TRABAJO BIOQUÍMICA II

DUDAS A OLAYA

Buenos días a todos.

Os vamos a intentar explicar el punto 5.2 (Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos y
derivados), que se encuentra dentro del tema 5 (metabolismo de compuestos nitrogenados).

Dentro de este punto os vamos a explicar los tres primeros apartados: introducción a las
alteraciones congénitas del metabolismo de aminoácidos, alteraciones del metabolismo de
aminoácidos aromáticos y alteración del metabolismo de aminoácidos ramificados.

Bien. Dicho esto, empezaremos por entender qué son las alteraciones congénitas del
metabolismo de los aminoácidos.

Las alteraciones congénitas del metabolismo de los aminoácidos son enfermedades con las
que pueden nacer los niños, aunque no presenten todavía ningún signo aparente, y que
provocan serios problemas de salud en los primeros meses de vida. Se heredan de manera
autosómica recesiva y afectan tanto a mujeres como a hombres.

Existen muchos defectos genéticos diferentes relacionados con el metabolismo de

aminoácidos, que obviamente, dan lugar a patologías.

La alteración de alguna enzima implicada en el metabolismo de los aminoácidos produce

graves problemas, y los abordaremos teniendo en cuenta dos puntos de vista:

- En la síntesis: deficiencia en los productos que no se sintetizan. Por ejemplo, en la

fenilcetonuria encontraremos una deficiencia de neurotransmisores (por eso esta
enfermedad causa retraso mental a los individuos que la padecen, aunque esto será
explicado más detalladamente posteriormente) y en el ciclo de la urea hay un déficit
de arginina.

- En la degradación: puede acumularse un metabolito intermediario que puede

interferir con otras rutas metabólicas.

- Explicación del dibujo: si tenemos un aminoácido que puede dar lugar tanto al
metabolito A como a metabolitos C y existe una alteración enzimática que impide que
el metabolito A dé lugar al metabolito B (lo que produce una acumulación de
metabolito A y causa una deficiencia del producto final de la ruta), el metabolito A se
usará en otras rutas diferentes a la dañada, de forma que puede interferir en otras vías
metabólicas, al igual que los metabolitos C (el aminoácido inicial, por rutas secundarias
del metabolismo, puede dar lugar a metabolitos C, que se acumulan debido a la gran
concentración de aminoácidos e intervienen en otras vías metabólicas distintas a la
principal de ese aminoácido concreto).

- Como ya se ha explicado, la alteración de la enzima implicada en la ruta produce que la

concentración de aminoácidos o de sus metabolitos sea muy superior a la que existe
normalmente (la enzima no funciona y la ruta no avanza, se queda estanca, lo que da
lugar a una acumulación de producto inicial (aminoácido) y de los metabolitos que
haya hasta llegar a la enzima dañada)).
Un aspecto común de las alteraciones congénitas del metabolismo de los aminoácidos es la
existencia de hiperamonemia: concentraciones elevadas de amonio en la sangre, algo que
puede ser sumamente grave para el desarrollo de los individuos (especialmente en los recién
nacidos).

¿Qué efecto podría tener la hiperamonemia?

La hiperamonemia es altamente tóxica:

- Cuando los niveles de amonio se elevan de forma aguda en el cerebro, la conducción

de los astrocitos y de las neuronas se ve afectada. Los astrocitos metabolizan el
amonio a glutamina, lo que eleva la osmolaridad intracelular, causando un edema y
pérdida de los astrocitos, liberándose citosinas inflamatorias.

- En los astrocitos remanentes se presenta inhibición de la deshidrogenasa alfa

cetoglutarato, mediada por amonio; lo que causa un déficit en la síntesis de glutamina
(parálisis en el ciclo de Krebs, ya que la glutamina dona los grupos hidrocarbonados).

- Pueden presentarse crisis convulsivas, aumento en el flujo sanguíneo cerebral, pérdida

de la autorregulación cerebral efectiva e hipertensión intracraneana.

DUDAS A CRISTINA RAMÍREZ

Cuando hay un exceso de proteínas, el cuerpo no tiene opción de almacenarlas como ocurre
con los lípidos como grasa ( ya nos gustaría a nosotras… jajjajajajaj). No queda otra que
eliminar el exceso de proteínas, que por un lado supone una alteración metabólica ya que al
oxidar los aminoácidos para eliminarlos tras el catabolismo, aumenta así la concentración
plasmática de amonio (NH4+), un metabolismo toxico que altera el pH disminuyéndolo y
volviéndolo acido. Este es el problema de las proteínas, que acidifican el medio afectando a
funciones neuronales, cardiovasculares y respiratorias.

El organismo reacciona a la toxicidad del amonio y por un lado en el hígado para que este
compuesto se transforme en urea, que es menos tóxicos pero que hay que eliminar de todas
formas pero es más fácil mediante la orina.

En condiciones normales se produce amoniaco cuando las bacterias en el tracto digestivo

rompen las proteínas en los intestinos; así, es captada por el hígado y transformada en urea. El
inconveniente ocurre cuando el hígado es incapaz de filtrarlo para llevar la sangre a la urea,
esto eleva los niveles de amonio por encima de mg/dl, cuando los valores normales suelen
ubicarse entre 15-45mg/dl. Lo que se conoce como hiperamonemia (elevadas concentraciones
de amonio en la sangre, que es sumamente peligroso). Por eso es más común en los neonatos,
ya que rechazan la leche materna al rechazar las proteínas que contiene la leche, lo cual
provoca vómito principalmente.

Diagnóstico: •existencia de hiperamonemia (mayor de 40 micromoles/L) •determinación de

aas y de ácidos orgánicos

Detección rápida : •suministro de dietas con cantidades controladas del aminoácido •prevenir
retraso mental, letal
Las alteraciones del metabolismo de aas tienen una serie de características clínicas comunes
asociadas con la intoxicación con los aas:

1. existe un periodo tras el nacimiento durante el cual no hay una sintomatología

2. la aparición de los síntomas puede desencadenarse por el catabolismo, la ingesta de

alimentos, fiebre u otra enfermedad intercurrente.

3. Los síntomas suelen ser de aparición brusca e intermitente. Estos pueden ser agudos en
neonatos, con vómitos, convulsiones, letargia (somnolencia profunda, prolongada y perdida de
sensibilidad) y coma o aparecer más adelante con una sintomatología mas suave.

El poder reductor del NAD producido durante la conversión de amoníaco y el alfa

cetoglutarato en glutamato por la NADH mediante el glutamato deshidrogenasa. Es decir, el
glutamato es producido más comúnmente a partir de la reacción reversible de la desaminación
oxidativa catalizada por esta encima.

El amonio se puede determinar mediante la espectrofotometría a una longitud de onda de 340

nanómetros.

Imagen aclarativa:
DUDAS A IRENE

A continuación veremos los puntos de la ruta del catabolismo de la fenilalanina cuyas enzimas
están alteradas, lo que produce una serie de enfermedades:

- La fenilalanina, por medio de la fenilalanina hidroxilasa, da lugar a la tirosina (si esta

enzima está mutada se produce la fenilcetonuria).

- La tirosina, por medio de la tirosina aminotransferasa da lugar al p-

hidroxifenilpirutvato (si la enzima está mutada se produce Tirosinemia II).

- El p-hidroxifenilpiruvato da lugar al homogentisato. Si la enzima homogentisato

oxidasa está mutada se produce alcaptonuria, y si está mutada la fumarilacetoacetato
hidrolasa se produce tirosinemia I.

- La fenilalanina puede dar lugar tanto a fumarato como a acetoacetato, pudiendo

formar Acetil-Coa (el fumarato mediante el ciclo de Krebs, que da lugar a malato,
oxalacetato, piruvato y finalmente acetil-Coa y el acetoacetato pasa a acetoacetil-Coa
y este a acetil-Coa).

- En el albinismo, la tirosina hidroxilasa, dependiente de Cu, está mutada, de forma que

la tirosina no se puede convertir en Dopa quinona y no se sintetizan las melaninas
(responsables de la pigmentación), produciéndose así la enfermedad conocida como
albinismo. Los niños con fenilalanina usualmente tienen un cutis, cabello y ojos más
claros que sus hermanos o hermanas sin la enfermedad; puesto que hay una menor
cantidad de tirosina.
Así, encontramos la: Fenilcetonuria, tirosinemia, alcaptonuria y albinismo las cuales las van a
explicar mis compañeras y yo me voy a centrar en la fenilcetonuria.

Esta enfermedad está relacionada con la biosíntesis de aminoácidos, concretamente con la

biosíntesis de la tirosina. Normalmente, la fenilalanina hidroxilasa hidroxila la fenilalanina a
tirosina, gracias a su cofactor (tetrahidrobiopterina (THP), que se oxida a dihidrobiopterina).

Fenilcetonuria:

Es la enfermedad más común provocada por la deficiencia de un enzima del metabolismo de

aminoácidos: 1 caso de cada 10.000 nacidos.

¿Por qué se produce retraso mental?

La enfermedad se produce porque la Fenilalanina hidroxilasa está mutada, de forma que no se

puede dar el paso de Fenilalanina a Tirosina acumulándose este aminoácido, produciendo un
retraso mental grave, ya que el aminoácido compite con el resto de aminoácidos para
atravesar la barrera hematoencefálica dando lugar al agotamiento de algunos metabolitos
esenciales en el cerebro.

¿Por qué es más importante cuando afecta al cofactor?

Además, cuando hay una deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina (THP), la enfermedad es
más grave porque afecta a la síntesis de neurotransmisores (convierte la L-tirosina a L-dopa,
precursor de la dopamina, norepinefrina y epinefrina  catecolaminas), lo que contribuye a la
manifestación de retraso mental.

La deficiencia en tirosina, a su vez, causa falta de pigmentación ya que aparte de ser

precursora de la L-Dopa (a su vez, precursora de las catecolaminas, neurotransmisores), es
precursora de la Dopa quinona, precursora a su vez de las melaninas.

Se debe detectar precozmente:

- Prueba del talón: es una prueba clínica de detección precoz de las enfermedades
metabólicas congénitas. Consiste en unas punciones en el talón que se realiza a los
neonatos para la obtención de una muestra de sangre.

- Una dieta adecuada limitada en este aminoácido previene el retraso mental.

 Generalmente, cuando ingerimos proteína, ésta es metabolizada en diferentes

aminoácidos y utilizada para el crecimiento, funcionamiento y reparación de
nuestro organismo. Dado que las personas con PKU no pueden metabolizar la
fenilalanina como debe de hacerse, se acumula en la sangre y los tejidos y
resulta tóxica para el sistema nervioso central, ocasionando daño cerebral,
daños orgánicos, una postura inusual y puede, en caso de que la madre sufra
de fenilcetonuria, comprometer el embarazo.
Una elevada concentración de fenilalanina en el plasma activa rutas alternativas de
degradación de la fenilalanina (excreción excesiva en la orina). Como la fenilalanina hidroxilasa
está mutada (la fenilalanina no puede dar lugar a tirosina), la fenilalanina se convierte en
fenilpiruvato, dando lugar a fenilacetato, hidroxifenilacetato y fenil-lactato, que dan un olor
característico a la orina.
¿Cómo diagnosticaban las enfermeras antiguamente esta enfermedad?
Por el olor de la orina.

DUDAS A CRISP

Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos aromáticos

TIROSINEMIA

La tirosinemia es un error generalmente congénito de metabolismo caracterizado por un alto

nivel en la sangre de uno de los 20 aminoacidos que forma parte de proteínas, el cual es la
tirosina.

Este aminoácido se forma a partir de otro aminoácido llamado fenilalanina y es un precursor

de las hormonas del tiroides, de las catecolaminas (la adrenalina, la dopamina, la
noradrenalina)) y de la melanina. En condiciones normales la tirosina se metaboliza mediante
una serie de reacciones enzimáticas transformándose finalmente en energía.

La causa de este trastorno es la deficiencia de una de estas enzimas requeridas para la

degradación de la tirosina. En caso de no ser tratado, la tirosina y sus metabolitos se acumulan
en los tejidos y órganos trayendo graves consecuencias.

Este trastorno tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, es decir, se necesita que las
dos copias de un gen de cada célula estén mutadas

Existen tres tipos de Tirosinemia y cada uno de ellos es causado por la deficiencia de una
enzima diferente y presenta diferentes síntomas.

TIROSINEMIA DE TIPO III

Este caso se detecta por lo general en recién nacidos como consecuencia de alguna deficiencia
temporal de vitamina C o en caso de un bebé prematuro, las enzimas que produce el hígado
inmaduro, no son capaces de realizar su función

-Está causada por un déficit de la enzima 4-hidroxifenil-piruvato dioxigenasa, codificada por el

gen HPD. Esta enzima es abundante en el hígado y convierte al subproducto de
la tirosina llamado 4-hidroxifenilpiruvato a ácido homogentísico gastando oxigeno y liberando
CO2

-Esta enfermedad incluye el retardo mental, convulsiones y pérdidas periódicas del equilibrio y
coordinación. Se recomienda a los pacientes con tirosinemia de tipo 3 seguir una dieta
restringida en fenilalanina y tirosina.

-Es una enfermedad rara de encontrar, siendo solo conocidos alrededor de 20 casos en todo el
mundo.

TIROSINEMIA DE TIPO II

Conocida también bajo el nombre del síndrome de Richner-Hanhart

-La causa es la deficiencia de la enzima tirosina aminotransferas la cual es la encargada de

transformar el aminoácido de tirosina en el subproducto hidroxifenilpiruvato de esta. En
esta reacción se utiliza alfa-cetoglutarato para obtener glutamato.

Esta forma de Tirosinemia puede afectar los ojos, la piel y el desarrollo mental mientras que el
metabolismo de otros aminoácidos y la función hepática es normal.
Las personas afectadas con este tipo de Tirosinemia requieren también una dieta con
restricción de alimentos que contengan tirosina y fenilalanina y el médico seguramente le
administrará un suplemento de vitamina A para los problemas de la piel

TIROSINEMIA DE TIPO I O HEPATORRENAL

Es la forma más severa de este trastorno.

Está causada por la deficiencia genética de la enzima fumaril acetoacetato

hidrolasa (FAH). Debido a ello, se acumulan en los tejidos aminoácidos como la tirosina y la
metionina y unas sustancias tóxicas, como la succinilacetona y succinilacetoacetato.

Esta enzima se encarga del paso de fumarilacetoacetato a fumarato + acetoacetato (último

paso del catabolismon de fenilalanina a

-La prevalencia de la enfermedad se estima en 1 caso entre 2.000.000

-Los efectos primarios son progresivos e incluyen: fallo hepático acompañado de la aparición
de hepatomas malignos, disfunción de túbulos renales, cirrosis, hemorragias e incluso un
incremento del riesgo de hepatocarcinoma (generación de tumores).

La generación de tumores es debido a la acumulación de fumarilacetoacetato y de

maleilacetoacetato, dos subproductos íntegros de la síntesis de tirosina previos a la enzima
que ocasiona esta enfermedad (fumarilacetoacetato hidrolasa) los cuales son agentes
alquilantes que transfieren un grupo alquilo al ADN ocasionando así lo células cancerígenas

-El tratamiento se basa en la administración de nitisinona que es un medicamento huérfano

para el tratamiento de esta enfermedad junto con una restrincion dietética de proteínas para
evitar la hipertirosinemia. A pesar del tratamiento algunos pacientes requieren un transplante
de hígado tras el desarrollo de graves hepatomas.¿?¿?¿?MuerteMuerte en el primer año de
vida?¿?¿?¿?

DUDAS A ELENA

ALCAPTONURIA

Es una enfermedad hereditaria rara, es un error congenito del metabolismo de los

aminoacidos fenilalanina y tirosina, que se produce por la deficiencia de la enzima
homogentisato dioxigenasa (HDG), que determina la acumulación de ácido homogentisico en
sangre y orina. Se caracteriza por la orina de color oscuro, ocronosis y artrosis degenerativa de
las articulaciones.

Si la enzima HDG esta inhibida o en poca cantidad, la reaccion queda paralizada y se produce la
acumulacin de acido homogentisico.

El acido homogentisico es un compuesto intermedio en la via de degradacion de los

aminoacidos, fenilalanina y tirosina, hacia el ciclo de krebs. Es ell sustrato de la enzima HGD y,
en condiciones normales es casi indetectable en la orina y en sangre.

Cuando dicha via catabolica esta interferida por una deficiencia enzimatica de HGD, el acido
homogentisico se acumula en la sangrer y se elimina en grandes cantidades en la orina.

En contacto con el aire el acido homogenistico se oxida y polimeriza, dando lugar al pigmento
negro alcapton , que da color a la orina de los individuos que padecen esta enfermedad.
El pigmento se deposita tambien en tejido conjuntivo, ocronosis, dandole un aspecto grisaceo
y causando su degeneracion.

Cuando se deposita en las articulaciones causa una artropatia degenerativa dolorosa y

discapacitante.

La deficiencia de HDG se debe a mutaciones en el gen que codifica esta proteina enzimaatica
HGO.

ALBINISMO

Es un defecto en la produccion de melanina que ocasiona una ausencia total o parcial de

pigmentacion de la piel, ojos y cabellos.

Es una alteracion hereditaria de la sintesis de melanina. La alteracion enzimatica se encuentra

en los melanocitos. La falta de melanina en la piel la hace sensible a la luz solar, provocando
quemaduras y carcinomas. En los ojos se producen alteraciones visuales y fotofobia.

La tirosina es el precursor de la melatonina. La melatonina se obtiene a partir de la tirosina con

la ayuda de la enzima tirosinasa, dando lugar a la dopamina, la cual puede seguir dos rutas,
una enzimatica que dara lugar a melaninas rojas polimericas y otra ruta no enzimatica que
produce melaninas negras polimericas.

Por tanto, si la enzima tirosinasa es escasa o esta inhibida, no se produciria melatonina, y la

falta de melatonina provoca el albinismo.

DUDAS A MC

III. ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE AAS RAMIFICADOS.

En primer lugar, se explicará la siguiente ruta:

A partir de los aminoácidos ramificados (valina, isoleucina y leucina) a través de una

transaminación se obtienen los alfa cetoácidos. Estos dan lugar al proponil Coa (que se utiliza
en la gluconeogénesis) y acetoacetato (que se utiliza en la cetogénesis), la enzima principal de
este proceso se denomina ALFA CETOÁCIDO DESHIDROGENASA (llamada asi por el olor
característico que los cetoácidos ramificados confieren a la orina), la cual descarboxila
oxidativamente los aminoácidos ramificados y sus alfa cetoácidos.

Una de las alteraciones del metabolismo de aminoácidos ramificados es la deficiencia de alfa

cetoácido deshidrogenasa. Esta deficiencia provoca una alta concentración plasmática de alfa
cetoacidos, lo que se conoce como cetoaciduria.

La deficiencia de la enzima da lugar a:

- HIPOGLUCEMIA: al no producirse proponil Coa no tendría lugar la gluconeogénesis.

- ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE:
Esta patalogía presenta concentraciones plasmáticas altas de alfa cetoacidos, dando
lugar a la ceotoaciduria como bien he mencionado antes.
Puede ocasionar desarrollo anormal del cerebro, retraso mental y físico, y muerte en la
infancia temprana.
En cuanto al diagnóstico: debe ser temprano (antes de los siete días de edad): tiene
que ser un control rígido de la dieta para limitar la ingestión de aminoácidos
ramificados, es decir, remplazo de la proteína de la dieta por una mezcla de aas con la
cantidad mínima necesaria de leucina, isoleucina y valina que impide el daño cerebral
y la muerte.