ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA “Dr. Wilfredo Erwin Gardini Tuesta”
ACREDITADA POR SINEACE
RE ACREDITADA INTERNACIONALMENTE POR RIEV
ENFERMEDADES GENÉTICAS Y PEDIÁTRICAS
DOCENTES RESPONSABLES DE LA ASIGNATURA
SEDE LIMA-SAN BORJA : ANGELES VILLANUEVA HERBERT SEDE LIMA-CHORRILLOS: VEGAS NAVARRO GABRIELA FILIAL ICA : ANTONIO TRAVESAN PEDRO FILIAL CHINCHA : SARAVIA ROMANI LUIS ALBERTO • Los Trastornos genéticos son frecuentes: 1. Se estima que un 50% de los abortos espontáneos durante los primeros meses de gestación se asocian a una alteración cromosómica demostrable.. 2. Un 1% aproximadamente de los recién nacidos presenta una alteración cromosómica evidente y 5% de los individuos menores de 25 años desarrollan una enfermedad grave con un componente genético importante. tra nsmitidos Mutaciones • La mutación se define como un cambio permanente del ADN. Las mutaciones que afectan a las células germinales se transmiten a la descendencia y dan lugar a los trastornos hereditarios. Las mutaciones que se originan en las células somáticas no son causa de enfermedades hereditarias, pero si á tienen importancia en la aparición de canceres y algunas malformaciones congénitas. • Mutaciones puntuales dentro de secuencias codificantes: Una mutación puntual es un cambio en el que una base única es sustituida por otra diferente. Puede modificar el código de un triplete de bases y condicionar la sustitución de un aminoácido por otro en el producto génico. Ejemplo: Anemia drepanocítica • Mutaciones dentro de secuencias no codificantes: La transcripción del ADN se inicia y regula mediante unas secuencias promotoras y potenciadoras: Las mutaciones o deleciones puntuales que afectan a estas secuencias reguladoras pueden interferir con la unión de los factores de transcripción y condicionar así una reducción muy importante e incluso la ausencia completa de la transcripción. Ejemplo: Talasemias • Deleciones o inserciones: Las pequeñas deleciones o inserciones que afectan a la secuencia codificante , puede originar la síntesis de una proteína anómala. • Mutaciones de repeticiones de trinucleotidos: Estas mutaciones se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos. Aunque la secuencia especifica de nucleótidos que se amplifica es distinta en diferentes enfermedades, casi todas las secuencias afectadas comparten los nucleótidos guanina y citosina. SINDROME DE TURNER SINDROME DE KLINEFELTER NEUROFIBROMATOSIS • Es un grupo de desordenes genético de transmisión autosómica dominante ,y variable expresividad clínica, caracterizados por la presencia de anomalías progresivas en la piel, SNC y SNP, esqueleto, glándulas de secreción interna, etc., afectándose principalmente el crecimiento celular de los tejidos neurales. • Existen por lo menos 8 formas de neurofibromatosis, siendo las 2 principales: 1. Neurofibromatosis tipo 1(Enfermedad de Von Recklinghausen) 2. Neurofibromatosis tipo 2 Enfermedad de Von Recklinghausen • Es una enfermedad genética autosómica dominante. El gen responsable ha sido localizado en el cromosoma 17(locus 17q11.2),que codifica para una proteína llamada neurofibromina, que esta presenten diversos tipos de tejidos, aunque en concentración máxima en tejido nervioso. Al estar alterado dicho gen, se pierde el control sobre el crecimiento celular, provocando así una proliferación celular ,responsable de la aparición de los tumores • El 50% de los casos es esporádico, es mas frecuente que la neurofibromatosis tipo 2, se manifiesta durante la infancia y la adolescencia, con riesgo de desarrollar tumores malignos. • Cuadro clínico: 1. Manchas color “café con leche” de forma aleatoria por el cuerpo y que van creciendo con la edad(90% de casos) 2. Múltiples neurofibromas: Un neurofibroma es una masa benigna de la raíz del nervio o de los nervios periféricos que se compone por células de Schwann, fibroblastos, cels, perineurales y células cebadas que pueden crecer focalmente o expandirse a lo largo de la longitud del nervio. Estos tumores mas comúnmente se forman en la piel, pero pueden crecer en cualquier parte del SNP y puede afectar a cualquier órgano. 3. Manchas axilares o región inguinal(Signo de Crowe) 4. Nódulos de Lisch: Pigmentaciones translucidas de color castaño en el iris. 5. Anormalidades neurológicas: Déficit cognitivos, dificultades de aprendizaje, déficit de atención e hiperactividad, convulsiones, macrocefalia, neuropatía periférica y cefalea. • El tumor mas común del SNC es el glioma de la vía óptica, presente en aproximadamente 15% de los niños menores de 6 años que sufren de neurofibromatosis tipo 1,que puede originar defectos del campo visual ,ceguera. • Otra neoplasias del SNC que se encuentran comúnmente en la neurofibromatosis 1 ,son el astrocitoma del tronco cerebral y los gliomas cerebelosos. 6. Anomalías esqueléticas: Pseudoartrosis, escoliosis, osteoporosis , macrocefalia, cejas y frente prominente, pectus excavatum 7. Malformación arteriovenosa que pueden provocar ACV, HTA, defectos del tabique interauricular, fibrilación, estenosis pulmonar, miocardiopatía, hipertrófica, etc. Desordenes Mendelianos
• Los trastornos mendelianos se deben a alteraciones de un solo
gen. El defecto genético puede condicionar la formación de una proteína anormal o una reducción en la fabricación del producto del gen.
• Muchas enfermedades son secundarias a mutaciones de los
genes que codifican proteínas estructurales: Síndrome de Marfan. Síndrome de Marfan
• Es un trastorno de los tejidos conjuntivos, que cursan con
cambios en el esqueleto, los ojos y el aparato cardiovascular • Un 70-85 de los casos son familiares y se heredan de forma autosómica dominante. • El síndrome de Marfan se debe a un defecto hereditario de la glucoproteína extracelular llamada fibrilina 1 ,la fibrilina es el principal componente de las microfibrillas de la matriz extracelular, estas fibrillas aportan un andamiaje sobre la cual se deposita la tropoelastina para formar las fibras elásticas. • Las microfibrillas se encuentran en todo el cuerpo, son particularmente abundantes en la aorta, ligamento y zónulas ciliares que dan soporte al cristalino, por lo que estos tejidos son los mas afectados en esta enfermedad. • El sobrecrecimiento óseo y los cambios mixoides en las válvulas mitrales no se pueden explicar por cambios de elasticidad tisular: • Las alteraciones esqueléticas son las características mas llamativas dl síndrome de Marfan: Es típico que el paciente sea inusualmente alto, con extremidades exageradamente largas y dedos afilados y largos en manos y pies. Los ligamentos articulares de las manos y pies son laxos(el pulgar se pude hiperextender hasta la muñeca) • La cabeza característica es dolicocéfalo con abombamiento de las eminencias frontales y rebordes supraorbitarios prominentes. • Cifosis , escoliosis, tórax con pectus excavatum o deformidad en tórax de paloma. • Cambios oculares: Alteración característica es una subluxación bilateral o luxación del cristalina (ectopia lentis) • Lesiones cardiovasculares: Son las que pueden amenazar la vida de los pacientes, las dos lesiones mas frecuentes son el prolapso de la válvula mitral y la dilatación de la aorta ascendente por necrosis quística de la media. El debilitamiento de la media de la aorta predispone desgarro y da origen a la disección de la aorta ,con hemorragia que puede condicionar la muerte en alto porcentaje en estos pacientes. SINDROME DE MARFAN Infecciones Perinatales Las infecciones fetales y perinatales se adquieren a través de una dos vías esenciales: 1.-Transcervicales 2.-Transplacentarias. Infección transcervical o ascendente: Siendo la mayoría de las infecciones bacterianas y unas pocas víricas. En general el feto se infecta mediante la inhalación del liquido amniótico infectado hacia los pulmones poco antes del parto o al atravesar el canal del parto infectado. El parto pretérmino suele ser una consecuencia común y desafortunada de la infección • Infecciones transplacentarias(hematológicas):La mayoría de las infecciones parasitarias, víricas o algunas infecciones bacterianas, consiguen acceder a la circulación fetal a través de las vellosidades coriales de la placenta, pudiendo observarse en cualquier momento de la gestación o durante el parto por transfusión materna fetal. • SEPSIS: La sepsis de perinatal de aparición precoz(en los primeros 7 días de vida) se adquieren durante el parto o poco después y suelen cursar con neumonía, sepsis y a veces meningitis a los 4-5 días de vida. Los estreptococos del grupo B son las causas mas frecuente de sepsis y meningitis de inicio temprano. La listeria y la cándida producen sepsis mas tarde. Fibrosis quística
• Es un trastorno hereditario del transporte de iones, que afecta a
la secreción de liquido en las glándulas exocrinas y el revestimiento epitelial de los aparatos respiratorios, digestivo y reproductor. • En muchos lactantes este trastorno determina secreciones anormalmente viscosas, que obstruyen el paso de los órganos y son responsables de la mayoría de los rasgos clínicos del cuadro: Infecciones a repetición respiratorio, insuficiencia pancreática, esteatorrea, malnutrición, cirrosis hepática, obstrucción intestinal e infertilidad masculina. • Es una enfermedad que se transmite de forma autosómica recesiva .El defecto principal en la fibrosis quística se relaciona con una función anormal de una proteína de los canales del cloro epiteliales codificado por el gen CFTR en el cromosoma 7q31.2. • La patogenia de las complicaciones respiratorias e intestinales en esta enfermedad parece deberse a una capa de liquido superficial isotónicas, pero de escaso volumen. Esta deshidratación determina una acción mucociliar defectuosa y la acumulación de secreciones viscosas hiperconcentradas que obstruyen las vías aéreas y predisponen al paciente a sufrir infecciones pulmonares a repetición. • Características clínicas:
1. Insuficiencia exocrina pancreática, en 85-90%,lo que se asocia a
malabsorción intestinal con perdida fecal de grasas, con déficit de Vit A,D y K, hipoproteinemia que puede originar edema generalizado, diarreas persistente. 2. Insuficiencia endocrina pancreática, poco frecuente. 3. Complicaciones cardiorespiratorias, como infecciones pulmonares persistentes, enfermedad pulmonar obstructiva y corpulmonar son las causas mas frecuentes de muerte. 4. Hepatopatía grave en fases tardías. 5. Infertilidad. MALFORMACIONES CONGENITAS
• Son defectos anatómicos presentes al nacer, pero algunas
como las malformaciones cardiacas o renales pueden no causar clínica hasta años después. El termino congénito no implica o excluye que esta malformación tenga una base genética. • Las causas conocidas mas frecuentes de las malformaciones congénitas se pueden agrupar en tres grandes categorías: geneticas, ambientales y multifactoriales. • Las malformaciones representan errores primarios de la morfogenia, en los que existe un proceso intrínsicamente anormal en el desarrollo. Las malformaciones pueden ser consecuencia de defectos en un solo gen o cromosoma, aunque habitualmente son multifactoriales. • Las deformaciones representan una alteración extrínseca del desarrollo ,en lugar de un error intrínseco en la morfogenia. En la patogenia de las deformaciones resulta esencial la compresión localizada o generalizada del feto en crecimiento por fuerza biomecánicas anormales, que al final provocan diversas alteraciones estructurales. El factor mas frecuentemente asociado a las deformaciones son las constricciones uterinas Síndrome de dificultad respiratoria neonatal • Es la causa mas frecuente de dificultad respiratoria en el recién nacido ,llamada también enfermedad de membrana hialina • La inmadurez de los pulmones es el sustrato mas importante en el que se produce el SDR ,como el que se da en los niños que nacen antes de tiempo, es decir prematuros. • El defecto fundamental del SDR es una deficiencia del surfactante pulmonar. El rol del surfactante es participar en la reducción de la tensión superficial en la barrera aire-liquido de los alveolos pulmonares. Cuando se reduce la tensión superficial de los alveolos se necesita menos presión para mantenerlos permeables y aireados. • En neonatos con déficit congénito de surfactante causada por mutaciones de algunos genes, produce la aparición de un fracaso respiratorio. Normalmente la producción de surfactante por las células alveolares tipo II se acelera después de la semana 35 de gestación. Cuando falta surfactante los pulmones se colapsan con cada respiración . • El cuadro florido cursa con dificultad respiratoria, cianosis, auscultando roncus finos en ambos campos pulmonares, y si no hay respuesta al tratamiento muerte. Tumores neuroplásticos • Son tumores de los ganglios simpáticos y la medula suprarrenal, derivados de las células primordiales de la cresta neural que residen en estas localizaciones. • El neuroblastoma es el tumor mas importante de este grupo,el cual es el tumor solido extracraneal mas frecuente en niños • La mayoría de los neuroblastomas son esporádicos ,pero el 1- 2% son familiares. Las mutaciones en línea germinal del gen ALK, se identifico como una causa fundamental de la predisposición familiar al neuroblastoma. Pronostico con supervivencia a los 5 años alrededor de 40%. • En la infancia un 40% de los neuroblastomas se originan en la medula suprarrenal y 25% en región paravertebral del abdomen. • Los neuroblastomas pueden supera el 1 kg de peso la mayoría de estos de estos tumores silentes regresan de manera espontanea dejando un foco de calcificación o fibrosis. • En los niños menores de 2 años, los neuroblastomas suelen manifestarse como grandes masas abdominales, fiebre, adelgazamiento, las metástasis en niños mayores produce dolor óseo, molestias respiratorias y digestivas. • Los neuroblastomas pueden producir metástasis extensas por vía hematógena y linfática ,que pueden afectar pulmón, hígado, hueso, medula ósea, afectación nerviosa, cutánea. • Un 90% de los neuroblastomas producen catecolaminas, sea cual sea su localización, siendo la hipertensión poco frecuente en este tipo de tumor. Tumor de Wilms • Es el tumor renal primario mas frecuente en la infancia. • Se produce a los 2-5 años de edad y un 95% de los casos se produce antes de los 10 años. Pudiendo afectar simultáneamente ambos riñones o uno después del otro. • El riesgo de tumor de wilms aumenta con al menos tres grupos de malformaciones genéticas que se vinculan con distintos cromosomas(tumor de wilms originados sobre esta base supone no mas del 10% de casos): • Primer grupo: Síndrome de WAGR, que se caracteriza por tumor de wilms, aniridia, malformaciones genitales y retraso mental. Los individuos son portadores de deleciones constitucionales, en la línea germinal, en el cromosoma 11p13,asociado al gen WT1 y PAX6. • Segundo grupo: Síndrome Denys-drash, caracterizado por disgenesia gónada (Seudohermafroditismo masculina) nefropatía de inicio precoz que produce fracaso renal, con la lesión glomerular típica: esclerosis mesangial difusa. Asociado al gen de la línea germinal WT1 • Tercer grupo: Síndrome de Beckwith-wiedemann, caracterizado por hipertrofia de órganos corporales, macroglosia, onfalocele y células de tamaño anormalmente grande en la corteza suprarrenal. La región cromosómica implicada se localiza en 11p15.5. • Características clínicas: La mayoría de los niños con tumores de wilms presentan una gran masa abdominal que puede ser unilateral, hematuria, dolor abdominal, obstrucción intestinal e hipertensión, metástasis pulmonares. La histología anaplásica sigue siendo el factor clave de mal pronóstico. La anaplasia se define por la existencia de células con núcleos hipercromáticos, grandes y pleomorfos, con mitosis anormales. DIAGNOSTICO GENETICO MOLECULAR
• El numero de técnicas y de indicaciones para realizar pruebas
diagnosticas de genética molecular en pacientes ,son abrumadoras, tanto para las anomalías genéticas hereditarias como adquiridas. • Las Pruebas para detectar alteraciones hereditarias pueden se necesario a cualquier edad, pero la mayoría se efectúan en los periodos prenatales o posnatal y en la infancia. • Se plantea pruebas prenatales en los fetos con riesgo de anomalía citogénica:
• Edad avanzada de la madre.
• Progenitor portador conocido de un reordenamiento cromosómico equilibrado. • Anomalías fetales observadas en la ecografía. • Pruebas sanguíneas de rutina materna que sugieran trisomía (síndrome de Down) • En recién nacido o niños, las indicaciones pueden ser las siguientes:
Malformaciones congénitas múltiples.
Sospecha de un síndrome metabólico. Retraso mental Y/o retraso del desarrollo no explicado. Sospecha de aneuploidía u otra anomalía cromosómica. Sospecha de enfermedad monogénica. • En pacientes de mas edad, las pruebas se orientan hacia las enfermedades genéticas que se manifiestan en etapas tardías de la vida: Síndrome de cáncer hereditario: antecedentes familiares Enfermedades monogenéticas atípicamente leves: Ejemplo: fibrosis quística Trastornos neurodegenerativas: Enf. Huntington • El análisis mediante PCR que implica síntesis de fragmentos de ADN relativamente cortos a partir de una plantilla de ADN, ha constituido la base del diagnostico molecular en las ultimas décadas.