PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Protocolo diagnóstico y tratamiento

de la neutropenia febril
A. Ramos Martíneza,*, I. Pintos Pascualb y E. Múñez Rubioa
a
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España. bServicio de Medicina Interna. Hospital
Universitario Fundación Jiménez Díaz. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Neutropenia febril La aparición de fiebre es una complicación frecuente en pacientes con neutropenia, definida como un re-
- Agentes antifúngicos cuento de granulocitos inferior a 500 células/mcl. Los pacientes con comorbilidad o neutropenia de más
de 7 días de duración se consideran de alto riesgo. En menos de un tercio de los casos se llega a identifi-
- Tomografía
car un microorganismo causante tras la obtención de hemocultivos. En la anamnesis se debe insistir en
- Rayos X computarizados la detección de sintomatología nueva. Se debe realizar un examen físico completo con especial atención
a la piel por la frecuente aparición de signos orientadores sobre su etiología. Las pruebas diagnósticas
deben ser solicitadas en función de la sospecha clínica. Ante la dificultad de distinguir los cuadros gra-
ves de los leves se considera indicado comenzar en todos los pacientes con un tratamiento antibiótico
amplio. Se recomienda una cobertura empírica de Gram positivos y Gram negativos. Si la fiebre persiste
después del cuarto día se puede considerar añadir un agente antifúngico.

Keywords: Abstract
- Febrile neutropenia
Diagnostic protocol and treatment of febrile neutropenia
- Antifungal agents
- Tomography The onset of fever is a common complication in patients with neutropenia, defined as a granulocyte count
- X-ray computed below 500 cells/mcl. Patients with comorbidities or neutropenia of more than 7 days duration are
considered at high risk. In less than a third of cases, a causative microorganism is identified after blood
culture. History taking should focus on new symptoms. A full physical examination should be made paying
particular attention to the skin due to the frequent onset of signs indicative of its aetiology. Diagnostic
tests should be requested according to clinical suspicion. Because it is so difficult to differentiate serious
clinical pictures from mild ones, all patients should be started on broad antibiotic treatment. Empirical
coverage of Gram positive and Gram negative is recommended. If fever persists after the fourth day the
addition of an antifungal agent can be considered.

Introducción ves es mayor cuanto menor sea este recuento y más si se

La aparición de fiebre es una complicación frecuente en pa-
cientes con neutropenia que se define como un recuento de
neutrófilos inferior a 500/mcl. El riesgo de infecciones gra-
*Correspondencia
Correo electrónico: aramos220@gmail.com
prolonga en el tiempo. Además de la neutropenia, otros fac-
tores como la gravedad de la enfermedad de base, la mucosi-
tis y la administración de inmunosupresores pueden incre-
mentar este riesgo. Tanto la evaluación clínica como la
prescripción antibiótica deben llevarse a cabo de manera rá-
pida para mejorar el pronóstico1. Debido a las dificultades
para distinguir las infecciones graves de las causas benignas
de neutropenia febril (NF), está justificado comenzar con un
tratamiento antibiótico amplio en todos los pacientes2.

3272 Medicine. 2018;12(55):3272-6


Etiología
Se detecta la existencia de un foco infeccioso en el 20-30%
de los casos (10-25% con hemocultivos positivos)1. En cuan-
to a los patógenos bacterianos, hay un predominio ligero de
los Gram positivos debido al frecuente uso de catéteres y al
tipo de profilaxis empleada en pacientes con neutropenia2.
Los hongos y virus son causas menos frecuentes de fiebre en
estos pacientes. Una de las razones de la baja documentación
microbiológica de estas infecciones es el empleo de antibio-
terapia de forma muy precoz sin la obtención de hemoculti-
vos.
Diagnóstico
Todos los pacientes tienen que ser estudiados mediante la
anamnesis, examen físico y exploraciones complementarias.
La ausencia de signos de infección es muy frecuente debido
a su atenuada respuesta inflamatoria. En todos los pacientes
es necesaria la obtención de los hemocultivos antes del trata-
miento empírico.
Anamnesis
Se debe interrogar al paciente sobre la aparición de síntomas
nuevos que orienten a focalidad infecciosa y sobre si se ha
iniciado antibioterapia (incluida la profilaxis) con anteriori-
dad. Es necesario averiguar si ha habido otras infecciones o
colonizaciones en las semanas previas. También es relevante
averiguar si se ha agudizado alguna de las patologías crónicas
del paciente y si los síntomas pudieran ser debidos a una cau-
sa de fiebre no infecciosa como embolia pulmonar o fiebre
medicamentosa. Resulta conveniente identificar a los pacien-
tes que presentan alguna de las variables definitorias de neu-
tropenia de alto riesgo (tablas 1 y 2)1. Como regla general, se
consideran pacientes de bajo riesgo aquellos con tumores
sólidos y neutropenia inferior a 7 días. Por el contrario, mu-
TABLA 1
Factores asociados a infección grave o evolución clínica en pacientes
con neutropenia febril
Puntuación MASCC
Parámetros clínicos
Datos clínicos en el 1. Sintomatología leve o inexistente
momento de inicio de
la NF o poco tiempo 2. Ausencia de hipotensión
después de la
hospitalización 3. Ausencia de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
4. Tumor sólido o ausencia de infección
fúngica previa
5. Ausencia de deshidratación
6. Comienzo de la fiebre en su domicilio
7. Sintomatología clínica moderada
8. Paciente menor de 60 años
MASCC: Multinational Association for Supportive Care in Cancer; NF: neutropenia febril. Los
puntos atribuidos a la sintomatología clínica no son acumulativos. Por tanto, la puntuación
teórica máxima es de 26. Paciente con riesgo bajo: puntuación ≥ 21.
Adaptada de Klastersky J, et al10.
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA FEBRIL
chos pacientes hematológicos o con comorbilidad significa-
tiva desarrollan neutropenia de alto riesgo3. En caso de fiebre
persistente o recurrente se debe intensificar la búsqueda de
un foco infeccioso. Para ello, se deben repetir los hemoculti-
vos y los cultivos de otros tipos de muestra y descartar íleo
por C. difficile. Los pacientes y sus familias deben ser instrui-
dos para referir en el servicio de urgencias los días transcu-
rridos desde el último ciclo de quimioterapia porque esto
puede permitir averiguar si el paciente está en riesgo de pre-
sentar neutropenia profunda3.
Exploración física
Es necesario hacer un examen físico completo y diario con
especial interés en las localizaciones más relacionadas con la
infección (piel, catéter, orofaringe, etc.). En la piel y mucosas
hay que descartar rash, vesículas, úlceras o nódulos que pu-
dieran orientar a infección vírica, bacteriana o fúngica. Del
mismo modo, la aparición de eritema cerca, en el trayecto o
puerta de entrada de un catéter debería sugerir infección del
mismo. Hay que descartar la presencia de crepitantes o hipo-
fonesis en la auscultación pulmonar y detectar signos de in-
suficiencia respiratoria. La presencia de dolor a la palpación
abdominal podría sugerir enterocolitis necrotizante o infec-
ción por Clostridium difficile. La inspección perianal permiti-
ría descubrir celulitis o abscesos.
Laboratorio
Se debe realizar hemograma, bioquímica general y hepática
considerando la ausencia o disminución de neutrófilos en
muestras como la orina, esputo o líquido cefalorraquídeo
(LCR). Los marcadores fúngicos galactomamano y beta-D-
glucano (más inespecífico) son de gran ayuda en enfermos
con neutropenia prolongada y su positividad debería indicar
TABLA 2
Pacientes con neutropenia febril con riesgo elevado de complicaciones
graves
Neutropenia (500 células / mcl) > 7 días duración
Comorbilidad
Inestabilidad hemodinámica
Mucositis oral o gastrointestinal que interfiere con la deglución o causa diarrea
severa
Puntuación
Síntomas gastrointestinales que incluyen dolor abdominal, náuseas y vómitos o
5 diarrea
5 Cambios en el estado neurológico o mental
Infección del catéter intravascular, especialmente infección del túnel del catéter
4 Nuevo infiltrado pulmonar o hipoxemia
Enfermedad pulmonar crónica subyacente
4
Infección compleja en el momento de la presentación
3 Alemtuzumab en los últimos dos meses
3 Fiebre nosocomial
3 Neoplasia en progresión
2 Niveles de GOT/GPT > 5 veces los valores normales o aclaramiento de creatinina < 30
ml/min
MASCC < 21
Adaptada de Freifeld AG, et al1.
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII)
la adición de un antifúngico1. Respecto a la obtención de los
hemocultivos, deberían introducirse 10 cc de sangre en cada
frasco para mejorar su rentabilidad1. En caso de positividad,
habría que obtener nuevas muestras durante los siguientes
días para comprobar su negativización. El cultivo de otras
muestras (esputo, orina, etc.) debería ordenarse en función
de la sospecha infecciosa concreta. Si el paciente presenta
diarrea, habría que obtener muestra para la detección de to-
xinas de C. difficile y de parásitos si los antecedentes epide-
miológicos así lo sugieren. También habría que recoger un
urocultivo (si el paciente presenta disuria), aspirado de lesio-
nes cutáneas para cultivos o técnicas moleculares. En casos
de síndrome meníngeo se debería examinar el LCR y solici-
tar cultivo bacteriano y fúngico, detección de antígeno crip-
tocócico y reacción en cadena de la polimerasa para virus del
grupo herpes.
Técnicas de imagen
La radiografía de tórax resulta de obligada realización, en
especial en los casos con clínica respiratoria. Los pacientes
con NF de alto riesgo, además deben someterse a una tomo-
grafía computadorizada (TC) de tórax. En casi la mitad de
los casos con lesiones visibles en la TC de alta resolución, la
radiografía puede ser considerada como normal4. LA TC de
senos paranasales o craneal o de abdomen debe ser solicitada
si hay sintomatología que así lo aconseje1.
Tratamiento
Considerando que pacientes con NF tienen un riesgo eleva-
do de presentar hipotensión y fallo multiorgánico, resulta
necesaria su detección y tratamiento precoces1. Por tanto, la
NF se considera una urgencia médica cuyo tratamiento anti-
biótico debe iniciarse durante la primera hora de estancia en
el centro sanitario. El régimen antibiótico empírico debe
cubrir el espectro más probable de bacterias y considerar los
antecedentes de alergia antibiótica, antibióticos previos, pre-
sentación clínica y patrón local de resistencias5. En pacientes
de alto riesgo, su administración debe ser siempre por vía
intravenosa. Se debe monitorizar la respuesta y revisar la
sensibilidad antibiótica en caso de cultivos positivos6. Otros
puntos importantes del manejo clínico son la vigilancia es-
trecha de las constantes (tensión arterial, frecuencia respira-
toria, etc.), el aporte de volumen y la vigilancia de la diuresis.
Régimen inicial
Considerando la etiología más frecuente de las bacteriemias
en estos pacientes, incluso la posibilidad de infeccionas mix-
tas, se recomienda una cobertura empírica de Gram positivos
y Gram negativos7. Sin embargo, los anaerobios no suelen
causar estas infecciones, a pesar de colonizar el colon en gran
número. Algunos casos de NF de bajo riesgo podrían ser ma-
nejados de forma ambulatoria con la administración de una
antibioterapia oral, habitualmente una quinolona. Una op-
3274 Medicine. 2018;12(55):3272-6
ción recomendable en la NF de alto riesgo es la monoterapia
con un betalactámico antipseudomónico como cefepima o
ceftazidima. Si hay riesgo de colonización por bacterias resis-
tentes o sospecha de infección por anaerobios, el tratamiento
empírico inicial deberá ser modificado. No se ha demostrado
que el tratamiento combinado sea más eficaz que la monote-
rapia. En caso de alergia a betalactámicos se puede usar ci-
profloxacino junto a clindamicina o aztreonam más vanco-
micina. Se debe considerar la adición de un agente frente a
Gram positivos en pacientes sometidos a hemodiálisis, neu-
monía concomitante, mucositis grave, sospecha de infección
por catéter u originada en la piel. En un estudio previo se
demostró la equivalencia de linezolid y vancomicina en este
contexto clínico8.
El régimen inicial debería ser modificado en función de
los resultados microbiológicos y de otras exploraciones com-
plementarias. En caso de mala evolución clínica el régimen
debería cambiarse para incluir bacterias resistentes como
Staphylococcus aureus resistente a meticilina, enterobacterias
productoras de betalactamasas de espectro extendido y Gram
negativos productores de carbapenemasas. En hospitales con
elevada frecuencia de infecciones por Gram negativos resis-
tentes se puede recomendar el tratamiento inicial con pipe-
racilina/tazobactam y tigeciclina. Obviamente, se debe in-
terrumpir la quimioterapia hasta que se compruebe la
recuperación clínica y analítica del paciente.
Si se observan signos de infección por herpes simple o
Candida, estos microorganismos se deberían cubrir con la
terapia antimicrobiana modificada1. En casos de fiebre per-
sistente (más de 4 días) hay que considerar la adición de an-
tifúngico dado el elevado riesgo de infecciones fúngicas en
pacientes con neutropenia de más de 7 días de duración y
fiebre persistente. Las recomendaciones en estos pacientes se
especifican en la figura 1. Se aconseja emplear anfotericina B
liposomal, caspofungina, voriconazol o itraconazol1. La elec-
ción del fármaco dependerá del tipo de profilaxis antifúngica
previa. Si el paciente no ha recibido antifúngico previo se
puede recomendar una equinocandina o fluconazol por su
cobertura frente a Candida. Si el paciente presenta nódulos
pulmonares se debería añadir voriconazol (o anfotericina B
liposomal). Si el paciente recibía profilaxis con agente con
actividad frente a hongos filamentosos (posaconazol o simi-
lares) debería ser tratado con un antifúngico de una familia
diferente o realizar una vigilancia estrecha con cultivos, TC
de tórax y marcadores fúngicos para detectar un infección
fúngica invasora.
La duración del tratamiento en pacientes con foco iden-
tificado debería mantenerse cumpliendo las recomenda-
ciones para ese tipo de infección, pudiéndose pasar a la vía
oral en pacientes estables1. En pacientes sin foco evidente, el
antibiótico se puede retirar tras 48 horas sin fiebre en pa-
cientes con recuperación de neutrofilia. Si la neutropenia
persiste, el tratamiento debería mantenerse hasta conseguir
la resolución clínica. Una vez conseguida esta, se debería
pasar a un régimen de profilaxis con una quinolona.
Cuando los hemocultivos obtenidos a través del catéter
central son detectados 2 horas antes que los obtenidos en una
vena periférica1, es muy probable que el origen de la bacte-
riemia sea el propio catéter. Su retirada es obligatoria cuando
 Paciente de alto riesgo con fiebre > 4 días
Tratamiento antibiótico empírico

Valoración diaria con anamnesis, exploración

y repetición de cultivos

Causa no encontrada Causa no encontrada Infección documentada

Paciente estable Paciente estable
Recuperación neutropenia en pocos días Retraso en recuperación neutropenia

Evolución favorable

Mantener mismo tratamiento salvo TAC torácico y de senos paranasales Evolución desfavorable
conocimiento origen o nueva infección Galactomanano

Obtención de nuevos cultivos y biopsias

Resultado patológico
Confirmación
microbiológica y
tratamiento dirigido
Negativos Revisión y solicitud de nuevas pruebas
de imagen
Añadir antifúngico
Cambiar antibioterapia para cubrir
resistencias posibles
Profilaxis previa con Profilaxis previa activa Descartar fiebre no infecciosa
fluconazol frente a hongo
filamentoso

Valorar añadir voriconazol

anfotericina B Valorar cambio a Mantener misma
o candina otro antifúngico profilaxis

PROTOCOLOS DE PRÁCTICA ASISTENCIAL

Manejo del paciente con neutropenia febril prolongada en pacientes de alto riesgo
Fig. 1.

(neutropenia < 500 células/mcl y duración superior a 7 días).

TAC: tomografía axial computadorizada.

el microorganismos es S. aureus, P. aeruginosa, levaduras o Conflicto de intereses

micobacterias. También es obligatoria en los casos de infec-
ción del túnel subcutáneo, infección del reservorio, endocar- Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
ditis, tromboflebitis séptica o bacteriemia persistente duran-
te más de 72 horas1. Las infecciones producidas por estafi-
lococos coagulasa negativos podrían ser manejadas inicial- Bibliografía
mente manteniendo el catéter. Se debe considerar la técnica
del sellado con vancomicina para incrementar la probabili-
dad de éxito terapéutico. La duración del antimicrobiano r Importante rr Muy importante
cuando la infección está causada por S. aureus o Candida debe ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
ser de 14 días desde el primer hemocultivo negativo. No
existe acuerdo unánime sobre la eficacia de los factores de
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
crecimiento granulocítico en los casos de NF, por lo que no
✔ Epidemiología
está recomendado su uso1. La mortalidad de la NF ha dismi- ✔1. r Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen
CA et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial
nuido moderadamente durante los últimos años debido a un agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the In-
mejor manejo terapéutico. Actualmente se sitúa en torno al fectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011;52:e56-
93.
10%, aunque el grado de comorbilidad influye en la morta-
lidad de cada paciente9.
✔ 2. Zuckermann J, Moreira LB, Stoll P, Moreira LM, Kuchenbecker RS, Po-
lanczyk CA. Compliance with a critical pathway for the management of

Medicine. 2018;12(55):3272-6 3275

ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII)

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