Mecanismos del sistema muscular Nuestro esqueleto ahora ha de cubrirse de missculos. La distribucién de misculos corporales —su tamajio y unién a los huesos— proporciona indica- ciones directas de los tipos de movientos en los que intervienen. Al contraerse, algunos misculos generan fuerzas que sustentan el peso corporal, y otros producen movimientos alrededor de una articulacion. En contraste, otros musculos no acttian en absoluto sobre el esqueleto —por ejemplo, los que mueven los ojos, labios y lengua y los que contraen el abdomen—. Los mecanismos moleculares de la contraccién de las fibras musculares se han descubierto en investigaciones recientes (ver Cuadro 10-1). . La disposicion alrededor de una articu- lacidn tipica se ilustra en la Figura 10-9. Los misculos estan conectados con los huesos por medio de tendones. Alrededor de una articulacion se disponen en forma reciproca diversos miisculos. Asi, cuando un miisculo se contrae (seacorta) s decir, la relacién entre los musculos es antagonis- ta. La accién coordinada alrededor de una articulacién por tanto suele reque- rir que se excite un grupo de motoneuronas, mientras que el grupo opuesto se inhibe. También es posible fijar el miembro en una posicion mediante la contraccién graduada de los musculos opuestos. Ss queri- estos requerimientos hay al menos dos grandes tipos de fibras musculares, las «rapidas» y las «lentas». Los movi- mientos oculares, por ejemplo, han de ser rapidos y precisos para que poda- mos seguir objetos en movimiento y cambiar nuestra mirada de un objetivo a otro. Pero las fibras de los misculos extraoculares no tienen que mantener la tension durante periodos de tiempo prolongados, a causa del programa neural de rotacién que emplean; éste permite que algunas fibras se relajen mientras se contraen las otras. Los misculos extraoculares estan por lo tanto compuestos por fibras musculares «rapidas». En contraste, en el musculo de la pierna, las fibras «rapidas» reaccionan veloz y enérgicamente pero se fatigan con rapidez; se usan principalmente para actividades en las que la tension muscular cambia frecuentemente, como caminar o correr. Mezcladas entre ellas aparecen fibras «lentas» que no son tan fuertes pero tienen mayor resistencia a la fatiga; se emplean principalmente para mantener la postura. ‘A causa de sus necesidades diferenciales de energia rapida, las fibras mus- culares rapidas y lentas usan en su metabolismo enzimas diferentes. Por lo tanto, los investigadores han de ser capaces de tefiir de forma diferenciada ambos tipos de fibras y calcular que proporcién de cada tipo aparece en losdiversos musculos. La proporcién de fibras lentas y rApidas varia entre os” missculos, y esta variacién permite clasificarlos. i También se producen variaciones en la precisién del control de diversos \! movimientos a causa de diferencias en la densidad de los axones motores nj los grupos musculares. Se consigue un fino control neural cuando un axén conecta con sdlo unas pocas fibras musculares. La comprensién de este con- cepto se facilita con la supone un axon motor y a inerva. El término, refie: 0 inervadas por un ax6n motor. Los misculos implicados en movimientos finos se caracterizan por bajas tasas de inervacién, como los del ojo (relacién 1:3). En contraste, los musculos de la pierna tienen tasas de inervacién de uno a varios centenares; la misma orden de contraccién © se da simultaneamente a cientos de fibras de la pierna.estriatal —las neu- ‘ ronas de la sustancia negra secretoras de dopamina que _envian axones a los nticleos basales—. La enfermedad . de Parkinson afecta aproximadamente al uno por ciento _de Jas personas de mas de 60 anos de edad. Los prime ros sintomas de esta enfermedad son zigidez muscular, “fi lentitud de movimientos, temblor en estadd de report? _e inestabilidad postural. Por ejemplo, wna vez que; sis O'Muerte382 Caphrulo 10 Trastomos neoreligios tun paciente con enfermedad de Parkinson se ha sen- tado, Gene dificultades para levantarse; y una ver. que ha empezado a andar, tiene dificultades para pararse. ‘Asi pues, un paciente con enfermedad de Parkinson 10 pucde moverse con facilidad de un lado a owo de una habitacién, El movimiento de aleanzar un objeto puede ser preciso, pero habitualmente comienza con un con- siderable retyaso, La escritura es lenta y laboriosa y se va haciendo cada vez mas pequefia a medida que progresa. _Los movimientos de control de la postura estin afecta- dos, Giande se empuja a una persona nonnal mientras esta dle pie, esta se movers ripidamente para recuperar el equilibrie por ejemplo, dando un paso en la direc .cién de la inminente caida, o sujetsindose con las manos aun muchle— Sin embargo, una persona con enferme ad de Parkinson fallard en el intento y, sencillamente, se caer. Una persona con este trastorno es incapaz incluso de extender los brazos para frenar la caida. La enfermedad de Parkinson también provoca tem- Bloves en estade de reposo —movimientos vibratorios de brazos y manes que disminuyen algo cuando el sujeto © realiza movimientos dirigilos a conseguir un fin de vigide7: las articulaciones pare- { scen agarrotadas. No obstante, el temblory la rigidez no 2 Yoon la causa cle Ta lentitud de movimnientos. De hecho, O's PAdgunos de estos pacientes presentan una marcada lenti- “Taig de movimientos, pero poco o ningiin temblor. “AGE Blexainien del cerebro de pacientes que padecen enfermedad de Parkinson reyela, por supuesto, Ia ‘e253 total dlesaparicién de las neuronas dopaminérgicas “uigroestriatales, yen muchas de las neuronas dopaminér- __gicas supervivientes se obsccvan euerpos de Lewysestruc- {uras cixculares anomalas que se encuentran dentro del citoplasina. Los cuerpos.de-Lewy tienen unmicleo pro- * teico.censo,.rodeado.porunaaurcolade fibras que irre diamdeél(Porno, 1996) (véase la Figura 10.15). Aunque Ja mayoria de !os casos de la enfermedad de Parkinson al parecer no son de origen genético, 10s investigadoxes han /descubierto que una mutacién de wn determinado gen, localizado en el.cromosoma 4, lega a ocasionar este trastorno (Polymeropoulos y cols., 1996). Dicho produce una proteina conocida como a-sinucleina, encuentra normalmente en los terminales , yal parecer esta implicada en Ja transmi- de Jas neuronas dopaminérgicas (Moore ), La mutacién da lugar a lo que se conoce2001). El nticleo denso de los cuerpos de Lewy esta for- mado principalmente por estos conglomerados, junto’ con neurofilamentos y proteinas de vesiculas sindpticas,” Owa forma hereditavia de la enfermedad'de Parkin- son se debe a la mutacién de un gen del cromosoma 6' que produce un gen al que se ha llamado parkin (Kitada® y cols. 1998). Esta mutacién causa una pérdida de fun-’ cién, Jo que la convierte en un trastorno recesivo. Si/*! una persona es portadora de un gen parkin mutado en un solo cromosoma, el alelo normal del otro cromo- soma puede producir una cantidad suficiente de par- kin normal para el correcto funcionamiento celular. El parkin normal interviene en el transporte de las protei- mas defectuosas o desnaturalizadas a los proteosomas —pequenos organulos cuya funcién es destruir estas2001). El nticleo denso de los cuerpos de Lewy esta for- mado principalmente por estos conglomerados, junto’ con neurofilamentos y proteinas de vesiculas sindpticas,” Owa forma hereditavia de la enfermedad'de Parkin- son se debe a la mutacién de un gen del cromosoma 6' que produce un gen al que se ha llamado parkin (Kitada® y cols. 1998). Esta mutacién causa una pérdida de fun-’ cién, Jo que la convierte en un trastorno recesivo. Si/*! una persona es portadora de un gen parkin mutado en un solo cromosoma, el alelo normal del otro cromo- soma puede producir una cantidad suficiente de par- kin normal para el correcto funcionamiento celular. El parkin normal interviene en el transporte de las protei- mas defectuosas o desnaturalizadas a los proteosomas —pequenos organulos cuya funcién es destruir estas© que se 5 de proteinas defec- icas y, por tiltimo, las ‘ ; a funcion del par- kinen la accion de los proteosomas. El parkin ayuda a etiquetar Jas proteinas andémalas o desnaturalizadas con numerosas moléculas de ubiquitina, una pequeiia pro- tema globular compacta. La «ubiquitinacién» (como se ha llamado a este proceso) marca las proteinas anérma- las que han de ser destruidas por los proteosomas, los proteinas— (Moore y cols., 2005) Esta mutacién per iL ® se acuulen altos nivele: _ cuales Jas descomponen en sus. aminoacidos constitu- yentes. El parkin defectuoso no Jogra ubiquitinar Jas pro- teimas andinalas y estas se acumulan en la célula hasta que finalmente la destruyen. Por algiin motivo, las neu- ronas dopaminérgicas son especialmente sensibles a esta acumulaciOn (véase la Figura 10.16).Enfermedad de Huntington Owa enfermedad de los nticleos basales, la enfer- medad de Huntington (EH), se debe a la degenera- cién del nticleo caudado y el putamen. Mientras que eungenn (EH) ‘Trastorno heyeditario que nde los basales, Se caractetiza por incontrolables cada ver mds graves, ncist ys finalmiente, muerte:Fundamentos de fh logia de la conducta Ja enfermedad de Parkinson produce carencia de 1v0- vimientos, la enfermedad de Huntington rocamOyi- mientosiincontolables, especialmente sacudidas a}itas-/ culares de las extremidades Los movimidntos d¢ ‘ta’ enfermedad de Huntington se parecen a fragmentos le! movimientos divigidos an fin, pero ocurven. de.fosfitay sinvoltintaria. Esta cs una enfermedad progresiva, incluye ateaconscgntyenuinaien ata cae la muerte, por lo general entre los 10-15 anos despuc Los sintomas de la enfermedad de Hu ntington suclen manifestarse en torno a los 30 0 40 aos de edad, pero a veces aparecen al comicnzo de la década de los 20 anos. Los primeros signos de degeneracién neural se obser- en un grupo especifico de neuronas Jas neuronas espinosas de tamano medio I ia cies neuronas suprime algiin ii fianeamie % lor que ejercen sobre las areas arenes rs de la corteza frontal, trol desemboca en movimien- tarios. Gonforme progresa la enfermedad, a degencracion neural se observa en otras muchas regio- nes del cerebro, incluica la corteza cerebral. La_enfermedad de Huntington es un trastoio hereditario provocado por un gen dominante ciel ¢ cromosoma 4. De hecho, este gen se ha localizado y” st anomalia se ha descrito como una repeticion delay" sacuencia de bases que codifican el aminodcido glu- tamina (Collaborative Research Group, 1993). Esta secuencia repetida hace que el producto del gen —una_ proteina denominada huntingtina (htt)—contcnga una prolongada cadena de glotamina. La htt anémala se desnaturaliza y forma conglomerados que se acumulan en el micleo. Se ha observado que los pacientes cuyos sfntomas comenzaron a una edad mas temprana pre- sentan cadenas de glutamina mas largas, lo cual indica que este fragmento anémalo de la molécula de hun- tingtina cs la causa de la enfermedad. Estos datos sugie- ren que la mutacién causa la enfermedad mediante una ganancia toxica de funcién —en otras palabras, que la htt anémala es perjudicial—. De hecho, a causa de la muerte neuronal en Ja enfermedad de Huntington ¢s ~ Ia apoptosis (el usuicidio» celular). Li y cols. (2000) encontraron que los ratones EH vivian mas tiempo si se les administraba un inhibidor de Ja caspasa, lo cual suprime la apoptosis. La htt anémala puede desenca- denar la apoptosis al alterar la funcién del sistema wbi- quitina-proteosomas, que activa la caspasa, una de las. enzimas implicadas en la apoptosis (Hague, Klafike y _ Bandmann, 2005). van en el putar inhibidorasoa La htt normal se encuentra en las células de todo el cuerpo, pero neuronas y ent las células de los testiculos. Dicha pro- teina desempena una funcion decisiva en el desarrollo: O'Kuskyy cols. (1999) encontraron que los ratones alos que se les habia suprimido el gen que codifica la hun tingtina (ratones Anockout) morfan antes del dia 8,5 de su desarrollo embrionario. Los ratones knuckout hete rociyéticos, con un gen hit intacto, sobreviven hasta la edad adulia, pero debido a Ja dismin el de hit prese degeneracion neuronal en los micleos basales y nticleos subtalamicos, Estos hallazgos sugicren qu responsable de Ia enfermedad de Huntington puede asi- mismo causar dano cerebral mediante una pérdida de funcion. Alyparecery unia\de'las funciones|mis/impor. canza un nivel especialmente alto © i6n del 1 1 un exceso de actividad motor mut sustancia se produce en la corteza cerebral y se trans- porta a través de axones a los nticleos basales. La he “@nGmnala interficr< la actividad del BDNF en el micleo ibe Ja expresion del gen del BDNF (Zuccai s., ‘2001, 2003); cn segundo lugar, interfiere cn el trasporte UdelBDNF desde ta corteza cerebral a Jos micleos basales (BONE y cols. 2004). *;Los investigadores han examinado el papel que jue- gan las acumulacioues de htt desnaturalizada en el niicleo (denominadas cuerpos de inclusién) cn la evolu- cién de la enfermedad. Estas inclusiones podrfan causar degeneracién neural, podrian tener un papel de protec- Gén © podrian no tener papel alguno. Un estudio de Arrasate y cols. (2004) indica claramente que en verdad los cuerpos de inclusién protegen a las neuronas. Los investigadores prepararon cultivos de tejido de neuronas estrfatales de rata que infectaron con genes que expresa- ban fragmentos de hit andmala. Algunas de las neuronas que produjo la htt mutante formaron cuerpos de inclu- .sidn y otras no. Arrasate y sus colaboradores utilizaron un imicroscopio robot para observar lo que sucedia en Jas ¢élulas durante un perfodo de casi 10 dfasy encontra- ron que los cuerpos de inclusi6n parecian tener una fun- “ién protectora. Asi, las neuronas que inclufan cuerpos inclusion tenfan un nivel mas bajo de htt mutante en falquier lugar de la célula y sobrevivian més tiempo que mironas que no los inclufan (yéase la Figura 10.20). Los investigadores se sirvieron de un. icado genéticamente para insertar en rato- nes un gen de htt humana mutante en el estriado y la 4corteza que lo recubre, lo cual provocé alteraciones neu- ropatologicas y motoras. FE] equipo de DiFiglia inyecté entonces un pequeno ARN de interferencia (ARN-Si) (small interfering RNA; siRNA) en el estriado que blogucé Ja tramscripcion de los genes de htt —y por lo tanto, la _ produccion de htt mutante— en dicha regién. El trata- miento disminuy6 el tamano de los cuerpos de inclusion en las neuronas estriatales, prolong6 la vida de esas neu- ronas y redujo los sintomas motores de los animales.