland CL, Hoke JF, Sebel PS et al: Pharmacokinetics
of remifentanil (GI 87084B) and its major metabolit (GI 90291) in
patients undergoing elective inpatient surgery. Anesthesiology
1993; 79: 893-903.
60. Dixon R, Howes JM, Gentile J, Hsu H-B, Hsiao J, Grag D, Weidler
D, Meyer M and Tuttle R. Nalmefene: intravenous safety and
kinetics of a new opioid antagonist. Clin Pharmacol Ther 1986;
39: 49-53.
61. Brodgen RN, Speight TM and Avery GS. Pentazocine: a review
of its pharmacological properties, therapeutic efficacy and
dependence liability. Drugs 1973; 5: 6-91.
62. Philip BK, Scott DA, Freiberger D et al: Butorphanol compared
with fentanyl in general anesthesia for ambulatory laparoscopy.
Can J Anesth 1991; 38: 183-6.
63. Bailey PL, Clark NJ, Pace NL et al: Antagonism of postoperative
opioid-induced respiratory depression: nalbuphine versus
nalaxone. Anesth Analg 1987; 66: 1109-14.
64. Katz A, Jeffrey. Opioids and Nonsteroidal Antiinflammatory
Analgesics. In P. Prithvi Raj. ed. Pain Medicine. A comprehensive
Review. 1th ed: 126-140, Mosby. 1996.
65. Pandit SK, Kothary SP, Pandit UA et al. Double-blind placebo-
controlled comparison of dezocine and morphine for postopera-
tive pain relief. Can Anaesth Soc J 1985; 32: 583.
66. Dyer PC, Desmeules J: The pharmacology of tramadol. Drugs;
1994; 47(S1): 3-7.
67. Raffa RB. A novel approach to the pharmacology of analgesics.
Am J Med 1996; 3: 40S-46S. (A review of the actions of tramadol)
• Educ Invest Clin • Vol. 1, Núm. 2
68. Holmes B and Ward, A. Meptazinol. A review of its pharmacody-
namic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.
Drugs 1985; 30: 285-312.
69. Smith G. Pinnock C. Naloxone -paradox or panacea? Br J
Anaesth 1985; 57: 547.
70. Murphy MR, Hug CC Jr. The anesthetic potency of fentanyl in terms
of its reduction of enflurane. MAC. Anesthesiology 1983; 59: A338.
71. Stoelting RK, Creasser CW, Gibbs PS. Circulatory effects of ha-
lothane added to morphine anesthesia in patients with coronary-
artery disease. Anesth Analg 1974; 53: 449.
72. Bailey PL, Pace NL, Ashburn MA et al. Frequent hypoxemia and
apnea after sedation with midazolam and fentanyl. Anesthesio-
logy 1990; 73: 826.
73. Bentley JB, Borel JD, Nenad RE et al. Age and fentanyl pharma-
cokinetics. Anesth Anal 1998; 61: 968.
74. Szeto HH, Inturrisi CE, Houde R et al. Accumulation of normepe-
ridine, an active metabolite of meperidine, in patients with renal
failure or cancer. Ann Intern Med 1977; 86: 738.
75. Klotz U, McHorse TS, Wilkinson GR et al. The effect of cirrhosis
on the disposition and elimination of meperidine in man. Clin
Pharmacol Ther 1974; 16: 667.
76. Scamman FL. Fentanyl-O2-N2O rigidity and pulmonary complian-
ce. Anesth Analg 1983; 63: 332.
77. Ausems ME, Vuyk J, Hug CC, Stanski DR: Comparison of a com-
puter-assisted infusion versus intermitent bolus administration
surgery. Anesthesiology 1988; 68: 851-61.
78. Portenoy RK, Southman MA, Gupta SK, Lapin J et al. Transdermal
fentanyl for cancer pain. Anesthesiology 1993; 78: 36-43.
79. Duthie DJR and Nimmo, WS, Adverse effects of opioid analge-
sic drugs. BR J Anaesth 1987; 59: 61-77.
80. Benthuysen JL, Smith NT, Sanford TT et al. Anaphylactic reaction
during anaesthesia associated with positive intradermal skin test
to fentanyl. Can Anesth Soc J 1986; 33: 85.
81. Levine JD, Gordon NC, Smith R and McBryde, R Desipramine
enhances opiate postoperative analgesia. Pain 1986; 27: 45-49.
Opioides agonistas-antagonistas y agonistas parciales
82. Pick CG, Paul D and Pasternak GW. Potentiation of opioid anal-
gesia by the antidepressant nefazodone. Eur J Pharmacol 1992a,
220: 275-277.
83. Sedman AJ. Cimetidine-drug interactions. Am J Med 1984;
76: 109.
edigraphic.com
84. Villarejo DM. Anestesia para cirugía ambulatoria. Anest Mex
1999; 11 (6) 201-2.
85. Malan TP: Opioid pharmacology: New Insights/Clinical relevance.
Annual Refresher Course ASA 1999; 265: 1-7.
86. Owen JA, Sitar DS, Berger L, Brownell L, Duke PC and Mitenko
PA. Age-related morphine kinetics. Clin Pharmacol Ther 1983;
34: 364-368.
87. Herman RJ, McAllister CB, Branch RA and Wilkinson GR. Effects
of age on meperidine disposition. Clin Pharmacol Ther 1985;
37: 19-24.
88. Chan GlC and Matzke GR. Effects of renal insufficiency on the
pharmacokinetics and pharmacodynamics of opioid analgesics.
Drug Intell Clin Pharm 1987; 21: 773-783.
89. Sibinga NES and Goldstein A. Opioid peptides and opioid
receptors in cells of the inmune system. Annu Rev Immunol 1988;
6: 219-249.
90. Langevin S et al. Alfentanil causes less postoperative nausea
and vomiting than equipotent doses of fentanyl or sufentanil in
outpatients. Anesthesiology 1999; 91 (16): 1666-1673.
91. Benthuysen JL, Smith NT, Sanford TJ et al: Physiology of alfen-
tanil-induced rigidity. Anesthesiology 1986; 64: 440-6.
92. Egan TD, Lemmens HJM, Fiset P et al: The pharmacokinetics of
the new short-acting opioid remifentanil (GI 87084B) in healthy
adult male volunteers. Anesthesiology 1993; 79: 881-92.
93. Pavelka K, Pelisková Z, Stehliková H, Ratcliffe S and Repas C.
Intraindividual differences in pain relief and functional
improvement in osteoarthritis with diclofenac or tramadol. Clin
Drug Invest 1998; 16 (6): 421-429.
94. Villarejo DM. Anestesia en cirugía ambulatoria. Anest Mex 1999;
11 (6) 226-239.
137
 ÁMBITO FARMACÉUTICO

FARMACOTERAPIA

PROTECCIÓN SOLAR
NUEVOS ACTIVOS
La protección solar siempre ha ocupado un papel prepon-
derante en el universo cosmético, incluso cuando no se
tenía conciencia de su valor. Desde tiempos inmemoriales el
hombre ha utilizado materiales y preparados para embelle-
cerse y también para protegerse de los efectos dañinos del
sol: arcillas, aceites y tejidos fueron, por ejemplo, utilizados
con esta inalidad por el hombre prehistórico y en el Antiguo
Egipto. Este afán persiste en la actualidad, y nuevos ingre-
dientes van incorporándose a la lista.

RAMON BONET
Doctor en Farmacia.
ANTONIETA GARROTE
Farmacéutica.

ANESTÉSICOS LOCALES
REVISIÓN
Los anestésicos locales son fármacos capaces de bloquear de manera reversible la conduc-
ción del impulso nervioso en cualquier parte del sistema, lo que da lugar a una pérdida de
sensibilidad, aunque la función nerviosa se recupera completamente una inalizado su efec-
to. De su tipología y mecanismos de acción nos habla el autor de este artículo.
RAMON BONET
Doctor en Farmacia

42 Of VOL 30 NÚM 5 SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2011

 olor y farmacología son dos conceptos que han es-
D tado vinculados desde que el hombre es hombre.
Puesto que el dolor es compañero inseparable del
ser humano desde el inicio mismo de la vida, la
búsqueda de remedios para remitir su intensidad ha estado
presente en cada una de las civilizaciones que han poblado
nuestro planeta. Los valores y signiicados que se han dado
al dolor a lo largo del tiempo han estado sujetos a una gran
variabilidad, por ello no es de extrañar que su concepto, su
interpretación, la forma de afrontarlo, su clasiicación y tam-
bién su tratamiento hayan presentado muy distintos matices,
variando desde la componente mágica y sobrenatural hasta
la médico-cientíica.
Actualmente el dolor físico está considerado como una se-
ñal de alerta o como un complejo proceso de defensa indica-
tivo de que algo no funciona como debiera, sin embargo, su
percepción sensitiva es subjetiva y se asocia a una componen-
te emocional. No obstante, y con carácter universal, el dolor
es un síntoma asociado a numerosas enfermedades que afec-
ta de forma negativa – en mayor o menor grado– la calidad
de vida del paciente.
De las deiniciones existentes, una de las más difundidas y
aceptadas es la propuesta por la Asociación Internacional para
el Estudio del Dolor: «El dolor es una experiencia sensorial y
emocional desagradable, asociada a una lesión tisular real o po-
tencial, o que se describe como ocasionada por dicha lesión».
Partiendo de este concepto, en esta revisión se abordará la
componente sensorial, que es la responsable de proporcionar
la información nociceptiva como resultado de la transmisión
del estímulo lesivo al córtex cerebral, es decir, la sensación do-
lorosa en sí. El dolor nociceptivo se asocia a lesiones de estruc-
turas corporales y, por tanto, a los estímulos de los receptores
especíicos periféricos del dolor. Su duración e intensidad de-
penden de la modulación que la vía nociceptiva sea capaz de
efectuar a partir de las lesiones lesivas originales.
ANESTÉSICOS LOCALES
Los anestésicos locales son fármacos capaces de bloquear
de manera reversible la conducción del impulso nervioso en
cualquier parte del sistema nervioso a la que se apliquen, ori-
ginando una pérdida de sensibilidad y siendo la recuperación
de la función nerviosa completa una inalizado su efecto.
ESTRUCTURA
Estructuralmente, las moléculas de los actuales anestésicos
locales están integradas por tres elementos básicos:
• Un grupo hidrofóbico: un anillo aromático, determinante de
la liposolubilidad, difusión y ijación de la molécula. La lipo-
solubilidad del fármaco determina la potencia farmacológica:
a mayor liposolubilidad mayor potencia.
• Un grupo hidrofílico: una amina secundaria o terciaria,que
modula la hidrosolubilidad y por consiguiente su difusión
sanguínea e ionización.
• Una cadena intermedia con un enlace de tipo éster o amida, res-
ponsable de la velocidad de metabolización del fármaco y, por
tanto, determinante de la duración de la acción y su toxicidad.
La naturaleza del enlace que une la cadena intermedia con el
anillo aromático será determinante de las propiedades farma-
cocinéticas del fármaco y servirá de base para la clasiicación
de este grupo de medicamentos. El enlace tipo éster se hidro-
liza con mayor rapidez que el tipo amida al ser degradado, a
nivel sanguíneo, por las colinesterasas plasmáticas versus la
degradación hepática que requiere el enlace amida. Esta mis-
ma característica es también la que coniere mayor estabilidad
isicoquímica a los anestésicos tipo aminoamida, permitiendo
así su combinación con ácidos y bases fuertes y disminuyendo
su sensibilidad respecto a la luz y la temperatura.
Los anestésicos locales son bases débiles que poseen un valor
de pKa variable entre 7,5-9, y están ionizados parcialmente a pH
isiológico. La fracción no ionizada, liposoluble, es la fracción ca-
paz de atravesar las vainas lipóilas que cubren el nervio y, por
tanto, la fracción capaz de acceder hasta el axón. Los anestésicos
que posean un valor de pKa próximo al pH isiológico presenta-
rán mayor proporción de forma no ionizada y serán los que con
mayor rapidez penetren a través de las membranas de los nervios
hasta el espacio intraaxonal e inicien su acción anestésica, es decir,
son los que presentan un menor tiempo de latencia. Sin embargo,
la forma activa del fármaco es la molécula ionizada –cargada po-
sitivamente–, que será la forma que tenga capacidad de interac-
cionar con el receptor y, por tanto, mediar la acción anestésica.
El factor pH es, por tanto, un elemento importante a la
hora de determinar la efectividad del anestésico local, tanto
el pH de la formulación galénica en la que vehicula, como el
pH de los tejidos donde se administra. Los tejidos inlamados
y/o infectados poseen un pH ácido, y en esas zonas se ve re-
ducido el efecto anestésico del fármaco administrado.
Otra característica de la mayoría de estas moléculas es la
existencia de un carbono asimétrico. Son moléculas quirales
en las que pueden diferenciarse dos estereoisómeros: S(-) y
R(+), con propiedades farmacológicas distintas en cuanto a ca-
pacidad de interactuar con los receptores biológicos, bloqueo
nervioso y toxicidad. Normalmente se hallan comercializadas
en forma racémica, con excepción de la levobupicaína y la ropi-
vacaína, que están disponibles en la forma S enantiomérica.
FARMACOCINÉTICA
En cuanto a las propiedades farmacocinéticas de los anestésicos
locales, su absorción depende tanto de la dosis, como de la con-
centración y de la vascularización del tejido donde se administre.
Así la vía subcutánea es la que presenta menor absorción. Esta se
incrementa siguiendo la siguiente pauta: ciática, plexo braquial,
epidural, paracervical, intracostal, traqueal e intravenosa.
Otro de los elementos que condicionan su absorción es su
asociación con un fármaco vasoconstrictor. Ciertos anesté-
sicos locales pueden formularse combinados con epinefrina
(adrenalina), vasoconstrictor que reduce la absorción sistémi-
ca del fármaco. Esta combinación es efectiva, especialmente
en tejidos muy vascularizados, para alcanzar concentraciones
más altas del fármaco en el lugar de administración, prolon-
gar su efecto anestésico y a la vez disminuir los efectos adver-
sos a nivel sistémico derivados de su administración.
El metabolismo de este grupo terapéutico estará en fun-
ción, como ya se ha citado, de su estructura química (enlace
VOL 30 NÚM 5 SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2011 Of 43
 ÁMBITO FARMACÉUTICO
FARMACOTERAPIA
tipo éster/amida) y su eliminación, en ambos casos, es mayo-
ritariamente renal y una pequeña proporción con las heces.
ESTÍMULO NERVIOSO Y MECANISMO DE ACCIÓN
Los estímulos nerviosos generan un impulso, un potencial
eléctrico o potencial de acción, que por medio de la ibra ner-
viosa se propaga manteniendo la misma intensidad inicial.
La diferencia de potencial resultante entre la parte interna
y la parte externa de la membrana es debida a la permeabi-
lidad selectiva de la misma a ciertos iones, siendo los más
implicados en la transmisión nerviosa el ión sodio y el ión po-
tasio. La estructura de bicapa fosfolipídica de la membrana
celular impide la libre circulación de iones del interior al ex-
terior celular por su alta hidrofobicidad, por lo cual los cam-
bios en la permeabilidad de la membrana son el resultado de
la apertura y cierre de canales iónicos –ionóforos– que per-
miten el paso de iones a través de la membrana.
La membrana neuronal en estado de reposo mantiene una
diferencia de potencial de 60-90 mV mediante la bomba Na-K,
un mecanismo activo que introduce iones potasio en el interior
celular y extrae iones sodio hacia el exterior. La membrana en
esta situación está despolarizada, estando los canales de sodio
en reposo e impidiendo así el paso de Na+ a su través.
Al producirse un estímulo nervioso se inicia la despolariza-
ción de la membrana: se activan los canales de Na+, permitiendo
la introducción al espacio intracelular de iones Na+. Al alcanzarse
la máxima despolarización, la permeabilidad del canal de sodio
disminuye bloqueando la entrada de este ión al interior celular.
Paralelamente, el canal de potasio incrementa su permeabilidad
facilitando que el ión potasio pase del espacio intracelular al ex-
tracelular por gradiente de concentración. El paso siguiente es la
repolarización de la membrana: el restablecimiento de las con-
diciones iniciales, siendo los iones Na+ y K+ transportados, en di-
rección inversa, gracias a la bomba de Na-K y pasando el canal
de sodio de estado inactivo a estado de reposo.
En condiciones normales el impulso nervioso o potencial
de acción se transmite, periféricamente, hasta llegar a otro
canal iónico cuya apertura perpetuará el cambió de polaridad
y permitirá el avance de forma autónoma de dicho impulso.
Los anestésicos locales actúan a este nivel. Impiden la propa-
gación de los potenciales de acción en las membranas neurona-
les mediante el bloqueo de los canes de Na+ voltaje dependientes,
disminuyendo así la entrada de ión Na+ al espacio intracelular.
Para la consecución de esta acción es fundamental que estos fár-
macos atraviesen la membrana nerviosa y se unan al receptor
situado en la porción interna de la región transmembrana del
canal. La forma no ionizada del anestésico es la que actúa como
vehículo transportador para atravesar la fase lipídica de la mem-
brana neuronal, no obstante, una vez se halla en el interior del
canal, la forma ionizada es la causante de la interacción con el
receptor y, por lo tanto, de la actividad farmacológica.
El bloqueo del canal en su forma inactiva conlleva que el
número de potenciales de acción que el nervio es capaz de
transmitir por unidad de tiempo disminuya, de forma que
al aumentar la concentración de anestésico que interacciona
con el receptor se alcance un bloqueo completo, siendo en-
tonces el nervio incapaz de despolarizarse.
44 Of VOL 30 NÚM 5 SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2011
Factores que determinan la acción del anestésico local
La acción del anestésico local se verá condicionada por va-
rios factores:
• El tamaño/tipo de la ibra sobre la que actúa: la acción anestésica
se aprecia sobre cualquier membrana excitable, es decir, los anes-
tésicos locales pueden actuar en cualquier punto de una neurona
(soma, dendritas, axón, terminación sináptica y terminación re-
ceptora), en cualquier centro o grupo neuronal (ganglios, núcleos
y áreas) e, incluso, en la membrana muscular y en el miocardio.
Existen distintos tipos de ibras con distinta sensibilidad frente a la
acción anestésica, pero, en general, hay un orden de pérdida de la
sensibilidad: dolor, temperatura, tacto y propiocepción.
• Cantidad de fármaco disponible en el lugar de acción o con-
centración mínima inhibitoria: la cantidad de fármaco disponi-
ble en el lugar de acción para que se materialice la interacción
anestésico–receptor, que será un factor crítico para que se pro-
duzca el bloqueo de la conducción nerviosa. Esta interacción es
reversible y el anestésico dejará de ser activo cuando su con-
centración caiga por debajo de un nivel crítico.
• Características farmacológicas del propio anestésico, de los
excipientes y de la forma galénica en la que se vehicula.
• La frecuencia del impulso: la repetición del impulso y por
tanto la mayor actividad del canal de sodio en respuesta al
cambio de potencial facilita que el fármaco alcance más rápi-
damente el lugar especíico de acción. Para que ello ocurra, el
anestésico tiene que acceder al espacio axoplasmático siendo
preciso que los canales permanezcan abiertos o inactivos, es
decir, estén en fase de despolarización.
CLASIFICACIÓN
Los anestésicos tópicos se pueden clasiicar en: aminoamidas
y aminoésteres.
AMINOAMIDAS
En este subgrupo se encuentran:
• Lidocaína: derivado del ácido acético, considerado el prototi-
po de anestésico de duración corta. Se utiliza a dosis que varían
según la respuesta del paciente y el lugar de administración, en
iniltración local y en el bloqueo nervioso. Tiene una duración
de la acción intermedia. Su utilización tópica está muy extendi-
da para tratar el picor y el dolor asociado a heridas, quemaduras,
picaduras, hemorroides…, en maniobras de intubación del tracto
respiratorio y en la uretra, así como en intervenciones de cirugía
menor e intervenciones ginecológicas, de nariz, oído y dentales.
• Prilocaína: anestésico derivado del ácido propiónico utili-
zado en cirugía ambulatoria por su corta acción y rápida recu-
peración. Su mezcla eutéctica con lidocaína proporciona una
anestesia local efectiva sobre piel intacta muy recurrida en
pediatría dermatológica. En general no presenta diferencias
notables con respecto a la lidocaína, sin embargo su uso en
iniltración local, bloqueo periférico y anestesia epidural se
ha visto desplazado por otros fármacos por el riesgo (bajo a
dosis normales) de causar metahemoblobinemias.
• Mepivacaína: se utiliza tanto con ines terapéuticos como
diagnósticos, en anestesia local por iniltración, bloqueo ner-
vioso central y periférico, anestesia endovenosa regional y
anestesia epidural y caudal. Su dosiicación debe ajustarse se-
gún edad, peso y el estado de salud de cada paciente. Niños y
ancianos requieren una dosis menor que los adultos y en obs-
tetricia debe reducirse un 30% atendiendo las características
anatómicas alteradas del espacio epidural y la mayor sensibi-
lidad a los anestésicos locales durante el embarazo.
Es un anestésico de acción intermedia, con un inicio de la acción
rápido. Posee, adicionalmente, cierto carácter vasoconstrictor,
lo que permite reducir la dosis y generalmente prescindir del
uso de vasoconstrictores adicionales en su administración.
• Bupivacaína: anestésico local de larga duración indica-
do en anestesia subaracnoidea para efectuar intervenciones
en extremidades inferiores, perineo, abdomen inferior; parto
vaginal normal y cesárea y cirugía reconstructiva de las ex-
tremidades inferiores. También está indicada en anestesia de
procesos odontológicos por iniltración o bloqueo troncular.
La técnica anestésica, área y vascularización de los tejidos a
anestesiar, número de segmentos neuronales a bloquear, gra-
do de anestesia y relajación muscular requerida, así como la
propia condición física del paciente condicionarán su dosii-
cación; no obstante, las dosis usualmente empleadas deben
reducirse en niños, ancianos, pacientes debilitados y/o con
enfermedades hepáticas o renales. Su principal inconvenien-
te es su potencial cardiotoxicidad.
• Levobupivacaína y ropivacaína: anestésicos de última
generación, comercializados en su forma enantiomérica pura
(S) con la inalidad de mejorar el peril de seguridad de este
tipo de fármacos (menor cardiotoxicidad y efectos adversos a
nivel sistema nervioso central).
La ropivacaína se utiliza en el tratamiento del dolor agudo
y como anestésico en cirugía (bloqueo periférico, de troncos
nerviosos y epidural); la levobupivacaína se utiliza en aneste-
sia local y regional, así como en numerosos tipos de interven-
ciones quirúrgicas y obstétricas.
La eicacia de ambos fármacos no diiere signiicativamente
de la de la bupivacaína y sus periles farmacocinéticos y far-
macodinámicos también son similares.
• Articaína: anestésico de alta intensidad y corta duración, ca-
racterizado por poseer un grupo éster adicional en su molécula
que lo hace susceptible de ser metabolizado por las colineste-
rasas plasmáticas originando un metabolito inactivo. Esta ca-
racterística hace que sea muy utilizado en cirugía odontológica
y dermatológica. Se asocia con epinefrina y presenta un rápido
inicio de su acción (1-3 min) y buena tolerabilidad local.
AMINOÉSTERES
En este grupo (cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína,
2-cloroprocaína):
• Cocaína: puede decirse que fue el primer anestésico local
de la medicina moderna, utilizado en técnicas oftalmológicas
y odontológicas.
• Benzocaína: se utiliza tópicamente sobre mucosas o para ali-
viar afecciones bucofaríngeas y dolores osteomusculares. Pre-
senta una baja potencia y una pobre absorción, por lo cual su
uso se limita al tratamiento de afecciones menores. Puede pro-
APLICACIONES TERAPÉUTICAS
L os anestésicos locales son fármacos que logran una pérdida
de sensibilidad localizada y restringida, sin inducir una pérdida
de conciencia ni del control central de las funciones vitales. Estos
fármacos tienen como principal objetivo suprimir los impulsos no-
ciceptivos, es decir, la supresión de la sensación dolorosa.
Su utilidad en la práctica clínica es amplia. Depende de la vía
de administración, de la técnica anestésica utilizada y de distin-
tas indicaciones. No existe en la actualidad ningún anestésico
que reúna todos los requisitos para ser útil y seguro en cualquier
situación clínica, por lo cual deberá elegirse el anestésico más
adecuado para cada tipo de intervención y paciente.
ANESTESIA SUPERFICIAL DE LA PIEL Y LAS MUCOSAS
Este tipo de anestesia, administrada por inyección intradérmica
o subcutánea, actúa sobre las fibras nerviosas sensitivas y surte
efecto en un período muy corto de tiempo tras su administración
(2-5 min), prolongándose su capacidad anestésica durante 30-40
min. Los activos más utilizados en este tipo de aplicaciones son la
tetracaína y la lidocaína en solución acuosa. Cabe puntualizar que
la anestesia local sobre piel intacta es prácticamente nula, a ex-
cepción del empleo tópico de mezclas eutécticas de prilocaína y
lidocaína o de métodos especiales de liberación (electroforesis).
INFILTRACIÓN EXTRAVASCULAR E INTRAVASCULAR
Es el método de elección en los casos de cirugía menor. Se rea-
liza mediante una inyección del anestésico que difunde y afecta
a las terminaciones nerviosas del tejido a anestesiar. Los más uti-
lizados son lidocaína, procaína y bupivacaína; en su administra-
ción extravascular se suelen asociar con adrenalina (1:200.000)
con el objeto de prolongar la duración de la acción. La infil-
tración intravenosa de un anestésico en un vaso de una extre-
midad requiere que previamente se haya exanguinado dicha
extremidad por compresión y se haya aplicado un torniquete
para evitar el paso del anestésico a circulación sistémica.
BLOQUEO DE NERVIOS Y TRONCOS NERVIOSOS
El alcance de la anestesia es variable: puede afectar desde un
solo nervio hasta todo un plexo nervioso. La asociación con
adrenalina es frecuente en esta modalidad de anestesia.
ANESTESIA EPIDURAL Y ESPINAL O INTRATECAL
Requiere la administración del anestésico en el espacio epidu-
ral y subaracnoideo del canal raquídeo a nivel torácico, lumbar o
caudal, respectivamente. En anestesia espinal pueden utilizarse
soluciones hiperbáricas obtenidas con glucosa (con una densi-
dad superior a la del líquido cefalorraquídeo), para asegurar la
permanencia de la solución al nivel deseado, dificultando así su
difusión y paso a circulación sistémica. En esta modalidad de
anestesia también se suelen asociar los anestésicos locales con
opiáceos, consiguiendo una aceleración del bloqueo sensitivo,
un incremento de su eficacia y una mayor duración analgésica.
Esta asociación –que suele utilizarse en el tratamiento del dolor
intra y postoperatorio, obstétrico, traumático, crónico y cancero-
so– consigue una anestesia profunda y extensa y asimismo per-
mite el empleo de dosis más bajas del anestésico, reduciendo la
incidencia e intensidad de los potenciales efectos adversos.
vocar reacciones adversas especialmente en individuos que ha-
yan desarrollado hipersensibilidad al ácido p-aminobenzoico.
• Procaína o novocaína: presentan una alta efectividad y
baja toxicidad, sin embargo, aunque su acción es rápida, la du-
VOL 30 NÚM 5 SEPTIEMBRE-OCTUBRE 2011 Of 45
 ÁMBITO FARMACÉUTICO

FARMACOTERAPIA

ración de la acción es corta, la cual puede incrementarse

si se combina con un vasoconstrictor. Se utiliza vía tópi-
ca y mediante iniltración subcutánea o intramuscular para
tratar el dolor asociado a heridas, cirugía menor, abrasio-
nes… y para el bloqueo de nervios periféricos. Actualmen-
te es también utilizado junto con penicilina para conseguir
formas de liberación lentas y para mitigar el dolor en la ad-
ministración intramuscular.
• Tetracaína: se administra generalmente como anestésico
tópico en piel y mucosas y también se utiliza en oftalmología
y como coadyuvante en preparados lubricantes urológicos. Su
uso en anestesia espinal se ha visto desplazado por el poten-
cial riesgo de producir reacciones anailácticas.

La mayoría de estos fármacos presentan una alta eicacia

y han sido experimentados en la práctica clínica ampliamen-
te, sin embargo no por ello están exentos de toxicidad, que
es su principal inconveniente. Los últimos anestésicos comer-
cializados y las moléculas sobre las que actualmente se sigue
investigando persiguen mejorar el peril de seguridad de este
tipo de fármacos, como ventaja diferencial respecto a los acti-
vos anestésicos tradicionales.
Los anestésicos locales pueden producir reacciones
adversas de distinto grado y a diferentes niveles. Las re-
acciones menos graves son las locales, normalmente aso-
ciadas a la punción con aguja, manifestándose en forma
de edema, eritema, prurito, isquemia y hematoma.
La toxicidad sistémica afecta principalmente el sistema ner-
vioso central y es consecuencia de la alta concentración plas-
mática alcanzada, normalmente por inyección intravascular
accidental, y de su rápido paso al cerebro debido a su liposo-
lubilidad. En primer lugar los síntomas que se observan son
entumecimiento perioral y lingual, aturdimiento y acúfenos,
inquietud y verborrea, nistagmos, escalofríos, espasmos mus-
culares y convulsiones generalizadas; a dosis más elevadas se
maniiesta depresión generalizada del sistema nervioso cen-
tral con coma, paro respiratorio y muerte.
La toxicidad a nivel cardiovascular requiere mayor nivel
sanguíneo de anestésico local. Está correlacionada con la po-
tencia anestésica del fármaco. En una primera fase producen
un aumento de la tensión arterial y frecuencia cardíaca, por
estimulación simpática, para posteriormente producir hipo-
tensión por acción vasodilatadora y inalmente colapso car-
diovascular. Of

BIBLIOGRAFÍA GENERAL

Hodgson PS, Liu SS. New developments in spinal anesthesia. An-

esthesiol Clin North America. 2000 Jun;18(2):235-49. Review.
Lorenzo Velázquez B. Farmacología básica y clínica. 18.ª ed. Ma-
drid: Médica Panamericana; 2008.
McCaughey W. Adverse effects of local anaesthetics. Drug Saf.
1992 May-Jun;7(3):178-89. Review.
Muñoz López F. Reactions to local anesthetics. Allergol Immunopa-
thol (Madr). 2002;30:1-2.
Thomas JM, Schug SA. Recent advances in the pharmacokinetics
of local anaesthetics. Long-acting amide enantiomers and continu-
ous infusions. Clin Pharmacokinet. 1999 Jan;36(1):67-83. Review.

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Obstetricia.
Dr. Paul Tejada Pérez - -Profesor Instructor de la Cátedra de Clínica Anestesiológica
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Historia

La cocaína es señalada como el primero de este grupo de drogas, fue casualmente descubierta a finales del
Siglo 19 por tener propiedades anestésicas tópicas proveniente de las hojas del arbusto de la coca
(Erythroxylon coca). Durante muchos siglos los habitantes de la Cordillera Andina conocían las hojas de esta
planta, la cual era masticada por los altos oficiales y nobles del Imperio Incaico o empelada con estrictas
reglas en ritos religiosos.

El primero en aislar el principio activo fue Albert Neimann en 1860, quien decidió llamarlo Cocaína, él como
muchos químicos de la época probaron que los cristales de este componente aislado al ponerlos en contacto
con la lengua y mucosas causaba un adormecimiento. Un año más tarde de este descubrimiento muere
Neimann y es el químico Wilhelm Lossen quien determinó la formula correcta.

Richard Willstätter y colegas sintetizan Cocaína artificial en Alemania para 1923.

Los posibles efectos anestésicos datan desde 1868, el Dr. Moreno y Maíz menciona en su tesis Doctoral la
insensibilidad que genera soluciones de Cocaína al inyectarlas en ratas, cobayos y sapos. Un interesante
trabajo sobre esta insensibilidad en modelo animal y en su persona, es publicado en 1880 por el Dr. Von
Anrep.

Sigmund Freud, estudió las acciones fisiológicas de la cocaína, sus propiedades estimulantes y eufóricas,
considerándola como un probable antídoto contra la adicción de morfina y alcohol. Carl Koller en 1884 la
introduce en la practica clínica como anestesia tópica para cirugía oftalmológica, la cual es luego
ampliamente aceptada en todo el mundo. Rápidamente se demostró anestesia para otros tejidos,
especialmente mucosas, con aplicación para cirugía rectal, urológica y otorrinolaringológica, pudiéndose
decir que este es el inicio de la anestesia local y regional. El desarrollo de nuevas inyectadoras y agujas
derivó al bloqueo de plexos y nervios, iniciándose por Halsted quien las usó para cirugía de mamas. En 1898
Agust Bier introduce Cocaína en el espacio espinal, sin embargo le llamó más la atención la cefalea
producida posterior a la punción lumbar que el efecto neurológico que esta causó en miembros inferiores.

Por los efectos tóxicos y adictivos de la Cocaína, nuevas drogas eran investigadas para remplazarla. En
1904 Alfred Einhorn patenta un nuevo anestésico local con el nombre de Novocaína, luego rebautizada en
los Estados Unidos durante la primera guerra mundial como Procaína, este agente ausente de potencia
requería de altas concentraciones o agregarle adrenalina para alcanzar un bloqueo sensitivo idóneo,
mientras que por otro lado reportes de alergias en algunos pacientes1, señalaban que no era el anestésico
local ideal. En l a búsqueda de una droga sustituta, entre 1943 y 1946, Nissl Lofgren y Bengt Lundquist
desarrollaron la Lidocaína, primera amida que se empleaba para anestesia regional. Luego en 1957
Eckenstam y colaboradores sintetizan la Mepivacaína y Bupivacaína, para 1969 Lofgren sintetiza la
Prilocaína y en 1972 es desarrollada la Etidocaína por Adams y col. Más recientemente la Food and Drugs

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Administration en 1996 aprueba el uso de Ropivacaína y para fecha muy cercana es introducida en
anestesia regional una forma levógira de la Bupivacaína, la Levobupivacaína.

Este avance en la anestesia, generó un cambio de cultura, el concepto de dolor, en el parto que era
asociado a pecado original, la capacidad de soportar sufrimiento durante el mismo era considerado como un
signo de entereza, mientras que en los hombres el negar dolor era asociado con virilidad.

Las moléculas desarrolladas en la actualidad compiten con sus desventajas y ventajas por un sitio, en uno
de los segmentos de la anestesiología donde es más empleada la anestesia regional, la embarazada.

Definición

Son considerados Anestésicos Locales (A.L.), aquel grupo de drogas que pueden interrumpir la generación y
transmisión de impulsos nerviosos de manera reversible.

Estructura Química

Los anestésicos locales son moléculas Anfipáticas, que son aquellas que tiene tanto un lado Polar como No
Polar2, y poseen cuatro porciones a identificar

GRAFICO

(3)

N
(4)
(1)

(2)
No Polar Polar

(1) Anillo Bencénico; (2) Cadena Intermedia; (3) Unión (Ester o Amida) ; (4) Grupo Amino;

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TABLA 1
Grupos químicos y porciones, características y funciones
Grupo o Porción Características Funciones
Lipofílico 3En esteres el precursor es el Ac. Benzoico - Paso a través de la membrana celular
3En Amidas el precursor es la Anilina - Relación directamente proporc. con la potencia

Cadena Intermedia 3 Debe tener una longitud de 3 a 7 átomos de Alineación, del grupo Amino con el canal del
carbono o entre 6 a 7 nm. Sodio mientras la porción Lipofílica es
< de 3 carbonos pierde actividad de A.L. y mantenida dentro de la membrana
> de 8 carbonos pierde potencia

Unión Puede ser: Determina el sitio y tipo de metabolismo del A.L.

3 Ester COOH ó
3 Amida NH2

Hidrofílico 3Son Aminas terciarias derivadas del Amonio Acoplarse a los canales del Sodio e interrumpir
3 Corresponde a Bases Débiles la actividad neural de manera reversible
N
3 Contienen las formas neutras (Bases) y
cargadas (Cationes)

Clasificación Química.

Estas características químicas permiten clasificar los A.L. en dos categorías según su grupo de unión en:
Amino-Esteres y Amino-Amidas, de estos se derivan los siguientes A.L. de la tabla 2.

Tabla 2.
Clasificación Química de los Anestésicos

Tipo Nombres
Esteres Cocaína - Procaína
COOH 2-Cloroprocaína –
Tetracaína
Amidas Lidocaína - Mepivacaína Prilocaína - Etidocaína Bupivacaína – Ropivacaína
NH2 Levobupivacaína

Quiralidad.

Dentro de la estructura química, la quiralidad es una condición espacial de la molécula, que puede
proporcionar cualidades diferentes en cuanto a la farmacocinética y farmacodinamia de las mismas.

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Definición

“Un carbono quiral se describe como aquel cuyas 4 (cuatro) valencias están ocupadas por grupos químicos
diferentes y con una orientación espacial determinada”3.

A este átomo de carbono se le denomina

Ejemplos de dos imágenes especulares que no puede superponerse
sobre un plano carbono asimétrico, y al átomo de carbono y
sus sustituyentes grupo quiral.

Lord Kelvin en 1883, enunció lo siguiente:

“llamo a cualquier figura geométrica, o a un
grupo de puntos quiral, y digo que tiene
quiralidad, si su imagen reflejada idealmente en
un espejo plano no puede superponerse con
ella misma”.

Una manera practica de visualizar este principio, es colocar la mano derecha enfrente a la izquierda, en este
momento son formas especulares, si luego ponemos una mano al lado de la otra sobre una mesa (plano) y
tratamos de superponerlas, nos daremos cuenta que no pueden superponerse, esto serian figuras quirales4.

Modelo que representa el grupo quiral, los diferentes pesos atómicos (a, b, c y d) y la dirección del
recorrido para establecer la nomenclatura R ó S

d
C C
b

La configuración de un grupo quiral puede establecerse según la notación “RS” de Robert Cahn, Christopher
Ingold y Vladimir Prelog, basándose en los grupos químicos que sustituyen a las 4 valencias del carbono
asimétrico. En esta clasificación son seleccionados los números atómicos de cada unos de los sustituyentes
del carbono quiral, luego son ordenados de manera secuencial de mayor a menor (ejemplo: a, b, c y d),
siendo denominado “a” como el de mayor número atómico y de preferencia, mientras el de menor y más

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alejado del observador. Una vez realizado este se determina el recorrido desde “a” hacia “b” y “c”, si esto se
cumple en el sentido de las agujas del reloj, (hacia la derecha) la configuración es R (latín, Rectus) y en el
sentido contrario a las agujas del reloj (hacia la izquierda) es S (latín Siniester). Consiguiéndonos, que por
cada carbono asimétrico o grupo quiral, existen dos esteroisómeros que son imágenes especulares.

Los enantiómeros (del griego enantios: opuestos), son esteroisómeros que son imágenes especulares,
tienen las mismas características químicas pero con distintas propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas.

Los enantiómeros tienen la característica de desviar la luz polarizada en un plano, por lo que también
reciben el nombre de isómeros ópticos.

Dependiendo de la dirección hacia donde es desviada la luz polarizada pueden denominarse de la siguiente
manera:

Desviación de la Luz Polarizada, Nombres y Notaciones

Desviación de Luz Polarizada Nombres Notación

Hacia la Derecha D ó Dextrógiro (+)-enantiómero
Hacia la Izquierda L ó Levógiro (-)-enantiómero

Dentro de los anestésicos locales que son ejemplos de enantiómeros Levógiros la Ropivacaína y la
Levobupivacaína.

Mezcla Racémica

Una mezcla racémica es aquella que contiene la misma cantidad de ambos enantiómeros. Casi todos los
compuestos sintéticos quirales son mezclas racémicas, ya que las reacciones químicas tienen igual
probabilidad de producir ambos enantiómeros.

Como ejemplo de mezcla racémica de anestésicos locales tenemos a la Bupivacaína, otras drogas
empleados en anestesiología que son mezclas racémicas son: Atracurio, Ketamina, Tiopental sódico,
Isoflurano, Enfluorano.

Papel de la quiralidad en la farmacología.

Hasta ahora el perfil farmacocinético detallado de muchos enantiómeros y mezclas racémicas son a menudo
desconocidos, a diferencia de lo que ocurre con el empleo de drogas homoquirales.

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Quiralidad y Farmacología

ISOMEROS
R ó S

Farmacocinética Farmacodinamia
Metabolismos: Receptores en Tejido:
* Local 1. Efectos Clínicos
* Hepático 2. Efectos Colaterales
Excreción
Renal

La importancia de esto radica en que eventos tan activos como el metabolismo enzimático y la unión a
proteínas, por ejemplo, sean potencialmente de alta esteroselectividad, y por el contrario etapas como la
difusión o absorción representen menos o ninguna esteroselectividad.

Teóricamente, la eliminación de un enantiómero de una mezcla racémica que no contribuya a la acción

terapéutica pudiese incrementar su índice terapéutico, como también si los efectos colaterales son
esteroselectivos, la eliminación de ese enantiómero, reduciría favorablemente los efectos indeseables. Un
ejemplo de esto, lo representaría el isómero levógiro de la Bupivacaína, que es menos cardiotóxico que el
isómero dextrógiro, o el caso de la Ropivacaína, donde solo es utilizado el isómero levógiro en la practica
clínica.
A futuro, muchas drogas anestésicas serán desarrolladas y administradas como el enantiómero menos
tóxicos y más potente, contra esto un posible incremento en el costo de la fabricación de estos enantiómero,
seria el ”talón de Aquiles” de la enantioselectividad farmacológica.

Propiedades Físico-Químicas y No Físico Químicas

Dentro de las características que revisten mayor importancia, tenemos las siguientes:

Propiedades de los A.L.

A) Físico- Químicas 1) Liposolubilidad
2) pKa
3) Unión a proteínas
4) Peso Molecular
B) No Físico-Químicas 1) Difusibilidad en los Tejidos
2) Vasoactiva inherente

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A- Físico Químicas

1. Liposolubilidad
Es responsable de la potencia del A.L. y reside en el anillo Bencénico. En cuanto a la potencia debemos
distinguir entre la potencia in vitro o potencia relativa y la potencia in vivo o potencia clínica.

Esta condición es interesante resaltarla ya que la liposolubilidad es directamente proporcional a la

potencia, sin embargo este concepto es completamente aplicable a la potencia relativa, por el contrario,
el comportamiento de la Etidocaína, que es el A.L. con mayor liposolubilidad en la practica clínica no
cumple esta. regla.

Liposolubilidad y Potencia
Agente Coeficiente Potencia
de Partición
Relativa In vivo
Lidocaína 43 2 1
Mepivacaína 21 2 1
Etidocaína 1730 6 -
Bupivacaína 346 8 4
Ropivacaína 115 6 3
Levobupivacaína 346 8 4
5,6
Fuente: Referencias

Liposolubilidad y Potencia

Potencia Relativa
Potencia Clínica
10
8 8
8
6
6
Valores

4 4
3
4
2 2
1
2
0
0
Lidocaina Mepivacaína Etidocaína Bupivacaína Ropivacaína LevoBupi.

4,5
Fuente: Referencias

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2. pKa

El pKa se define “como aquel pH de la solución en donde existen 50% de formas ionizadas (cationes) y
no ionizadas (bases neutras)”.
Los anestésicos locales son Bases débiles, manteniendo su pKa en un rango entre 7 y 9.

La relación entre pka y pH, así como la proporción entre formas bases y cationes de los A.L. pueden
describirse según la ecuación de Henderson-Hasselbach, podemos denotarlo de la siguiente manera:

(1) pKa = pH + log Catión (2) pH = pKa +log Base

Base Catión

La importancia de esta propiedad radica, en la determinación del tiempo de latencia de un anestésico

local.

Teniendo en consideración lo siguiente:

Relación de valores de pKa, proporción de Aniones y Latencia

Valores de pKa Proporción Aniones /Cationes Latencia
pKa Altos Cationes Aniones Larga
pKa Bajos Aniones Cationes Corta

Otro factor aparte del pH que pudiese variar el pKa, es la temperatura, de hecho ha sido una de las
variables a modificar cuando se pretende disminuir la latencia de algunos de los A.L., siendo discutidos
más adelante.

Valores de pKa y Tiempo de Latencia

Agente pKa (25ºC) Latencia
2 -cloroprocaína 9.1 Rápido*
Lidocaína 7.8 Rápido
Bupivacaína 8.1 Intermedio
Ropivacaína 8.1 Intermedio
Levobupivacaína 8.1 Intermedio
Procaína 9.05 Prolongada
Tetracaína 8.46 Prolongada
* Debido a la Propiedad No Físico-Química - Difusibilidad en los tejidos

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3. Unión a proteínas
El porcentaje de unión a proteínas es directamente proporcional al tiempo de duración de su efecto.
La proteína plasmática con mayor afinidad para la unión de A.L., es la AAG (alfa-1-glicoproteína ácida),
pero con la desventaja que tiene baja capacidad de transporte en comparación con la albúmina.

Porcentajes de Unión a proteínas y escala de duración

Agente % Unión Duración
2-cloroprocaína - Corta
Procaína 64 Corta
Lidocaína 66 Intermedia
Bupivacaína 96 Prolongada
Ropivacaína 96 Prolongada
Levobupivacaína 96 Prolongada

Esta unión a proteínas también dependerá del pH plasmático, reportándose que a pH ácido hay menor
unión a proteínas y por el contrario a pH básico mayor unión, este fenómeno se ha reportado con
Lidocaína, Bupivacaína, Etidocaína, Mepivacaína y 2 Cloroprocaína7.

Representación hipotética de la relación pH – unión a proteínas

% Unión a proteínas

10 0

50

0
5 6 7 8 9 10
pH

Este aspecto reviste una importancia desde el punto de vista farmacodinámico, ya que una mayor
fracción libre plasmática, pudiese incrementar los efectos colaterales.

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4. Peso Molecular
Los anestésicos locales no varían de manera significativa en cuanto a su peso molecular, que va desde
234 Daltons como es el caso de la Lidocaína hasta 288 Daltons como el correspondiente a la
Bupivacaína, esto sugiere que para el paso a través de la placenta, pueden cruzarla con suma facilidad.

Importancia de las propiedades Físico-Químicas

Potencia

Liposolubilidad
Unión a Proteínas

p Ka

Latencia
Duración de acción

B) Propiedades No Físico-Químicas

1. Difusibilidad en los Tejidos.

Es aquella propiedad que permite penetrar en los tejidos independientemente de su liposolubilidad o

pKa. Un ejemplo de esto lo representa la 2-cloroprocaína, la cual a pesar de su elevado pKa tiene un
muy corto periodo de latencia.

2. Vasoactiva inherente.

Dependerá del grado de vasodilatación que origine el A.L.

Una modelo de este comportamiento, lo constituye la Lidocaína y Mepivacaína, en donde in vitro la
Lidocaína tienen mayor potencia de bloquear un nervio aislado que la Mepivacaína, pero in vivo estos
dos agentes tienen similar potencia, posiblemente por la mayor vasodilatación que produce la Lidocaína.
Otros agentes como la Cocaína presentan por el contrario un fuerte efecto vasoconstrictor, y la
Ropivacaína solo en altas concentraciones induce vasoconstricción en pequeñas vasos piales, pero no
en los grandes vasos8.

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Clasificación Clínica

Independientemente de su tupo de unión, tres propiedades clínicas pueden diferenciar a los A.L, estas son:

Latencia,
Potencia y
Duración de su Efecto.

Clasificación Clínica de los Anestésico Locales más utilizados

Latencia Corta Intermedia Prolongada
2-Cloroprocaína Bupivacaína Procaína
Mepivacaína Ropivacaína Tetracaína
Etidocaína Levobupivacaína
Lidocaína
Potencia Baja Intermedia Alta
2-Cloroprocaína Lidocaína Bupivacaína
Procaína Mepivacaína Ropivacaína
Prilocaína Levobupivacaína
Duración de Efectos Corta Intermedia Prolongada
2-Cloroprocaína Lidocaína Bupivacaína
Procaína Mepivacaína Ropivacaína
Prilocaína Levobupivacaína

Mecanismo de Acción

Para entender el comportamiento de los anestésicos locales al nivel de nervios, es necesario repasar
algunos conocimientos elementales sobre la conducción nerviosa y papel de los iones en la membrana.

Potenciales de acción.

Las señales nerviosas son transmitidas por potenciales de acción, que son cambios rápidos en el potencial
de membrana. Un potencial de membrana en las grandes fibras nerviosas es de unos –90 mV. Es decir, el
potencial en el interior de la fibra es 90mV más negativo que el del líquido intersticial en el exterior de la
fibra. Este valor negativo se debe a un transporte activo de iones sodio y potasio a través de la membrana,
donde juega un importante papel la bomba sodio-potasio.

Para conducir una señal nerviosa el potencial de acción se mueve a lo largo de la fibra hasta que llega al
extremo de esta, presentando tres etapas, estas de manera sucesivas se denominan:

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Periodo de Reposo;
Periodo de Despolarización
Periodo de Repolarización.

El factor necesario para producir la despolarización y la repolarización de la membrana nerviosa durante el

potencial de acción es el canal del sodio con puerta de voltaje, pero también el canal del potasio con puerta
de voltaje desempeña un papel importante al aumentar la rapidez de repolarización de la membrana.

El canal del sodio tiene dos puertas, una cerca del exterior del canal denominada puerta de activación, y otra
cerca del interior llamada puerta de inactivación, mientras que los canales del potasio con puertas de voltaje,
presenta dos estados separados:
Reposo
Activación lenta.

Estado
Ion Reposo Activado (Abierto) Inactivo
Potencial de Membrana Potencial de Membrana Potencial de Membrana
-90 mV -90 a +35 -90 a +35
Exterior Exterior Exterior
+ + +
Puerta de Na Puerta de Na Puerta de Na
+
Na Activación Activación Activación

Puerta de Puerta de Puerta de

Inactivación Inactivación Inactivación
Reposo Activación Lenta
Potencial de Membrana Potencial de Membrana
-90 mV -90 a +35
K+

K+
Interior K+
Interior

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En el cerebro de mamífero, los canales de Sodio consisten de una subunidad central α (260 kDa) y dos
pequeñas subunidades auxiliares denominadas β1 (36 kDa) y β2 (33 kDa)9.

La subunidad α no solo es el componente estructural primordial de los canales del sodio y poros de las
formas de conducción iónica, sino también de:

la activación e inactivación de puertas y

sitios de unión de varias neurotoxinas y drogas terapéuticas.

Esta subunidad α consistes de 4 dominios cuasi-homólogos, señalados con numeración Romana del I al IV,
cada uno esta compuesto por seis segmentos hidrofóbicos (S1-S6), que se piensan que atraviesan la
membrana como hélices α. Los cuatro dominios, pudiesen presentarse como cuadrados en cadena dentro
de la membrana.

Los anestésicos locales son pobres bloqueadores de los canales del sodio en potenciales de membrana
hiperpolarizados, pero este bloqueo es incrementado considerablemente por despolarización de membrana
prolongada o actividad alta frecuencia del canal.

Asociando la hipótesis de un receptor modulado, la cual dice que la inhibición de los canales del sodio
por anestésicos locales es voltaje y frecuencia dependiente, la afinidad de la droga-receptor en el canal
proteico dependerá del estado del canal (reposo, abierto o inactivado).

Los estados de reposo en los cuales predominan los potenciales de membrana hiperpolarizados, tienen una
unión de A.L. con baja asociación, mientras que en los estados abiertos e inactivados, en los cuales
prevalecen los potenciales de membrana de despolarización se presume que los A.L. se incrementa la
unión.

Estudios biofísicos han sugerido que el receptor de los anestésicos locales estaría localizado en el interior
del vestíbulo del poro de conducción iónica.

Uso Clínico en Obstetricia.

Los anestésicos locales han sido empleados por varias décadas tanto para analgesia del trabajo de parto
como para cesárea.

Con un uso clínico por más de 30 años la Bupivacaína ha sido el agente de elección en el alivio del dolor del
parto, ventajas tales como: mayor bloqueo diferencial (más sensitivo y menor motor), prolongada duración
de efecto y ausencia de taquifilaxia la hacían muy superior a la molécula más cercana, la Lidocaína.

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Para el año de 1979 son reportados unos casos de paros cardíacos seguido a la inyección intravascular
accidental de Bupivacaína en anestesia regional10, otro reporte de 5 muertes en niños recibiendo anestesia
regional intravenosa con desinflado precoz del torniquete, sumaron pruebas suficientes para que la FDA en
1984 prohibiera el empleo de la concentración al 0.75% en anestesia obstétrica.

Sin embargo desde la implementación de esta normativa e igualmente otras pautas para minimizar el riesgo
de inyección intravascular accidental (dosis de prueba, fraccionamiento de la dosis, inyección lenta, etc.),
hasta ahora no se han reportado nuevos casos de mortalidad materna debido a cardiotoxicidad con
Bupivacaína.

Estos incidentes de muertes sentaron precedentes para la búsqueda de un A.L. que tuviese las ventajas de
la Bupivacaína sin el potencial riesgo de cardiotoxicidad, ofreciéndose como alternativas la Ropivacaína y
Levobupivacaína.

Si bien desde el punto de vista físico-químico estas tres moléculas son muy parecidas (quiralidad, peso
molecular, pKa, unión a proteínas) excepto la diferencia en la liposolubilidad la cual es menor es la
Ropivacaína, los estudios de cardiotoxicidad en modelos experimentales animales y su empleo o posibles
riesgos en la practica clínica han establecido controversias que justifiquen su uso, incluso los costos
generados, surgiendo la pregunta ¿cuál A.L. selecciono?. Para tratar de entender esta controversia
debemos evaluar cuatro ejes, paciente, estudios en modelos experimentales, estudios clínicos y costos.

Paciente.

La embarazada es una paciente especial, siendo este un evento fisiológico de la vida presenta importantes
implicaciones en cuanto a los anestésicos locales de manera directa y indirecta. De forma directa son
señalados los cambios electrofisiológicos inducidos por altos niveles de progesterona propios de la
gestación, los que ocasionarían mayor susceptibilidad de arritmias y de manera indirecta la compresión
aorto-cava disminuyendo el retorno venoso mermaría una exitosa reanimación cardiopulmonar. El primero
de los puntos ha presentado resultados controversiales en el modelo animal, no pudiéndose afirmar de
manera concluyente que el embarazo tiene mayor predisposición a la cardiotoxicidad (electrofisiológico)11,12,
y por otra parte debe tenerse total precaución al extrapolarse estos resultados a la practica
clínica13.

Estudios en modelos experimentales.

Los estudios han presentado menor cardiotoxicidad, requiriéndose el doble de dosis de Ropivacaína para
prolongar el complejo QRS y por ende mayor margen de seguridad en comparación con la Levobupivacaína
y Bupivacaína.

32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003

Farmacología de los Anestésicos Locales: Uso racional en
Obstetricia.
Dr. Paul Tejada Pérez - -Profesor Instructor de la Cátedra de Clínica Anestesiológica
Hospital Universitario de Caracas
Universidad Central de Venezuela

Proporción CC/SNC de algunos anestésicos locales

Agente Relación / Dosis Relación / Concentración
Lidocaína 7.2 3.8
Etidocaína 4.6 1.8
Bupivacaína 2.0 1.4
Ropivacaína 2.1 1.8

Los signos de toxicidad del Sistema Nervioso Central (SNC) aparecen primeros que los de colapso
cardiovascular (CC), estableciendo un margen de seguridad entre ambos. Para enunciar esto, se emplean
una dosis-relación expresada en mg./Kg., que es inyectada i.v. para alcanzar convulsiones y colapso
cardiovascular. Una relación –concentración representa la proporción de dosis requeridas para causar CC
de aquellas dosis que ocasionan convulsiones o toxicidad del SNC. Esto es representado como CC/SNC,
una CC/SNC de 5, significa que se requiere 5 veces más droga para producir CC que la necesaria para
desencadenar convulsiones14.

Autores, modelos experimentales y conclusiones sobre Cardiotoxicidad de A.L.

Autor Drogas investigadas Modelo Conclusión
15
Huang YF Bupivacaína Ovejas L-Bupivacaína mayor margen de seguridad que la Bupivacaína
Levobupivacaína
Chang DHT16 Bupivacaína Ovejas Mayor margen de seguridad con Levobupivacaína
Levobupivacaína
Ohmura S17 Bupivacaína Ratas Toxicidades
Levobupivacaína SNC: Bupivacaína > Ropivacaína = L-Bupivacaína
Ropivacaína CC: Bupivacaína > L-Bupivacaína > Ropivacaína
Santos AC18 Bupivacaína Ovejas El embarazo incrementa riesgo de convulsiones pero no CC.
Levobupivacaína (gestantes) Toxicidad >Bupivacaína > L-Bupivacaína > Ropivacaína
Ropivacaína
19
Aya AGM Bupivacaína Conejos Prolongación del periodo refractario efectivo ventricular:
Levobupivacaína Bupivacaína>L-Bupivacaína> Ropivacaína
Ropivacaína

Es interesante señalar que los investigadores para el diseño de sus trabajos tomaron un patrón de
equipotencia para los tres medicamentos, lo cual no es avalado por todos los estudios clínicos e incluso
algunos modelos experimentales.

En este último punto, Kanai compara la potencia anestésica entre Ropivacaína y los dos enantiómeros de la
Bupivacaína, mediante la medición del potencial de acción (amplitud y tasa máxima de elevación),
encontrando el mayor efecto bloqueante con Levobupivacaína.

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Obstetricia.
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Estudios Clínicos

Los estudios clínicos evaluando la concentración mínima de anestésico local, (representaría la Dosis
Efectiva 50), han encontrado un 40 % menos potente a la Ropivacaína20, 21, esto limitaría a los estudios de
cardiotoxicidad realizados con dosis equipotentes, ya que 1 mg de Bupivacaína equivaldría a 1.4 mg de
Ropivacaína, al necesitar más droga para alcanzar un determinado efecto clínico, se igualaría el riesgo de
toxicidad, ya que este esta relacionado directamente proporcional a la cantidad de dosis administrada.

Otros trabajos enfocaban la ventaja de menor bloqueo motor en analgesia con Ropivacaína22, sin embargo
Lacassie y col23, compara el grado de bloqueo motor entre Bupivacaína y Ropivacaína, encontrando similar
efecto con una relación de 0.6 para ambas drogas.

La levobupivacaína muestra una potencia similar a la Bupivacaína, como lo demuestra el estudio de Lyons y
col24.

En nuestro trabajo diario para analgesia del trabajo de parto empleamos dosis muy diluidas de anestésicos
locales, mejorando su efectividad clínica al asociarse con opioides, limitando la posibilidad de inyectar una
masa de droga (mg) que genere colapso cardiovascular. Nos preguntaríamos: ¿se justificaría otro
anestésico local con menor potencia?, ¿seguridad?.

Posiblemente en intervenciones como cesárea segmentaria donde deben empelarse concentraciones más
altas de anestésicos locales cuando es seleccionada una técnica peridural se justifique la omisión del más
cardiotóxico, en nuestro hospital por recursos económicos y menor periodo de latencia empelamos
Lidocaína al 2% en combinación con fentanilo y adrenalina, para anestesia espinal estamos realizando
estudios con Ropivacaína, tratando de conseguir una ED 95 en nuestras pacientes, sin embargo resultados
preliminares hablan de emplear un 50% y más de la dosis requerida con Bupivacaína.

Económicos
En Venezuela la Ropivacaína y Levobupivacaína son mucho más costosas que la Bupivacaína.

Conclusión

Los estudios apuntan a señalar la menor cardiotoxicidad de la Ropivacaína sobre la Levobupivacaína y

Bupivacaína, cuando se administran a iguales dosis, pero no es reportado con dosis equipotentes.

Deben tenerse presente que la cardiotoxicidad es dependiente d e la dosis administrada, tomar en

consideración las medidas para vigilar y disminuir los riesgos de inyección intravascular accidental, lo que
generará mayor seguridad a los pacientes. Dado que la baja cantidad de droga empleada en situaciones
como analgesia del trabajo d e parto, no justificaría un incremento en los costos.

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Obstetricia.
Dr. Paul Tejada Pérez - -Profesor Instructor de la Cátedra de Clínica Anestesiológica
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Universidad Central de Venezuela

Bibliografía

1. Calatayud J, González A. History of the development and evolution of local anesthesia since the coca leaf.
Anesthesiology 2003; 98:1503-1508
2. Tetzlaff JE. Clinical pharmacology of local anesthetics. Woburn: Butterworth-Heinemann; 2.000
3. Fernández G MP, Velasco A, Álvarez-Santullano CA, Gómez H JI. Sobre los enantiómeros y los anestésicos locales.
Carta. Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 2.000; 47:230
4. Nau C, Strichartz GR. Drug chirality in anesthesia. Anesthesiology 2002; 97:497-502.
5. Whiteside JB, Wildsmith JAW. Developments in local anaesthetic drugs. Br J Anaesth 2001; 87:27-35
6. Woods Am, Difazio CA. Pharmacology of local anesthetics and related drugs. En: Bonica JJ, McDonald JS, editores.
da
Principles and practice of obstetric analgesia and anesthesia. 2 ed. Malvern PA; Williams & Wilkins; 1995.p. 297-
323
7. Lyons G. Pharmacology of local anesthetics. En: Birnbach DJ, Gatt SP, Datta S, editores. Textbook of obstetric
anesthesia. Philadelphia; Churchill Livingstone; 2000.p. 81 – 95.
8. Ishiyama T, Dohi S, Iida H, Watanabe Y. The effects of topical and intravenous ropivacaine on canine pial
microcirculation. Anesth Analg 1997; 85:75-81
9. Li, HL, Galue A, Meadows L, Ragsdale DS. A molecular basis for the different local anesthetic affinities of resting
versus and inactivated states of the sodium channel. Molecular Pharmacology 1999; 55:134-141.
10. Albright GA. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine. Anesthesiology 1979;
51:285-287.
11. Morishima HO, Pedersen H, Finster, Hiraoka H, Tsuji A, Feldman HS. Bupivacaine toxicity in pregnant and
nonpregnant ewes. Anesthesiology. 1985;63:134-9
12. Santos AC, Arthur GR, Wlody D, De Armas P, Morishima HO, Finster M. Comparative systemic toxicity of
ropivacaine and bupivacaine in nonpregnant and pregnant ewes. Anesthesiology 1995;82: 734-740.
13. Drasner K, Bromage PR. Choice of local anesthetics in obstetrics. En: Hughes SC, Levinson G, Rosen MA, editores.
ta
Anesthesia for Obstetrics. 4 editores Philadelphia; LW &W; 2002.p. 73-94
14. Eappen S, Datta S. Pharmacology of local anesthetics. Seminars in Anesthesia, Periop Med Pain 1998;17:10-17.
15. Huang YF, Prior ME, mater LE, Veering BT. Cardiovascular and central nervous system effects of intravenous
levobupivacaine and bupivacaine in sheep. Anesth Analg 1998;86:797-804
16. Chang DHT, Ladd LA, Wilson KA, Gelgor L, Mater LE. Tolerability of large-dose intravenous levobupivacaine in
sheep. Anesth Analg 200; 91:671-679
17. Ohmura S, Kawada M, Ohta T, Yamamoto K, Kobayashi. Systemic toxicity and resuscitation in bupivacaine,
levobupivacaine or ropivacaine-infused rats Anesth Analg 2001;93:743-748
18. Santos Ac, DeArmas PI: Systemic toxicity of levobupivacaine, bupivacaine and ropivacaine during continuous
intravenous infusion to nonpregnant and pregnant ewes. Anesthesiology 2001;95:1256-1264.
19. Aya AGM, de la Coussaye JE, Robert E, Ripart J, Cuvillon P, Mazoit JX et al. Comparison of the effects of racemic
bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine on ventricular conduction, refractoriness, and wavelength.
Anesthesiology 2002;96:641-650
20. Polley LS, Columb MO, Naughton NN, Wagner DS, van de Ven CJM. Relative analgesic potencies of ropivacaine
and bupivacaine for epidural analgesia in labor: implications for therapeutic indexe. Anesthesiology 199;90: 944-950.
21. Capogna G, Celleno D, Fusco P, Lyons G, Columb M. Relative potencies of bupivacaine and ropivacaine for
analgesia in labour. Br J Anaesth 1999; 82:371-373.
22. Owen MD, D´Angelo R, Gerancher JC, Thompson JM, Foss ML, Babb JD et al. 0.125% ropivacaine is similar to
0.125% bupivacaine for labor analgesia using patient-controlled epidural infusion. Anesth Analg 1998; 86:527-531.
23. Lacassie HJ, Columb MO, Lacassie HP, Lantadilla RA. The relative motor blocking potencies of epidural bupivacaine
and ropivacaine in labor. Anesth Analg 2002; 95:204-208.
24. Lyons G, Columb MO, Wilson RC, Johmson RV. Epidural pain relief in labour potencies of levobupivacaine and
racemic bupivacaine. Br J Anaesth 1998;81:899- 901

32º CONGRESO ARGENTINO DE ANESTESIOLOGIA - MENDOZA 2003

 FUNDAMENTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS
ANESTÉSICOS INHALATORIOS

Dra. Pinar de Santos. Servei d’Anestesiologia i Reanimació

Hospital Clínic. Barcelona

FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

1.- INTRODUCCIÓN

La farmacocinética de los anestésicos inhalatorios describe su absorción

desde el alveolo a la circulación sistémica, su distribución en el organismo y
su eliminación principalmente a través de los pulmones y, en menor medida,
mediante metabolismo hepático.

Los anestésicos inhalatorios son administrados con el objetivo de

conseguir una concentración en el sistema nervioso central que permita un
adecuado control del dolor en las intervenciones quirúrgicas. Para ello, se
hace llegar a los pulmones a través del sistema de ventilación una
determinada presión parcial inspiratoria (Pi). Desde aquí el anestésico es
captado por la sangre y trasportado hacia los órganos y tejidos. Tras un cierto
periodo de de saturación se alcanza la presión parcial cerebral (Pcerb)
adecuada para la anestesia. A lo largo de la anestesia se establece un
gradiente de presiones parciales del anestésico, de manera que todos los
tejidos tienden a igualar su presión parcial con la presión parcial alveolar
(PA). Controlando la PA controlamos de manera indirecta la Pcerb. La PA de
un anestésico inhalatorio es reflejo de su Pcerb y es la razón por la que con
la PA definimos la rapidez de inducción y recuperación de la anestesia, y es
medida de su potencia.

1
 2.- PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS DE LOS ANESTÉSICOS
INHALATORIOS

Excepto el óxido nitroso y el xenón, que son gases, el resto de

anestésicos inhalatorios, que son éteres halogenados, son líquidos a
temperatura ambiente y presión atomosférica. En la actualidad, disponemos
en nuestro medio de sevofluorano y desfluorano, que han desplazado al resto
de los anestésicos halogenados que se usaban tradicionalmente (halotano,
isofluorano).

El desfluorano tiene una elevada presión de vapor y bajo punto de

ebullición 23º C, por lo que necesita vaporizadores especiales que mantengan
presión y temperatura constantes. El sevofluorano, al contrario que el
desfluorano, presenta un olor agradable y no es irritante por lo que le hace
ideal para la inducción inhalatoria.

3.- FACTORES QUE DETERMINAN LA PRESIÓN PARCIAL ALVEOLAR.

La PA, y por lo tanto la Pcerb de un anestésico inhalatorio, viene

determinada, por una parte, por la entrada de dicho anestésico en el alveolo
a través de la ventilación alveolar con una determinada Pi. Por otra parte, la
captación sanguínea y tisular se opone al mantenimiento de la PA. De esta
manera, los factores que determinan la PA son:

 La presión parcial inspiratoria (Pi)

 La ventilación alveolar
 La captación sanguínea y tisular
Pi y ventilación alevolar son factores que favorecen que aumente la
concentración del anestésico para igualarse a la PA, mientras que la captación
se opone a este aumento. Repasaremos cada uno de estos tres factores.

3.1. Presión parcial inspiratoria

La Pi condiciona la máxima PA del anestésico y la velocidad a la que ésta

se alcanza. Se conoce como efecto concentración al impacto de la Pi sobre la
velocidad de aumento de la PA (aumentando la Pi se elevará también la PA).

2
Se conoce como efecto segundo gas a la capacidad que supone la captación de
un gran volumen de gas (óxido nitroso) para acelerar el aumento de la PA de
un gas acompañante (anestésico halogenado)

3.2 Ventilación alveolar

Un aumento en la ventilación alveolar promueve una mayor entrada de

anestésico en los alveolos, por lo tanto un incremento en la PA. Este efecto es
tanto más importante cuanto mayor es la solubilidad en sangre del anestésico.
Los anestésicos empleados habitualmente, sevofluorano y desfluorano, son
muy poco solubles en sangre, por lo que el impacto de la ventilación alveolar
en favorecer un incremento de la PA con estos anestésicos es muy pequeño.

3.3 Captación sanguínea

La captación sanguínea es el factor más importante que condiciona el

ascenso y mantenimiento de la PA. La elevación de la PA es contrarrestada
por el flujo del anestésico captado por la sangre.

Los factores que afectan a la captación sanguínea son:

 La solubilidad de anestésico en sangre: coeficiente de partición

sangre/gas (λsangre/gas)

 El gasto cardiaco

 El gradiente de presiones parciales alveolo-venoso del anestésico

Analizaremos cada uno de ellos:

3.3.1. Solubilidad de anestésico en sangre: coeficiente de partición

sangre/gas (λsangre/gas)

El coeficiente de partición entre dos medios A y B (λA/B) es el cociente

entre el número de moléculas de un gas entre los dos medios A y B cuando se
han equilibrado las presiones parciales entre ellos.

El λsangre/gas del halotano es 2,54, lo cual significa que, una vez igualadas
las presiones parciales entre la sangre y el alveolo, cada ml de sangre

3
contiene 2,54 moléculas más de halotano que cada ml de gas alveolar. El
halotano es, por lo tanto, un anestésico soluble en sangre.

Los (λsangre/gas) del sevofluorano y desfluorano son 0,69 y 0,42,

respectivamente, lo que significa que, cuando se han igualado las presiones
parciales entre la sangre y el alveolo, cada ml de sangre contiene menos ml
de estos halogenados que un ml de gas alveolar. Sevofluorano y desfluorano
son, por lo tanto, anestésicos muy poco solubles en sangre. Desfluorano es
más insoluble que sevofluorano.

Cuanto mayor es la solubilidad en sangre de un anestésico (mayor

λsangre/gas), mayor número de moléculas son necesarias para saturar la sangre,
aumentando la captación sanguínea y, por lo tanto, enlenteciendo el aumento
y mantenimiento de la PA. Por el contrario, cuando menor es el λsangre/gas,
como es el caso de sevofluorano y desfluorano, menor número de moléculas
de estos anestésicos se necesitan para saturar la sangre, haciendo más rápido
el aumento de la PA.

3.3.2. Gasto cardiaco

Un gasto cardiaco elevado promueve una mayor salida del anestésico del
alveolo, aumentando la captación y, por lo tanto, disminuyendo la PA. Este
efecto es tanto más importante cuanto mayor sea el λsangre/gas, es decir, la
solubilidad en sangre del anestésico. En sevofluorano y desfluorano, por lo
tanto, el papel del gasto cardiaco es pequeño al ser anestésicos muy poco
solubles (λsangre/gas bajos).

3.3.3 Gradiente alveolo-venoso de la presión parcial del anestésico.

Es el resultado de la captación tisular del anestésico. Una mayor

captación tisular (mayor gradiente alveolo venoso de presión parcial del
anestésico) conlleva una mayor captación hacia la sangre, disminuyendo la
PA.

El factor más importante de la captación tisular es el flujo sanguíneo

tisular. Se diferencian cuatro compartimentos tisulares en función del flujo
sanguíneo que reciben:

4
Compartimento Volumen Flujo sanguíneo

tisular % masa corporal (% gasto cardiaco)

Grupo rico en vasos 10 75

Músculo 50 19

Grasa 20 5

Grupo pobre en vasos 20 1

Cada compartimento está caracterizado también por unas determinadas

solubilidades o coeficientes de partición tejido/sangre (λtejido/sangre), así como
por unas determinadas constantes de tiempo (tiempo durante el cual la
captación del anestésico disminuye al 63%) y semivida (tiempo durante el cual
la captación se reduce al 50%). Puede asumirse que tras tres constantes de
tiempo se ha producido la saturación del compartimento tisular.

 Grupo rico en vasos. Incluye cerebro, riñón, pulmones, hígado y

corazón. El elevado gasto cardiaco permite la captación de grandes
cantidades del anestésico durante los primeros minutos de la anestesia.
El pequeño volumen hace que el equilibrio entre el tejido y la sangre
arterial se alcance rápidamente, lo cual ocurre a los 4-8 minutos,
dependiendo del anestésico. Tras este tiempo, la diferencia alveolo-
venosa de presión parcial del anestésico disminuye y, por lo tanto
también disminuye la captación del anestésico desde los pulmones
hacia la sangre. A partir de ese momento, la captación tisular hacia los
tejidos de gran vascularización prácticamente desaparece, acabando la
fase de inducción anestésica y comenzando la fase de mantenimiento,
momento en que la PA dependerá básicamente de la captación en el
tejido muscular.

5
  Grupo muscular. El gran volumen relativo a su baja perfusión hace que
este compartimento alcance el equilibrio en 1 a 4 horas dependiendo
del anestésico.

 Grasa. Una vez alcanzado el equilibrio en el grupo muscular, el

compartimento graso sigue captando anestésico comportándose como
un importante depósito de anestésico halogenado el cual, además,
tiene mucha más afinidad por el tejido adiposo que por el muscular. El
equilibrio en este compartimento no llega a alcanzarse en anestesia
clínica.

4.- FASE DE DESPERTAR O RECUPERACION DE LA ANESTESIA

La recuperación de la anestesia se consigue cuando el anestésico se

elimina del cerebro (y tejidos de alta vascularización). El proceso de
recuperación se diferencia del de la inducción en tres puntos:

4.1.- Ausencia de efecto concentración.

La Pi en la fase de recuperación no puede ser inferior a 0.

4.2 Concentraciones tisulares.

En el inicio de la anestesia las concentraciones tisulares del anestésico

son 0, pero en la fase de despertar las concentraciones tisulares sirven como
reservorio, produciéndose una redistribución entre los distintos
compartimentos. De esta manera, cuando la Pi del anestésico es 0, la PA
desciende rápidamente y el anestésico es extraído del cerebro y de los demás
tejidos con alta vascularización, por lo que paciente se despierta. No
obstante, el anestésico continúa aun recirculando en el tejido muscular y
graso.

El impacto de las concentraciones tisulares depende de la duración de

la anestesia (a más tiempo de anestesia, mayor cantidad de anestésico
depositado en los compartimentos muscular y graso), y de la solubilidad del
anestésico sangre y en los distintos compartimentos tisulares - λsangre/gas y

6
λtejido/sangre, respectivamente- (a menor solubilidad, más rápidamente se
producirá la eliminación del anestésico).

4.3.- Metabolismo

Los anestésicos halogenados se metabolizan, en distinta proporción, por

oxidación enzimática hepática con el citocromo P450, dando lugar a
compuestos hidrosolubles que se eliminar por el riñón (entre ellos el flúor
inorgánico, de cuya importancia se hablará más tarde)

Los anestésicos halogenados actuales apenas se metabolizan

(sevofluorano 3%, desfluorano 0,02%), sino que se eliminar vía pulmonar sin
modificarse siguiendo el gradiente de presión, por lo que su papel en la
recuperación anestésica es despreciable. No obstante, en los anestésicos
halogenados más antiguos, ya en desuso, con una mayor tasa de metabolismo
(el metoxiflurano llegaba al 50%), el papel de los metabolitos podía tener
importancia en la recuperación.

Comparación de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de los anestésicos halogenados

7
 FARMACODINÁMICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

1.- MECANISMO DE ACCIÓN

Se desconoce el mecanismo exacto por el que estos compuestos

producen el efecto anestésico. Probablemente a través de interacción directa
con proteínas celulares provocando cambios en su configuración y alterando la
transmisión neuronal.

De cualquier manera, en su mecanismo no está implicado ningún

receptor específico, por lo que no existe ningún antagonista para estos
fármacos.

2.- CONCEPTO DE CAM (o MAC)

CAM es la concentración alveolar mínima, a presión atmosférica, que

suprime la respuesta motora en el 50% de los individuos. En una anestesia
inhalatoria pura se necesita alcanzar 1,2 – 1,3 CAM para evitar el movimiento
en el 95% de los pacientes.

La CAM disminuye a medida que aumenta la edad, y con la adición de

algunos fármacos como opiáceos, clonidina, sulfato de magnesio u óxido
nitroso.

3.- ÓXIDO NITROSO

El óxido nitroso es un gas a temperatura ambiente, el primero que se

utilizó en anestesia en 1846. Es un anestésico poco potente: su CAM es 104, lo
cual significa que una anestesia inhalatoria total con óxido nitroso se llevaría
a cabo en condiciones de anoxia, por lo que en clínica se ha utilizado como
coadyuvante en anestesia con halogenados (50-70%). Su escasa potencia,
junto con la problemática que presenta en las cavidades gaseosas del
organismo debido a su diferente solubilidad con el nitrógeno (aumenta la
presión en cavidades cerradas y el volumen en cavidades distensibles), a la
hipoxia por difusión (al cierre de la administración del óxido nitroso, acceso al
alveolo de gran cantidad del gas, disminuyendo la PAO2) y a su relativa
contraindicación en ventilación con flujos mínimos, hace que este gas esté en

8
desuso en la actualidad. A partir de hora, nos referiremos únicamente a los
anestésicos inhalatorios halogenados.

4.- EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO

Los anestésicos halogenados producen hipnosis, analgesia y anestesia. En

ello están involucrados tanto estructuras supra como espinales, pero no tienen
acción en el nervio periférico.

Los anestésicos inhalatorios producen descenso en el consumo de

oxígeno y flujo cerebrales pero no de forma paralela, produciéndose un
desacoplamiento entre metabolismo cerebral y flujo sanguíneo. Igualmente,
interfieren en la autorregulación, y aumentan la presión intracraneal.

5.- EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOCIRCULATORIO

Todos los halogenados disminuyen la presión arterial de forma dosis

dependiente. Sevofluorano y desfluorano lo hacen por descenso en las
resistencias vasculares sistémicas, en contraposición al halotano, que
producía depresión miocárdica directa. Igualmente, producen taquicardia, en
especial el desfluorano cuando se administra de forma rápida.

Ni sevofluorano y desfluorano son arritmogénicos (en contraposición a

halotano, que sensibilizaba el miocardio a las catecolaminas endógenas) ni
causan robo coronario. Por el contrario, producen cardioprotección en cirugía
cardiaca.

6.- EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

Los anestésicos halogenados, en ventilación espontánea, descienden el

volumen/minuto y aumentan la frecuencia respiratoria. Todos ellos son
broncodilatarores.

El sevofluorano, al contrario que el desfluorano, no es irritante para la

vía aérea por lo que es el anestésico ideal para la inducción anestésica
inhalatoria.

9
 7.- EFECTOS HEPÁTICOS

Tanto sevofluorano como desfluorano son seguros en cuanto a flujo y

función hepáticos.

No obstante, mención especial merece el caso del halotano puesto que

podía dar lugar a patología hepática severa por dos mecanismos: el primero
de ellos debido a una reacción de hipersensibilidad por un proceso
autoinmune que daba lugar a hepatitis fulminante. El otro, debido un cambio
en el metabolismo del halotano que, en condiciones hipóxicas, pasaba a ser
reductivo en lugar de oxidativo. Este hecho, junto con el alto grado de
metabolización del halotano (hasta del 20%) podía producir necrosis hepática

8.- EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN RENAL.

8.1. Efecto del flúor inorgánico (F-)

Un problema conocido desde la utilización del metoxiflurano era la

nefrotoxicidad producida por el flúor inorgánico, habiéndose descrito en su
momento numerosos casos de insuficiencia renal poliúrica postoperatoria en
pacientes anestesiados con este compuesto halogenado.

Los anestésicos inhalatorios habitualmente usados son éteres

halogenados. La deshalogenación de los anestésicos se realiza mediante
oxidación enzimática en el hígado, dando lugar a F- que se elimina por el riñón.
Debido a la conformación de sus moléculas, metoxiflurano en su momento y
sevofluorano actualmente son los anestésicos halogenados más susceptibles
de desfluorinización. El desfluorano apenas se desfluoriniza.

Sin embargo, se sabe que los anestésicos halogendos usados en la

actualidad (sevofluorano y desfluorano) son seguros en lo que a función renal
se refiere. ¿Dónde radica la diferencia entre metoxiflurano y sevofluorano?
Básicamente en el elevado grado de metabolismo del metoxiflurano (50%) en
comparación con el sevofluorano (3%), y en la gran diferencia de sus
respectivos coeficientes de partición sangre/gas (metoxiflurano mucho más
soluble en sangre que sevofluorano). Así, el bajo coeficiente de partición
sangre/gas del sevofluorano permite su rápida eliminación por los pulmones

10
tras cesar su administración, estando menos tiempo disponible para su
metabolización hepática que, además, es mucho menor que el caso del
metoxiflurano.

8.2. Efecto del compuesto A

El sevofluorano reacciona con los absorbedores de CO2 produciendo el

llamado compuesto A (fluorometil 2,2- difluoro-1-vinil éter), que se demostró
nefrotóxico en ratas pero nunca se ha demostrado en humanos a dosis
clínicas. Por lo tanto, la ventilación con flujos bajos con sevofluorano puede
considerarse segura en lo que a función renal se refiere.

9.- OTROS EFECTOS DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

HALOGENADOS

Los anestésicos halogenados tienen una acción miorrelajante propia,

permitiendo la intubacion orotraqueal a 2-3 CAM, a la vez que potencian la
acción de los bloqueantes neuromusculares por un mecanismo no bien
conocido. Igualmente producen relajación del músculo liso uterino a 1,5-2
CAM.

10.- ANESTESICOS INHALATORIOS Y CONTAMINACIÓN ATMOSFÉRICA.

PAPEL DEL XENON

Tanto los anestésicos halogenados como el óxido nitroso son gases con
potente efecto invernadero. El protocolo de Kioto y sus sucesivas
actualizaciones han señalado los gases de efecto invernadero que se debería
intentar disminuir para frenar el cambio climático. Por orden de menor a
mayor capacidad de generar efecto invernadero son: dióxido de carbono,
metano, óxido nitroso, hidrofluorocarbonados, perfluorocarbonados y
hexafloruro de azufre.

Los anestésicos halogenados están incluidos en el grupo de los

hidrofluorocarbonados si bien al ser considerados “fármacos necesarios”
nunca se ha cuestionado su uso. Entre ellos, el desfluorane es el que tiene
mayor poder de calentamiento global.

11
 El xenón es el único anestésico inhalatorio actual que no es
contaminante atmosférico. A pesar de su baja potencia (CAM 70), su bajo
coeficiente de partición sangre/gas, ausencia de efectos colaterales, cardio y
neuroprotección le harían el anestésico inhalatorio ideal. No obstante, el
xenón es el gas que se encuentra en la atmósfera en menor proporción, y su
extracción es muy cara, por lo que no puede considerarse que el este gas sea
el anestésico inhalatorio del futuro.

¿Cómo disminuir, el impacto medioambiental de los anestésicos

inhalatorios? En primer lugar y en opinión de varios autores, el óxido nitroso
debería eliminarse definitivamente de las máquinas de anestesia. Por otra
parte, debería realizarse siempre ventilación con flujos mínimos, sobre todo
cuando se utilice desfluorano.

12
 PARA AMPLIAR INFORMACIÓN

 Bara B. Farmacocintética de los anestéscios halogenados. En: Mas

Marfany J ed. Manual teórico práctico del circuito circular a flujos
mínimos en Anestesiología. Ed Ergon. Barcelona 2012.

 Preckel B, Bolten J. Pharmacology of modern volatile anaesthetics.

Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2005; 19 (3): 331–
348.

 Ishizawa Y. General anaesthetics gases and the global environment.

Anest Analg 2011; 112: 213 – 217

 Ryan SM, Nielsen CJ. Global warming potencial of inhaled anesthetics:

application to clinical use. Anest Analg 2010; 111: 92 – 98

 Preckel B, Schlack W. Inert gases as the future inhalational

anaesthetics? Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2005;
19 (3): 365 – 379.

 Y, por supuesto, los capítulos correspondientes a este tema en los

libros de texto habituales en Anestesiología.

Barcelona 2016

13
 FUNDAMENTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS
ANESTÉSICOS INHALATORIOS

Dra. Pinar de Santos. Servei d’Anestesiologia i Reanimació

Hospital Clínic. Barcelona

FARMACOCINÉTICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

1.- INTRODUCCIÓN

La farmacocinética de los anestésicos inhalatorios describe su absorción

desde el alveolo a la circulación sistémica, su distribución en el organismo y
su eliminación principalmente a través de los pulmones y, en menor medida,
mediante metabolismo hepático.

Los anestésicos inhalatorios son administrados con el objetivo de

conseguir una concentración en el sistema nervioso central que permita un
adecuado control del dolor en las intervenciones quirúrgicas. Para ello, se
hace llegar a los pulmones a través del sistema de ventilación una
determinada presión parcial inspiratoria (Pi). Desde aquí el anestésico es
captado por la sangre y trasportado hacia los órganos y tejidos. Tras un cierto
periodo de de saturación se alcanza la presión parcial cerebral (Pcerb)
adecuada para la anestesia. A lo largo de la anestesia se establece un
gradiente de presiones parciales del anestésico, de manera que todos los
tejidos tienden a igualar su presión parcial con la presión parcial alveolar
(PA). Controlando la PA controlamos de manera indirecta la Pcerb. La PA de
un anestésico inhalatorio es reflejo de su Pcerb y es la razón por la que con
la PA definimos la rapidez de inducción y recuperación de la anestesia, y es
medida de su potencia.

1
 2.- PROPIEDADES FISICO-QUÍMICAS DE LOS ANESTÉSICOS
INHALATORIOS

Excepto el óxido nitroso y el xenón, que son gases, el resto de

anestésicos inhalatorios, que son éteres halogenados, son líquidos a
temperatura ambiente y presión atomosférica. En la actualidad, disponemos
en nuestro medio de sevofluorano y desfluorano, que han desplazado al resto
de los anestésicos halogenados que se usaban tradicionalmente (halotano,
isofluorano).

El desfluorano tiene una elevada presión de vapor y bajo punto de

ebullición 23º C, por lo que necesita vaporizadores especiales que mantengan
presión y temperatura constantes. El sevofluorano, al contrario que el
desfluorano, presenta un olor agradable y no es irritante por lo que le hace
ideal para la inducción inhalatoria.

3.- FACTORES QUE DETERMINAN LA PRESIÓN PARCIAL ALVEOLAR.

La PA, y por lo tanto la Pcerb de un anestésico inhalatorio, viene

determinada, por una parte, por la entrada de dicho anestésico en el alveolo
a través de la ventilación alveolar con una determinada Pi. Por otra parte, la
captación sanguínea y tisular se opone al mantenimiento de la PA. De esta
manera, los factores que determinan la PA son:

 La presión parcial inspiratoria (Pi)

 La ventilación alveolar
 La captación sanguínea y tisular
Pi y ventilación alevolar son factores que favorecen que aumente la
concentración del anestésico para igualarse a la PA, mientras que la captación
se opone a este aumento. Repasaremos cada uno de estos tres factores.

3.1. Presión parcial inspiratoria

La Pi condiciona la máxima PA del anestésico y la velocidad a la que ésta

se alcanza. Se conoce como efecto concentración al impacto de la Pi sobre la
velocidad de aumento de la PA (aumentando la Pi se elevará también la PA).

2
Se conoce como efecto segundo gas a la capacidad que supone la captación de
un gran volumen de gas (óxido nitroso) para acelerar el aumento de la PA de
un gas acompañante (anestésico halogenado)

3.2 Ventilación alveolar

Un aumento en la ventilación alveolar promueve una mayor entrada de

anestésico en los alveolos, por lo tanto un incremento en la PA. Este efecto es
tanto más importante cuanto mayor es la solubilidad en sangre del anestésico.
Los anestésicos empleados habitualmente, sevofluorano y desfluorano, son
muy poco solubles en sangre, por lo que el impacto de la ventilación alveolar
en favorecer un incremento de la PA con estos anestésicos es muy pequeño.

3.3 Captación sanguínea

La captación sanguínea es el factor más importante que condiciona el

ascenso y mantenimiento de la PA. La elevación de la PA es contrarrestada
por el flujo del anestésico captado por la sangre.

Los factores que afectan a la captación sanguínea son:

 La solubilidad de anestésico en sangre: coeficiente de partición

sangre/gas (λsangre/gas)

 El gasto cardiaco

 El gradiente de presiones parciales alveolo-venoso del anestésico

Analizaremos cada uno de ellos:

3.3.1. Solubilidad de anestésico en sangre: coeficiente de partición

sangre/gas (λsangre/gas)

El coeficiente de partición entre dos medios A y B (λA/B) es el cociente

entre el número de moléculas de un gas entre los dos medios A y B cuando se
han equilibrado las presiones parciales entre ellos.

El λsangre/gas del halotano es 2,54, lo cual significa que, una vez igualadas
las presiones parciales entre la sangre y el alveolo, cada ml de sangre

3
contiene 2,54 moléculas más de halotano que cada ml de gas alveolar. El
halotano es, por lo tanto, un anestésico soluble en sangre.

Los (λsangre/gas) del sevofluorano y desfluorano son 0,69 y 0,42,

respectivamente, lo que significa que, cuando se han igualado las presiones
parciales entre la sangre y el alveolo, cada ml de sangre contiene menos ml
de estos halogenados que un ml de gas alveolar. Sevofluorano y desfluorano
son, por lo tanto, anestésicos muy poco solubles en sangre. Desfluorano es
más insoluble que sevofluorano.

Cuanto mayor es la solubilidad en sangre de un anestésico (mayor

λsangre/gas), mayor número de moléculas son necesarias para saturar la sangre,
aumentando la captación sanguínea y, por lo tanto, enlenteciendo el aumento
y mantenimiento de la PA. Por el contrario, cuando menor es el λsangre/gas,
como es el caso de sevofluorano y desfluorano, menor número de moléculas
de estos anestésicos se necesitan para saturar la sangre, haciendo más rápido
el aumento de la PA.

3.3.2. Gasto cardiaco

Un gasto cardiaco elevado promueve una mayor salida del anestésico del
alveolo, aumentando la captación y, por lo tanto, disminuyendo la PA. Este
efecto es tanto más importante cuanto mayor sea el λsangre/gas, es decir, la
solubilidad en sangre del anestésico. En sevofluorano y desfluorano, por lo
tanto, el papel del gasto cardiaco es pequeño al ser anestésicos muy poco
solubles (λsangre/gas bajos).

3.3.3 Gradiente alveolo-venoso de la presión parcial del anestésico.

Es el resultado de la captación tisular del anestésico. Una mayor

captación tisular (mayor gradiente alveolo venoso de presión parcial del
anestésico) conlleva una mayor captación hacia la sangre, disminuyendo la
PA.

El factor más importante de la captación tisular es el flujo sanguíneo

tisular. Se diferencian cuatro compartimentos tisulares en función del flujo
sanguíneo que reciben:

4
Compartimento Volumen Flujo sanguíneo

tisular % masa corporal (% gasto cardiaco)

Grupo rico en vasos 10 75

Músculo 50 19

Grasa 20 5

Grupo pobre en vasos 20 1

Cada compartimento está caracterizado también por unas determinadas

solubilidades o coeficientes de partición tejido/sangre (λtejido/sangre), así como
por unas determinadas constantes de tiempo (tiempo durante el cual la
captación del anestésico disminuye al 63%) y semivida (tiempo durante el cual
la captación se reduce al 50%). Puede asumirse que tras tres constantes de
tiempo se ha producido la saturación del compartimento tisular.

 Grupo rico en vasos. Incluye cerebro, riñón, pulmones, hígado y

corazón. El elevado gasto cardiaco permite la captación de grandes
cantidades del anestésico durante los primeros minutos de la anestesia.
El pequeño volumen hace que el equilibrio entre el tejido y la sangre
arterial se alcance rápidamente, lo cual ocurre a los 4-8 minutos,
dependiendo del anestésico. Tras este tiempo, la diferencia alveolo-
venosa de presión parcial del anestésico disminuye y, por lo tanto
también disminuye la captación del anestésico desde los pulmones
hacia la sangre. A partir de ese momento, la captación tisular hacia los
tejidos de gran vascularización prácticamente desaparece, acabando la
fase de inducción anestésica y comenzando la fase de mantenimiento,
momento en que la PA dependerá básicamente de la captación en el
tejido muscular.

5
  Grupo muscular. El gran volumen relativo a su baja perfusión hace que
este compartimento alcance el equilibrio en 1 a 4 horas dependiendo
del anestésico.

 Grasa. Una vez alcanzado el equilibrio en el grupo muscular, el

compartimento graso sigue captando anestésico comportándose como
un importante depósito de anestésico halogenado el cual, además,
tiene mucha más afinidad por el tejido adiposo que por el muscular. El
equilibrio en este compartimento no llega a alcanzarse en anestesia
clínica.

4.- FASE DE DESPERTAR O RECUPERACION DE LA ANESTESIA

La recuperación de la anestesia se consigue cuando el anestésico se

elimina del cerebro (y tejidos de alta vascularización). El proceso de
recuperación se diferencia del de la inducción en tres puntos:

4.1.- Ausencia de efecto concentración.

La Pi en la fase de recuperación no puede ser inferior a 0.

4.2 Concentraciones tisulares.

En el inicio de la anestesia las concentraciones tisulares del anestésico

son 0, pero en la fase de despertar las concentraciones tisulares sirven como
reservorio, produciéndose una redistribución entre los distintos
compartimentos. De esta manera, cuando la Pi del anestésico es 0, la PA
desciende rápidamente y el anestésico es extraído del cerebro y de los demás
tejidos con alta vascularización, por lo que paciente se despierta. No
obstante, el anestésico continúa aun recirculando en el tejido muscular y
graso.

El impacto de las concentraciones tisulares depende de la duración de

la anestesia (a más tiempo de anestesia, mayor cantidad de anestésico
depositado en los compartimentos muscular y graso), y de la solubilidad del
anestésico sangre y en los distintos compartimentos tisulares - λsangre/gas y

6
λtejido/sangre, respectivamente- (a menor solubilidad, más rápidamente se
producirá la eliminación del anestésico).

4.3.- Metabolismo

Los anestésicos halogenados se metabolizan, en distinta proporción, por

oxidación enzimática hepática con el citocromo P450, dando lugar a
compuestos hidrosolubles que se eliminar por el riñón (entre ellos el flúor
inorgánico, de cuya importancia se hablará más tarde)

Los anestésicos halogenados actuales apenas se metabolizan

(sevofluorano 3%, desfluorano 0,02%), sino que se eliminar vía pulmonar sin
modificarse siguiendo el gradiente de presión, por lo que su papel en la
recuperación anestésica es despreciable. No obstante, en los anestésicos
halogenados más antiguos, ya en desuso, con una mayor tasa de metabolismo
(el metoxiflurano llegaba al 50%), el papel de los metabolitos podía tener
importancia en la recuperación.

Comparación de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de los anestésicos halogenados

7
 FARMACODINÁMICA DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

1.- MECANISMO DE ACCIÓN

Se desconoce el mecanismo exacto por el que estos compuestos

producen el efecto anestésico. Probablemente a través de interacción directa
con proteínas celulares provocando cambios en su configuración y alterando la
transmisión neuronal.

De cualquier manera, en su mecanismo no está implicado ningún

receptor específico, por lo que no existe ningún antagonista para estos
fármacos.

2.- CONCEPTO DE CAM (o MAC)

CAM es la concentración alveolar mínima, a presión atmosférica, que

suprime la respuesta motora en el 50% de los individuos. En una anestesia
inhalatoria pura se necesita alcanzar 1,2 – 1,3 CAM para evitar el movimiento
en el 95% de los pacientes.

La CAM disminuye a medida que aumenta la edad, y con la adición de

algunos fármacos como opiáceos, clonidina, sulfato de magnesio u óxido
nitroso.

3.- ÓXIDO NITROSO

El óxido nitroso es un gas a temperatura ambiente, el primero que se

utilizó en anestesia en 1846. Es un anestésico poco potente: su CAM es 104, lo
cual significa que una anestesia inhalatoria total con óxido nitroso se llevaría
a cabo en condiciones de anoxia, por lo que en clínica se ha utilizado como
coadyuvante en anestesia con halogenados (50-70%). Su escasa potencia,
junto con la problemática que presenta en las cavidades gaseosas del
organismo debido a su diferente solubilidad con el nitrógeno (aumenta la
presión en cavidades cerradas y el volumen en cavidades distensibles), a la
hipoxia por difusión (al cierre de la administración del óxido nitroso, acceso al
alveolo de gran cantidad del gas, disminuyendo la PAO2) y a su relativa
contraindicación en ventilación con flujos mínimos, hace que este gas esté en

8
desuso en la actualidad. A partir de hora, nos referiremos únicamente a los
anestésicos inhalatorios halogenados.

4.- EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO

Los anestésicos halogenados producen hipnosis, analgesia y anestesia. En

ello están involucrados tanto estructuras supra como espinales, pero no tienen
acción en el nervio periférico.

Los anestésicos inhalatorios producen descenso en el consumo de

oxígeno y flujo cerebrales pero no de forma paralela, produciéndose un
desacoplamiento entre metabolismo cerebral y flujo sanguíneo. Igualmente,
interfieren en la autorregulación, y aumentan la presión intracraneal.

5.- EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOCIRCULATORIO

Todos los halogenados disminuyen la presión arterial de forma dosis

dependiente. Sevofluorano y desfluorano lo hacen por descenso en las
resistencias vasculares sistémicas, en contraposición al halotano, que
producía depresión miocárdica directa. Igualmente, producen taquicardia, en
especial el desfluorano cuando se administra de forma rápida.

Ni sevofluorano y desfluorano son arritmogénicos (en contraposición a

halotano, que sensibilizaba el miocardio a las catecolaminas endógenas) ni
causan robo coronario. Por el contrario, producen cardioprotección en cirugía
cardiaca.

6.- EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

Los anestésicos halogenados, en ventilación espontánea, descienden el

volumen/minuto y aumentan la frecuencia respiratoria. Todos ellos son
broncodilatarores.

El sevofluorano, al contrario que el desfluorano, no es irritante para la

vía aérea por lo que es el anestésico ideal para la inducción anestésica
inhalatoria.

9
 7.- EFECTOS HEPÁTICOS

Tanto sevofluorano como desfluorano son seguros en cuanto a flujo y

función hepáticos.

No obstante, mención especial merece el caso del halotano puesto que

podía dar lugar a patología hepática severa por dos mecanismos: el primero
de ellos debido a una reacción de hipersensibilidad por un proceso
autoinmune que daba lugar a hepatitis fulminante. El otro, debido un cambio
en el metabolismo del halotano que, en condiciones hipóxicas, pasaba a ser
reductivo en lugar de oxidativo. Este hecho, junto con el alto grado de
metabolización del halotano (hasta del 20%) podía producir necrosis hepática

8.- EFECTOS SOBRE LA FUNCIÓN RENAL.

8.1. Efecto del flúor inorgánico (F-)

Un problema conocido desde la utilización del metoxiflurano era la

nefrotoxicidad producida por el flúor inorgánico, habiéndose descrito en su
momento numerosos casos de insuficiencia renal poliúrica postoperatoria en
pacientes anestesiados con este compuesto halogenado.

Los anestésicos inhalatorios habitualmente usados son éteres

halogenados. La deshalogenación de los anestésicos se realiza mediante
oxidación enzimática en el hígado, dando lugar a F- que se elimina por el riñón.
Debido a la conformación de sus moléculas, metoxiflurano en su momento y
sevofluorano actualmente son los anestésicos halogenados más susceptibles
de desfluorinización. El desfluorano apenas se desfluoriniza.

Sin embargo, se sabe que los anestésicos halogendos usados en la

actualidad (sevofluorano y desfluorano) son seguros en lo que a función renal
se refiere. ¿Dónde radica la diferencia entre metoxiflurano y sevofluorano?
Básicamente en el elevado grado de metabolismo del metoxiflurano (50%) en
comparación con el sevofluorano (3%), y en la gran diferencia de sus
respectivos coeficientes de partición sangre/gas (metoxiflurano mucho más
soluble en sangre que sevofluorano). Así, el bajo coeficiente de partición
sangre/gas del sevofluorano permite su rápida eliminación por los pulmones

10
tras cesar su administración, estando menos tiempo disponible para su
metabolización hepática que, además, es mucho menor que el caso del
metoxiflurano.

8.2. Efecto del compuesto A

El sevofluorano reacciona con los absorbedores de CO2 produciendo el

llamado compuesto A (fluorometil 2,2- difluoro-1-vinil éter), que se demostró
nefrotóxico en ratas pero nunca se ha demostrado en humanos a dosis
clínicas. Por lo tanto, la ventilación con flujos bajos con sevofluorano puede
considerarse segura en lo que a función renal se refiere.

9.- OTROS EFECTOS DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

HALOGENADOS

Los anestésicos halogenados tienen una acción miorrelajante propia,

permitiendo la intubacion orotraqueal a 2-3 CAM, a la vez que potencian la
acción de los bloqueantes neuromusculares por un mecanismo no bien
conocido. Igualmente producen relajación del músculo liso uterino a 1,5-2
CAM.

10.- ANESTESICOS INHALATORIOS Y CONTAMINACIÓN ATMOSFÉRICA.

PAPEL DEL XENON

Tanto los anestésicos halogenados como el óxido nitroso son gases con
potente efecto invernadero. El protocolo de Kioto y sus sucesivas
actualizaciones han señalado los gases de efecto invernadero que se debería
intentar disminuir para frenar el cambio climático. Por orden de menor a
mayor capacidad de generar efecto invernadero son: dióxido de carbono,
metano, óxido nitroso, hidrofluorocarbonados, perfluorocarbonados y
hexafloruro de azufre.

Los anestésicos halogenados están incluidos en el grupo de los

hidrofluorocarbonados si bien al ser considerados “fármacos necesarios”
nunca se ha cuestionado su uso. Entre ellos, el desfluorane es el que tiene
mayor poder de calentamiento global.

11
 El xenón es el único anestésico inhalatorio actual que no es
contaminante atmosférico. A pesar de su baja potencia (CAM 70), su bajo
coeficiente de partición sangre/gas, ausencia de efectos colaterales, cardio y
neuroprotección le harían el anestésico inhalatorio ideal. No obstante, el
xenón es el gas que se encuentra en la atmósfera en menor proporción, y su
extracción es muy cara, por lo que no puede considerarse que el este gas sea
el anestésico inhalatorio del futuro.

¿Cómo disminuir, el impacto medioambiental de los anestésicos

inhalatorios? En primer lugar y en opinión de varios autores, el óxido nitroso
debería eliminarse definitivamente de las máquinas de anestesia. Por otra
parte, debería realizarse siempre ventilación con flujos mínimos, sobre todo
cuando se utilice desfluorano.

12
 PARA AMPLIAR INFORMACIÓN

 Bara B. Farmacocintética de los anestéscios halogenados. En: Mas

Marfany J ed. Manual teórico práctico del circuito circular a flujos
mínimos en Anestesiología. Ed Ergon. Barcelona 2012.

 Preckel B, Bolten J. Pharmacology of modern volatile anaesthetics.

Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2005; 19 (3): 331–
348.

 Ishizawa Y. General anaesthetics gases and the global environment.

Anest Analg 2011; 112: 213 – 217

 Ryan SM, Nielsen CJ. Global warming potencial of inhaled anesthetics:

application to clinical use. Anest Analg 2010; 111: 92 – 98

 Preckel B, Schlack W. Inert gases as the future inhalational

anaesthetics? Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 2005;
19 (3): 365 – 379.

 Y, por supuesto, los capítulos correspondientes a este tema en los

libros de texto habituales en Anestesiología.

Barcelona 2016

13
 BIBLIOGRAFIA DE CONSULTA

“AGENTES INHALATORIOS”
Bien usados siguen siendo excelentes, pero pueden ser
peligrosos

CUARTO CURSO FARMACOLOGÍA A DISTANCIA

Curso 2006 PAPD - FAAAAR

Contenidistas: Miguel Paladino 1 , Daniel Cattai2

CONSIDERACIONES GENERALES
La introducción de nuevos fármacos endovenosos y la presión de la industria farmacéutica han
impactado en la opinión médica en contra de los agentes inhalatorios. Muchas de estas críticas
son ciertas, pero la mayoría son evitables partiendo de un conocimiento de la farmacocinética
de estos fármacos. Como todas las drogas tienen sus efectos indeseables, pero esta en el
criterio del anestesiólogo utilizarlo adecuadamente. Este documento tiene como meta recordar
y actualizar estos conceptos.
Los anestésicos inhalatorios son un grupo de drogas sin relación estructura-química actividad,
pero capaces de ejercer una acción farmacológica definida como es la de producir anestesia.

Dichas drogas tienen una serie de ventajas en su uso clínico cómo:

o Control de la profundidad anestésica

o Buena relación dosis efecto

1
Medico anestesiólogo. Director del curso de Farmacología a distancia de la
Fed. Arg. De Anestesiología
2
Medico anestesiólogo Tutor del curso de Farmacología a distancia de la
Fed. Arg. De Anestesiología

1
o Potencia predecible
o Efectos fármaco-dinámicos deseables (Ej. Disminución de los requerimientos
celulares de oxígeno)
o Suave emergencia post anestésica

Se sabe que las potentes drogas anestésicas halogenadas son capaces de deprimir
temporalmente ciertas funciones celulares, efecto que se refleja en una disminución de la
función cardiovascular y en una depresión de las funciones renales, hepáticas e
inmunológicas. Estas acciones son aceptadas en el transcurso de su administración, debido a
que las mismas son temporarias predecibles y desaparecen rápidamente al interrumpirse la
administración de los anestésicos.

Los anestésicos inhalados constituyen uno de los pocos grupos de medicamentos que en la
actualidad son usados clínicamente sin un conocimiento pleno de sus mecanismos de acción.
Las teorías son muchas. Aquí sintetizaremos las más modernas.
Los anestésicos inhalatorios podrían actuar de diferentes maneras a nivel del SNC.

Ellos pueden Interrumpir la transmisión sináptica normal por:

interferencia con la liberación de neurotransmisores en la terminal presináptica del

nervio (aumenta o deprime la transmisión excitatoria o inhibitoria),
alteración de la recaptación de neurotransmisores,
por cambio en la unión de los neurotransmisores a los receptores postsinápticos,
influencia sobre los cambios de conductancia iónica que siguen a la activación de
los receptores postsinápticos por los neurotransmisores.
Se han encontrado ambos efectos pre y postsinápticos.

Es muy probable la interacción directa con la membrana neuronal, pero también parece
posible la acción indirecta por medio de la producción de un segundo mensajero. La alta
correlación entre liposolubilidad y potencia anestésica sugiere que los anestésicos
inhalatorios tienen un lugar de acción hidrófobo. Los anestésicos inhalatorios pueden
unirse a los lípidos y proteínas de la membrana. En este momento no está aclarado cual de las
diferentes teorías es la más probable del mecanismo de acción de los anestésicos inhalatorios.

2
Combinaciones de diferentes anestésicos inhalatorios pueden tener efectos aditivos a nivel de
la membrana celular.

La hipótesis del receptor proteico postula que los receptores proteicos en el SNC son
responsables del mecanismo de acción de los anestésicos inhalatorios. Esta teoría es apoyada
por la curva dosis respuesta de los agentes inhalatorios. Sin embargo, permanece incierto si
los agentes inhalatorios alteran el flujo de iones a través de los canales de la membrana por
una acción indirecta sobre la membrana lipídica, por medio de un segundo mensajero, o por la
unión directa y específica a los canales proteicos.

Los agentes volátiles pueden activar los canales GABA e hiperpolarizar las membranas
celulares. Además, ellos pueden inhibir ciertos canales del calcio y por lo tanto impedir la
liberación de neurotransmisores e inhibir los canales glutamato inhibiendo la salida de oxido
nítrico.
Los agentes volátiles comparten acciones celulares comunes con otras drogas sedantes,
hipnóticas o analgésicas.
Podemos sintetizar distintas teorías con pequeños conceptos que están mereciendo estudios
más profundos y que fundamentalmente no deberían ser excluyentes entre sí.

Tabla 1: Posibles sitios de acción

Receptores operado por :
Canales de calcio
Canales de sodio
Canales de potasio
Receptor nicotínico para Canales operados por glicina
acetilcolina Mecanismos que involucren
Complejo glutamato- N- D- a la “Proteínas G"
metil aspartato
Mecanismos gabaérgicos

Los mecanismos de acción modernos sostienen que la consecuencia última a nivel celular es
una disminución del Calcio citoplasmático.

Las neuronas usan el flujo de calcio para regular la liberación de transmisores y controlar la
excitabilidad para integrar y comunicar información. Los efectos de los inhalatorios sobre el
calcio pueden ejercerse en canales operados por voltaje o por receptores.

El receptor n-metil D- aspartato y el oxido nítrico podrían ser responsables de algunas de

3
las acciones de los anestésicos inhalatorios y endovenosos

OXIDO NÍTRICO Y ANESTESICOS INHALATORIOS

Desde el punto de vista químico el oxido nítrico (ON) es un gas incoloro, muy inestable aún en
bajas concentraciones, con gran afinidad por la hemoglobina. Atraviesa con facilidad las
membranas celulares por su gran liposolubilidad. Se lo considera también como un
neurotransmisor retrogrado en la célula pos sináptica y en la neurona presináptica
El ON se sintetiza en las células la oxidación de un átomo de nitrógeno de la L-arginina, en una
reacción catalizada por la enzima oxido nítrico sintetasa (ONS), en presencia de
calmodulina y calcio. Una vez formado el ON activa a la enzima guanidil ciclasa que
cataliza la formación de GMPc. La entrada de calcio necesaria para la reacción es activada
por el receptor N- metil D-aspartato (NMDA), y regulada por la calmodulina
El ON ha sido encontrado en varias localizaciones anatómicas en el SNC, hipotálamo,
mesencéfalo, cuerpo estriado, hipocampo, cerebelo y nervios periféricos. A diferencias de los
neurotransmisores clásicos no se almacena en vesículas sinápticas. El ON se sintetiza, actúa y
es catabolizado y eliminado en pocos segundos. Diversos estudios le dan un importante papel
en el estado de alerta de la conciencia. Se ha estudiado su papel como neurotransmisor
glutaminérgico en cerebelo e hipocampo. En estas áreas la formación y liberación de ON
aumenta la respuesta al ácido glutámico, al kainico, y al N- metil D-aspartato (NMDA),
aumentando los niveles intracelulares de GMPc.
Estudios en ratas mostraron que el halotano y el enflurano disminuían el tenor de ON a través
de la inhibición de la ONS, disminuyendo de esa manera la formación de GMPc, tanto a nivel
del endotelio vascular, provocando en este sistema vasodilatación como del SNC. Esta
depleción es más notable en mesencéfalo, cerebelo, hipocampo y sustancia nigra. El aumento
de la concentración inspirada de los anestésicos, deplecionaba más el GMPc. y por
consecuencia disminuye la transmisión sinaptica de las neuronas glutaminergicas.
Recordemos que el glutamato es una de las sustancias excitadoras más abundantes del SNC.
Por consiguiente la inhibición de este sistema disminuye, entre otras funciones los niveles de
conciencia. La administración conjunta con un inhibidor de la ONS, disminuye la CAM de los
anestésicos. El incremento de L-arginina por lo contrario, aumenta los requerimientos de
anestésicos.
Estas experiencias llevan a pensar firmemente en la contribución de este compuesto en el
mecanismo de acción de los anestésicos volátiles.

4
También se encontró ON en nervios periféricos. Su presencia se atribuyó a su participación en
la transmisión sensorial y a su papel como neuromodulador en los nervios que no eran
adrenérgicos o colinérgicos, produciendo excitación e hiperalgésia. La inhibición de la ONS a
este nivel mostró efectos antinociceptivos, este mecanismo podría contribuir en forma parcial al
mecanismo de acción periférica de la morfina.
El Halotano y otros inhiben la oxido nítrico sintetasa al inhibir una bomba de calcio presinaptica.
Es más concebible que los anestésicos puedan ejercer un mecanismo multímodal de acción a
nivel molecular.
Estas investigaciones y sus resultados no necesariamente deben ser consideradas como
mutuamente excluyentes.

Abandonando el camino unitario, muchas teorías de acción anestésica pueden ser más bien
complemento que contradicción unas de otras. Los avances en el entendimiento de los
mecanismos moleculares de la anestesia general dependen del avance en el conocimiento de
la transmisión sináptica en regiones selectivas del SNC

Conclusiones temporarias

Cada teoría mencionada describe una teoría unitaria de narcosis. Todas ellas se concentran
más o menos en un único lugar de acción para los anestésicos inhalatorios. El verdadero
mecanismo de acción de los anestésicos inhalatorios puede ser una combinación de dos o
más teorías describiendo una hipótesis de acción en varios lugares.
.

FARMACOCINÉTICA DE LOS INHALATORIOS

La farmacocinética de los anestésicos volátiles describe su captación, distribución,
metabolismo y eliminación.

Captación y Distribución de los Anestésicos Inhalatorios

Una serie de gradientes de presión, comenzando por el vaporizador de la máquina de

anestesia, continuando por el circuito del respirador, el árbol alveolar, sangre, y tejidos
asegurarán el movimiento del gas.

5
El objetivo principal de ese movimiento está en lograr presiones parciales iguales sobre ambos
lados de cada simple barrera. La presión parcial alveolar rige la presión parcial del
anestésico en todos los tejidos del cuerpo; todos ellos se igualarán finalmente con la presión
parcial alveolar del gas. Después de un corto periodo de equilibrio la presión parcial alveolar
del gas igualará la presión parcial cerebral. Esto es por lo tanto muy importante comprender la
influencia de la presión parcial alveolar.

Puede ser incrementada aumentando la ventilación minuto, los flujos a nivel del vaporizador y
utilizando un circuito abierto.

Los dos efectos especiales que aumentan la cantidad de gas en el alveolo han de citarse
separadamente. El efecto concentración establece que cuanto mayor sea la fracción
inspirada, mayor rapidez tendrá el aumento relativo de la concentración alveolar o en otras
palabras describe como la concentración del gas en el volumen residual alveolar puede
aumentar después de que el gas haya sido transferido a la sangre. El efecto del segundo gas
generalmente se refiere al óxido nitroso combinado con un agente inhalatorio. Dado que el
óxido nitroso no es soluble en sangre, su rápida absorción desde el alveolo produce un
aumento abrupto en la concentración alveolar de los otros anestésicos inhalatorios.

La Velocidad de Inducción de los Inhalatorios va a depender de:

Diferencia de p.p. Pulmón-sangre-cerebro

G.Cardiaco . coef, sangre-gas

Este efecto, como el de concentración, aceleran la inducción.

Todos los factores mencionados anteriormente influyen en la entrada del gas en el alveolo.
La solubilidad, gasto cardiaco, y el gradiente alveolo-venoso del anestésico representan los
factores del flujo de salida. Los factores de entrada menos los de salida es igual a la presión
parcial del gas.
La Solubilidad describe la afinidad del gas por un medio tal como la sangre o el tejido graso.
El coeficiente de partición sangre/gas describe como el gas se distribuirá entre las dos fases
después de que se haya alcanzado el equilibrio.

6
El isoflurano por ejemplo tiene un coeficiente de partición sangre/gas de 1.4. Esto significa que
si el gas está en equilibrio la concentración en la sangre será de 1.4 regularmente más alta que
la concentración en el alveolo. Un coeficiente de partición sangre gas más alto significa una
captación más alta del gas en la sangre y por lo tanto un tiempo de inducción más lento. Esto
lleva más tiempo hasta que se alcanza el equilibrio con la presión parcial en cerebro.

Un gasto cardiaco más alto pasa más anestésico inhalatorio desde el alveolo y disminuye por
lo tanto la presión parcial alveolar del gas. El agente puede ser distribuido más rápidamente
por el organismo pero la presión parcial en sangre arterial disminuye. Tardará más tiempo el
gas en alcanzar el equilibrio entre alveolo y cerebro. Por lo tanto, un gasto cardiaco alto alarga
el tiempo de inducción.

La diferencia de presión parcial alveolo venosa refleja la captación de los tejidos del
anestésico inhalatorio. Una diferencia grande se ocasiona por el aumento de la captación del
gas por los tejidos durante la fase de inducción. Esto facilita la difusión del gas desde el alveolo
a la sangre. En otras palabras durante la inducción los tejidos captan todo el agente inhalatorio
que les llega, esto hace disminuir la presión parcial del anestésico en sangre venosa a valores
muy por debajo de los de la sangre arterial a su paso por los alveolos. Esto da lugar a una gran
diferencia entre la presión parcial del anestésico en el alveolo y la sangre venosa facilitando la
difusión del gas desde el alveolo a la sangre.
Por último nosotros no tenemos menos que discutir el paso del gas desde la sangre arterial a
los tejidos como al cerebro. Esto dependerá de la perfusión y solubilidad del gas en los
diferentes tejidos. El coeficiente cerebro/sangre describe cómo el gas se reparte entre las dos
fases hasta que alcanza el equilibrio. El isoflurano por ejemplo tiene un coeficiente
cerebro/sangre de 1.6 significando que si el gas está en equilibrio la concentración en el
cerebro será 1.6 normalmente más alta que la concentración en la sangre.
La captación del anestésico por los tejidos determina la absorción pulmonar, esta captación
esta determinada por su solubilidad en los tejidos, irrigación sanguínea y presión parcial
diferencial del anestésico en sangre arterial con respecto al tejido. Un aumento de cualquiera
de estos factores incrementa la captación por el tejido.
Todos los anestésicos inhalatorios tienen un coeficiente de partición grasa/sangre alto. Esto
significa que la mayoría del gas se unirá la tejido graso a medida que pasa el tiempo. La
presión parcial del gas en el tejido tisular diminuirá muy lentamente. Los anestésicos

7
inhalatorios se almacenan en este tejido y en los pacientes obesos puede estar retrasado el
despertar de la anestesia.

Metabolismo y Eliminación de los Anestésicos Inhalatorios

Las enzimas microsomales responsables para el metabolismo están localizadas en el hígado y

riñones.
La estimación del metabolismo en el cuerpo humano es del:

20 % para el halotano,
2.5% para el enflurano,
0.2 % para el isoflurano,
3 al 5 % para el sevoflurano
0,1 % para el desflurano
0% para el óxido nitroso
0% Xenón

La cantidad de anestésico eliminada por el cuerpo es por el metabolismo es pequeña

comparada con la cantidad eliminada por los pulmones salvo para el halotano.
La inducción y recuperación de la anestesia con los anestésicos volátiles difiere algo de uno a
otro. El la inducción todas las presiones parciales son cero. Durante la recuperación, los
diferentes tejidos en el cuerpo tienen una diferente presión parcial de anestésico inhalatorio.
Por lo tanto, la recuperación no es tan controlable como la inducción de la anestesia. Además,
aumentando la ventilación minuto y la concentración de la mezcla inspirada de anestésico
puede acelerar significativamente la inducción. Aumentando la ventilación minuto con una alta
concentración de oxígeno inspirado aumentará el gradiente del anestésico inhalatorio entre la
sangre venosa pulmonar y el espacio alveolar y por lo tanto aumentará la eliminación del gas.
La eliminación de un anestésico volátil depende en resumen de la ventilación, gasto cardiaco,
y solubilidad del gas en sangre y tejidos.

Concentración Alveolar Mínima

La potencia de los anestésicos volátiles es medida por la Concentración Alveolar Mínima. Este

8
valor representa la concentración alveolar de un anestésico (a una atmósfera) que previene el
movimiento en el 50 % de los sujetos en respuesta al dolor. Se han utilizado una variedad de
estímulos nocivos para provocar la respuesta. Para la determinación de la CAM en humanos,
el estímulo normalmente utilizado es la incisión quirúrgica de la piel.

En la práctica diaria, se excede la CAM en 1.3 veces a fin de asegurar suficiente anestesia
quirúrgica para la mayoría de nuestros pacientes. La CAM 1.3 veces previene el movimiento
en aproximadamente el 95 % de los pacientes. La idea de medida de la CAM es que después
de un corto periodo de equilibrio la concentración alveolar del gas iguala la concentración
sanguínea y un poco más tarde iguala la concentración cerebral. Representa después de un
corto periodo de tiempo la presión parcial del anestésico en el sistema nervioso central (SNC) y
es por lo tanto el índice más útil de la potencia anestésica.

La CAM es dependiente de la edad, es más baja en recién nacidos, alcanzando un pico en

niños, y disminuyendo progresivamente con el aumento de la edad. Los valores de la CAM
para los anestésicos inhalatorios son aditivos, lo que significa que la adición de óxido nitroso
disminuye la MAC. La CAM puede ser también alterada después de la administración de
opioides.

Los anestésicos inhalatorios son capaces de suprimir las respuestas hemodinámicas a los
estímulos dolorosos
La CAM para la incisión de piel predice las concentraciones necesarias para evitar la respuesta
motora a otros estímulos dolorosos tales como la intubación endotraqueal.

La hipernatremia y la hipertermia producen aumento de la CAM.

Las disminuciones de la CAM pueden deberse a hipotermia, hiponatremia, embarazo,
hipotensión, y drogas como el litio, lidocaina, opioides, y alfa2 agonistas.
La concentración alveolar mínima de anestésicos inhalatorios en oxígeno al 100% es
aproximadamente:

Desflurano 6.3 %
Enflurano 1.68 %
Halothano 0.74 %

9
Isoflurano 1.15 %
Óxido nitroso 104 %
Sevoflurano 2.0 %

Tabla N° 2 factores que modifican la CAM

DISMINUYEN LA CAM AUMENTAN LA CAM

Valores promedio de diferentes autores
Opiodes en altas dosis 60% Recien nacidos – 20 años 20%
Opiodes a dosis moderadas 5% Inducción enzimatica leve 10%
Pentothal 5% Inducción enzimat. Severa 20%
Benzodiacepinas 20% Hipertermia 5% por cada °c
Oxido nitroso 40 - 60%
Embarazo 20%
Clonidina 30%
Edad (40-60 años) 20%
Gerontes 20-30%
Alfa metil dopa 30%
Beta bloqueantes 30%
Hipotensión
Hipotermia

Para la cam del sevoflurano con el óxido nitroso existe una excepción:
EN NIÑOS: El óxido nitroso reduce la CAM del Sevoflurano en aproximadamente un
20%
EN ADULTOS: El óxido nitroso reduce la CAM del sevoflurano en aproximadamente un
35%
EN ANCIANOS: El óxido nitroso reduce la CAM del sevoflurano en aproximadamente
un 50%

HALOTANO

Es un anestésico volátil halogenada no inflamable.

Tiene una presión de vapor de 244 mm de Hg a 20 grados Celsius y temperatura de ebullición
de 50.2 grados Celsius.
El coeficiente sangre/gas es 2.3 y la MAC en 100 % de oxígeno es 0.74 y 0.29 en un 70 % de
óxido nitroso.

El Halotano es un excelente hipnótico. La inducción de la anestesia se puede lograr utilizando

de 1 a 3 % de Halotano en oxígeno o aire, o utilizando un 0.8 % con óxido nitroso al 65 %. La
inducción aparece relativamente rápida. Su olor es tolerable. Estas es una de las

10
razones por lo qué el Halotano era la droga de elección para la inducción con mascarilla en
pacientes pediátricos pero su popularidad cambió en los años recientes con la disponibilidad
del sevoflurano. El mantenimiento de la anestesia puede lograrse con un 0.5 a 1.5 % de
Halotano.

El despertar podría retrasarse en pacientes obesos debido a la acumulación del agente

inhalatorio en los tejidos grasos. Para ello evitarse se debe cerrar el vaporizador 10 minutos
antes de terminar la cirugía.

El Halotano es susceptible de descomponerse en el frasco. Por esta razón se almacena en

botellas ámbar, con timol como preservativo.

El Halotano es broncodilatador y disminuye las resistencias de la vía aérea y se lo puede

utilizar para el tratamiento del asma si la terapia convencional fracasa.

No es recomendado para la anestesia obstétrica al igual que otros inhalatorios, salvo cuando
se requiere relajación uterina. Recordar que son bloqueantes del Ca++
Cruza la barrera placentaria y puede causa depresión neonatal con hipotensión, hipoxemia y
acidosis.

Efectos cardiovasculares

Sensibiliza al miocardio por la acción de la adrenalina y noradrenalina y puede producir

potencialmente arritmias cardiacas.
El Halotano no causa vasodilatación arterial coronaria y por lo tanto no produce síndrome de
robo coronario. Disminuye la presión sanguínea debido a un efecto inotrópico negativo. Las
resistencias vasculares periféricas no cambian significativamente. Aumenta el flujo sanguíneo
cerebral debido a vasodilatación cerebral más que la producida por el isoflurano

Efectos tóxicos potenciales

Todos los inhalatorios disminuyen el Ca++ citoplasmático ejerciendo en cada órgano diferentes
efectos. Los efectos pueden ser adversos o buscados según la indicación en cada caso
particular.

11
Por ese mecanismo de acción son depresores del SNC y cardiacos, vasodilatadores
vasculares, broncodilatadores, útero inhibidores, disminuyen la salida de insulina, aumentan la
glucemia, disminuyen la inmunidad, etc.
El Halotano como todos los inhalatorios es capaz de provocar hipertermia maligna, una
complicación anestésica potencialmente mortal.
¿Hepatitis del Halotano ?
Los anestésicos inhalatorios poseen una probada seguridad y eficacia, su aplicación clínica se
halla acompañada de ciertos efectos tóxicos de aparición no frecuente, que son relatados por
la aparición de severos y definidos daños sobre los órganos de las personas que reciben estas
drogas.
La necrosis hepática fulminante /o ictericia (hepatitis del Halotano ) son las complicaciones
severas de la anestesia con Halotano . La necrosis hepática aparece en uno de 6,000 a 35,000
casos y es frecuentemente fatal. Los anticuerpos anti-trifluoroacetil ocasionan probablemente
la hepatitis del Halotano . Estos anticuerpos pueden mediar necrosis hepática masiva por
exposición del paciente al Halotano . Luego de años del uso del halotano en clínica
anestesiológica se descubrió su biotransformación, la misma se realiza por oxidación y da
como principales productos metabólicos: ácido trifluoacético y bromide. La biotransformación
oxidativa se halla a cargo de la enzima microsomal Cyt P-450 2E1 (CYP2e1),es el isótopo
responsable de la formación del compuesto ácido trifluoacético, por esta vía se transforma
aproximadamente el 18 al 40 % del halotano absorbido.
Mientras que a través de la vía reductiva no dependiente del oxígeno sólo es metabolizado el
0,1% del total del halotano absorbido, el metabolismo reductivo ocurre bajo condiciones de
hipoxia hepática, produciendose una reducción aeróbica por acción de la citocromo P450
CYP2A6 y CYP 3A4, la que tiene capacidad de generar dos tipos radicales intermedios
volátiles, los metabolitos producidos son CDE (2cloro1-1-difluorethano) y CTE (2cloro1-1-1
trifluorethano).

Toxicidad Aguda
Para tratar las reacciones adversas de tipo tóxico que involucran a la glándula hepática, el
riñón y el sistema hemato poyético, se han de desarrollar por separado los dos mecanismos de
toxicidad, el intrínseco de las drogas y la indiosincracia o sensibilidad especial de los pacientes.

12
ISOFLURANO
Este es un anestésico volátil halogenado metil etil éter no inflamable. Tiene una presión de
vapor de 239 mm de g a 20 grados Celsius y un punto de ebullición de 48.5 grados Celsius. El
coeficiente sangre/gas es 1.4 y la MAC en oxígeno al 100 % es de 1.15 y 0.50 en un 70 % de
óxido nitroso.

El isoflurano es resistente a la degradación por la cal sodada y puede ser utilizado con bajos
flujos en sistemas de circuito cerrado de anestesia.
La inducción de la anestesia es desagradable por su olor. Puede lograse utilizando de un 3 a
un 4 % de isoflurano en aire o en oxígeno, o utilizando un 1.5 a 3 % de isoflurano en un 65 %
de óxido nitroso. La inducción solo con isoflurano puede producir tos y periodos de apnea.
Por lo tanto, se debe combinar con anestésico intravenosa o premedicación con BDZ y/o
morfínicos. El mantenimiento puede lograrse con un 1 a 0.25 % isoflurano. El despertar de la
anestesia con isoflurano es más rápido que con el Halotano o Enflurano, pero depende de la
duración de la anestesia.

Efectos cardiovasculares
El isoflurano produce reducción dosis dependiente de la presión sanguínea debido a
vasodilatación periférica. No sensibiliza al miocardio para las arritmias. Puede causar
vasodilatación coronaria y síndrome del robo coronario. Durante este suceso la sangre se
desvía lejos de las áreas críticamente perfundidas a causa de la vasodilatación en las partes
sanas del corazón. Esto puede conducir a isquemia miocardica o infarto. Sin embargo, la
mayoría de los estudios clínicos han fracasó en el intento de probar una incidencia más alta de
isquemia miocardica debido al isoflurano. El isoflurano debería evitarse en pacientes con
estenosis valvular aórtica ya que ellos toleran pobremente una disminución en las resistencias
vasculares sistémicas.
Como el Halotano, puede provocar hipertermia maligna.

DESFLURANO
El desarrollo del desflurano forma parte de la tendencia a crear nuevas drogas que permitan un
mayor y rápido control del nivel de anestesia y una disminución de la toxicidad potencial. El
desflurano consigue estos resultados con la incorporación de iones Fluor. El aumento de este

13
elemento provee una excelente estabilidad molecular y una baja solubilidad. La presión de
vapor aumenta. La potencia (un quinto del isoflurano) y la solubilidad sangre / gas (0,42)
disminuyen. El desflurano cambia un F x Cl en el isoflurano. La molécula es muy estable, sé
metaboliza el menos del 0,1%.
La recuperación anestésica es rápida. A 3 CAM como se lo utiliza clínicamente no es explosivo
ni inflamable. Hierve a 22,8°C necesitando una tecnología distinta para su vaporización a la de
los otros halogenados. Es estable con la cal sodada.

Tabla N°3 Presión de vapor de los anestésicos inhalatorios

Desflurano Isoflurano Halotano Sevoflurano

18 °C 612 219 224 152
20º C 669 240 244 162

La CAM entre 30 - 60 años es de 6 %. En niños es del 9%, algo mayor en menores de 6

meses y a los 70 años 5,17. La CAM de despertar fue 2,42. El fentanilo a 3 mcgr. disminuye la

CAM a 2,6. Duplicando la dosis del opioide solo baja a 2,1%. Estos cambios son similares al

isoflurano.

Farmacocinética

La solubilidad del desflurano es tejidos es muy baja, con un rápido incremento de la

concentración alveolar y una rápida caída al cerrar el vaporizador. La administración
concurrente de otros depresores del SNC, retrasa la recuperación.
Los aumentos y disminuciones del desflurano en el alvéolo se reflejan rápidamente en el
cerebro. Pero la inducción con la droga no es rápida por las características organolépticas que
producen irritación de la vía aérea, que se manifiesta por tos, estornudos, salivación y
eventualmente laringoespasmo. La irritación es mayor en los niños. Por lo tanto no es
recomendable su uso para la inducción.
La recuperación de la conciencia es rápida. Además permite una más rápida recuperación de
los reflejos protectores, siempre y cuanto no se acompañe de otras drogas depresoras
(midazolam, fentanilo, etc.). Las diferencias en el despertar de los ancianos, mayores de 65
años, son menos obvia. Es una droga que se metaboliza muy poco en el organismo, lo que
representa alguna ventaja con respecto a otros inhalatorios. Su interacción con los relajantes
también desaparece rápidamente. Asimismo el dolor, aparece prontamente al cesar la

14
administración. Pueden aparecer durante la recuperación movimientos tipo clónico tónicos de
posible origen medular. Las respuestas a preguntas sencillas son más rápida en aquellos
pacientes sometidos a más de 120 minutos de anestesia. Es asimismo menos soluble en los
componentes del circuito anestésico ya sean gomas o plásticos.
Concentraciones mayores de 6% (1CAM), producen irritación de la vía aérea, con dificultad
respiratoria en el paciente no intubado. En concentraciones menores este efecto es de menor
jerarquía. Aumenta ligeramente la frecuencia respiratoria, particularmente cuando se lo
administra con oxido nitroso. Las concentraciones anestésicas disminuyen la ventilación
alveolar. La depresión respiratoria es dosis dependiente. Puede producir apnea.
Con pequeñas diferencias los efectos cardiovasculares del desflurano son similares a los del
isoflurano. Disminuye la presión arterial, principalmente por disminución de la resistencia
periférica. Deprime el miocardio. No predispone a arritmias por ser un éter. Aumenta
escasamente la frecuencia cardiaca durante el mantenimiento anestésico. Puede hacerlo en
planos profundos de anestesia, tal como el isoflurano. No causa robo coronario. Algunos
trabajos, en animales (Weiskopf R. Holmes MA. Rampil U et al Cardiovascular safety and
actions of high concentrations of desflurane in swinw, Anesthesiology. 1989;70;793 – 798)
mostraron que dosis de casi 3 CAM pueden producir colapso circulatorio.

SEVOFLURANO

Este anestésico volátil es un éter isopropil fluorado no inflamable. Tiene una presión de vapor
de 162 mm de Hg a 20 grados Celsius y un punto de ebullición de 58.5 grados Celsius. El
coeficiente sangre/gas es de 0.59 y la MAC en un 100 % de oxígeno es 1.71 y 0.66 en un 63.5
% de óxido nitroso.
Debido a su baja solubilidad en sangre y olor aceptable, puede usarse para la inducción rápida
de la anestesia instalación rápida de anestesia sin anestésicos intravenosos. Estas es una de
las razones por lo qué actualmente reemplaza al Halotano para la inducción con mascarilla en
pacientes pediátricos. La inducción de la anestesia puede lograrse con utilizando de un 1.5 a 3
% de sevoflurano en aire o en oxígeno, o utilizando de un 0.7 a 2 % de sevoflurano en un 65 %
de óxido nitroso. El sevoflurano no produce tos ni excitación durante la inducción y puede ser
utilizado sin anestésicos intravenosos. El mantenimiento de la anestesia se puede lograr con
un 0.4 a 2 % de sevoflurano. La baja solubilidad del sevoflurano en los tejidos produce una
rápida eliminación y despertar.

15
El sevoflurano experimenta una degradación temperatura dependiente por la cal sodada. Por
lo tanto, no es aconsejado utilizarlo en bajos flujos o sistemas cerrados de anestesia. Este
concepto no es compartido por todos los autores.
El sevoflurano reacciona con los absorbentes de CO2 formando un haloalkeno especial, el
llamado Compuesto A. El Compuesto A es metabolizado a nefrotoxinas y puede producir
lesión renal. El flujo de gas fresco mínimo ha sido recomendado por lo menos ser de dos litros
por minuto.

Efectos cardiovasculares
El sevoflurano produce una disminución de la presión arterial dosis dependiente debido a
dilatación periférica. Por lo tanto no debería usarse en pacientes con estenosis valvular aórtica.
No sensibiliza al corazón para las arritmias y no produce síndrome del robo coronario.
Parecido al desflurano, no irrita la vía aérea.
Similar a todos los anestésicos inhalatorios, el sevoflurano puede provocar hipertermia maligna
en pacientes susceptibles.

ÓXIDO NITROSO
Es un gas incoloro, sin olor ni sabor apreciable. Se vende en cilindros de acero, como líquido
bajo presión y en equilibrio con su fase gaseosa.

Propiedades Físico-Químicas

El único gas inorgánico usado actualmente en la anestesia clínica

Relativamente poco soluble en sangre
Coeficiente de partición sangre-gas de 0,47
Su cam es de 104%

El coeficiente de partición sangre/gas o solubilidad, es uno de los determinantes de la

velocidad de inducción. Cuando más bajo es el coeficiente de solubilidad más rápida es la
inducción. El óxido nitroso coeficiente sangre/gas de 0,47
Cuando comienza la anestesia inhalatoria, el aire pulmonar no tiene obviamente anestésico.
Cuando lo colocamos por medio de una máscara, la presión parcial aumenta rápidamente en
el alvéolo pulmonar, puesto que no se le opone ninguna fuerza a su entrada, hasta que la
diferencia entre presión parcial del tejido y la sangre venosa que llega al pulmón

16
aparece. En 1 o 2 minutos la presión alveolar es suficiente para que comience la absorción, la
cual se equilibra con la entrada ventilatoria. La presión alveolar que se necesita para este
equilibrio se logra rápidamente con anestésicos pocos solubles, como el óxido nitroso, pero si
ese agente es medianamente soluble, tal como el halotano, tardará más en llegar a este
equilibrio y por lo tanto se demorará mas en pasar de la sangre a los tejidos.

Efectos del Óxido Nitroso

Efecto de la Concentración

El flujo de óxido nitroso al torrente circulatorio reduce algo el volumen gaseoso total, de
manera que los gases restantes se concentran

Efecto de Segundo Gas

La capacidad de un gran volumen de un primer gas o gas primario, administrado en

elevada concentración, acelera el ascenso alveolar de segundo gas que se administra
simultáneamente; en consecuencia, el segundo gas administrado en concentraciones más
bajas, se acerca al equilibrio más rápidamente que si se lo administrara en ausencia del
primer gas. En la práctica el N20 o gas primario se administra con bajas concentraciones
de gases anestésicos.

Características Generales

1. Débil hipnótico
2. Posee buenas propiedades analgésicas por aumento de endorfinas
3. Absorción por pulmón
4. No se combina con la hemoglobina
5. No se enlaza químicamente en el organismo

El óxido nitroso se ha usado como agente único anestésico en concentraciones inspiradas de

hasta 80% y más aun, en esta situación el peligro de hipoxia es evidente.
La concentración inspirada no debe superar el 80%, generalmente en la práctica se lo
administra al 50 o 70%.

17
La más prudente es una concentración no menor de 30% de 02 y no emplearse mas de 70%
de N20.

El óxido nitroso se debería usar solamente en mesas con corte automático o alarma en caso
de interrumpirse el suministro de oxígeno

Se produce analgesia cuando se inspiran concentraciones superiores al 20% e hipnosis con

concentraciones del 40%; sin embargo debido a su baja potencia es imposible lograr una
anestesia quirúrgica completa sólo con óxido nitroso sin privar de 02 al paciente, por lo cual
usualmente se lo administra como complemento en la anestesia balanceada con hipnóticos,
analgésicos y relajantes musculares. En presencia de 70% de N20 en oxígeno, la CAM de
potentes agentes inhalatorios puede reducirse.

Al realizar un acto anestésico con óxido nitroso y cualquier anestésico vaporizado, se acelera
la captación de este último y se agrega la actividad analgésica del óxido nitroso sin producir
efectos sistémicos peligrosos.
El halotano deprime la contractilidad del miocardio, siendo su CAM DE 0,78%, pero si se
administra con N20 al 70% se reduce a 0,29% pudiéndose lograr la anestesia con menos
efectos adversos cardíacos.

Efectos sobre la Circulación

1. Aumenta la respuesta del músculo liso vascular a la epinefrina (efecto simpaticomimético)

2. La complementación de halotano con n20 reduce la cantidad requerida del primero y por
ende menor hipotensión
3. La complementación de isofluorano con n20 produce menor caída de la tensión arterial
sistémica que para una misma anestesia con isofluorano solo

18
 EFECTOS SOBRE LA EFECTOS SOBRE OTROS
RESPIRACIÓN ÓRGANOS

Efectos mínimos sobre la ventilación Sin efectos tóxicos sobre el SNC

Poca o ninguna depresión de la
respuesta al anhídrido carbónico con
50% de oxido nitroso
Al complementar él oxido nitroso con
un agente halogenado aumenta la
depresión respiratoria
La respuesta frente a la hipoxia es
menor cuando 50% de óxido nitroso
se da solo.
Los cambios de la función respiratoria
que pueden producir mayor diferencia
entre la tensión alveolar y arterial de
02 durante la anestesia general
destacan la importancia de aumentar
la concentración de 02 inspirado.
Recordar que lo más prudente es una
concentración no menor de 30% de
oxígeno y no más de 70% de óxido
nitroso.
El músculo esquelético no se
relaja en presencia de 80% de
N20
No contribuye a la producción de
hipertermia maligna
Hígado, riñones y tracto
gastrointestinal no son afectados
Luego de una administración muy
prolongada hay interferencia en la
producción de glóbulos blanco y
rojos por médula ósea.
No tiene efectos tóxicos en el
SNC. La circulación cerebral sigue
respondiendo al CO2.
El músculo esquelético no se
relaja en presencia de 80% de
N20 y el flujo de sangre al músculo
no cambia.
Luego de la administración muy
prolongada hay interferencia en la
producción de glóbulos rojos y
blancos. Se producen durante el
tiempo de cirugía clínica.

Hay evidencia epidemiológica que indica que la exposición prolongada a este gas puede
producir aborto, daño renal, hepático y neurológico en personal de quirófano.
El N20 produce inactividad de la vitamina B12 y reduce las tasas séricas de metionina y
tetrahidrofolato durante la anestesia. La disminución del tetrahidrofolato puede provocar
leucopenia, anemia megaloblástica y daño neurológico, pudiendo ser responsable de
fetotoxicidad y teratogenicidad.

El nitrógeno es el constituyente principal de los compartimentos internos cerrado. Debido a que

el óxido nitroso es unas 35 veces más solubles en sangre que el nitrógeno, puede difundir
dentro de cavidades cerradas. El transporte de N20 a estos compartimentos puede aumentar
considerablemente su presión o su volumen; la naturaleza del cambio dependerá de la
distensibilidad de la pared que rodea al espacio gaseoso.

19
La entrada de N20 a un espacio cerrado con pared muy distensible (neumoperitoneo) o
neumotórax, hace que este espacio se dilate. La concentración de N20 en este compartimento
puede aproximarse pero no sobrepasar la concentración alveolar, o sea que ésta establece un
límite al aumento de volumen del compartimento gaseoso.
La expansión del gas intestinal puede dificultar las maniobras del cirujano en caso de
distensión por obstrucción. En el postoperatorio la distensión puede dificultar la respiración al
aumentar la presión intraabdominal.

Débil hipnótico y sin actividad de

relajación muscular.
Hipoxia por difusión.
Náuseas y vómitos en un 30 –60%
de los casos, sobre todo si se usa
como complemento un analgésico
DESVENTAJAS narcótico.
Puede difundir dentro de cavidades
cerradas aumentando la presión si
tienen paredes rígidas.
Puede producir severa hipotensión
arterial en pacientes afectados de
hipovolemia, shock o
miocardiopatías.

HIPOXIA POR DIFUSIÓN

Cuando se suspende la administración de N20 y se lo sustituye

abruptamente por aire, el intercambio de N20 desde los tejidos y sangre
a gas alveolar produce una disminución transitoria de la tensión alveolar
de 02 y por ende la tensión arterial de 02.

La reducción máxima en el 02 arterial coincide con el tiempo de salida

máxima del N20.

La hipoxia por difusión se puede prevenir mediante la administración de

02 al 100% durante el tiempo de mayor salida de N20 o sea durante los 3-
5 primeros minutos de recuperación.

Los cambios que aparecen en el neumotórax son importantes y la presencia de él es una

20
contraindicación absoluta para el uso de N20, bajo riesgo de insuficiencia ventilatoria y
circulatoria. La administración de N20 en presencia de bulla puede producir un neumotórax
que no existía, un peligro aún mayor es el que al romperse la bulla, el gas que ésta contiene
pase a sangre y cause una embolia gaseosa. Si las paredes del compartimento son rígidas, la
introducción del N20 aumentará la presión. Los senos craneanos y el oído medio están
rodeados de paredes rígidas. La mecánica de este puede ser impedida apareciendo sordera
luego de administrar N20.-

Presencia de neumotórax y
cavidades aéreas pulmonares.
NO DEBE ADMINISTRARSE
OXIDO NITROSO EN Presencia de obstrucción
intestinal y neumoperitoneo.

Operaciones de oído medio.

En presencia de situaciones
que favorezcan la aparición de
embolia gaseosa.

USO DE LOS ANESTÉSICOS INHALATORIOS

Analizaremos aquí las diferencias farmacológicas de estos agentes, que tienen

implicancias en su uso. De su comparación se tendrá la noción de cuándo conviene
utilizar uno u otro.
Si bien ninguno de los agentes que nos ocupa es explosivo, por su potencia y escaso
margen de seguridad deberían ser administrados con vaporizadores calibrados
especialmente para los líquidos volátiles y con mezcladores de flujos exactos para el
óxido nitroso.
El halotano es el menos estable de los líquidos y es el único que debe llevar un
conservador, timol, en su formulación comercial. El óxido nitroso sólo es utilizado
como complemento de los líquidos volátiles u otras drogas. Es poco tóxico y es

21
analgésico sólo durante su administración, no dejando analgesia residual.
En cuanto a su eficacia, el halotano, desfluorano, isoflurano, sevofluorano y
enfluorano llegan a un efecto máximo, en tanto el óxido nitroso sólo tiene una
actividad intrínseca del 15 % de los agonistas.
Para la práctica anestesiológica habitual se usa la CAM Q igual a la CAM x 1,3.

En relación con el sistema respiratorio, podemos decir que todos los anestésicos
volátiles son depresores respiratorios dosis-dependientes y disminuyen la respuesta
ventilatoria a la hipoxia y a la PaCO2 en tanto aumentan la resistencia en la vía aérea.

Además, por sus acciones bloqueantes cálcicas son broncodilatadores, lo que

permite que sean de elección para pacientes asmáticos que requieran anestesia.
Entre estos agentes, el halotano es el que presenta mayor poder broncodilatador.

Si bien los agentes volátiles deprimen la contractilidad miocárdica, el halotano es el

que más la afecta, mientras que en otro extremo se ubica el sevofluorano y el
desflurano como el de menor efecto depresor. A nivel cardíaco, la disminución del
calcio citoplasmático explicaría este efecto depresor en la contractilidad miocárdica.
Los agentes volátiles disminuyen la presión arterial sistémica en función de la dosis
utilizada. El enfluorano y el isofluorano pueden reducir la presión arterial en mayor
medida que el halotano, si bien lo hacen por diferentes mecanismos. El isofluorano
reduce la postcarga disminuyendo la resistencia vascular, mientras que el halotano y
el enfluorano reducen el gasto cardíaco. La disminución de la postcarga disminuye el
consumo de oxígeno cardíaco, pudiendo ser útil en algunos pacientes cardiópatas. El
isofluorano aumenta la frecuencia cardíaca, a concentraciones usuales, mientras que
el sevofluorano, si bien puede producir estos efectos, por su baja solubilidad, permite
que sean fácilmente reversibles. El halotano, por otra parte, es capaz de disminuirla
en tanto que el enfluorano provoca un leve incremento de la frecuencia cardíaca,
mientras que el óxido nitroso no altera la presión arterial.
Con relación a las arritmias producidas por los agentes halogenados potentes, debe
tenerse en cuenta que su aparición está casi siempre acompañada por otras
alteraciones, como por ejemplo, hipercapnia, interacción con relajantes musculares,
hipoxia y/o planos superficiales de anestesia.
Estas arritmias aparecen por alteraciones del automatismo o por reentrada del

22
impulso cardíaco. Los efectos electrofísicos de estos agentes nos llevan a pensar que
la frecuencia de aparición de estas arritmias estará en función del agente inhalatorio
utilizado. De esta forma, puede establecerse un orden, dentro del cual, el halotano
influye en mayor medida en la aparición de arritmias, luego se ubica el enfluorano y
en último término el isofluorano y el sevofluorano con la menor incidencia en este tipo
de cuadros.
A nivel del sistema nervioso central, los agentes volátiles actúan aumentando la
presión intracraneana, mientras que el óxido nitroso no la altera. Este aspecto es
importante considerarlo en neuroanestesia, ya que el aumento de dicha presión
imposibilita a menudo la cirugía.
No obstante, se comprobó que el isofluorano a dosis de 1 CAM no alteraría la presión
intracraneana, motivo por el cual combinado con fentanilo, sería de elección en
neurocirugía craneana.
Escalofríos de origen central son comunes para el halotano y estarían expresando
mal definidamente signos de recuperación neurológica, además de compensar la
pérdida de calor.
Al analizar lo que sucede a nivel del hígado y tracto gastrointestinal, podemos decir
que la hepatitis como consecuencia del uso de halotano es un cuadro clínico
caracterizado por eosinofilia, fiebre e ictericia que aparece alrededor de una
semana después de la anestesia con este fármaco y puede progresar hasta la
necrosis hepática y muerte. Luego de un estudio multicéntrico realizado a partir de un
millón de anestesias con esta droga se comprobó que la aparición de este cuadro
tendría una base inmunológica de mayor frecuencia después de anestesias reiteradas
y que todos los anestésicos podrían producirla pero que, sin embargo la incidencia
con halotano es mayor dada su metabolización más amplia en el organismo.
De estas drogas podría degradarse un metabolito químicamente reactivo,
inmunológico o irritante, que sería capaz de inducir la hepatopatía con una frecuencia
muy baja.
Se puede decir además que la incidencia de vómitos postoperatorios es variable y
difícil de determinar un sólo factor responsable puesto que influyen en su aparición
variables tales como la edad, el sexo, el tipo de cirugía, la técnica y duración de la
anestesia, hidratación, otras medicaciones, etc.
La circulación esplácnica disminuye con todos los anestésicos, tanto inhalatorios

23
como endovenosos; por lo tanto prolongan la vida media de eliminación de otras
drogas que se eliminan por esa glándula, por ejemplo: morfínicos, diazepam,
aminofilina, lidocaína, etc.
Los anestésicos volátiles disminuyen el flujo sanguíneo renal y la velocidad de
filtración glomerular en grado variable, según la profundidad anestésica y el grado de
hipotensión. Este estado se revierte al finalizar la administración sin dejar secuelas.

Una hidratación adecuada para mantener en el intraoperatorio una diuresis entre 0,5
y 2 ml/kg/hora, con una densidad cercana a los 1,015 minimiza este efecto y previene
oligurias postoperatorias que podrían retrasar la excreción de drogas que se eliminan
por esa vía.
De los halogenados que se utilizan en la actualidad, el halotano es el que más se
metaboliza. Sólo alrededor del 85% se excreta por pulmón inmodificado; el 15%
restante sufre biotransformación por acción del citocromo P450 y el sistema retículo
endoplásmatico hepático. Los iones bromuro resultante de esta metabolización serían
responsables de los cambios anímicos e intelectuales en el postoperatorio inmediato,
iones que pueden acumularse también en el personal de los quirófanos, en especial
en los anestesiólogos.
Otros metabolitos fluorados pueden ser tóxicos, en especial el radical triclorometil, que
desencadenaría daños sobre la membrana celular a través de una lípido-peroxidasa
que destruiría el hepatocito. Los radicales libres de oxígeno también participarían en
esta necrosis.
Es importante que mencionemos que se ha comprobado que del isofluorano
administrado sólo el 0,17% se recupera como metabolito y, por el contrario, el
enfluorano se recupera el 2,4 % mientras que el sevofluorano se metaboliza entre un
3-5%. El bajo índice de degradación del isofluorano se debe a la difícil oxidación de su
molécula. Sus productos finales parecen ser fluor iónico, y ácido trifluoracético, en
concentraciones no tóxicas. El isofluorano, además, puede hacer disminuir la cantidad
de metabolitos del halotano.
Los metabolitos del enfluorano son pocos, ya que su coeficiente de partición aceite-
gas es bajo, lo que le permite salir rápidamente de los tejidos en el postoperatorio y
estar poco tiempo disponible para su metabolización, además su molécula es difícil de
oxidar y puede provocar necrosis hepática como en el caso del halotano. El fluor

24
 inorgánico que libera esta droga es del orden de los 10 micromoles por litro, en tanto
el sevofluorano también puede llegar a liberar flúor inorgánico. Cuando el paciente
padece una insuficiencia renal aguda puede llegar a 40 micromoles por litro o más.
Este nivel ya es nefrotóxico, por ello debe usarse con precaución en nefrópatas.

BIBLIOGRAFÍA

1. Daniels S, Smith EB. Effects of General Anaesthetics on Ligand-Gated Ion Channels.

Br J Anaesth 1993;71:59-64.
2. Dilger JP, Vidal AM, Mody HI, Liu Y. Evidence for Direct Actions of General Anesthetics
on a Ion Channel Protein. Anesthesiology 1994;81:431-442.
3. Eyring H, Woodbury JW, D'Arrigo JS. A Molecular Mechanism of General Anesthesia.
Anesthesiology 1973;38:415-424.
4. Franks NP, Lieb WR. Molecular and Cellular Mechanisms of General Anaesthesia.
Nature 1994;367:607-614.
5. Franks NP, Lieb WR. Selective Actions of Volatile General Anaesthetics at Molecular
and Cellular Levels. Br J Anaesth 1993;71:65-76.
6. Franks NP, Lieb WR. Volatile General Anaesthetics Activate a Novel Neuronal K
Current. Nature 1988;333:662-664.
7. Franks NP, Lieb WR_ Stereospecific Effects of Inhalational General Anaesthetic Optical
Isomers on Nerve Ion Channels. Science 1991;254:427-430.
8. Koblin DD, Eger El. Theories of Narcosis. N Engl J Med 1979;301:1222-1224.
9. Kress HG, Tas PWL. Effects of Volatile Anaesthetics on Second Messenger Ca in
Neurones and Non-muscular Cells. Br J Anaesth 1993;71:47-58.
10. Lambert DG. Signal Transduction: G Proteins and Second Messengers. Br J Anaesth
1993;71:86-95.
11. Maze M. Transmembrane Signalling and the Holy Grail of Anesthesia. Anesthesiology
1990;72:959-961.
12. Miller KW. Towards the Molecular Bases of Anesthetic Action. Anesthesiology
1977;46:2-4.
13. Pocock G, Richards CD. Cellular Mechanisms in General Anaesthesia. Br J Anaesth
1991;66:116-128.
14. Schwinn DA. Adenoceptors as Model for G Protein-coupled Receptors: Structure,
Function and Regulation. Br J Anaesth 1993;71:77-85.

25
15. Tanelian DL, Kosek P, Mody I, Maclver B. The Role of the GABAa Receptor/chloride
Channel Complex in Anesthesia. Anesthesiology 1993;78:757-776.
16. Terrar DA. Structure and Function of Calcium Channels and the Actions of
Anaesthetics. Br J Anaesth 1993;71:39-46.
17. Trudell JR. A Unitary Theory of Anesthesia Based on Lateral Phase Separations in
Nerve Membranes. Anesthesiology 1977;46:5-10.
18. Ueda I, Shieh DD, Eyring H. Anesthetic Interaction with a Model Cell Membrane.
Anesthesiology 1974;41:217-225.
19. Urban BW. Differential Effects of Gaseous and Volatile Anaesthetics on Sodium and
Potassium Channels. Br J Anaesth 1993;71:25-38.
20. Villarejo DM. Mecanismos de Acción de la Anestesia General. Rev Mex Anest
1985;8:35-44.
21. Wann KT. Neuronal Sodium and Potassium Channels Structure and Function. Br J
Anaesth 1993;71:2-14.
22. Wardley-Smith B, Halsey MJ. Recent Molecular Theories of General Anaesthesia. Br J
Anaesth 1979;51:619-626.

26
 Revista Colombiana de Anestesiología
ISSN: 0120-3347
publicaciones@scare.org.co
Sociedad Colombiana de Anestesiología y
Reanimación
Colombia

Mejía Galeano, Carlos

Drogas inotrópicas en el nuevo milenio
Revista Colombiana de Anestesiología, vol. XXVIII, núm. 2, 2000
Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación
Bogotá, Colombia

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=195118005004

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 Drogas inotrópicas
en el nuevo milenio
Carlos Mejía Galeano*

RESUMEN
En este artículo el autor hace una breve reseña sobre los conocimientos actuales en
receptores catecolamínicos y su mecanismo de desensibilización. Luego se hace un análisis
detallado sobre los inotrópicos en uso en la actualidad, sus mecanismos de acción y la respuesta
del organismo a ellos y sus principales efectos colaterales.
Palabras claves: Inotrópicos –Drogas Vasoactivas–

SUMMARY
In this paper a brief description is make of the actual knowledge of cathecolamine
receptors and its mechanisms of desensibilization. Detailed analysis of inotropics in use at
the moment is described and mechanism of action and response of the body to them and
the principal collateral effects.
Keys Words: Inotropics - Cardiotonic drugs
El inicio de un nuevo milenio ha estado marcado no solo por la nostalgia de lo dejado
atrás, sino por la expectativa de lo que vendrá en los próximos años. Es indudable que
para la medicina, los hallazgos de la biología molecular marcarán los grandes avances de
este periodo y llevarán el hombre a fronteras insospechables aún para las generaciones
actuales, educadas en un mundo en el que aparentemente todo es posible. Todo, es solo
cuestión de tiempo.
Uno de los tópicos que avanza cada día más, es el de la medicina crítica y en ese
entorno, el tema de las drogas vasoactivas es quizás uno de los que más ha progresado y
de los que más se puede esperar en desarrollos futuros.
Al revisar las drogas de las que en la actualidad se dispone, es preciso recordar que al
utilizar una droga no solo se debe tener claro sus efectos benéficos, sino de igual forma,
aquellos efectos colaterales que en muchos casos y horas después, hacen fracasar una
terapia inicialmente exitosa.
Sin embargo antes de profundizar en el tema es conveniente revisar rápidamente el
estado actual del conocimiento sobre receptores.

RECEPTORES CATECOLAMÍNICOS
Si bien es cierto que han quedado atrás los estudios de Ahlquist y su descripción de
receptores alfa y beta, y los análisis de diferentes autores que definen los receptores hasta
hoy descritos, también lo es que los grandes avances de la última década se han realizado
al interior de la célula, revelando complejas reacciones enzimáticas y sentando las bases
de los futuros inotrópicos1,2.
Siendo claro que el hombre como ser biológico no abandonará en los próximos siglos
su capacidad de respuesta por medio de receptores situados en la membrana celular,
también es claro que la medicina como invención de los hombres se alejará cada vez más
de la utilización de drogas estimulantes de estos receptores y progresivamente utilizará
drogas cuyo sitio de acción será el interior de la célula y la manipulación de complejos
sistemas enzimáticos (ejemplo de lo cual ya tenemos en la actualidad con los inhibidores
de fosfodiesterasa – INFD o los sensibilizadores al calcio) que permitirá incrementar la
fosforilación en la membrana mitocondrial, aumentar la cantidad de calcio dispuesta por
el retículo sarcoplásmico o toda una serie de posibilidades que los desarrollos futuros
mostrarán.
Receptores Alfa.
Los receptores α1 se encuentran a nivel post-sináptico y su efecto básico a todos los
niveles se encuentra descrito como de vasoconstricción, teniendo una especial
sensibilidad a la noradrenalina y en menor escala a la adrenalina. También se han
descrito receptores α2 en el área post-sináptica, con una menor especificidad por la
noradrenalina y su estimulación también incrementa las resistencias vasculares
sistémicas (RVS).
El receptor α2 también se encuentra descrito en el área presináptica y su papel básico
es el de retroalimentar negativamente la célula, controlando y modulando la liberación de
noradrenalina e impidiendo que se perpetúe el estímulo. También como en el anterior,
presenta una mayor afinidad por la noradrenalina.
Para los receptores α no se encuentran descritos mecanismos de desensibilización.
Receptores Beta.
Encontrados ampliamente en todas las estructuras del organismo, se hallan
clasificados en receptores β1 y β2 e involucrados en una gran gama de funciones como la
actividad cardiaca, reactividad bronquial y uterina, liberación de insulina, gluconeogé-
nesis, agregación plaquetaria, metabolismo del calcio y otras funciones de tipo metabó-
lico.
En cuanto a su afinidad, se ha descrito un inotrópico sintético, el isoproterenol, como
la droga con un mayor perfil estimulante, seguida de sus estimulantes naturales, la
adrenalina y la noradrenalina.
Se puede esquematizar esta respuesta de la siguiente manera.
Receptores β1: isoproterenol > adrenalina = noradrenalina
Receptores β2: isoproterenol > adrenalina > noradrenalina
Los receptores β1 son de amplio predominio cardíaco encontrándose en una relación de
80% a 20% con respecto a los β2. Sin embargo en pacientes con falla cardiaca esta
relación puede cambiar a 60% - 40%, y en estos casos los β2 adquieren una gran
importancia inotrópica.
En cuanto al fenómeno de desensibilización este ha sido estudiado, encontrándose que
sólo se da para los receptores β1 y que existen dos posibilidades: A) Una desensibilización
aguda, que se presenta en todos los pacientes sometidos a un estímulo catecolamínico
súbito y que lleva a que al cabo de unos pocos minutos disminuya la intensidad de la
respuesta inicial. Este es un mecanismo de aparente protección celular inmediata y se
presenta incluso en las personas sanas. Es mediado por un incremento en los niveles de
proteína Gi (que es inhibitoria para la producción de adenil ciclasa, que a su vez es la que
inicia la producción de AMPc ). B) La desensibilización crónica (down regulation) se
presenta en pacientes con patología de larga evolución (o también en aquellos pacientes
críticamente enfermos sometidos a tratamientos por más de 8 horas con estimulantes β),
que progresivamente van disminuyendo la cantidad disponible de receptores β1, en un
fenómeno que puede ser muy local o generalizado (del órgano afectado o parte de este)
como es el caso de pacientes con hipertensión pulmonar y falla derecha en los cuales se
encuentra que la población β1 del ventrículo derecho ha cambiado mientras que en el
ventrículo izquierdo se mantiene la distribución normal y el caso de los pacientes con
miocardiopatía dilatada en fase terminal en la cual se encuentra afectado todo el órgano.
Esta respuesta es mediada por una disminución en los niveles intracelulares de mRNA
que a su vez conlleva a una disminución en la síntesis de receptores.
En cuanto a los receptores β2, la población total aparentemente no se encuentran
afectada por este mecanismo, pero si se encuentra una elevación en los niveles de
proteína Gi lo que lleva a un desacoplamiento de la adenil ciclasa.
Pueden entonces resumirse los hallazgos de la desensibilización (down regulation) a
nivel de receptores en falla cardiaca de la siguiente manera:
1. Disminución de la población de receptores β1
2. Desacople de la respuesta de la adenil ciclasa en los β2
3. Disminución de los niveles de adenil ciclasa
4. Incremento en los niveles de proteína Gi
Se ha encontrado que el tratamiento con beta-bloqueadores en pacientes con falla
cardiaca puede incrementar la población de los β1 , y una supresión súbita de estas
drogas crea un periodo de óptima respuesta inotrópica y cronotrópica que puede ser
utilizado para situaciones como cirugía en pacientes con patología cardiaca compleja
como la miocardiopatía dilatada.3,4,5
Receptores Dopa (DA).
La evidencia actual confirma la presencia de dos tipos de receptores de este tipo.
Los DA1 se encuentran en la mayor parte de los lechos vasculares (esplácnicos,
musculares, renales, coronarios, cerebrales) y su estímulo genera como respuesta vaso-
dilatación de estos lechos sanguíneos.
Los receptores DA2 se encuentran en todas las terminaciones presinápticas del sistema
nervioso autónomo y su estimulación ocasiona inhibición de la liberación de
noradrenalina.
AGENTES INOTRÓPICOS POSITIVOS
La siguiente es una tabla que resume la actual clasificación de drogas inotrópicas:
I. AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS
A. CATECOLAMINAS
1. Adrenalina
2. Noradrenalina
3. Dobutamina
4. Dopamina
5. Dopexamina
6. Isoproterenol
7. Fenoldopan
B. NO CATECOLAMINAS
1. Efedrina
2. Neosinefrina
3. Metaraminol
4. Fenilefrina
5. Metoxamina
II. INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA III (INFD)
1. Amrinone
2. Milrinone
3. Vesnarinone
III. DROGAS CALCIO-SENSIBILIZADORAS
1. Pimobendan
2. Levosimendan
3. Sulmazole
4. Simendan
IV. CALCIO
V. DIGITÁLICOS
VI. HORMONA TIROIDEA
VII. SOLUCIÓN POLARIZANTE

ADRENALINA
Es quizás la única droga del armamentario actual que ha superado la prueba del
tiempo, y su utilización no sólo no ha disminuido sino por el contrario hoy es la droga de
elección inicial de los protocolos de muchos grupos a nivel mundial.
Es de fácil manejo, abundante, económica, con efectos predecibles y es el inotrópico
natural más abundante del organismo.
Sus principales sitios de acción son en su orden los receptores β1 , β2 y α1 .
Modula la actividad crono e inotrópica cardiaca, el tono vasomotor, libera plasminó-
geno, aumenta la agregación plaquetaria, es broncodilatadora y es responsable de la
mayor parte de la respuesta endocrina desencadenada por el estrés.
Cuando se administra a dosis de 0.01 a 0.04 µg/kg/min su efecto sobre el incremento
en el índice cardiaco oscila entre el 5 y el 22%, no incrementando la frecuencia cardiaca
de forma importante y en todo caso siendo menos taquicardizante que la dobutamina a
dosis equivalentes. En pacientes con hipertensión pulmonar se indica su manejo a través
de una línea auricular izquierda (en el caso de cirugía cardiaca) o a través de la línea
distal del catéter de arteria pulmonar.
Su mecanismo por estímulo directo sobre los receptores de membrana, lleva a que en
un futuro y en la medida en que surjan nuevas alternativas intracelulares, su uso pueda
decaer; sin embargo no existe ninguna duda que es el inotrópico más importante que
existe en la actualidad.
Se debe ser en extremo cuidadoso en su utilización en pacientes con isquemia de
miocardio ya que no solo incrementa el consumo de O2 sino que puede ser muy arritmo-
génica.
La administración de megadosis no encuentra acogida en la actualidad debido a la alta
mortalidad y sus efectos colaterales sobre el sistema renal.6,7

NORADRENALINA
Es indudable que los últimos cinco años han resucitado una droga que durante más
de dos décadas estuvo prácticamente proscrita del manejo del paciente crítico. El cambio
de las poblaciones de receptores en pacientes con falla cardiaca crónica (ICC) que lleva a
un mejor perfil de los receptores β2 y α1, le confieren un perfil que le permite un excelente
desempeño en pacientes críticos.
 De igual forma estudios recientes demuestran como a dosis de 0.5 a 1.0 µg/kg/min
ejerce un excelente incremento en la presión de perfusión sin afectar la circulación
coronaria o renal.
Es de especial ayuda en pacientes con bajas RVS como las que se presentan en shock
séptico, anafilaxia, emergencia de bombas de extracórporea, estados de depleción de
catecolaminas y pacientes en ICC que presentan niveles de noradrenalina bajos.
A dosis superiores disminuye el flujo sanguíneo renal y puede afectar esta función; sin
embargo otros estudios sugieren que el administrarla en conjunto con dopamina a dosis
de 1.0 a 2.0 µg/kg/min contrarresta este efecto y permite su utilización sin compromiso
de la circulación renal.
Por su escaso efecto β, prácticamente no altera la frecuencia cardiaca.

DOBUTAMINA
Es la amina sintética más utilizada en la actualidad. Químicamente se encuentra em-
parentada con el isoproterenol y su uso se ha popularizado en especial en los últimos diez
años.
Su presentación química formada por una mezcla racemica de dos isómeros le permite
estimular con su forma dextro los receptores β y con su forma levo los receptores α2 lo
cual explica su efecto inodilatador.
Su estímulo β incrementa el gasto cardíaco al aumentar la frecuencia y mejorar la
función inotrópica. Si a lo anterior se le combina la disminución en la postcarga originada
por su estímulo α2, crea todo lo anterior un escenario adecuado que explica los excelentes
resultados obtenidos en muchos pacientes.
El hecho de actuar sobre receptores de pared explica el incremento en el consumo de
O2 y la taquicardia, superior a la ocasionada por drogas como la adrenalina o la misma
dopamina, sin embargo a dosis bajas (5 µg/kg/min) aumenta el gasto cardíaco sin
aumentar la frecuencia.
La dosificación a dosis macro (superiores a 15 µg/kg/min) en pacientes críticos lo
único que ha demostrado es un incremento en la mortalidad.
En el marco actual, en el cual la mejor protección renal es una adecuada función
hemodinámica, se convierte en una de las armas más poderosas como protector renal al
lado de los INFD.
Con su uso continuado se desarrolla desensibilización de los receptores y un cambio a
INFD puede revertir estos efectos.
El hecho de ser un estimulante de receptores llevará posiblemente a una disminución
de su uso en el futuro como inotrópico, sin embargo es muy posible que continúe siendo
la mejor ayuda en el desarrollo de las pruebas de esfuerzo para la búsqueda de isquemia
de miocardio y la posibilidad de convertirse en un “entrenador cardíaco” para pacientes con ICC que
deban ser sometidos a cirugía.
Se recomienda su utilización a dosis de 5 – 15 µg/kg/min.8,9,10,11

DOPAMINA
Habiendo sido el inotrópico más utilizado en la década del 80 a escala mundial, es indudable
que su uso en la actualidad ha decaído dramáticamente.
Su acción se extiende de manera directa sobre los tres tipos de receptores enumerados
anteriormente; sin embargo su mayor afinidad se presenta por los receptores DA1 los
cuales estimula a dosis que oscilan entre 0.5 y 3.0 µg/kg/min, y los DA2 los cuales
estimula a dosis entre 0.2 y 0.4 µg/kg/min. Al estimular los receptores DA2 inhibe la
liberación de noradrenalina a nivel periférico presináptico, y el estímulo DA1 incrementa
el flujo sanguíneo renal, modulando la distribución corticomedular de este y ejerciendo
escaso efecto sobre el gasto cardíaco. Su infusión a estas dosis puede incrementar la
diúresis, la natriúresis, sin mejorar el aclaramiento plasmático de creatinina; por lo cual
su efecto protector renal en la actualidad es polémico y revaluado por muchos autores,
siendo desplazada por otras drogas con un espectro sobre el gasto cardíaco diferente.
En cuanto a su estímulo sobre receptores β1, α1 y α2, este se realiza a dosis superiores
a 3.0 µg/kg/min, encontrándose que a dosis superiores a 6.0 µg/kg/min sus efectos
sobre el consumo de O2 cardiaco y los trastornos del ritmo que induce, hacen de ella una
droga poco atractiva en el manejo del paciente crítico. Se debe recordar que su
mecanismo de acción depende de los niveles de noradrenalina endógena y esto puede
limitar su efectividad; en especial en pacientes críticos, en malas condiciones o con
cuadros de ICC en los cuales existe depleción de los niveles de este neurotransmisor. La
dopamina no presenta efectos sobre los receptores β2.
Es muy factible entonces, que en un futuro no muy lejano desaparezca definitivamente
del armamentario farmacológico.12,13

DOPEXAMINA
Es un análogo sintético de la dopamina, sin ningún efecto sobre los receptores a pero
con una especial afinidad por los β2 (100:1 con respecto a los β1) y los DA1 . Sus efectos
clínicos son semejantes a los de los inodilatadores disminuyendo la postcarga pero
aumentando de forma muy importante la frecuencia cardiaca, disminuye las resistencias
pulmonares e incrementa la diúresis.
Tiene un especial efecto vasodilatador sobre los lechos sanguíneos esplácnicos,
convirtiéndose en una esperanzadora alternativa en el manejo de pacientes con
catástrofes abdominales.
Es una droga que puede clasificarse por sus efectos, como intermedia entre la dopa-
mina y la dobutamina y sus efectos inodilatadores son inferiores a los de los INFD III.
Se recomienda utilizarla a dosis entre 1.0 y 4.0 µg/kg/min, sin embargo por encima de
estas dosis la taquicardia que induce es muy importante, pudiendo desencadenar
peligrosos trastornos de arritmias ventriculares.13

ISOPROTERENOL
Esta amina sintética es un poderoso agonista β inespecifico, sin efectos α. Esta
característica lo convierte en el más poderoso estimulante β1 basándose la mayor parte de
su efecto sobre el índice cardíaco en la taquicardia que induce. Presenta también un
excelente efecto dilatador sobre los lechos pulmonares.
Diversos estudios en personas sanas, encontraron que puede aumentar la frecuencia
cardiaca hasta en un 97% sin alterar la presión arterial.
Obviamente los incrementos en el consumo de O2 miocárdico son muy importantes, lo
que lo hace una mala elección en pacientes con fondo isquémico.
Su efecto sobre los lechos pulmonares y la frecuencia cardiaca llevan a recomendarlo
en pacientes con hipertensión pulmonar, trasplante cardíaco y bradicardias severas.
Sin embargo su costo metabólico es tan elevado que ha llevado a que prácticamente
desaparezca su utilización y es factible que también figure en los próximos años dentro
del grupo de inotrópicos extinguidos.
Se recomiendas utilizarlo a dosis de 0.02 µg/kg/min.

FENOLDOPAM
Es un agonista DA1 puro con un efecto dilatador selectivo sobre la vasculatura
coronaria, renal, mesentérica y periférica.
Inicialmente se esperaba que se convirtiera en la alternativa definitiva en protección
renal en reemplazo de la dopamina, sin embargo sus efectos no van más allá de los ya
descritos para la dopamina como son un incremento en el flujo sanguíneo renal, aumento
en el volumen urinario y en la excreción de sodio. En esa medida como protector renal,
presenta prácticamente el mismo perfil de la dopamina y aparentemente no existe
ninguna ventaja en su utilización.
Se le ha encontrado un especial beneficio en el tratamiento de pacientes con hiper-
tensión arterial, ayudando a controlar de manera muy importante las cifras tensionales
utilizándolo sólo o como complemento de otros vasodilatadores. No presenta efectos
inotrópicos cardiacos ni actúa sobre la musculatura lisa bronquial.
No cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto no presenta los efectos de náusea y
vómito que puede llegar a producir la dopamina.
Se recomienda su uso a dosis entre 0.5 y 1.5 µg/kg/min.

ESTIMULANTES A NO CATECOLAMÍNICOS
Esta definición engloba toda esa serie de drogas utilizadas a diario para elevar
temporalmente la presión arterial de los pacientes.
Se puede afirmar que no existe una ventaja importante de una droga con respecto a
las otras y en general se caracterizan por estimular receptores α1 y α2 generando
incrementos en el tono del músculo liso-vascular y creando vasoconstricción temporal. Se
ha encontrado que existe una distribución de receptores α1 en la vasculatura coronaria y
α2 en la vasculatura periférica, preferencialmente en pequeñas arteriolas.
Prácticamente no tienen efecto inotrópico y la mejoría que se aprecia en el estado
hemodinámico cuando se utilizan, se deriva del incremento en el aporte de O2 al mio-
cardio y posiblemente por una alteración local en el mecanismo de la autorregulación.

AMRINONE
Unido al milrinone, este par de INFD III han cambiado por completo los esquemas y la
concepción general del manejo inotrópico. Se puede afirmar sin ninguna duda que son el
mayor avance en esta área en los últimos veinte años.
Son el prototipo de drogas en las cuales se abandono el estímulo de receptores y se
adentró en la manipulación enzimática al interior de la célula.
Para revisar su mecanismo de acción se debe recordar que existen tres tipos de
isoenzimas del tipo de las fosfodiesterasas que intervienen en la hidrólisis de los llamados
nucleotidos cíclicos (GMPC, AMPC) responsables del inicio del proceso de fosforilación y por
lo tanto de la activación de otras sustancias como la protein-kinasa.
Las fosfodiesterasas I y II son aparentemente inespecíficas pero la fosfodiesterasa III es
específica del AMPC y los INFD III impiden que esta enzima degrade el AMPC a 5'-AMP (que
es un metabolito inactivo) y con ello mantiene y eleva sus niveles aumentando la reserva
energética de la célula para los procesos de liberación y recaptación del calcio.
 Al no utilizar receptores, sus efectos no son alterados por los fenómenos de desensibi-
lización (down regulation) analizados anteriormente y que sí alteran la respuesta a drogas
con estímulo sobre estos.
De igual forma el uso simultáneo de este tipo de drogas con otras como la dobutamina
o la adrenalina permite potenciar sus efectos y en este caso si se puede afirmar que existe
sinergismo cuando se emplean estas mezclas de drogas; y no lo que ocurre cuando se
utilizan, por ejemplo un par de estimulantes β, que lo único que hacen es competir por el
receptor.
El efecto inotrópico unido a la disminución de las resistencias periféricas tanto
sistémicas como pulmonares (aparentemente al inducir la liberación de óxido nítrico) los
ubica en ese moderno contexto de drogas inodilatadoras.
Presenta muy poco efecto sobre la frecuencia cardiaca y prácticamente desaparecen los efectos arrit-
mogénicos que se observan con los estimulantes β.
También incrementan la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio.
Por sus efectos sobre las RVS y la mejoría en la función miocárdica presenta un
excelente efecto lusiotrópico mejorando la relajación diastólica.
Su utilización presenta incrementos en el índice cardíaco que pueden oscilar entre un 40% a un 60%.
Pueden alterar la relación ventilación-perfusión al inhibir el mecanismo de vasocons-
tricción hipóxica.
Incrementa el flujo a través de la arteria mamaria interna en pacientes con revascularización coronaria y aparentemente
previene el espasmo coronario.
Al igual que el milrinone, aumenta la entrega periférica de O2 a los tejidos en pacientes
críticos, disminuyendo la mortalidad.
Esta droga solo debe ser utilizada en pacientes hospitalizados y no debe ser
administrada de forma ambulatoria a pacientes con ICC o cardiopatías en fase terminal.
Se recomienda su administración a dosis de 10 µg/kg/min con un bolo inicial de 0.75
mg/kg en áreas de hospitalización, y 1.0 – 2.0 mg/kg cuando se utiliza en áreas
quirúrgicas, en especial en pacientes con patología cardiovascular en cirugía cardiaca.
Se aprecia que su efecto dilatador periférico puede ser más marcado en los periodos
inmediatos postbomba de extracórporea.
Como resumen se puede afirmar que los INFD III han abierto el camino de una nueva
concepción en el manejo inotrópico y dejaran de ser una alternativa para convertirse en
las drogas de primera elección en el tratamiento de la gran mayoría de pacientes en
dificultades hemodinámicas, como ya de hecho lo son en un gran número de protocolos
en el mundo.15,16,17

MILRINONE
Compañero de la anterior, es una droga relativamente más nueva y de un gran auge en
la actualidad. Es 15-30 veces más potente que el amrinone e induce menor tromboci-
topenia; sin embargo sus efectos en general son sensiblemente iguales a los descritos
para el amrinone.
A dosis equivalentes es más arritmogénico que el amrinone y en especial cuando se
superan los límites de los 50 µg/kg.
Se recomienda utilizarlo a dosis de 0.3 - 0.5 µg/kg/min con una dosis de carga inicial
de 50 µg/kg.
Como el anterior, no debe ser utilizado en pacientes que no se encuentren
hospitalizados.18

VESNARINONE
Es el único INFD III en presentación oral y recomendado para administración en
pacientes no hospitalizados.
Su mecanismo de acción no sólo se lleva a cabo por la inhibición de la fosfodiesterasa
III sino que también actúa sobre la membrana sarcolemica alterando los voltajes en los
canales Na-K. ¡Semejante al digital, la única droga inotrópica que en la actualidad se
suministra para pacientes no hospitalizados!
Este último efecto aparentemente explica la prolongación del potencial de acción,
efecto no visto con los otros INFD III, y que puede explicar la diferencia en la mortalidad
encontrada con respecto a los pacientes tratados con milrinone y amrinone en su uso en
forma prolongada.
La neutrópenia es el efecto colateral más grave que induce luego de unos meses de
tratamiento, y puede llegar a ser tan importante que obligue a su suspensión o a tomar
medidas alternas.
Se recomienda administrarlo a dosis de 40-60 mg/día.19

DROGAS CALCIO-SENSIBILIZADORAS
Este nuevo grupo de drogas que es muy posible gane en importancia en los próximos
años, se caracteriza por actuar sobre las proteínas contráctiles aumentando la afinidad de
los miofilamentos por el calcio.
El levosimendan es quizás el más estudiado y conocido. Esta droga se une
directamente a la troponina C en un efecto que es altamente dependiente de los niveles de
calcio intracelular. De igual forma abre los canales de K llevando con ello a vasodilatar los
vasos sanguíneos coronarios. Aparentemente no demanda incrementos adicionales en el
consumo de O2, mejorando la fuerza de la contracción ventricular y con ello la función
sistólica.
Sin embargo aún no es muy claro su efecto sobre la fase de relajación diastólica,
siendo este punto el más importante a dilucidar en los próximos años, ya que si sus
efectos sobre la diástole no son benéficos o incluso adversos, esto llevaría a apagar las
expectativas actuales.20,21

CALCIO
No se puede olvidar que todos los esfuerzos que se hacen para mejorar la función
hemodinámica de un paciente confluyen a un solo sitio: La disponibilidad de calcio para
el funcionamiento celular.
Sin embargo es claro que la hipocalcemia como patología causante de estados de bajo
gasto cardíaco tampoco es frecuente. Es posible que pacientes ancianos o neonatos sean
un grupo más susceptible, como también lo es que algunas enfermedades pueden llevar
a severos trastornos electrolíticos que podrían influir sobre los niveles de calcio, pero lo
que si es claro es que son muy pocas las situaciones en las cuales la administración de
sales de calcio cambie dramáticamente el rumbo hemodinámico de un paciente.
En el caso de la función hemodinámica, el calcio influye sobre los mecanismos de con-
tracción de la célula cardiaca y sobre el tono de la vasculatura periférica, siendo este
último, el efecto clínico que habitualmente se observa cuando se suministra calcio a un
paciente.
No es claro el afirmar que suministrar calcio a un paciente influirá en los minutos
siguientes sobre su función celular miocárdica, pero lo que sí se observa es un fenómeno
de vasoconstricción periférica que de forma temporal y efímera incrementa los niveles de
presión arterial y durante periodos muy cortos (de unos pocos minutos) puede presentar
incrementos en el gasto cardiaco.
Otro punto interesante es la interacción que se presenta en la utilización de calcio y
los inotrópicos. Algunos estudios han demostrado que la administración de este elemento
puede inhibir o disminuir la respuesta a inotrópicos como la adrenalina o la dobutamina.
Esta inhibición no se presenta cuando se está utilizando INFD III. Aparentemente la falta
de respuesta que se presenta cuando se emplean estimulantes β en presencia del calcio
puede ser derivada de una inhibición directa de este sobre la adenil ciclasa.
En resumen no existe una recomendación para el manejo del calcio como inotrópico o
como ayuda en estados de bajo gasto, excepto en aquellos casos en los cuales específi-
camente la hipocalcemia sea importante como en pacientes politrasfundidos, enfer-
medades catastróficas en extremos de la vida, emergencia de bombas de extracórporea o
trastornos severos en los cuales se hallen involucradas hormonas paratiroideas, tiroideas, vit D ó calcito-
nina.
Cuando se va a utilizar, se recomienda una dosis de 10 mg/kg de cloruro de calcio
seguidos de una infusión de 20 µg/kg/min por un periodo de 24 a 48 horas. Esta droga
no debe ser administrada por líneas periféricas.22,23

DIGITÁLICOS
La verdadera fortaleza de los digitálicos como la digoxina en el tratamiento de la ICC y
estados de bajo gasto, reside en que aún es la única droga aceptada mundialmente para
ser empleada de forma ambulatoria.
Su efecto se presenta sobre los canales de Na-Ca incrementando la disponibilidad de
este último a nivel intracelular, lo que a su vez genera una importante mejoría en el
acortamiento de la fibra miocárdica y en la fuerza de la contracción ventricular, sin
aumentar de forma sensible el consumo de O2 miocárdico.
La administración de 1 mg de digoxina reportará importantes beneficios en el plazo de
2 horas sobre la función cardiaca.
Más que una droga de acción inmediata intraoperatoria, se debe ver como una
excelente ayuda en la preparación de pacientes con falla cardiaca para cirugía y un
soporte indudable en el postoperatorio.

HORMONA TIROIDEA
Son conocidos los efectos depresores cardiovasculares ocasionados por el
hipotiroidismo. De igual forma se ha descrito la aparición de un síndrome de enfermedad
tiroidea (sick euthyroid syndrome) con aparente función tiroidea normal y que se presenta
en pacientes críticos, emaciados por enfermedades crónicas o en los días siguientes a la
cirugía cardiaca con circulación extracórporea y que se caracteriza por una disminución
en los niveles circulantes de T3 y niveles normales de T4.
Algunos estudios han demostrado que el suministrar hormona tiroidea en este tipo de
pacientes, disminuye las necesidades de inotrópicos, aumenta la fuerza de la contracción
y mejora la fracción de eyección.
Sin embargo otros estudios no han demostrado esos mismos resultados, lo que lleva a
que aún no se tenga un concepto claro sobre si se debe de utilizar o no rutinariamente en
especial en cirugía cardiaca.
Es importante anotar que en aquellos pacientes que se encuentren recibiendo
bloqueadores de canal del calcio, estas drogas interfieren con las acciones de T3 .
Cuando se dispone de la presentación venosa se recomienda la administración de 2
µg/hora por un periodo de 24 a 48 horas.
También se puede administrar un suplemento oral en los ocho días previos a la
cirugía.24,25

SOLUCIÓN POLARIZANTE
A pesar de no figurar aún en los grandes textos, no es posible ignorar el enorme auge
que día a día toma el manejo de la solución polarizante (GIK) como complemento inotró-
pico y antiarrítmico en los pacientes con falla cardiaca o enfermedad isquémica aguda.
Sus efectos dependen de un incremento en los niveles de glucógeno (esencial en
condiciones anaeróbicas) lo que permite mantener niveles adecuados de ATP como sus-
trato energético. También ayuda a la esterificación de los ácidos grasos libres con lo cual
disminuye la toxicidad celular de estos.
Se recomienda utilizar una mezcla de DAD 33% con 80 meq de K y 1 unidad de
insulina por Kg para cada 1000 cc de solución. Se infunde a razón de 1 cc/kg/hora y
debe efectuarse control horario de la glicemia.
Aparentemente los efectos son más importantes en la medida que se administre por lo
menos 24 horas previo el momento de cirugía y se mantenga por lo menos 48 horas
después del acto quirúrgico.26,27,28,29,30,31,32
En la actualidad se encuentra en desarrollo un gran estudio multicéntrico
internacional para analizar su efecto en el infarto agudo de miocardio.

BIBLIOGRAFÍA
1. Ahlquist RP. A study of the adrenotropic receptors. Am.J. Phisiol, 153. 1948.
2. Opie LH. The Heart: Physiology and Metabolism. New York, Raven Press, ed 2th, 1991.
3. Schwinn DA, Leone BJ et al: Desensitization of myocardial b adrenergic receptors during cardiopulmonary
bypass. Evidence for early uncoupling and late downregulation. Circulation, 84: 2559-2567, 1991.
4. Booth JV, Landolfo KP et al: Acute depression of myocardial b adrenergic receptor signaling during
cardiopulmonary bypass. Anesthesiology, 89:602-611, 1998.
5. Linch III C: The biochemical and cellular basis of myocardial contractility. In:Ventricular Function. Warltier
DC. New York. Williams & Wilkins. 1995.
6. Moss J, Craigo P: The autonomic nervous system. In: Anesthesia. Miller RD.New York. Churchill Livingstone
Inc. ed. 4th, 1994.
7. Fontes M, Hines R: Pharmacologic management of perioperative left and right ventricular dysfunction. In:
Cardiac Anesthesia. Kaplan J. Philadelphia. W.B. Saunders Company. ed. 4th, 1999.
8. Prielipp R, Butterworth J. Cardiovascular failure and pharmacologic support after cardiac surgery. New
Horizons, vol 7, 4:472-488, 1999.
9. Kelly R, Smith T: Drugs used in the treatment of heart failure. In: Heart Disease. Braunwald E.
Philadelphia. W.B. Saunders Company. ed. 5th , 1997.
10. Butterworth JF, Prielipp RC, Royster RL et al: Dobutamine increases heart rate more than epinephrine in
patients recovering from aortocoronary bypass surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth, 6: 535-541, 1992.
11. Romson JL, Leung JM et al: Effects of dobutamine on hemodynamics and left ventricular performance after
cardiopulmonary bypass in cardiac surgical patients. Anesthesiology, 91: 1318-1328, 1999.
12. Duke GJ, Briedis JH et al: Renal support in critically ill patients: low-dose dopamine or low-dose
dobutamine?. Crit Care Med, 22: 1919-1925, 1994.
13. Hoogenberg K, Smit Aj et al: Effects of low dose dopamine on renal and systemic hemodynamics during
incremental norepinephrine infusion in healthy volunteers. Cri Care Med, 26:260-265, 1998.
14. Hines R. New cardiotonic drugs. Annual refresher course lectures ASA. Lippincott Raven, 321, 1998.
15. ButterworthJF, Legault C, Royster Rl, et al: Factors that predict the use of positive inotropic drug support
after cardiac valve surgery. Anesth Analg, 86:461-467, 1998.
16. Royster Rl, Butterworth JF, Prielipp RC, et al: Combined inotropic effects of amrinone and epinephrine after
cardiopulmonary bypass in humans. Anesth Analg, 77:662-672, 1993.
17. Rathmell JP, Prielipp RC, et al: A multicenter, randomized, blind comparison of amrinone with milrinone
after elective cardiac surgery. Anesth Analg, 86:683-690, 1998.
18. Rathmell JP, Prielipp RC et al: A multicenter, randomized, blind comparison of amrinone with milrinone
after elective cardiac surgery. Anesth Analg, 86:683-690, 1998.
19. Feldman A, Bristow MR et al: Effects of vesnarinone on morbidity and mortality in patients with heart
failure. N Engl J Med, 329:149, 1993.
20. Jamali IN, Kersten JR et al: Intracoronary levosimendan enhances contractile function of stunned
myocardium. Anesth analg, 85:23-29, 1997.
21. Pagel PS, Harkin CP et al:Levosimendan , a myofilament calcium sensitizer, enhances myocardial
contracthetized dogs. Anesthesiology, 81:974, 1994.
22. Butterworth JF, Zaloga GP et al: Calcium inhibits the cardiac stimulating properties of dobutamine but not
of amrinone. Chest, 101:174-180, 1992.
23. Royster RL, Butterworth JF et al: A randomized, blinded, placebo-controlled evaluation of calcium chloride
and epinephrine for inotropic support after emergence from cardiopulmonary bypass. Anesth Analg, 74:3-
13, 1992.
24. Bennett-Guerrero E, Jimenez J et al: Cardiovascular effects of intravenous triiodothyronine in patients
undergoing coronary artery bypass graft surgery: A prospective, double-blind, placebo-controlled trial.
Cardiovasc Thorac Anesth J, 1:176-179, 1996.
25. Bennett-Guerrero E, Kramer DC et al: Effect of chronic and acute thyroid hormone reduction on
perioperative outcome. Anesth Analg, 85:30-36, 1997.
26. Fath-Ordoubadi F, Beatt KJ. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial
infarction: an overview of randomized placebo-controlled trials. Circulation, 96:1152-1156, 1997.
27. Gradinak S, Coleman GM et al: Improved cardiac function with glucose-insulin-potassium after coronary
bypass surgery. Ann Thorac Surg. , 48:484-489, 1998.
28. Depre C, Vanoverschelde JL et al: Glucose for the heart. Circulation, 99:578-588, 1999.
29. Boldt J, Knothe C et al: Influence of different glucose insulin potassium regimes on glucose homeostasis
and hormonal response in cardiac surgery patients. Anesth Analg, 76:233-238, 1993.
30. Coleman Gm, Gradinac S et al: Efficacy of metabolic support with glucose-insulin potassium for left
ventricular pump failure after aortocoronary bypass surgery. Circulation, 80:I-91-96, 1989.
31. Lazar Hl, Philippides G et al: Glucose-insulin-potassium solutions enhance recovery after urgent coronary
bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg, 113:354-362, 1997.
32. Baltalarli A, Hulusi M et al: Glucose-Insulin-Potassium solution improves the recovery after coronary artery
bypass grafting. The Internet J Thoracic Cardiovasc Surg, 3:N1, 2000.
 Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(D):8-14

¿Qué hay de nuevo en cuidados críticos cardiológicos?

Actualización en el manejo de fármacos vasoactivos en insuficiencia cardiaca aguda

y shock cardiogénico y mixto
Jordi Bañeras Rius*
Unitat Coronària, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

Palabras clave: RESUMEN

Inotrópico
Vasopresor
Fármaco vasoactivo Los fármacos vasoactivos poseen propiedades inotrópicas y vasomotoras. La variabilidad de su respuesta se
Insuficiencia cardiaca explica por múltiples factores relacionados con la dosis empleada, la densidad, la afinidad y la selectividad
Shock cardiogénico de sus receptores, así como por las complejas vías de señalización. Su indicación no solo debería recaer en
un umbral de presión arterial recomendado, sino también en parámetros objetivos de microcirculación.
Hasta el momento no se ha demostrado que ningún fármaco vasoactivo aumente la supervivencia, y la
crítica más importante es por los graves efectos adversos. Las líneas de investigación se han centrado en
la búsqueda de fármacos más selectivos intentando evitar estos efectos adversos y no solo buscando la
mejoría sintomática y hemodinámica a corto plazo.

Update on the Use of Vasoactive Drugs for Acute Heart Failure and Cardiogenic
and Undifferentiated Shock

ABSTRACT

Keywords:
Inotropic Vasoactive drugs can have inotropic or vasomotor properties or both. Variability in responses to these
Vasopressor drugs can be explained by factors related to the dose used, the drugs’ affinity for specific receptors, the
Vasoactive drug density and selectivity of these receptors, and the operation of complex signaling pathways. Indications for
Heart failure their use should not be based solely on recommended blood pressure thresholds but should also take into
Cardiogenic shock account objective microcirculatory parameters. To date, no vasoactive drug has been shown to increase
survival, and the main criticism of their use is that they produce serious adverse effects. Research has
focused on finding more selective compounds that will avoid these adverse effects and has not only sought
to achieve short-term improvements in symptoms and hemodynamics.

INTRODUCCIÓN Se entiende como agente vasopresor el que induce vasoconstric-

El término fármaco vasoactivo (FVA) se emplea para aquella sus-
tancia con propiedades inotrópicas o vasomotoras. La mayoría de los
FVA tradicionales, especialmente los adrenérgicos, tienen ambas pro-
piedades, dado que no son selectivos de un único receptor. El objetivo
de estos fármacos es restablecer la presión arterial, el gasto cardiaco
(GC) y, en definitiva, la perfusión tisular y la oxigenación.
Un agente inotropo es aquel cuya acción es mejorar la contractili-
dad cardiaca, de manera estrictamente independiente de los otros
determinantes del GC (frecuencia cardiaca, precarga y poscarga). En la
práctica clínica, la mayoría de los inotropos también actúan sobre los
demás determinantes del GC, ya sea directa o indirectamente. En este
sentido, algunos inotropos tienen propiedades vasodilatadoras que
indirectamente mejoran la contractilidad, y en otros casos presentan
propiedades vasoconstrictoras que les restan efecto inotrópico neto.
*Autor para correspondencia: Unitat Coronària, Hospital Universitari Vall
d’Hebron, Pg. de la Vall d’Hebron 119-129, 08035 Barcelona, España.
Correo electrónico: jbaneras@vhebron.net (J. Bañeras Rius).
ción aumentando el tono vascular y, consecuentemente, elevando la
presión arterial media (PAM).
Los FVA están indicados principalmente como estabilizadores en
situaciones con evidencia de signos o síntomas de disfunción orgá-
nica por hipoperfusión hasta que se resuelva la causa o a la espera de
terapia definitiva. También se considera su indicación como agentes
paliativos.
Uno de los principales criterios para usar FVA es un determinado
valor de presión arterial, aunque la mejoría de este parámetro hemo-
dinámico no es sinónimo de una mejoría de la perfusión tisular
valorada con parámetros de microcirculación1,2. A pesar de ello, la guía
de la Sociedad Europea de Cardiología sobre insuficiencia cardiaca
(IC)3 utiliza una cifra de presión arterial sistólica < 85 mmHg para reco-
mendar estos fármacos, mientras que la guía de infarto agudo de mio-
cardio con elevación del ST de la Sociedad Europea de Cardiología4
considera como criterio de hipoperfusión la presión arterial sistólica
< 90 mmHg. Sin embargo, la guía de la Surviving Sepsis Campaign5
utiliza la PAM < 65 mmHg para el empleo de FVA, lo que refleja las
dificultades para correlacionar la presión arterial y la perfusión tisular.
La variabilidad de respuesta de los FVA está determinada en gran
parte por sus receptores y vías de señalización. Los receptores están

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 J. Bañeras Rius / Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(D):8-14
Abreviaturas
FVA: fármaco vasoactivo
GC: gasto cardiaco
IC: insuficiencia cardiaca
PAM: presión arterial media
RS: retículo sarcoplásmico
SERCA2a: calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico
distribuidos por los distintos órganos y sistemas de manera específica
(p. ej., los β1 predominan en el miocardio y los β2, en el pulmón), y son
su proporción y densidad lo que modula la respuesta fisiológica en
cada tejido, así como la dosis empleada.
Por otra parte, los receptores presentan selectividad y afinidad
variables tanto intrínsecamente (p. ej., la noradrenalina actúa en
varios receptores, pero tiene más afinidad por los β1) como modulada
por determinadas condiciones fisiopatológicas como la hipoxia,
la acidosis (p. ej., el efecto de la noradrenalina se silencia en medio de
acidosis) o el fenómeno de desensibilización y regulación a la baja
(p. ej., los receptores β1 en la IC). Además, una respuesta específica
puede modificarse por cambios reflejos autonómicos. Todo ello deter-
mina que la acción final resulte de la suma de múltiples variables
(p. ej., la noradrenalina induce taquicardia por efecto β1, pero este
efecto se contrarresta por la respuesta alfa) (tabla).
La mayor limitación del uso de estos fármacos son sus efectos
adversos. Además de las propiedades inotrópicas, vasopresoras o lusi-
trópicas que posee un FVA, sus vías de señalización siguen siendo
objeto de estudio, y se le conocen también propiedades metabólicas e
inmunológicas. La respuesta arritmogénica es bien conocida, así
como el incremento de consumo de oxígeno. El mayor inconveniente
tiene relación con los estudios que señalan una relación o tendencia
entre el uso de estos fármacos y la mortalidad6,7.
Hay pocos ensayos clínicos que comparen los FVA y poca evidencia
de los beneficios de su uso, lo que determina una gran variabilidad de
uso entre hospitales8,9. Su utilización se basa fundamentalmente en la
opinión de expertos, estudios experimentales y de datos subrogados.
Pero más incertidumbre existe con la combinación de estos fármacos.
No hay ensayos clínicos que hayan demostrado la utilidad de usar tres
o más fármacos10. Se ha descrito la utilización de 4 FVA, con una mor-
talidad del 100%11.
No es infrecuente que en el paciente con shock cardiogénico se
produzca sepsis12 o que asocie un síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica. Ante el vacío en la literatura del tratamiento de este shock
mixto, qué fármaco usar depende de las variables clínicas y hemodi-
námicas de cada situación.
No es objeto de esta revisión el uso de fármacos con propiedades
fundamentalmente vasodilatadoras.
Tabla
Receptor de unión de las distintas catecolaminas y sus efectos hemodinámicos
Receptor Efecto hemodinámico
α1 β1 β2 GC
Dopamina M F D ↑*
Dobutamina D F M ↑
Noradrenalina F M D ↑
Adrenalina F F M ↑
Isoprotenerol F F ↑ ↓
Fenilefrina F ↑
D: afinidad al receptor débil; F: afinidad al receptor fuerte; GC: gasto cardiaco;
M: afinidad al receptor media; RVS:resistencia vascular sistémica.
*Dependiente de la dosis.
9
BASES FISIOLÓGICAS DE LA CONTRACTILIDAD
Y LA VASOCONSTRICCIÓN
El acoplamiento excitación-contracción permite que el potencial
de acción derive en una respuesta mecánica. Durante la fase de
meseta del potencial de acción, la entrada de calcio (Ca2+) a través de
unos canales de tipo L dependientes del voltaje permite la liberación
de Ca2+ del retículo sarcoplásmico (RS) a través del receptor de riano-
dina; este Ca2+ liberado se une en el citoplasma a la troponina C, lo que
induce un cambio conformacional de los miofilamentos finos
que desencadena el entrecruzamiento de actina y miosina, con la con-
secuente contracción muscular.
Durante la relajación disminuye la concentración intracelular de
Ca2+ a través de la calcio-ATPasa del RS (SERCA2a), que capta el Ca2+
hacia el interior del RS, y por el intercambiador sodio/calcio (Na+/Ca2+)
sarcolémico, que expulsa Ca2+ fuera de la célula. La actividad SERCA2a
está regulada por la proteína fosfolambán, de manera que cuando la
proteincinasa A fosforila el fosfolambán, se pierde su capacidad de
inhibir SERCA2a (p. ej., la estimulación de los receptores β activa la
cascada de la proteincinasa A), con lo que aumenta la captación de
Ca2+ por el RS y se acelera la relajación diastólica. La captación de Ca2+
por el RS también tiene importancia para la función sistólica normal,
que requiere una amplia disposición de Ca2+ en el RS para su libera-
ción durante la sístole. Por lo tanto, el Ca2+ es fundamental durante
la sístole y la diástole ventricular, y la SERCA2a se encarga tanto de la
relajación por captación de Ca2+ en el RS como de la contractilidad, al
controlar la cantidad de Ca2+ en el RS. La SERCA2a está alterada en la
IC y resulta en disfunción contráctil y arritmias.
El mecanismo de la vasoconstricción se produce fundamental-
mente por la vía de los receptores de membrana acoplados a la pro-
teína G, que al ser estimulados activan la fosfolipasa C, que causa un
aumento de inositol trifosfato y finalmente del Ca2+ en el músculo liso.
Los fármacos vasoconstrictores, tanto los adrenérgicos como la vaso-
presina y derivados, actúan por la vía de la proteína G-fosfolipasa C.
Vías de señalización
Vías de señalización clásicas
1. Inhibidores de la bomba sodio-potasio (Na+-K+) ATPasa. A este
grupo pertenece la digoxina que, al inhibir la bomba Na +-K +
ATPasa del sarcolema, disminuye el gradiente transmembrana
de Na+, con lo que disminuye la actividad del intercambiador
Na+/Ca2+ y aumenta las concentraciones intracelulares de Ca2+
como resultado (figura). Un fármaco en estudio, la istaroxima,
también posee propiedades inhibitorias en este nivel.
2. Activación de la vía de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc)-
proteincinasa A. Es el mecanismo de acción de los fármacos que
actúan a través de la estimulación betaadrenérgica o de los inhi-
bidores de la fosfodiesterasa. Los fármacos betaadrenérgicos
actúan aumentando la producción de AMPc, con lo que se
genera sobrecarga de Ca2+ (figura). El efecto betaadrenérgico es
inotrópico y cronotrópico positivo; en contrapartida, presenta
aumento del metabolismo celular. Hay que destacar que estos
RVS
receptores presentan un fenómeno de regulación a la baja, por lo
que, cuando la estimulación simpaticomimética se prolonga en
↑* el tiempo, esta respuesta puede atenuarse y dar lugar a un fenó-
↓ meno de desensibilización que consiste en una disminución
↑ tanto en la densidad del número de receptores como en la cali-
dad de las señales. Los fármacos inhibidores de la fosfodieste-
↑o↓
rasa aumentan la concentración de AMPc por inhibición de la
fosfodiesterasa III, lo que impide su degradación (figura).
3. Activación de la vía fosfolipasa C-inositol trifosfato. Es la vía uti-
lizada por los fármacos vasoconstrictores, tanto alfaadrenérgi-
cos como por la vasopresina y su análogo sintético, la terlipre-
sina (figura). Los efectos alfaadrenérgicos incrementan el tono
10 J. Bañeras Rius / Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(D):8-14
Figura. Vías de señalización de los distintos fármacos vasoactivos utilizados más frecuentemente. AMP: monofosfato de adenosina; AMPc: monofosfato de adenosina cíclico;
ATP: trifosfato de adenosina; DAG: diacilglicerol; PDE: fosfodiesterasa; PIP2: fosfatidilinositol 4,5-difosfato; SERCA2a: calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico.
vascular y si el fármaco es altamente selectivo, puede disminuir
el GC y el flujo sanguíneo regional, sobre todo del lecho esplác-
nico, cutáneo y renal por su propio efecto vasoconstrictor.
Nuevas vías de señalización13
1. Sensibilizadores del Ca2+. A este grupo pertenece el levosimen-
dán. Este fármaco se une al dominio N-terminal de la troponina
C en el aparato contráctil y mejora la sensibilidad y estabiliza el
complejo Ca2+-troponina C. Mejora el inotropismo y el lusitro-
pismo sin cambios en la concentración intracelular de Ca2+, con
lo que se evitan los efectos adversos de la vía del AMPc (figura).
Posee otras propiedades, como vasodilatación sistémica y coro-
naria a través de la apertura de canales de potasio dependientes
del trifosfato de adenosina (ATP). A altas concentraciones, puede
inhibir la actividad de la fosfodiesterasa III.
2. Inhibidores de la bomba Na+-K+ ATPasa y activación de SERCA2a.
A este grupo en estudio pertenece la istaroxima14, que inhibe la
bomba Na+-K+-ATPasa, con lo que se incrementa la concentra-
ción de Ca2+ en la sístole y aumenta la contractilidad cardiaca.
Por otra parte, estimula la SERCA2a, que conduce a un incre-
mento de la captación de Ca2+ en el RS durante la diástole, con lo
que se mejora la relajación diastólica por efecto lusitrópico15.
3. Activadores de la miosina cardiaca. A este grupo en investiga-
ción pertenece el omecamtiv mecabil. Realiza su acción unién-
dose en el dominio catalítico S1 de la miosina, acelerando la tasa
de transición de la miosina de un estado débil a una unión
intensa y duradera con la actina, lo que activa más puentes
transversales por unidad de tiempo y aumenta así la contractili-
dad cardiaca sin aumentar la presión ventricular ni el Ca2+, por lo
que no incrementa el consumo de energía16,17.
4. Modulación de proteínas que manejan el Ca2+. De este grupo en
estudio, tienen interés las proteínas SERCA2a, los receptores de
rianodina, el fosfolambán y determinadas fosfatasas, entre otras.
El objetivo es restablecer el ciclo de captación de Ca2+ en el RS. El
avance en estos fármacos no solo ha sido experimental. En la vía
de SERCA2a, los modelos animales experimentales en IC mos-
traron mejoría de la contractilidad y mejor supervivencia
cuando la expresión de SERCA2a se incrementa18, lo que dio paso
al ensayo clínico de fase II CUPID, que demostró que la SERCA2a
es una potencial diana terapéutica en pacientes con IC19.
5. Modulación metabólica. En la IC están alteradas las vías metabó-
licas que generan energía. Impulsar la biogénesis mitocondrial20
y reducir la producción de radicales libres es objeto de varias
líneas de investigación.
FÁRMACOS VASOACTIVOS APROBADOS EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
Inotrópicos
Digoxina
Fármaco con más de 200 años de experiencia. A pesar de su efecto
inotrópico, no está claro el mecanismo por el cual mejora los sínto-
mas de IC, ya que también posee efectos neurohormonales y electro-
fisiológicos. Su actividad se traduce en un incremento del índice car-
diaco y la fracción de eyección y una disminución de la presión capilar
pulmonar21.
La posición actual respecto a la indicación de la digoxina está mar-
cada básicamente por tres ensayos clínicos. El PROVED22 mostró los
beneficios clínicos (no de mortalidad) de mantener la digoxina en
pacientes con ritmo sinusal y disfunción ventricular. El RADIANCE23
mostró un empeoramiento de los síntomas y de la función ventricular
tras la retirada de la digoxina en pacientes con IC crónica estable y
disfunción ventricular que además tomaban inhibidores de la enzima
de conversión de la angiotensina. El estudio DIG24 demostró que la
digoxina no reducía la mortalidad total, pero sí la tasa de hospitaliza-
ciones total y por IC.
A diferencia de otros inotrópicos, la digoxina tiene la ventaja de
que no aumenta la frecuencia cardiaca ni interacciona con el tono
 J. Bañeras Rius / Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(D):8-14
vasomotor, además de disminuir la actividad neurohormonal. Por su
mecanismo de acción de aumento del Ca2+ intracelular, no se evita su
efecto arritmogénico. Su uso ha disminuido en los últimos años25, por
la falta de interés en promoverlo y por los resultados de los estudios
sin efecto en la mejora de la supervivencia y con el agravante de un
análisis post-hoc del estudio DIG24, que mostró un incremento de la
mortalidad por cualquier causa entre las mujeres que tomaban
digoxina. No se han diseñado estudios que evalúen la digoxina en el
contexto de IC en fase aguda. Por ello, la guía de IC de la Sociedad
Europea de Cardiología3 no la considera para el tratamiento de la IC en
fase aguda en ritmo sinusal.
Inodilatadores
Varios fármacos inotrópicos, por sus vías de señalización, también
poseen propiedades vasodilatadoras. Un estudio observacional que
comparó el impacto en la mortalidad a corto plazo de pacientes en
shock cardiogénico tratados con fármacos inopresores o inopresores
con inodilatadores mostró que el uso de inopresores con inodilatado-
res se asociaba a una mejora en la mortalidad respecto a solo inopre-
sores26.
Dobutamina
Es una catecolamina sintética; tiene un efecto agonista directo en
los receptores β1 y β2 adrenérgicos. Fármaco inotrópico y cronotrópico
positivo, reduce la presión de llenado del ventrículo izquierdo. El
efecto neto resultante consiste en un incremento del GC con disminu-
ción de las resistencias periféricas con o sin reducción de la PA. Las
dosis > 15 μg/kg/min se asocian a isquemia miocárdica y arritmias.
Puede presentar taquifilaxia a partir de 72 h. Se ha descrito fiebre y
eosinofilia como efectos idiosincrásicos.
Hay controversia en su indicación para la IC avanzada. En el ensayo
clínico FIRST27, su administración se asoció con mayor mortalidad a
los 6 meses.
En la guía de la Surviving Sepsis Campaign5 se recomienda probar
con dobutamina solo en determinados casos, debido al riesgo de
hipotensión. Se considera su uso ante un patrón hemodinámico de
disfunción miocárdica y se considera fármaco de elección en situacio-
nes de bajo GC con volumen y PAM óptimas.
El uso de la dobutamina para obtener un GC supraterapéutico está
contraindicado. Un estudio aleatorizado con dobutamina comparada
con control en pacientes graves, excluidos los que presentaban enfer-
medad cardiaca previa, mostró menor mortalidad hospitalaria en el
grupo control (34%) que en el tratado con dobutamina (54%)28.
Isoprotenerol
Catecolamina estructuralmente similar a la adrenalina, pero con
un grupo isopropil amina que le proporciona la afinidad para los
receptores β, con efecto inotrópico y, sobre todo, cronotrópico posi-
tivo. Está indicado para determinadas bradiarritmias; por su efecto de
vasodilatación, su actividad β2 limita su uso en caso de bradicardia
que curse con hipotensión.
Milrinona
Fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa III. Causa un incremento
del GC y vasodilatación sistémica y pulmonar y reduce las presiones
de llenado del ventrículo izquierdo. No produce el fenómeno de regu-
lación a la baja, por lo que no crea tolerancia. Se produce sinergia ino-
trópica cuando se combina con fármacos adrenérgicos, por sus distin-
tos mecanismos de acción.
El ensayo clínico OPTIME-CHF 29 estudió su administración a
pacientes con IC crónica reagudizada frente a placebo. No se hallaron
diferencias en el número de días de hospitalización (6 y 7 días), en la
11
mortalidad intrahospitalaria (el 3,8 y el 2,3%) ni a los 60 días (el 10,3 y
el 8,9%). El grupo de milrinona presentó más hipotensión (el 10,7
frente al 3,2%) y arritmias auriculares (el 4,6 frente al 1,5%), por lo que
no se respalda su uso para las reagudizaciones de IC. En un análisis
post-hoc30, se estudiaron los efectos de la milrinona según la etiología
de la IC. La mortalidad a los 60 días fue del 11,6% del grupo de pacien-
tes isquémicos y el 7,5% del grupo de pacientes con IC no isquémica
(p = 0,03).
Su uso resulta particularmente útil tanto frente a la falta de res-
puesta a la dobutamina como en el bajo GC asociado a presiones de
llenado elevadas con resistencias vasculares sistémicas normales o
elevadas e hipertensión pulmonar.
Levosimendán
A pesar de evitar los efectos adversos de la vía del AMPc y de mul-
titud de estudios realizados, su uso es todavía controvertido. Tras los
resultados del ensayo clínico LIDO31, en el que el grupo de levosimen-
dán mostró menor mortalidad que el de dobutamina a los 6 meses
(el 26 y el 38%) en pacientes con IC y bajo GC, dos ensayos clínicos
evaluaron la eficacia en IC aguda, pero no encontraron beneficio en
términos de supervivencia. En el ensayo REVIVE-II32, se comparó levo-
simendán con placebo y no se observaron diferencias en la mortali-
dad a los 90 días. Además, el levosimendán se asoció a más efectos
secundarios a pesar de una mejoría clínica. El ensayo clínico
SURVIVE33 lo comparó con dobutamina y fracasó en su objetivo de
reducir la mortalidad por cualquier causa en un 25% a 180 días; tam-
bién produjo más vasodilatación e hipotensión que la dobutamina.
También se ha estudiado en el shock cardiogénico, con resultados
contradictorios. Un ensayo clínico34 con un reducido grupo de pacien-
tes comparó levosimendán con enoximona, y demostró una mejora
en la supervivencia en el grupo con levosimendán (69%) respecto al
de enoximona (37%). Sin embargo, otro pequeño ensayo clínico 35
comparó la mortalidad al año con levosimendán frente a dobutamina
en pacientes con shock cardiogénico tras infarto tratados con angio-
plastia primaria, y no halló diferencias en la supervivencia. Ante toda
esta disparidad, un metanálisis36 con 27 ensayos clínicos mostró que
el levosimendán se asocia con reducción en la mortalidad respecto al
grupo control (el 17,6 frente al 22,4%; p = 0,001), reducción de la tasa
de infarto agudo de miocardio (el 0,6 frente al 3,9%; p = 0,007) e incre-
mento de la hipotensión (el 11,1 frente al 9,7%; p = 0,02).
Otro metanálisis37 en IC aguda grave no obtuvo diferencias en la
mortalidad entre levosimendán y placebo, pero sí menor mortalidad
que con dobutamina.
Debido a la persistencia de las controversias, la guía de IC3 de la
Sociedad Europea de Cardiología solo lo considera si los bloqueadores
beta están contribuyendo a una situación de hipoperfusión.
Vasoconstrictores con efecto inotrópico (inopresores)
Noradrenalina
Pertenece al grupo de catecolaminas endógenas, liberada por las
neuronas simpáticas. Actúa en receptores α1 y β1; la acción α1 es más
intensa, por lo que su efecto se traduce en una potente vasoconstric-
ción y un escaso efecto inotrópico y cronotrópico positivo. En ocasio-
nes aparece una bradicardia refleja en respuesta al aumento de la
PAM. Puede producir hiperglucemia, arritmias e isquemia miocárdica.
En el shock cardiogénico, la noradrenalina se considera el vasopre-
sor de elección. El interés de los distintos investigadores ha sido com-
pararla con la dopamina, su precursor, ya que aporta los teóricos
beneficios β1. Los datos del subgrupo de pacientes con shock cardiogé-
nico de un ensayo clínico que los aleatorizó a dopamina o noradrena-
lina en el shock38 mostraron más mortalidad a los 28 días con dopa-
mina y, en general, la noradrenalina tuvo menos efectos adversos,
sobre todo arritmias.
12 J. Bañeras Rius / Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(D):8-14
En el shock séptico, la noradrenalina es también el vasopresor de
elección5, dado que es un potente vasoconstrictor con escaso efecto
arritmogénico. Un metanálisis39 en pacientes con shock séptico que
comparó noradrenalina y dopamina mostró que esta se asocia a más
mortalidad e incidencia de arritmias.
Adrenalina
Catecolamina endógena. Potente acción β1 y moderada β2 y α1.
A dosis bajas, predomina el efecto beta con incremento del GC y
efectos variables en la PA (actúa en β2, por lo que, en general, puede
disminuir las resistencias). A dosis altas, el efecto alfa es el que predo-
mina. Puede producir hiperglucemia, arritmias y vasoconstricción
esplácnica.
No se han objetivado diferencias entre la adrenalina y la noradre-
nalina para alcanzar la PAM deseada en un grupo heterogéneo de
pacientes en unidad de cuidados intensivos ni en la mortalidad pre-
coz40. Ni siquiera se han hallado diferencias en eficacia y seguridad al
comparar adrenalina, noradrenalina y dobutamina en el shock
séptico41.
En un estudio aleatorizado 42 sobre el shock cardiogénico, se
observó que la estrategia de adrenalina frente a noradrenalina más
dobutamina era igual de efectiva en los parámetros hemodinámi-
cos. A pesar de ello, la adrenalina se asoció con acidosis láctica
transitoria, inadecuada perfusión de la mucosa gástrica y más
arritmias.
Se recomienda la adrenalina en el shock séptico cuando se necesite
un segundo fármaco para mantener una adecuada PA o cuando no se
pueda administrar noradrenalina, que es la primera alternativa5. Pese
a que no hay diferencias de mortalidad con otros FVA, no es el fár-
maco de elección en el shock séptico porque, aunque es el agente
adrenérgico con menos posibilidades de producir taquicardia, puede
disminuir el volumen sistólico.
Para el paciente cardiaco agudo, no se recomienda como vasocons-
trictor de primera elección por sus efectos adversos. En resumen, en
la práctica clínica se utiliza en la anafilaxia y es un agente de segunda
línea en el shock séptico.
Dopamina
Neurotransmisor endógeno, precursor inmediato de la noradrena-
lina. Las acciones de este fármaco se relacionan con la dosis empleada.
En IC se recomienda como dosis inicial 2 μg/kg/min. A dosis bajas
(< 3 μg/kg/min), activa los receptores dopaminérgicos D1, lo que pro-
duce vasodilatación selectiva en las arterias coronarias y renales,
mesentéricas y cerebrales. Tras la controversia sobre los beneficios
renales, el ensayo ROSE43 mostró finalmente que la dopamina a dosis
bajas no ofrecía protección renal. Por ese motivo, no se recomienda
para tal uso en la guía de la Surviving Sepsis Campaign5.
A dosis medias (3-10 μg/kg/min) activa los receptores β1 y es cro-
notrópico e inotrópico positivo. Promueve la liberación e inhibe la
recaptación de noradrenalina en terminales nerviosos simpáticos
presinápticos. A dosis más altas (10-20 μg/kg/min), actúa como ago-
nista alfaadrenérgico y aumenta la PAM. El efecto es más débil que el
de la noradrenalina y puede causar arritmias.
No se recomienda la dopamina en el shock séptico y solo se consi-
dera en casos muy seleccionados como una alternativa a la noradre-
nalina5.
Por su potencial arritmogénico y su falta de superioridad frente a
la noradrenalina, pasa a ser un fármaco de segunda elección. Hay que
destacar también que puede causar hipoxemia.
Efedrina
Fármaco similar a la adrenalina, con menos potencia. Libera no-
radrenalina endógena. Se usa en anestesiología.
Otros vasoconstrictores
Fenilefrina
Agonista alfaadrenérgico puro. Puede disminuir el volumen de
eyección por incremento de la poscarga, por lo que es un fármaco
prácticamente sin interés para el paciente cardiaco agudo. Su uso
queda reservado a cuando la noradrenalina está contraindicada por
arritmias o cuando otras terapias no han sido efectivas.
En el shock séptico 5, queda reservada solo para determinadas
situaciones, cuando con noradrenalina se producen arritmias graves,
en situaciones de alto GC y PA persistentemente baja o cuando la
combinación de un vasopresor o inotropo con dosis bajas de vasopre-
sina no consigue una PAM adecuada.
En la práctica clínica se usa generalmente en bolo para el trata-
miento de la hipotensión aguda grave. En cardiología se podría aplicar
en casos concretos, como en la hipotensión grave en contexto de este-
nosis aórtica, para revertir la hipotensión inducida por la combina-
ción de sildenafilo con nitratos, para disminuir el gradiente del tracto
de salida en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva y para corregir
la hipotensión vagal.
Vasopresina
Hormona peptídica producida por el hipotálamo, pero almacenada
y secretada por la glándula hipófisis. No presenta una acción especí-
fica, ya que se puede unir a 3 receptores con vías de señalización dife-
rentes. La estimulación de uno de ellos, el AVPR1, en la célula muscular
lisa, terminará en un aumento de Ca2+ en citosol que induce vasocons-
tricción, con otros efectos colaterales de la vía de señalización, como
agregación plaquetaria, liberación del factor de von Willebrand, factor
de coagulación VIII y gluconeogénesis.
Hay controversia entre estudios en cuanto a su beneficio. Un
ensayo clínico observó que la vasopresina en dosis bajas, comparada
con la noradrenalina, no reducía la mortalidad en el shock séptico44.
Sin embargo, un metanálisis45 ha demostrado los beneficios de com-
binar vasopresina en el shock con vasodilatación para disminuir los
requerimientos de noradrenalina, ya que, comparada con la noradre-
nalina, es segura e incluso disminuye la mortalidad, sobre todo en el
shock séptico.
Los estudios se han centrado en los shocks distributivos, dado que
desarrollan una deficiencia relativa de vasopresina y su administra-
ción restablece el tono vascular, aumenta la PAM, mejora la respuesta
de catecolaminas y permite disminuir su dosis. Este déficit no ocurre
en el shock cardiogénico, por lo que la información sobre el uso en
este tipo de shock es muy pobre. Solo se dispone de un pequeño estu-
dio retrospectivo que mostró que, en el shock tras infarto agudo de
miocadio, la vasopresina aumenta la PAM sin efectos adversos en
parámetros hemodinámicos46.
Su indicación queda reservada como tratamiento de segunda línea
en el shock con vasodilatación refractario, sobre todo en el shock sép-
tico o anafiláctico que no responde a la adrenalina. En la guía de la
Surviving Sepsis Campaign5 se indica que se puede añadir a la noradre-
nalina para aumentar la PAM o disminuir la dosis de noradrenalina,
pero en ningún caso es el vasoconstrictor de elección.
Terlipresina
Análogo de la vasopresina. A diferencia de esta, aumenta el con-
sumo de oxígeno y disminuye el GC. Un metanálisis47 que comparó la
mortalidad a corto plazo en el shock con vasodilatación mediante
vasopresina/terlipresina frente a control, no mostró ningún beneficio
en supervivencia, ya que la mortalidad fue del 40,2% en el grupo de
vasopresina/terlipresina y el 42,9% en el grupo control. Se produjo el
10,6% de efectos adversos graves en el grupo de vasopresina/terlipre-
sina y el 11,8% en el grupo control (p = 0,75).
 J. Bañeras Rius / Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(D):8-14
Este fármaco se ha utilizado con éxito como terapia de rescate en
pacientes con shock séptico resistentes a las catecolaminas, sin añadir
complicaciones 48. La evidencia hace pensar que queda reservada
como fármaco para el shock con vasodilatación cuando no se obtiene
efecto con la noradrenalina.
No parece que haya indicación en el shock cardiogénico, si además
se tiene en cuenta los casos en la literatura relacionados con su admi-
nistración y la aparición de infarto de miocardio.
CONCLUSIONES
Los FVA mejoran el GC y el tono vascular a corto plazo. Aunque
hasta el momento no se ha demostrado un aumento de la superviven-
cia con este soporte, en la mayoría de las ocasiones son la única alter-
nativa inicial para estabilizar al paciente en situación de shock, ame-
nazado por una hipotensión crítica con hipoperfusión, puente a una
terapia más definitiva o recuperación. A pesar de ello, presentan
muchos efectos adversos. Aunque disponemos de múltiples ensayos
clínicos y metanálisis que evalúan su eficacia y su seguridad, todos
están limitados por la gran cantidad de variables que actúan en los
pacientes con shock, especialmente si tenemos en cuenta que un tipo
de shock puede evolucionar de un patrón hemodinámico a otro. La
elección de uno u otro fármaco depende de si el efecto más buscado
es inotrópico o vasopresor y teniendo en cuenta los efectos adversos.
CONFLICTO DE INTERESES
Ninguno.
BIBLIOGRAFÍA
1. Den Uil CA, Lagrand WK, Van der Ent M, Nieman K, Struijs A, Jewbali LS, et al.
Conventional hemodynamic resuscitation may fail to optimize tissue perfusion:
an observational study on the effects of dobutamine, enoximone, and
norepinephrine in patients with acute myocardial infarction complicated by
cardiogenic shock. PLoS One. 2014;9:e103978.
2. Den Uil CA, Lagrand WK, Van der Ent M, Jewbali LS, Cheng JM, Spronk PE, et al.
Impaired microcirculation predicts poor outcome of patients with acute
myocardial infarction complicated by cardiogenic shock. Eur Heart J. 2010;31:
3032-9.
3. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Böhm M, Dickstein K, et al.
ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and
treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis
and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of
Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the
ESC. Eur Heart J. 2012;33:1787-847.
4. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Blömstrom-Lundqvist C, Borger MA, et al;
Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial
infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the
management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-
segment elevation. Eur Heart J. 2012;33:2569-619.
5. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et al. Surviving
Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup.
Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe
sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2013;41:580-637.
6. Zannad F, Mebazaa A, Juilliere Y, Cohen-Solal A, Guize L, Alla F, et al. Clinical
profile, contemporary management and one-year mortality in patients with
severe acute heart failure syndromes: The EFICA study. Eur J Heart Fail. 2006;8:
697-705.
7. Mebazaa A, Parissis J, Porcher R, Gayat E, Nikolaou M, Boas FV, et al. Short-term
survival by treatment among patients hospitalized with acute heart failure: the
global ALARM-HF registry using propensity scoring methods. Intensive Care Med.
2011;37:290-301.
8. Allen LA, Fonarow GC, Grau-Sepulveda MV, Hernandez AF, Peterson PN, Partovian
C, et al. American Heart Association’s Get With The Guidelines Heart Failure
Investigators. Hospital variation in intravenous inotrope use for patients
hospitalized with heart failure: insights from Get With The Guidelines. Circ Heart
Fail. 2014;7:251-60.
9. Elkayam U, Tasissa G, Binanay C, Stevenson LW, Gheorghiade M, Warnica JW, et al.
Use and impact of inotropes and vasodilator therapy in hospitalized patients with
severe heart failure. Am Heart J. 2007;153:98-104.
10. Richard C, Ricome JL, Rimailho A, Bottineau G, Auzepy P. Combined hemodynamic
effects of dopamine and dobutamine in cardiogenic shock. Circulation.
1983;67:620-6.
11. Prys-Picard CO, Shah SK, Williams BD, Cardenas V Jr, Sharma G. Outcomes of
patients on multiple vasoactive drugs for shock. J Intens Care Med. 2013;28:237-
40.
13
12. Kohsaka S, Menon V, Iwata K, Lowe A, Sleeper LA, Hochman JS; SHOCK
Investigators. Microbiological profile of septic complication in patients with
cardiogenic shock following acute myocardial infarction (from the SHOCK study).
Am J Cardiol. 2007;99:802-4.
13. Tamargo J, Duarte J, Caballero R, Delpón E. New therapeutic targets for the
development of positive inotropic agents. Discov Med. 2011;12:381-92.
14. Sabbah HN, Imai M, Cowart D, Amato A, Carminati P, Gheorghiade M. Hemodynamic
properties of a new-generation positive luso-inotropic agent for the acute
treatment of advanced heart failure. Am J Cardiol. 2007;99:41A-6A.
15. Gheorghiade M, Blair JE, Filippatos GS, Macarie C, Ruzyllo W, Korewicki J, et al.
Hemodynamic, echocardiographic, and neurohormonal effects of istaroxime, a
novel intravenous inotropic and lusitropic agent: a randomized controlled trial in
patients hospitalized with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008;51:2276-85.
16. Malik FI, Hartman JJ, Elias KA, Morgan BP, Rodriguez H, Brejc K, et al. Cardiac
myosin activation: a potential therapeutic approach for systolic heart failure.
Science. 2011;331:1439-43.
17. Teerlink JR, Clarke CP, Saikali KG, Lee JH, Chen MM, Escandon RD, et al. Dose-
dependent augmentation of cardiac systolic function with the selective cardiac
myosin activator, omecamtiv mecarbil: a first-in-man study. Lancet. 2011;378:
667-75.
18. Lompré AM, Hajjar RJ, Harding SE, Kranias EG, Lohse MJ, Marks AR. Ca2+ cycling
and new therapeutic approaches for heart failure. Circulation. 2010;121:822-30.
19. Jessup M, Greenberg B, Mancini D, Cappola T, Pauly DF, Jaski B, et al. Calcium
Upregulation by Percutaneous Administration of Gene Therapy in Cardiac Disease
(CUPID): a phase 2 trial of intracoronary gene therapy of sarcoplasmic reticulum
Ca2þ-ATPase in patients with advanced heart failure. Circulation. 2011;124:304-13.
20. Bayeva M, Gheorghiade M, Ardehali H. Mitochondria as a therapeutic target in
heart failure. J Am Coll Cardiol. 2013;61:599-610.
21. Gheorghiade M, St Clair J, St Clair C, Beller GA. Hemodynamic effects of intravenous
digoxin in patients with severe heart failure initially treated with diuretics and
vasodilators. J Am Coll Cardiol. 1987;9:849-57.
22. Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, Yellen LG, Harrison MC, Jolly MK. Randomized
study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate
chronic congestive heart failure: results of the PROVED trial. PROVED Investigative
Group. J Am Coll Cardiol. 1993;22:955-62.
23. Packer M, Gheorghiade M, Young JB, Costantini PJ, Adams KF, Cody RJ, et al.
Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with
angiotensin-converting-enzyme inhibitors. RADIANCE Study. N Engl J Med.
1993;329:1-7.
24. Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in
patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336:525-33.
25. Gheorghiade M, Van Veldhuisen DJ, Colucci WS. Contemporary use of digoxin in
the management of cardiovascular disorders. Circulation. 2006;113:2556-64.
26. Pirracchio R, Parenica J, Resche Rigon M, Chevret S, Spinar J, Jarkovsky J, et al.
GREAT network. The effectiveness of inodilators in reducing short term mortality
among patient with severe cardiogenic shock: a propensity-based analysis. PLoS
One. 2013;8:e71659.
27. O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, Adams KF Jr, McNulty SE, Grossman SH, et al.
Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death
in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International
Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J. 1999;138:78-86.
28. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, Palazzo M, Hinds CJ, Watson D. Elevation of
systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med.
1994;330:1717-22.
29. Cuffe MS, Califf RM, Adams KF Jr, Benza R, Bourge R, Colucci WS, et al. Outcomes
of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart
Failure (OPTIME-CHF) Investigators. Short-term intravenous milrinone for acute
exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA.
2002;287:1541-7.
30. Felker GM, Benza RL, Chandler AB, Leimberger JD, Cuffe MS, Califf RM, et al.
OPTIME-CHF Investigators. Heart failure etiology and response to milrinone in
decompensated heart failure: results from the OPTIME-CHF study. J Am Coll
Cardiol. 2003;41:997-1003.
31. Follath F, Cleland JG, Just H, Papp JG, Scholz H, Peuhkurinen K, et al. Steering
Committee and Investigators of the Levosimendan Infusion versus Dobutamine
(LIDO) Study. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with
dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised
double-blind trial. Lancet. 2002;360:196-202.
32. Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, Clark AL. Clinical trials update from the
American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II,
SURVIVE, and PROACTIVE. Eur J Heart Fail. 2006;8:105-10.
33. Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-Solal A, Kleber FX, Pocock SJ, et al.
Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart
failure: the SURVIVE randomized trial. JAMA. 2007;297:1883-91.
34. Fuhrmann JT, Schmeisser A, Schulze MR, Wunderlich C, Schoen SP, Rauwolf T, et al.
Levosimendan is superior to enoximone in refractory cardiogenic shock
complicating acute myocardial infarction. Crit Care Med. 2008;36:2257-66.
35. Samimi-Fard S, Garcia-Gonzalez MJ, Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P.
Effects of levosimendan versus dobutamine on long-term survival of patients with
cardiogenic shock after primary coronary angioplasty. Int J Cardiol. 2008;127:284-7.
36. Landoni G, Mizzi A, Biondi-Zoccai G, Bignami E, Prati P, Ajello V, et al. Levosimendan
reduces mortality in critically ill patients. A meta-analysis of randomized
controlled studies. Minerva Anestesiol. 2010;76:276-86.
37. Delaney A, Bradford C, McCaffrey J, Bagshaw SM, Lee R. Levosimendan for the
treatment of acute severe heart failure: a meta-analysis of randomised controlled
trials. Int J Cardiol. 2010;138:281-9.
14 J. Bañeras Rius / Rev Esp Cardiol Supl. 2015;15(D):8-14
38. Du B, Hu X, Weng L. Comparison of dopamine and norepinephrine in shock. N Engl
J Med. 2010;362:2330.
39. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL. Dopamine versus norepinephrine in
the treatment of septic shock: A meta-analysis. Crit Care Med. 2012;40:725-30.
40. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, Lipman J, Ramakrishnan N, Santamaria J;
CAT Study investigators. A comparison of epinephrine and norepinephrine in
critically ill patients. Intensive Care Med. 2008;34:2226-34.
41. Annane D, Vignon P, Renault A, Bollaert PE, Charpentier C, Martin C, et al. CATS
Study Group. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for
management of septic shock: a randomised trial. Lancet. 2007;370:676-84.
42. Levy B, Perez P, Perny J, Thivilier C, Gerard A. Comparison of norepinephrine
dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and organ
function variables in cardiogenic shock. A prospective, randomized pilot study.
Crit Care Med. 2011;39:450-5.
43. Chen HH, Anstrom KJ, Givertz MM, Stevenson LW, Semigran MJ, Goldsmith SR, et
al. NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Low-dose dopamine or low-
dose nesiritide in acute heart failure with renal dysfunction: the ROSE acute heart
failure randomized trial. JAMA. 2013;310:2533-43.
44. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, et al; VASST
Investigators: Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic
shock. N Engl J Med. 2008;358:877-87.
45. Serpa Neto A, Nassar AP, Cardoso SO, Manetta JA, Pereira VG, Espósito DC, et al.
Vasopressin and terlipressin in adult vasodilatory shock: a systematic review and
meta-analysis of nine randomized controlled trials. Crit Care. 2012;16:R154.
46. Jolly S, Newton G, Horlick E, Seidelin PH, Ross HJ, Husain M, et al. Effect of
vasopressin on hemodynamics in patients with refractory cardiogenic shock
complicating acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2005;96:1617-20.
47. Polito A, Parisini E, Ricci Z, Picardo S, Annane D. Vasopressin for treatment of
vasodilatory shock: an ESICM systematic review and meta-analysis. Intensive Care
Med. 2012;38:9-19.
48. O’Brien A, Clapp L, Singer M. Terlipressin for norepinephrine-resistant septic
shock. Lancet. 2002;359:1209-10.
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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Interacción farmacológica de los bloqueadores

neuromusculares con fármacos de uso anestesiológico

Neuromuscular-blocking drugs interaction with drugs used in

anesthesiology

Idoris Cordero Escobar

Hospital Clínico Quirúrgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba.

RESUMEN

Introducción: Se entiende por interacción farmacológica la capacidad que tiene un

fármaco de alterar los efectos farmacológicos de otro que se administre
simultáneamente.
Objetivo: Realizar una revisión actualizada de la interacción farmacológica de los
bloqueadores neuromusculares con fármacos de uso frecuente en el ámbito
anestesiológico.
Desarrollo: Los mecanismos de interacción medicamentosa son variados y se
complican cuando se trata de modificaciones sobre las propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas de cada medicamento. Los bloqueadores neuromusculares (BNM)
son fármacos que se utilizan para relajar la musculatura estriada y garantizar la
intubación traqueal, la ventilación y producir un plano quirúrgico suficiente para que
el cirujano pueda realizar de forma adecuada el procedimiento quirúrgico. Muchos
medicamentos interactúan con los BNM y con frecuencia potencian el efecto relajante
muscular. Esto resulta de importancia clínica en el caso de antibióticos, anestésicos
inhalatorios, litio y ciclosporina.
Conclusiones: El anestesiólogo moderno debe tener suficientes conocimientos
teóricos sobre las diferentes interacciones medicamentosas que se pueden presentar
en el perioperatorio. Los bloqueadores neuromusculares pueden interactuar con
fármacos de uso común por los pacientes o por el anestesiólogo, por lo que es
necesario el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado para evitar las
complicaciones.

Palabras clave: bloqueadores neuromusculares; interacción farmacológica;

complicaciones.

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ABSTRACT

Introduction: Drug interaction is understood as the ability of a drug for altering the
pharmacological effects of another simultaneously administered.
Objective: To carry out an updated review about the drug interaction of
neuromuscular-blocking drugs with others frequently used in the anesthesiological
field.
Findings: The mechanisms of drug interaction are varied and are complicated in
cases of modifications on the pharmacokinetical and pharmacodynamical properties of
each medicine. Neuromuscular-blocking drugs (NMBs) are used to relax the striated
musculature and to ensure tracheal intubation, ventilation. They produce a sufficient
surgical plane in order for the surgeon to perform the surgical procedure properly.
Many medications interact with NMBs and often potentiate the muscle relaxant effect.
This is of clinical importance in the case of antibiotics, inhalational anesthetics, lithium
and cyclosporine.
Conclusions: Modern anesthesiologists must have sufficient theoretical knowledge
about different drug interactions that may occur during the perioperative period.
Neuromuscular-blocking drugs can interact with others commonly used by patients or
by the anesthesiologists, a reason why early diagnosis and appropriate treatment are
necessary to avoid complications.

Keywords: neuromuscular-blocking drugs; drug interaction; complications.

INTRODUCCIÓN

Conceptualmente, la interacción medicamentosa involucra cualquier efecto que

aparezca con la administración de más de un fármaco.1 La interacción medicamentosa
es la capacidad que tiene un fármaco de alterar los efectos farmacológicos de otro
que se administre simultáneamente.2

Paladino1 publicó que siempre que se asocien dos o más medicamentos en un

paciente es posible esperar un efecto diferente al obtenido cuando se usan estos
fármacos independientemente. Estos efectos pueden ser beneficiosos o adversos. En
algunas situaciones las interacciones medicamentosas pueden ser beneficiosas, como
en el caso de los agentes inhalados que cursan con buena relajación muscular y
disminuyen los requerimientos de las dosis de bloqueantes neuromusculares (BNM);
pero en la mayoría de los casos las interacciones son peligrosas.3,4

La predicción de una interacción medicamentosa no es fácil, pues se presentan una

serie de factores que pueden modificar esta situación como son: el tipo de
medicamento, tiempo de uso, enfermedad concomitante, edad del paciente, función
cardiaca, alteraciones genéticas, nivel de inducción enzimática, entre otras.4

Constituye el objetivo de este artículo realizar una revisión actualizada de la

interacción farmacológica de los bloqueadores neuromusculares con fármacos de uso
frecuente en el ámbito anestesiológico.

2
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DESARROLLO

Los mecanismos de interacción medicamentosa son variados; algunos podrán tener

trascendencia clínica mientras que otros no.1-3 Estos pueden clasifcarse en: farmacéuticas,
farmacocinéticas o farmacodinámicas.

Interacciones farmacéuticas: La interacción medicamentosa se puede producir

fundamentalmente por incompatibilidad por situaciones físicas, químicas y biológicas
que afectan a cada uno de los medicamentos involucrados especialmente durante la
administración del fármaco, el sitio de transporte y distribución, el sitio de acción, el
metabolismo y la eliminación. Por ejemplo, la disolución de la succinilcolina con
solución salina fisiológica.2-4

Interacciones farmacocinéticas: Se refieren a la interferencia de un fármaco en

los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de otro.3 Esto puede
modificar la concentración en sangre del fármaco y por tanto la disponibilidad de la
droga activa para llegar a ponerse en contacto con los receptores. De esta forma, la
falla renal prolonga la vida media de los BNM por estar disminuida la capacidad de
excreción, por la presencia de hipoproteinemia y por existir mayor cantidad de droga
libre.

Interacciones farmacodinámicas: Resultan de la administración de dos o más

fármacos con efectos similares u opuestos, que conlleva a la modificación de la
respuesta por un mecanismo a nivel de receptores, enzimas u otros.3 Es decir, existe
modificación en la magnitud del efecto de un fármaco por interacciones a nivel del
receptor o el efector por otro.1

Las interacciones pueden ocurrir cuando el primer fármaco usado interfiera con la
farmacocinética de otro de su misma clase. Por otros fármacos que interfieren con la
droga que se está administrando o porque el fármaco que se administró interfiera con
la farmacocinética de otras drogas.3

Un gran porcentaje de los pacientes que requieren anestesia en algún tipo de

procedimiento quirúrgico consumen paralelamente una variedad de medicamentos
para diferentes enfermedades que, en determinado momento, pueden ser un peligro
latente para su vida durante el proceso anestésico.

En el entorno anestesiológico, desde la consulta preanestésica es frecuente identificar

que los pacientes reciben un número determinado de fármacos que no
necesariamente están relacionados con el procedimiento anestésico quirúrgico. Por
eso, las interacciones medicamentosas pueden alcanzar relevancia clínica durante el
perioperatorio, tras el uso de agentes anestésicos dentro de los que se encuentran
como coadyuvantes los relajantes musculares.

La posibilidad que una interacción medicamentosa ocurra en el perioperatorio

aumenta de forma proporcional al número de fármacos que recibe el paciente.
Sánchez Arredondo 3 publicó que cuando un paciente utiliza 6 fármacos, la
probabilidad de interacción farmacológica es aproximadamente 5 %,3 mientras que
Franco Yepes4 señaló que se incrementa a 10 % en aquellos pacientes que reciben
entre 6 y 8 medicamentos y es mayor de 40 % cuando se recibe entre 10 y 20
medicamentos diferentes.

Por lo tanto, el tema de las interacciones medicamentosas es relevante y actual

debido a que los pacientes reciben un promedio elevado de medicamentos por
prescripción facultativa sin despreciar las que el paciente se automedica.2

3
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Los bloqueadores neuromusculares (BNM) son fármacos que se utilizan para relajar la
musculatura estriada y garantizar la intubación traqueal, la ventilación y producir un
plano quirúrgico suficiente para que el cirujano pueda realizar de forma adecuada el
procedimiento quirúrgico.

Muchos medicamentos interactúan con los BNM y con frecuencia potencian el efecto
relajante muscular. Esto resulta de importancia clínica en el caso de antibióticos,
anestésicos inhalatorios, litio y ciclosporina. Se puede producir dificultad en la
reversión del bloqueo con los bloqueadores de los canales de calcio y la polimixina.
Otros como la fenitoína, carbamazepina y litio pueden provocar resistencia a los BNM.
Existen compuestos que tienen la capacidad de producir relajación muscular por su
propia acción, o de forma aditiva o sinérgica. Por ello, el riesgo de la interacción
potencial con los BNM es permanente.3

Se pueden presentar, además, una serie de efectos metabólicos dentro de los que se
pueden señalar:4

Efecto aditivo: Efecto combinado de dos sustancias, que es igual a la suma de cada
agente independiente.

Efecto sinérgico: Efecto combinado de dos agentes, es mayor que cada uno
independiente.

Efecto potenciación: Es el aumento de la acción o efecto de un agente al ser

administrado con otro medicamento que no posee acción a ese nivel.

Efecto antagónico: Interferencia que se produce por la acción de un fármaco en

presencia o competencia de otro.

Mecanismos desconocidos: Una serie de mecanismos que producen alteraciones

farmacológicas, cuyos mecanismos son desconocidos. Por ejemplo, la necesidad de
disminución de la CAM de los agentes inhalados cuando se usan de forma
concomitantemente con los BNM.

Estas interacciones clínicamente importantes se pueden producir cuando se asocian

BNM.5 La interacción clínicamente significativa entre los BNM no despolarizantes y los
despolarizantes, probablemente se deba al bloqueo de los receptores nicotínicos
(RnACh) presinápticos lo que conlleva a una disminución de la movilización y
liberación de la acetilcolina ACh.6,7

La sinergia entre los BNM no despolarizantes es posible resulte de los mecanismos

sobre los RnACh postsinápticos, de modo tal que la asociación de algunos de ellos
puede prolongar su acción y aumentar el tiempo de duración total del bloqueo. Así,
los agentes volátiles potencian la acción de los BNM al afectar la sensibilidad de la
placa motora postsináptica, además de tener efectos sobre la función presináptica del
RnACh.6,7

Se ha descrito que el pancuronio potencia la acción disrritmica del halotano por un

mecanismo que disminuye la sensibilidad de la ACh a nivel del receptor de
membrana.8

Si se administra succinilcolina después de un bloqueante neuromuscular no

despolarizante, se prolongará el inicio de acción de la succinilcolina; sin embargo,
cuando se administra después de un no despolarizante succinilcolina su efecto se

4
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prolonga. Además, así sucede cuando se emplea durante la recuperación del

pancuronio o seguida de la reversión por neostigmina.6

La succinicolina se metaboliza por la butirilcolinesterasa (BuChE). Ciertos inhibidores

como la neostigmina se utilizan para revertir la actividad de los relajantes no
despolarizantes. Si se aplica durante el bloqueo de fase I (contracciones), el inhibidor
potencia y prolonga la actividad de la succinilcolina a través de la inhibición de su
metabolismo, mientras que si aplica en la fase II (relajación) revierte la actividad del
relajante.9

Cualquier fármaco o enfermedad que disminuya la concentración plasmática de la

colinesterasa puede prolongar el bloqueo inducido por succinilcolina.

Otros medicamentos pueden actuar potenciando la acción de los relajantes

musculares. Entre ellos se pueden citar:

Antibióticos: Se ha descrito por algunos autores1-7 que los antibióticos modifican el

bloqueo neuromuscular por diversos mecanismos.

Aminoglucósidos: Son los que mayores efectos producen. Dentro de ellos la

estreptomicina, gentamicina, amikacina, kanamicina, neomicina, clindamicina,
polimixina A y B y la tobramicina. Su mecanismo de acción se basa en que todos
interfieren la entrada de calcio a nivel presináptico. De esta forma, bloquean el
mecanismo de liberación de ACh, disminuye su secreción local y la posterior
estimulación del receptor nicotínico (RnACh) y así, inducen el bloqueo
neuromuscular.3,6

Tetraciclinas: Prolongan el bloqueo por un mecanismo de quelación del calcio. Las

polimixinas, lincosamina y clindamicina, además del bloqueo presináptico, actúan a
nivel postsináptico al bloquear directamente el receptor. Se ha descrito que la
lincomicina y la clindamicina bloquean físicamente los canales abiertos de calcio y que
la clindamicina es más potente como bloqueador que la lincomicina.3,6

Otros antibióticos: Actúan en la membrana presináptica o postsináptica. Los

antibióticos que no tienen ninguna actividad sobre la unión neuromuscular son las
penicilinas, las cefalosporinas y el cloramfenicol.6

Anestésicos generales y locales: Todos los agentes anestésicos generales volátiles y

los anestésicos locales en altas dosis potencian el efecto de los bloqueadores
neuromusculares no despolarizantes.

Anestésicos volátiles: Fundamentalmente el enfluorano y el halotano actúan tanto por

acción central, periférica como a nivel postsináptico. Estos compuestos acortan el
tiempo de apertura del canal iónico y parecen generar cierta desensibilización de este,
así como disminución de la liberación de ACh a nivel muscular. 3,6 Se señala que
disminuyen el gasto cardíaco consecuentemente por la distribución de los fármacos a
los tejidos.2 El efecto del atracurio y cisatracurio se incrementa de forma significativa
durante la anestesia con sevorano.10

Anestésicos locales: Altas dosis de anestésicos locales prolongan el tiempo de acción

de ambos grupos de relajantes musculares por reducción de la formación y de la
liberación neuronal de ACh, por depresión de la conducción nerviosa, por depresión de
la movilización y liberación de ACh, reducción de la duración de la apertura del canal
del RnACh postsináptico y por reducción de la contracción muscular.5,6 Los
anestésicos locales influyen en la transmisión neuromuscular y potencian el efecto del

5
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rocuronio.11 La lidocaina aumenta el bloqueo producido por el rocuronio, pues se ha

identificado su acción a nivel presináptico.11,12

Antagonistas de los canales de calcio: Los bloqueadores de los canales de calcio

potencian la acción de los bloqueadores no despolarizantes, posiblemente por la
reducción de la entrada del calcio a la terminal nerviosa.3,5,7

Esta prolongación de la duración total del bloqueo puede llevar a una parálisis
prolongada e insuficiencia respiratoria, especialmente cuando se asocia el verapamilo
con el pancuronio.8

Su interacción resulta controvertida toda vez que algunos investigadores han

concluido que ellas por sí mismas producen relajación neuromuscular, otros que
potencian la presencia de contracturas musculares y en otros que no interactúan con
estos fármacos.13

Nifedipina: Tiene efectos sobre la respuesta muscular, así como una posible
interacción con los BNM en el diafragma de ratas. Incrementa el bloqueo
neuromuscular producido atracuriuo y cistracurio. Estudios electrofisiológicos
demostraron la existencia de una acción presináptica, así como ausencia de
despolarización de la fibra muscular.13

Beta bloqueadores: En general, todos los fármacos que actúan a nivel del los ß
bloqueadores disminuyen el depuramiento hepático de varios medicamentos por
disminución directa del flujo hepático sanguíneo y potencian el bloqueo
neuromuscular. El propanolol disminuye la liberación de potasio por la succinilcolina
en la célula muscular.8

Antiarrítmicos: Potencian el bloqueo neuromuscular producido por relajantes

despolarizantes y no despolarizantes.8

Quinidina: Aumenta el bloqueo de los BNM no despolarizantes y de la succinilcolina.3

Procainamida: Incrementan el tiempo de relajación muscular por bloquear

principalmente los canales del RnACh.6

Diuréticos: Los diuréticos en general, potencian la acción de los bloqueadores

neuromusculares no despolarizantes.3 Se ha observado que este efecto se debe a una
mejor acción de los BNM no despolarizantes, posiblemente por un efecto directo a
nivel de la unión neuromuscular.8

Furosemida: Tiene efectos bimodales, es decir, su efecto está relacionado con la dosis
que se administre. Dosis bajas inhiben las proteinkinasas y dosis altas inhibe la
fosfodiesterasa. El aumento del calcio en la terminal nerviosa es mediado por la
fosforilación del canal dependiente del AMPc, por tanto, los inhibidores de la
fosfodiesterasa aumentan la liberación de ACh y antagonizan el bloqueo
competitivo.5,7,8

Tiazidas y ácido etacrínico: Potencian los efectos de los BNM, posiblemente por alterar
el volumen de distribución y el balance electrolítico secundario a la diuresis.6

Citostáticos: Los citostáticos en general, prolongan el efecto de los relajantes

despolarizantes.3,7

6
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Ciclofosfamida: Tiene acción inhibidora de las pseudocolinesterasas, así aumenta el

tiempo de acción de la succinilcolina e incrementa la apnea postoperatoria.6

Sales de litio: El litio se utiliza como parte del tratamiento de la enfermedad bipolar y
se señala que interactúa con los BNM. El mecanismo es controversial. Se señala que
por sí solo no compromete la transmisión neuromuscular; sin embargo, incrementa la
resistencia al efecto del atracurio y el cisatracurio. No se ha demostrado ninguna
acción directa sobre la fibra muscular, pero sí aparecen cambios en el potencial de
acción miniatura que indica acción presináptica.3,5,14

La administración de sales de litio prolonga el BNM producido por succinilcolina, al

parecer por inhibición de la síntesis de ACh. También se ha demostrado prolongación
del tiempo de duración total del pancuronio, pero aún no se ha establecido el
mecanismo.3,8

Inmunosupresore: Potencia la acción de los relajantes despolarizantes y no

despolarizantes.

Ciclosporina: Potencia la acción de los relajantes neuromusculares no

despolarizantes.3

Azatriopina: Prolonga el tiempo de duración total del bloqueo neuomuscular.7

Sulfato de magnesio: El magnesio tiene un marcado efecto inhibitorio sobre la

liberación ACh, por lo que aumenta significativamente el bloqueo neuromuscular de la
d-tubocurarina, mivacurium, rocuronio y vecuronio.4,5

Salbutamol: Existen datos que confirman la potencialización del pancuronio y

vecuronio con este fármaco.3,6-8

Drogas antiepilépticas: Los anticonvulsivantes producen resistencia a los relajantes

musculares.

Carbamacepina y fenitoína: Su ingesta crónica produce resistencia relativa a los

relajantes no despolarizantes y aceleran la recuperación de los efectos inducidos por
los bloqueadores neuromusculares.3,5 Sin embargo, las interacciones clínicamente
importantes se encuentran de forma individual para cada BNM.8 La administración
crónica de fenitoina incrementa el aclaramiento plasmático de rocuronio desde 0,26 to
0,75 L min(-1), pero no tiene efecto sobre el k(e0).15-17

El clonazepam y zonisamida asociados al uso de anticonvulsivantes, incrementan las

concentraciones plasmáticas de fenitoína y actúan como cofactores a la resistencia de
los BNM. La fenitoina utilizada por tiempo prolongado induce resistencia al vecuronio.
5
El fenobarbital produce inducción enzimática e incremento del bloqueo
neuromuscular con rocuronio in vivo potencializado por el fenobarbital.18

Bloqueadores de los receptores anti H2: Se describe que los bloqueadores de los
receptores histaminégicos (anti H2) tienen un potente efecto colinérgico e interactúan
con los BNM. Altas concentraciones de cimetidina y ranitidina poseen acción intrínseca
neuromuscular, además de un efecto competitivo del calcio a nivel presináptico.8,19

7
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Ranitidina: Revierte la profundidad del bloqueo, con un mecanismo semejante a la

acción de los anticolinesterásicos (neostigmina) en ratas. Inhibe las
acetlcolinesterasa, más potencialmente la seudocolinesterasa (butirilcolinesterasa),
con la cual se degrada la succinilcolina. Se ha publicado que revierte el bloqueo de la
galamina en ratas.

Cimetidina: Potencia tanto el bloqueo de la succinilcolina como el del atracurio, por un

mecanismo no determinado. Dosis de 150 mg oral no afecta la acción del atracurio y
el vecuronio.

Famotidina: Existen pocas publicaciones acerca del efecto de la famotidina sobre los
relajantes musculares. No obstante, se plantea que tiene poco efecto
anticolinesterásico; sin embargo, se ha publicado interacción in vitro con incremento
del bloqueo neuromuscular del pancuronio y la d-tubocurarina.19

La metoclopramida es una droga antiemética que inhibe las concentraciones de la

colinesterasa plasmáticas, de esta forma aumenta el efecto del mivacurio cuando se
administra en infusión continua.20

Los organofosforados, la propanidina y el bambuterol deprimen la actividad de la

colinesterasa y prolongan la duración del bloqueo neuromuscular. 7,8,21,22 Los
metabolitos de los alquilantes actúan directamente en la unión neuromuscular en
forma similar al curare, inhiben la acetilcolinesterasa y potencia y prolonga la acción
de la succinilcolina.

Cuando un paciente recibe inhibidores de la colinesterasa, se expone al aumento de

los niveles de ACh pero las drogas antimuscarínicas bloquean la adaptación celular a
este aumento. Por lo tanto, cuando estos pacientes dejan la medicación de los
agentes anticolinérgicos, sus receptores se exponen al aumento de la acetilcolina que
pudiera provocar convulsiones.9,23

El etanol tiene efectos tanto a nivel del receptor pre como postsináptico. Además, se
ha planteado su efecto sobre la transmisión neuromuscular en el ratón y la interacción
con los bloqueadores no despolarizantes.24

Sugammadex es una γ-cyclodextrina con alta afinidad para revertir la acción del
bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio y vecuronio por un mecanismo de
encapsulación. De 300 drogas estudiadas solo tres: flucloxacilina, ácido fusídico y
toremifeno tuvieron una potencial interacción con el sugammadex. De los tres, se
planteó que la flucloxacilina tuvo un retraso significativo en la recuperación del
bloqueo con sugammadex para lograr un TOF ratio de 0.9; sin embargo, otros
estudios no encontraron evidencias relevantes de interacción. 25

Además de las interacciones con los receptores muscarínicos, existen otros

mecanismos por los cuales los BNM pueden potenciar la broncoconstricción por
liberación de histamina. Se señala que el rapacuronio en un modelo in vivo en
conejillos de indias, produjo un mecanismo de interacción perjudicial con los
receptores muscarínicos de las vías respiratorias, mientras que el gantacurio no
demostró ningún efecto broncoconstrictor.26

Además, la disfunción hepática, renal, el desequilibrio acido-base, la hipotermia y las

enfermedades neurológicas pueden modificar el perfil de los BNM. La respuesta en la
inducción del bloqueo se puede ver alterada en pacientes críticos y cancerosos.

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 Revista Cubana de Anestesiología y Reanimación. 2018;17(1)

Se concluye que el anestesiólogo moderno tiene suficientes conocimientos teóricos

sobre las interacciones medicamentosas más importantes en general, debe tener
presente las posibles interacciones que pueden producir los bloqueadores
neuromusculares, pues pueden inducir un bloqueo neuromuscular impredecible en la
práctica diaria.

Conflicto de intereses

La autora declara que no existe conflicto de intereses.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Paladino MA. Interacciones farmacológicas. ¿Qué hacemos con las drogas que está
tomando el paciente antes de la anestesia?. [citado 30 ago 2011]. Disponible en:
http://profesional.medicinatv.com/fmc/paladino4/interacciones.asp

2. Villalonga Morales JA. Interacciones medicamentosas y anestesia. [citado 23 ago

2011]. Disponible en: http://www.feea.net

3. Sánchez Arredondo CM. Relajantes musculares y sus interacciones. Fármacos.

2002;15(2):25-33.

4. Franco Yepes HD. Interacciones farmacológicas en anestesia. [citado 29 ago 2011].

Disponible en: http://es. Scribd.com/doc/577719528/Cap5-Interacciones
farmacológicas-en-anestesia

5. Ostergaard D, Engbaek J, Viby-Mogensen J . Adverse reactions and interactions of the

neuromuscular blocking drugs. Med Toxicol Adverse Drug Exp . 1989;4(5):351-68.

6. Ariza de Arteaga M. Unión neuromuscular y relajantes musculares. [citado 25 ago

2011]. Disponible en: http://www.anestesianet.com/unal/rnm.htm

7. Feldman S, Karalliedde L . Drug interactions with neuromuscular blockers. Drug Saf

. 1996;15(4):261-73.

8. Flores Martínez LU. Interacciones farmacológicas en anestesiología. [citado 30 ago

2011] Disponible en: http://www.slideshare.net/wilderhagen/interacciones-
farmacolgicas-en-anestesiologaInteracciones farmacológicas en anestesiología-
Presentation Transcript

9. Cammu G . Interactions of neuromuscular blocking drugs. Acta Anaesthesiol Belg .

2001;52(4):357-63.

10. Amin AM, Mohammad MY, Ibrahim MF. Comparative study of neuromuscular
blocking and hemodynamic effects of rocuronium and cisatracurium under sevoflurane
or total intravenous anesthesia. Middle East J Anesthesiol . 2009;20(1):39-51.

9
http://scielo.sld.cu
 Revista Cubana de Anestesiología y Reanimación. 2018;17(1)

11. Braga Ade F, Carvalho VH, Braga FS, Rodrigues-Simioni L, Loyola YC, Potério GB .
Influence of local anesthetics on the neuromuscular blockade produced by
rocuronium: effects of lidocaine and 50% enantiomeric excess bupivacaine on the
neuromuscular junction. Rev Bras Anestesiol . 2009;59(6):725-34.

12. Loyola YC, Braga Ade F, Potério GM, Sousa SR, Fernandes SC, Braga FS.
Influence of lidocaine on the neuromuscular block produced by rocuronium: study in
rat phrenic-diaphragmatic nerve preparation. Rev Bras Anestesiol 2006;56(2):147-
56.

13. Sousa SR, Braga Ade F, Potério GM, Braga FS, Loyola YC, Fernandes SC.
Influence of nifedipine on the neuromuscular block produced by atracurium and
cistracurium: study in rat phrenic-diaphragmatic nerve preparation. Rev Bras
Anestesiol . 2006;56(2):157-67.

14. Fernandes SC, Braga AF, Braga FS, Loyola YC, Souza SR, Barcelos CC. Influence
of lithium on the neuromuscular blockade produced by atracurium and cisatracurium:
study on rat phrenic nerve-diaphragm preparations. Rev Bras Anestesiol .
2007;57(3):289-300.

15. Kira S. Resistance to vecuronium induced muscle relaxation in a patient with

mental retardation receiving phenytoin for chronic anticonvulsant therapy. Masui .
2011;60(1):80-3.

16. Fernández-Candil J, Gambús PL, Trocóniz IF, Valero R, Carrero E, Bueno L,

Fábregas N. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the influence of chronic
phenytoin therapy on the rocuronium bromide response in patients undergoing brain
surgery. Eur J Clin Pharmacol . 2008;64(8):795-806.

17. Soriano SG. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vecuronium in children

receiving phenytoin or carbamazepine for chronic anticonvulsivant therapy. Br J
Anaesth. 2001;86:223-9.

18. Fernandes SC, Oshima Franco Y, Mantovani M, Rodrigues Simioni L. Phenobarbital

influence on neuromuscular block produced by rocuronium in rats. Acta Cir Brás. 2008
[citado 2 ago 2011];23(4). Disponible en: http://dx.doi.org/10.1590/S0102-
86502008000400008

19. Tripathi CB, Bhatt JD, Panchakshari UD, Hemavathi KG, Gulati OD. Interaction
between H2-receptor blocker and neuromuscular blockers in vitro. Indian J of
Pharmacol. 2002;34:189-93.

20. El Ayass N, Hendrickx P. Decreased mivacurium infusion rate and delayed

neuromuscular recovery after metoclopramide: a randomized double blind placebo-
controlled study. Eur J Anaesthesiol. 2005;22(3):197-201.

21. Sterling E, Winstead S, Fahy BG. Guide to neuromuscular blocking agents.

Anesthesiology News Special Edition. New York:Mac Mahon Publisher; 2007. p. 25-30.

22. Bentué-Ferrer D, Tribut O, Polard E, Allain H. Interacciones farmacológicas

clínicamente significativas de los inhibidores de la colinesterasa: Una guía para
neurólogos. Drugs. 2005;17(13):947-63.

10
http://scielo.sld.cu
 Revista Cubana de Anestesiología y Reanimación. 2018;17(1)

23. Ostergaard D. The influence of drug-induced low plasma cholinesterase activity on

the pharmacokinetics and pharmacodynamics of mivacurium. Anesthesiology.
2000;92:1581-7.

24. Searl TJ, Silinsky EM. Post-junctional interactions between neuromuscular

blocking agents and ethanol at the mouse neuromuscular junction. Br J Pharmacol.
2010;161(3):659-67.

25. Zwiers A, Van den Heuvel M, Smeets J, Rutherford S. Assessment of the potential
for displacement interactions with sugammadex: a pharmacokinetic-
pharmacodynamic modelling approach. Clin Drug Investig . 2011;31(2):101-11.

26. Sunaga H, Zhang Y, Savarese JJ, Emala CW. Gantacurium and CW002 do not
potentiate muscarinic receptor-mediated airway smooth muscle constriction in guinea
pigs. Anesthesiology. 2010;112(4):892-99.

Recibido: 22 de diciembre de 2017.

Aprobado: 30 de enero 2018.

Idoris Cordero Escobar. Hospital Clínico Quirúrgico "Hermanos Ameijeiras". La

Habana, Cuba. Correo electrónico. ice@infomed.sld.cu

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 Relajantes musculares y sus interacciones
Dra. Carmen Ma. Sánchez Arredondo*

* Médico Anestesióloga, Asistente del Servicio de Anestesia del Hospital San Juan de Dios, CCSS.
Asesora de Anestesia, Comité Central de Farmacoterapia, CCSS.

Correspondencia: Dra. C. Sánchez, Servicio de Anestesia, Hospital San Juan de Dios.

_____________________________

Recibido el 16 de diciembre de 2002.

Resumen

Los fármacos bloqueadores neuromusculares son utilizados para la relajación de los músculos
esqueléticos, con el fin de facilitar la intubación endotraqueal, la ventilación mecánica y unas
condiciones quirúrgicas óptimas. Estos son usados rutinariamente, en los procedimientos quirúrgicos
realizados en sala de operaciones.

Como el procedimiento anestésico y la recuperación conforman un período en el cual el paciente

recibe medicamentos específicos, los cuales se suman a los que el paciente recibe con anterioridad
o posterioridad, cobra gran importancia las interacciones medicamentosas, especialmente al
considerar la cantidad residual del relajante muscular presente durante el postoperatorio.

El presente documento ofrece una revisión sobre el tema de los bloqueadores neuromusculares, con
énfasis en el aspecto de interacciones medicamentosas, como un factor relevante que contribuye a
los riesgos inherentes al uso clínico de medicamentos en el postoperatorio, momento en el cual debe
tenerse una vigilancia estricta del paciente.

Palabras clave: bloqueadores neuromusculares, interacciones, succinilcolina, pancuronio.

Introducción

Las interacciones entre drogas resultan cuando la disposición o el efecto de una droga son alterados
por la administración de otra. La probabilidad de que la interacción ocurra aumenta con el número de
drogas recibidas por un paciente. Se ha calculado que con 6 drogas, la probabilidad de una
interacción adversa es del 5%. Por lo tanto, el tema de las interacciones es relevante debido a que
los pacientes reciben un promedio de 10 medicamentos durante su estadía en un hospital.

En el entorno del acto anestésico, es frecuente documentar que cada paciente recibe terapia
medicamentosa con fármacos que se relacionan o no necesariamente con la cirugía o el acto
anestésico; por eso, las interacciones medicamentosas pueden alcanzar relevancia clínica durante el
período postoperatorio, tras el uso de los relajantes musculares. Esto es de gran importancia debido
a que, en presencia de cantidades residuales, el riesgo resultante de una o más interacciones hacen
indispensables las medidas de vigilancia estricta al paciente.

A continuación se presenta una revisión sobre el tema de los bloqueadores neuromusculares, con
énfasis en el aspecto de interacciones medicamentosas, como un factor relevante que contribuye a
los riesgos inherentes al uso clínico de medicamentos en el postoperatorio.
Interacciones

Las interacciones de las drogas se describen en dos categorías fundamentales: las interacciones
farmacocinéticas y las farmacodinámicas.

1. Interacciones farmacocinéticas: se refieren a la interferencia de una droga en los procesos de

absorción, distribución, metabolismo y excreción de otra droga. Esta interacción modifica la
concentración sanguínea de la droga y, por tanto, la disponibilidad de la droga activa para llegar a
ponerse en contacto con los receptores.

2. Interacciones farmacodinámicas: resultan de la administración de dos o más fármacos con

efectos similares (u opuestos), lo cual conlleva a la modificación de la respuesta por un mecanismo a
nivel de receptores, enzimas u otros.

Las interacciones pueden ocurrir por 1° el fármaco que usamos interfiere con la farmacocinética de
otro de su misma clase (por ejemplo, un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) con otro fármaco
AINE, 2° otros fármacos interfieren con la droga que estamos administrando o (3) el fármaco que
administramos interfiere con la farmacocinética de otras drogas.

Bloqueadores neuromusculares

Los fármacos que actúan sobre la conducción en la unión neuromuscular se clasifican con base en el
tipo de relación que establece con el receptor nicotínico; a saber: despolarizante y no despolarizante,
en ambos casos tipifica su naturaleza bloqueante o antagonista (Cuadro 1).

I. Bloqueo despolarizante: es producido por compuestos que actúan de forma similar a la

acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, en la unión neuromuscular; ocurre una estimulación
inicial que se sigue del bloqueo de la transmisión neuromuscular.

II. Bloqueo no despolarizante:: es causado por fármacos que se unen al receptor nicotínico en la
unión neuromuscular pero no tienen la capacidad para provocar un respuesta (no lo activan). Estos
fármacos compiten con la acción de la acetilcolina endógena (son competitivos) y su efecto es de tipo
antagonista puro. Para producir el bloqueo neuromuscular debe estar bloqueado más del 75 % de los
receptores nicotinicos por el relajante.

Cuadro 1. Clasificación de relajantes musculares según su

mecanismo de bloqueo neuromuscular.

Despolarizantes: No despolarizantes:
succinilcolina *. Atracurium* Mivacurium
Cis-atracurium Pancuronio*
d-tubocurarina Pipecuronio
Doxacurium Rocuronio
Gallamina Vecuronio
Metocurina

*utilizados en la CCSS.
Se necesita que un 75% de receptores esté ocupado por el fármaco para que el bloqueo sea
aparente y la relajación muscular manifiesta. El bloqueo es completo cuando están ocupados el 92%
por fármaco relajante muscular. Los primeros efectos del bloqueo neuromuscular se pueden ver en
los músculos de los ojos, luego en las vías respiratorias y en los músculos de la deglución.

Para monitorear la fuerza muscular idealmente se debe tener un estimulador de nervio para evaluar
la fuerza muscular; esto porque con el método visual o manual, no es posible evaluar objetivamente y
medir un bloqueo real. La posibilidad de aplicar el estimulador se debe combinar con el examen
clínico, dirigido a establecer la habilidad del paciente para levantar la cabeza por 5 segundos, sacar
la lengua o deglutir, precisamente porque éstos protegen la vía aérea contra la obstrucción o
aspiración.

Con una aproximación muy flexible, se puede considerar que un fármaco al cumplir el tiempo
equivalente a tres vidas medias de eliminación, ha sido eliminado casi por completo del cuerpo
(Cuadro 2). En el caso del atracurium, el tiempo mínimo necesario sería de 60 minutos después de la
última dosis, para el pancuronio correspondería un tiempo de 360 min (equivale a 6 horas) tras la
última administración. No obstante, se tienen estudios que afirman que 24 horas después, aún se
está excretando pancuronio por orina.

Cuadro 2. Tiempo de duración de los relajantes

usados en CCSS.
Vida media de Tiempo de duración
eliminación (minutos) del efecto (minutos)
Atracurio 17-20 30-40
Pancuronio 110-135 120-180
Succinilcolina 2-8 6-12

Otros medicamentos con acción relajante muscular

Existen compuestos que tienen la capacidad de producir relajación muscular, ya sea actuando por sí
solas o de forma aditiva o sinérgica; por ello, el riesgo de la interacción potencial con los relajantes
musculares es permanente. Algunos de estos agentes se enumeran a continuación:

1. Antibióticos:

Los aminoglicósidos (estreptomicina, gentamicina, amikacina, tobramicina y otros) interfieren la

entrada de calcio a nivel presináptico (en la terminación nerviosa), así bloquea el mecanismo de
liberación, disminuye la secreción local de acetilcolina y la posterior estimulación del receptor
nicotínico. Por tanto, al afectar ese paso, los antibióticos aminoglicósidos pueden inducir o favorecer
un bloqueo neuromuscular.

Las tetraciclinas, polimixinas y lincosaminas (lincomicina y clindamicina), además del mecanismo

antes mencionado (mecanismo de bloqueo presináptico), tienen otra contribución a nivel
postsináptico al bloquear directamente al receptor de acetilcolina; se ha descrito que la clindamicina
es más potente como bloqueador que la lincomicina.

Cabe destacar que estos efectos se hacen clínicamente patentes solo cuando se suman las
circunstancias, ya sea la administración de agentes bloqueadores neuromusculares no
despolarizantes y de agentes inhalatorios, o bien, en pacientes ancianos o por la presencia de
enfermedades, tales como la polineurorradiculitis.

2. Anestésicos generales:

Todos los agentes anestésicos generales potencian el efecto de los bloqueadores neuromusculares
no despolarizantes, en especial: enfluorano y halotano . Su efecto ocurre por acción central y
periférica a nivel postsináptico; estos compuestos acortan el tiempo de apertura del canal iónico y
parecen generar cierta desensibilización del mismo, así como disminución de la liberación de
acetilcolina a nivel muscular.

3. Calcio antagonistas:

Pueden potenciar el efecto de los bloqueadores no despolarizantes.

4. Citotóxicos:

La ciclofosfamida tiene acción inhibidora sobre las pseudocolinesterasas, así aumenta el tiempo de
acción de la succinilcolina.

5. Diuréticos de asa ( furosemida):

La furosemida, y los diuréticos de asa en general, potencian la acción de los bloqueadores

neuromusculares no despolarizantes.

6. Sales de litio:

La administración de sales de litio prolonga el bloqueo neuromuscular dado por la succinilcolina, al

parecer por inhibición de la síntesis de acetilcolina; también se prolonga el efecto del pancuronio,
pero con éste aún no está claro el mecanismo.

7. Beta bloqueadores:

En general, los beta-bloqueadores potencian el bloqueo neuromuscular.

8. Quinidina:

La quinidina aumenta el bloqueo de los relajantes neuromusculares no despolarizantes y de la

succinilcolina.

9. Inmunosupresores:

La ciclosporina potencia la acción de los relajantes neuromusculares no despolarizantes. Por su

parte, la azatioprina aumenta el bloqueo despolarizante inducido por la administración de
succinilcolina.

10. Anestésicos locales, antiarrítmicos.

Se citan, pero la información no es precisa en cuanto a su mecanismo.

11. Sulfato de magnesio:

El sulfato de magnesio aumenta significativamente el bloqueo neuromuscular de la d-tubocurarina,

mivacurium, rocuronio y vecuronio.

12. Salbutamol:

Existen datos que confirman la potencialización del pancuronio y vecuronio con este fármaco.

13.Drogas antiepilépticas (carbamazepina, fenitoina):

La ingesta crónica de carbamacepina y de fenitoína produce una resistencia relativa a los relajantes
no despolarizantes y aceleran la recuperación de los efectos inducidos por los bloqueadores
neuromusculares.

Conclusión

En la práctica médica, el conocimiento de las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas nos

permite hacer uso de ellas para obtener un mayor beneficio clínico; o bien, para evitarlas, o al menos
antecederlas, y así disminuir el riesgo de efectos adversos.

A continuación, se presentan unas recomendaciones en torno al uso de medicamentos y sus

interacciones, a considerar durante el acto anestésico y el postoperatorio inmediato.

Recomendaciones

Al considerar las interacciones antes mencionadas, donde fármacos solos o en combinación con
otros son capaces de contribuir con cierto grado de bloqueo neuromuscular, las recomendaciones
para el uso de antibióticos en el postoperatorio inmediato (en recuperación) son las siguientes:

• Evitar usar antibióticos que tengan acción bloqueante a nivel de la conducción

neuromuscular (tetraciclinas, polimixinas, aminoglicósidos y lincomicinas) y, cuando sea
posible, sustituirlo por otro que no tengan esa acción.

Si no es posible la sustitución, se debe tener en cuenta que el período aconsejable para el

inicio de cualquier nuevo fármaco (con posibles acciones bloqueantes a nivel de placa
motora) depende de la vida media del relajante muscular usado durante la cirugía. El tiempo
de inicio será después de 60 minutos en el caso del atracurium y 6 horas para el pancuronio,
para así disminuir el riesgo de un bloqueo muscular.

• Recordar el amplio número de interacciones medicamentosas con diversos grupos

farmacológicos en el postoperatorio inmediato, que hacen mandatoria una vigilancia estricta
del paciente en recuperación.

• Se debe recordar que se pueden presentar estas interacciones entre estos fármacos antes
mencionados aún en pacientes no sometidos a un acto anestésico.

Bibliografía consultada

Badía A., Baños J.: Fármacos bloqueantes de la placa motriz y bloqueantes ganglionares. En Flórez
J (Ed.): Farmacología Humana, 3° edición. Barcelona, Masson S.A., 1997: 277-293.

Guay J, Grenier Y,Varin F.: Clinical pharmacokinetics of neuromuscular relaxants in pregnancy. Clin
Pharmacokinet 1998, 34(6): 483-496.

Meistelman C., Plaud B.: Neuromuscular Blocking Drugs. In Clinical Pharmacology for Anaesthetists.
WB Saunders, Harcourt Publishers, 1999: 141-156.

Savarese J, Caldwell J, Lien C,Miller R.: Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists.
Miller R. (Ed): Anesthesia, 5th ed. Churchill Livingstone, 2000: 412-490.

Sparr H, Beaufort, T, Fuchs-Buder T.: Newer neuromuscular blocking agents. Drugs 2001; 61(7): 919
–942.

Stack J.: Neuromuscular blockade. In: Clinical Anesthesia Procedures of the Massachusetts General
Hospital, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1998: 181-203.
Swerdlow B., Holley F.: Intravenous anesthetics agents. Clin Pharmacokinet 1987, 12:79-110.

Verbeeck R.: Pharmacokinetic drug interaction with nonsteroidal anti-inflamatory drugs. Clin
Pharmacokinet 1990. 19 (1): 44-66.

Wood M.: Pharmacokinetic drug interactions in Anesthetic Practice. Clin Pharmacokinet 1991, 21(4):
285-307.