Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

El Diario Americano de Patología, vol. 191, núm. 1, enero de 2021

ajp.amjpathol.org

REVISIÓN

Inmunopatología de la Hiperinflamación en
COVID-19
Joshua N. Agustina y Dennis Jones

Del Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio, Facultad de Medicina de la Universidad de Boston, Boston, Massachusetts

Aceptado para su publicación el

27 de agosto de 2020.
Dirija la correspondencia a
Dennis Jones, Ph.D., 670 Albany
St., Boston, MA 02118. Correo
electrónico:djones1@bu. edu.
La rápida propagación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio
agudo severomicoronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha resultado en una crisis de salud pública sin precedentes en todo
el mundo. Estudios recientes indican que un síndrome hiperinflamatorio inducido por el SARS-CoV-2 contribuye a
la gravedad y mortalidad de la enfermedad en la COVID-19. En esta revisión, se proporciona una descripción
general de la fisiopatología subyacente al síndrome hiperinflamatorio en la COVID-19 grave. La evidencia actual
sugiere que el síndrome hiperinflamatorio resulta de una respuesta inmunitaria innata del huésped desregulada.
Se resumen los hallazgos patológicos macroscópicos y microscópicos, así como las alteraciones en el medio de
citocinas, macrófagos/monocitos, células asesinas naturales, células T y neutrófilos en casos graves de COVID-19.
Los datos destacados incluyen los posibles enfoques terapéuticos que se están investigando para modular la
respuesta inmune y anular la lesión pulmonar en casos graves de COVID-19. (Soy J Pathol 2021, 191: 4mi17;
https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.08.009)

En diciembre 2019, grave agudo
síndromemiEl coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue identificado en
Wuhan, China, como la causa de la enfermedad por coronavirus
2019 (COVID-19).1El SARS-CoV-2 representa una nueva cepa en la
familia de los coronavirus, un grupo de virus de ARN
monocatenario, de sentido positivo y envueltos. Otros miembros de
esta familia incluyen las cepas altamente patógenas SARS-CoV-1 y el
síndrome respiratorio de Oriente Mediomicoronavirus (MERS-CoV).
El SARS-CoV-2 comparte una homología filogenética significativa
con dos coronavirus similares al SARS derivados de murciélagos, y
utiliza principalmente el receptor de la enzima convertidora de
angiotensina (ACE)-2 en humanos para ingresar a la célula.2Después
de un probable evento de contagio zoonótico, se confirmó la
transmisión eficiente de persona a persona del SARS-CoV-2 y resultó
en la rápida propagación global de COVID-19.3La Organización
Mundial de la Salud declaró oficialmente al COVID-19 como una
pandemia en marzo de 2020.
Clínicamente, la presentación de la enfermedad de COVID-19 es
marcadamente heterogénea. Los pacientes van desde ser asintomáticos
o tener una enfermedad leve de las vías respiratorias superiores hasta
tener una neumonía viral grave que requiere hospitalización y puede
progresar a una tormenta de citocinas, síndrome de dificultad
respiratoria aguda (SDRA) y muerte.4mi6Casi todos los pacientes con
COVID-19 grave presentan afectación pulmonar bilateral.7los
respiratorio el inicio agudo de alteración de la oxigenación con infiltrados
pulmonares no cardiogénicos caracteriza al SDRA, que se desarrolla
en el 15 % al 40 % de los pacientes con COVID-19mineumonía
asociada.4,6,8,9Aproximadamente el 80 % de los pacientes con
enfermedad grave necesitan oxigenación suplementaria, de los
cuales entre el 30 % y el 40 % requieren ventilación mecánica.4,6,8,9La
tasa de mortalidad estimada en pacientes que requieren ventilación
mecánica se aproxima al 70% al 90%, y la insuficiencia pulmonar
representa la principal causa de mortalidad por COVID-19.6,8,9
Al igual que el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV, la creciente evidencia
indica que una respuesta hiperinflamatoria al SARS-CoV-2
contribuye a la gravedad de la enfermedad y la muerte en
COVID-19.10Los pacientes con COVID-19 grave tienen marcadores
clínicos inflamatorios elevados y niveles elevados de citocinas y
quimiocinas séricas.4Estos marcadores de inflamación son
pronósticos para el requerimiento de ventilación mecánica, el
desarrollo de SDRA y muerte en COVID-19.4,8,9,11,12
El análisis post mortem ha identificado un infiltrado
inflamatorio mononuclear con linfocitos y macrófagos en los
pulmones, así como evidencia de hemofagocitosis en el hueso.
Con el apoyo de la subvención NIH K22CA230315 (DJ) y una cátedra de
desarrollo profesional Ralph Edwards (DJ).
Divulgaciones: Ninguna declarada.

Derechos de autorª2021 Sociedad Americana de Patología Investigativa. Publicado por Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2020.08.009

médula y órganos reticuloendoteliales.13midieciséisEn conjunto, esta
respuesta hiperinflamatoria comparte muchas características
biológicas y clínicas con el síndrome de activación de macrófagos
observado en la linfohistiocitosis hemofagocítica inducida por virus.
17lo que sugiere un papel importante del sistema inmunitario innato
del huésped en la inmunopatología de COVID-19. De hecho, se está
investigando la eficacia de varios agentes inmunomoduladores para
atenuar la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 y anular la lesión
pulmonar. En esta revisión, discutimos la respuesta inflamatoria en
pacientes con COVID-19; en particular, destacamos los datos que
sugieren que una respuesta inmunitaria innata desregulada
impulsa el síndrome hiperinflamatorio en la COVID-19 grave.
Hallazgos patológicos iniciales
El examen patológico de los fallecidos por COVID-19 ha
proporcionado información importante sobre la patogenia de la
enfermedad. El patrón predominante de lesión pulmonar asociada
con COVID-19 ha sido identificado como daño alveolar difuso
acompañado de plaquetas.efimicrotrombos de salmuera en los
vasos pulmonares. En el análisis post mortem, el examen
macroscópico reveló parénquima pulmonar pesado, congestionado
y difusamente edematoso, compatible con un diagnóstico clínico de
ARDS.14La microscopía ha identificado hemorragia alveolar difusa
en diferentes fases.13,14,dieciséisLa mayoría de los casos han estado en
la fase proliferativa temprana o intermedia con edema, mientras
que las características consistentes con la fase fibrótica fueron
raras.13,14,dieciséisLas características histológicas que acompañan al
exudado intraalveolar e intersticial incluyen congestión capilar,
conductos alveolares dilatados y alvéolos colapsados, formación de
membrana hialina y descamación de neumocitos.15,dieciséisSe ha
informado que los neumocitos descamados tienen un efecto
citopático viral aparente y estaban presentes en los espacios
alveolares.13,dieciséisLa microscopía electrónica ha identificado
partículas virales dentro de los neumocitos tipo 1 y tipo 2,14,15y la
inmunofluorescencia ha localizado el antígeno SARS-CoV-2 en el
ACE2þepitelio bronquiolar.dieciséis
Se ha informado que en la mayoría de los casos, los microtrombos
estaban presentes en los vasos arteriales pulmonares de pequeño y
mediano tamaño.14midieciséis,18Aumento de los niveles de CD61þTambién se
encontraron megacariocitos en los capilares alveolares que
acompañaban a los microtrombos.14,15Se han identificado microtrombos
en casi todos los órganos principales, incluidos los pulmones, el corazón,
el cerebro y el hígado; la ubicación de los microtrombos parece
correlacionarse con la expresión de ACE2 endotelial.14midieciséisEs probable
que estos microtrombos contribuyan a la disfunción orgánica y la
mortalidad en COVID-19.14midieciséis
Ackerman et al.18informó sobre un estudio que comparó los hallazgos
post mortem de tejido pulmonar de pacientes infectados con COVID-19,
influenza A (hemaglutinina tipo 1 y neuraminidasa tipo 1; H1N1) y
controles no infectados de la misma edad. Los microtrombos alveolares
capilares fueron nueve veces más frecuentes en los pulmones de los
pacientes con COVID-19 en comparación con los de los pacientes con
influenza A.18Además, el COVID-19
El Diario Americano de Patología-ajp.amjpathol.org
Hiperinflamación en COVID-19
los pacientes tenían un mayor número de ACE2þcélulas endoteliales
y cambios histológicos significativos en la morfología de las células
endoteliales, incluida la interrupción de las uniones intercelulares, la
inflamación celular y la pérdida de contacto con la membrana basal.
18De acuerdo con los hallazgos de un estudio anterior que evaluó
las células endoteliales de las asas capilares glomerulares,19La
microscopía electrónica identificó partículas virales de SARS-CoV-2
dentro de las células endoteliales alveolares.18in vitroLos estudios
también han demostrado que el SARS-CoV-2 puede infectar
directamente un organoide de vaso sanguíneo humano diseñado a
través del receptor ACE2.20Estos hallazgos sugieren que la invasión
viral directa por SARS-CoV-2 puede desencadenar endotelitis y
contribuir a la lesión endotelial en COVID-19. Se necesita más
trabajo para confirmar estos datos, así como para dilucidar el
mecanismo subyacente al estado protrombótico en COVID-19.
En los estudios realizados hasta la fecha, todos los pacientes con
COVID-19 tenían un infiltrado inflamatorio mononuclear en el
parénquima pulmonar, compuesto principalmente por linfocitos y
macrófagos.13midieciséis,18El infiltrado linfocitario incluía tanto CD4þy CD8þ
Células T en el intersticio bronquiolar y alveolar, con aCD4þPredominio
de células T.14,15,18CD4þLas células T parecían agregarse alrededor de
pequeños vasos que a menudo contenían microtrombos.14,15
Grandes cantidades de CD68þtambién se identificaron macrófagos y
células multinucleadas y se localizaron en la luz alveolar.14midieciséisLa
presencia de macrófagos parecía correlacionarse con el avance de
la enfermedad.14Los hallazgos de estos pacientes se han
recapitulado en estudios fenotípicos con ratones transgénicos
portadores de ACE2 humana infectados con SARS-CoV-2, que
mostraron la neumonía intersticial característica con infiltración de
linfocitos y macrófagos en el intersticio alveolar, así como
macrófagos en la luz alveolar.21
Un estudio reciente identificó la presencia de hemofagocitosis en
la médula ósea y órganos reticuloendoteliales de pacientes con
COVID-19. Bryce et al.dieciséisinformó una serie completa de autopsias
de 67 pacientes que sucumbieron a COVID-19. En ese estudio, se
identificaron macrófagos hemofagocíticos en los ganglios linfáticos
(9/11), bazo (9/22), médula ósea (4/6), corazón e hígado. Niveles
máximos medios anormalmente altos de proteína C reactiva,
ferritina, IL-6, IL-8 y factor de necrosis tumoral (TNF)-aacompañó a
los hallazgos histopatológicos en estos pacientes. La presencia de
hemofagocitosis con elevaciones concomitantes de las citocinas
inflamatorias sugiere que la activación de los macrófagos alveolares
puede inducir un fenotipo de linfohistiocitosis hemofagocítica en
pacientes con COVID-19 grave. Los casos graves de infección por
SARS-CoV-1 compartieron hallazgos patológicos similares.22
Tormenta de citoquinas
Los primeros estudios que informaron resultados en COVID-19
identificaron que los marcadores clínicos inflamatorios elevados
pronosticaban la gravedad y la mortalidad de la enfermedad.8,11Dos
estudios retrospectivos multicéntricos en pacientes hospitalizados
en China evaluaron predictores de mortalidad en COVID-19.8,11Los
no sobrevivientes tenían proteína C reactiva elevada, lactato
5
Agustina y Jones
niveles de deshidrogenasa, ferritina sérica e IL-6 sérica en el
momento del ingreso hospitalario en comparación con los de
los supervivientes.8,11Además, los no sobrevivientes tenían
marcadores inflamatorios elevados a lo largo de todo el curso
clínico, y el deterioro clínico que precedió a la muerte se
acompañó de niveles crecientes de inflamación.8La prevalencia
de SDRA también fue mayor en el grupo con marcadores
inflamatorios elevados.9
De acuerdo con estos hallazgos clínicos iniciales, el muestreo de
plasma de pacientes con COVID-19 grave reveló un perfil de citoquinas
proinflamatorias. El informe inicial incluía a 41 pacientes ingresados en
el hospital con COVID-19mineumonía relacionada en Wuhan, China.4En
comparación con adultos sanos, los pacientes con COVID-19 en ese
estudio tenían concentraciones plasmáticas más altas de IL-1B,IL-1Ra,
IL-7, IL-8, IL-10, factor básico de crecimiento de fibroblastos, factor
estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), granulocitos
macrófagos (GM)-CSF, interferón (IFN)-gramo,proteína inducida (IP)-10/
CXCL10, proteína quimiotáctica de monocitos (MCP)-1/ligando de
quimiocina con motivo CC (CCL)-2, proteína inflamatoria de macrófagos
(MIP)-1a/CCL3, MIP-1B/CCL4, factor de crecimiento derivado de
plaquetas, TNF-a,y factor de crecimiento endotelial vascular.4Las
concentraciones plasmáticas medias de IL-2, IL-7, IL-10, G-CSF, IP-10/
CXCL10, MCP-1/CCL2, MIP-1a/CCL3 y TNF-afueron mayores en el
subgrupo en la unidad de cuidados intensivos versus aquellos en nomi
pacientes de la unidad de cuidados intensivos.4Un estudio en 21
pacientes con COVID-19 ingresados con neumonía reportó hallazgos
similares; los pacientes con enfermedad moderada o grave tenían
niveles anormalmente elevados de IL-1B,Receptor de IL-2 (R), IL-6, IL-8,
IL-10 y TNF-un.23En un estudio retrospectivo a gran escala en 1484
pacientes en el Hospital Mount Sinai (Nueva York, NY), los niveles
plasmáticos de IL-6, IL-8 y TNF-afueron más altos en aquellos con
COVID-19 grave.12Además, IL-6 y TNF-alos niveles en el momento de la
hospitalización se asociaron de forma independiente con la gravedad de
la enfermedad y la mortalidad en ese análisis multivariado.12Niveles
plasmáticos elevados de IL-6, IL-8 y TNF-atambién alcanzó su punto
máximo antes de la muerte en una serie de autopsias de pacientes con
COVID-19 y se correlacionó con evidencia patológica de hemofagocitosis.
dieciséisEstos datos sugieren que una tormenta de citocinas sustenta la
inmunopatología de la COVID-19 grave.
Tay et al.24propuso un posible mecanismo subyacente a la tormenta
de citocinas en casos graves de COVID-19. El SARS-CoV-2 es un virus
citopático que induce la muerte de las células infectadas durante la
replicación viral.13,dieciséis,25La replicación viral en las células epiteliales
también puede causar altos niveles de piroptosis,26que es una forma
inflamatoria de muerte celular programada observada en la infección
por virus citopáticos.27La piroptosis podría representar un evento
desencadenante de la respuesta hiperinflamatoria a la infección por
SARS-CoV-2.28mi30IL-1Bse libera de las células que experimentan
piroptosis,29y niveles altos están presentes tanto en suero como en
líquido broncoalveolar (BALF) en pacientes con COVID-19 grave.4,31Los
patrones moleculares asociados con patógenos, como el ARN viral,
también son liberados por las células epiteliales infectadas. Las células
epiteliales pulmonares vecinas y los macrófagos alveolares residentes
detectan los patrones moleculares asociados con el patógeno utilizando
varios receptores de reconocimiento de patrones. La activación de la
6 ajp.amjpathol.org-El Diario Americano de Patología
receptores de reconocimiento de patrones e IL-1R estimula la
secreción de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6, IFN-gramo,
MCP-1/CCL2, MIP-1a/CCL3, MIP-1B/CCL4 e IP-10/ CXCL4.4,23Luego,
las citoquinas reclutan macrófagos activados y células T en el sitio
de la infección, por lo que estas células efectoras inmunitarias
potencian la inflamación con secreción adicional de citoquinas y
destrucción del parénquima pulmonar. Similar al SARS-CoV-1 y
MERS-CoV, el perfil de citoquinas observado en pacientes con
COVID-19 es consistente con un linfocitos Th1 predominantemiy
macrófago M1 clásicomirespuesta polarizada.10,32En consecuencia,
se establece un ciclo de retroalimentación proinflamatoria que
desencadena una tormenta de citocinas que circula y causa daño
tisular local, así como efectos sistémicos, como shock séptico, falla
multiorgánica y hemofagocitosis en los órganos
reticuloendoteliales.4,dieciséis,33
En particular, el tropismo de SARS-CoV-2 para ACE2þLos
neumocitos tipo 2 pueden contribuir al desarrollo de la tormenta de
citoquinas. La unión viral del SARS-CoV-2 al receptor ACE2 se
restringe principalmente a los neumocitos tipo 2 en el epitelio
pulmonar.34Aunque normalmente se asocia con la producción de
surfactante y la reparación alveolar, los neumocitos tipo 2 tienen un
papel especializado en la respuesta inmunitaria innata. Los
neumocitos tipo 2 expresan receptores tipo toll (TLR) que activan
NF-kSeñalización B en respuesta a la unión de ARN viral.35mi37La
activación de NF-kB desencadena la producción de citocinas que
pueden inducir un programa inflamatorio en los macrófagos
residentes y reclutar monocitos activados y células T en el pulmón.
En consecuencia, se han medido niveles elevados de IL-6 en
neumocitos tipo 2 hiperplásicos infectados con SARS-CoV-2.25ACE2þ
También se ha informado que los neumocitos infectados expresan
altos niveles de citocinas proinflamatorias (es decir, MCP-1/CCL2,
TNF-a,IL-1B,e IL-6) en una serie de autopsias de pacientes con
infección por SARS-CoV-1; la expresión de citoquinas no se modificó
en las células no infectadas.38Invasión directa y estimulación de
ACE2 que contiene TLRþPor lo tanto, los neumocitos tipo 2 pueden
exacerbar la producción de citoquinas en COVID-19.
Es probable que la señalización de IFN desregulada también tenga un
impacto en la inmunopatología de la COVID-19 grave. Los hallazgos de
los estudios iniciales han sugerido que el SARS-CoV-2 puede suprimir la
señalización de IFN y afectar la eliminación viral de las células infectadas.
Se informó que el SARS-CoV-2 es sensible al tratamiento previo con IFN
tipo I y IIIin vitro.39Sin embargo, un estudio que utilizó líneas celulares
infectadas, células bronquiales primarias y un modelo de hurón con
infección por SARS-CoV-2 demostró una disminución de las firmas de IFN
tipo I y III.39Los pacientes con COVID-19 grave también parecían tener
una firma de IFN tipo I alterada en comparación con los casos leves o
moderados.40
El análisis del transcriptoma de sangre total reveló que la expresión
de IFN tipo I estaba inversamente correlacionada con la carga viral y
el NF-kBmirespuesta inflamatoria impulsada (es decir, IL-6 y TNF-a
niveles) en pacientes con COVID-19.40Además, un estudio
observacional multicéntrico reportó que la administración de IFN-a
2b al principio del curso de la enfermedad de COVID-19 mejoró la
mortalidad hospitalaria en pacientes infectados.41
Estos hallazgos sugieren que una respuesta IFN débil durante

la infección temprana con SARS-CoV-2 puede permitir el
desarrollo de COVID-19 grave.
Se necesita trabajo adicional para determinar el mecanismo que
emplea el SARS-CoV-2 para afectar la señalización de IFN. Sin
embargo, los hallazgos de estudios funcionales en otros
coronavirus patógenos, como el SARS-CoV-1 y el MERS-CoV, han
aclarado las proteínas virales que antagonizan la señalización y
liberación de IFN. Ejemplos de mecanismos de virulencia incluyen la
inhibición del receptor TNFmimiembro de la familia del factor
asociadomiasociado NF-kactivador Bmiquinasa de unión (TBK)-1mi
fosforilación dependiente, activación del factor 3 regulador de IFN y
producción de IFN.42mi44Un modelo murino de infección por SARS-
CoV-1 también mostró que la señalización retardada de IFN tipo I y
la replicación viral rápida inducían un estado hiperinflamatorio con
patología pulmonar.45Estos ratones tenían una acumulación
excesiva de macrófagos activados en el pulmón, así como niveles
elevados de citoquinas y una respuesta inadecuada de células T
específicas del virus.45Como tal, la eliminación viral alterada del
SARS-CoV-2 debido al antagonismo de la señalización de IFN podría
permitir la estimulación continua de TLR y la piroptosis de los
neumocitos de tipo 2 infectados, promoviendo así el estado
hiperinflamatorio observado en la COVID-19 grave.
Activación de macrófagos desregulados
Un microambiente de macrófagos proinflamatorios define el
panorama de las células inmunitarias broncoalveolares en pacientes
con COVID-19 grave. De acuerdo con los hallazgos patológicos
iniciales, la secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) de BALF
recolectada de pacientes con COVID-19 identificó una gran cantidad
de macrófagos en la enfermedad grave.31,46Un análisis posterior
reveló que los macrófagos son principalmente derivados de
monocitos inflamatorios, con una escasez relativa de macrófagos
alveolares residentes.31Los macrófagos en la enfermedad grave
expresan en gran medida los genes ficolin-1 (FCN1)ySPP1,mientras
que en la enfermedad moderada expresan preferentementeFABP4.
31De acuerdo con el patrón de citoquinas en sangre periférica,4
macrófagos expresandoFCN1ySPP1en BALF tienen firmas de
expresión génica características de los macrófagos M1 clásicos.31
Estos macrófagos expresan genes que codifican marcadores
similares a los monocitos periféricos (es decir, S100A8,FCN1,y
CD14), quimiocinas (es decir,MCP1/CCL2, MIP1A/CCL3,yINP10/
CXCL10),y factores de transcripción inflamatorios (es decir,
NFKB, STAT1, STAT2,y factores reguladores de IFN).
Un subconjunto profibrótico de macrófagos M2 alternativos que
expresan ambos genes profibróticos (es decir,TREM2, TGFB1,ySPP1) y
genes inmunorreguladores (es decir,A2MyGPR3)también se identificó en
pacientes con COVID-19 grave.31Estos hallazgos sugieren que el papel
patogénico de los macrófagos en la COVID-19 grave puede extenderse
más allá de la inflamación aguda para incluir la fibrosis pulmonar. Los
primeros informes indican patrones pulmonares fibróticos con difusión
reducida y capacidad pulmonar total en sobrevivientes de COVID-19
grave, así como opacidades persistentes en vidrio esmerilado en las
imágenes en el momento del alta hospitalaria.47,48
El Diario Americano de Patología-ajp.amjpathol.org
Hiperinflamación en COVID-19
Se ha informado que la expresión génica de citocinas y
quimiocinas aumenta notablemente en los macrófagos pulmonares.
Según los datos de scRNA-seq, los macrófagos pulmonares de
pacientes con COVID-19 grave tenían una mayor expresión deIL1B,
IL6, TNF,y genes que codifican varias quimiocinas, incluyendoMCP1/
CCL2, MIP1A/CCL3, MIP1B/CCL4,y MCP3/CCL7.31,46,49Estas
quimiocinas son potentes reclutadores de monocitos inflamatorios
en el sitio de la infección. Por el contrario, se ha informado que los
pacientes con enfermedad moderada expresan niveles más altos de
CXCL16, que puede unirse al receptor CXCR6 y atraer CD8þCélulas T
que pueden ser específicas para el SARS-CoV-2.31Tanto en casos
severos como moderados, los niveles de expresión génica de los
ligandos CXCR3 CXCL9, CXCL10,yCXCL11fueron más altos en
comparación con los de los controles sanos.31Estos cambios
transcripcionales en los macrófagos pulmonares también se
correlacionaron con los niveles de citoquinas BALF. Los pacientes
con enfermedad grave tenían niveles significativamente más altos
de citoquinas proinflamatorias en BALF, especialmente IL-1B,IL-6,
IL-8, TNF-a,e IFN-gramo.31,49En conjunto, estos datos sugieren que
los macrófagos pulmonares reclutan monocitos inflamatorios y
producen citoquinas que contribuyen a la hiperinflamación en casos
graves de COVID-19.
Una expansión significativa de monocitos inflamatorios también
está presente en la sangre periférica de pacientes con COVID-19. El
análisis de citometría de flujo se ha utilizado para identificar
poblaciones crecientes de CD14þCD16þ, GM-CSFþCD14þ, e IL-6þCD14
þsubconjuntos de monocitos inflamatorios.50,51El porcentaje de
CD14þCD16þmonocitos que producen IL-6 se correlacionó con la
gravedad de la enfermedad.50Los datos de scRNA-seq de células
mononucleares de sangre periférica demostraron hallazgos
similares, en los que CD14þIL-1Bþmonocitos, monocitos activados
por IFN yIL1B-Se observaron firmas de inflamasoma asociadas.52mi54
Similares a los macrófagos pulmonares, los monocitos inflamatorios
en la sangre periférica mostraron un enriquecimiento de genes que
codifican la señalización de citocinas y la inflamación característica
de los macrófagos M1 clásicos.52El análisis de scRNA-seq sugirió
además que la activación de citoquinas impulsa la expansión
sistémica de las poblaciones de monocitos en la sangre periférica de
pacientes con COVID-19.52,54Por lo tanto, el entorno de citoquinas
probablemente generado por los neumocitos tipo 2 y los
macrófagos alveolares residentes después de la infección por SARS-
CoV-2 desencadenó la expansión y el reclutamiento de monocitos
inflamatorios en el pulmón.
La estimulación patológica de la señalización de TLR/IL-1R
representa un mecanismo significativo que activa monocitos y
macrófagos inflamatorios en COVID-19. Se ha demostrado que
después de la estimulación con TLR/IL-1R, la tirosina quinasa de
Bruton (BTK) impulsa la cascada de señalización que activa tanto NF-
kB y proteína que contiene el dominio de oligomerización de unión
a nucleótidosmicomo la proteína receptora (NLRP)-3 inflamasoma
secreción de IL-1B.29,55mi57En consecuencia, datos recientes
mostraron una mayor fosforilación de BTK en IL-6þCD14þmonocitos
derivados de pacientes con COVID-19 grave.51Toda la población de
monocitos había fosforilado BTK,51consistente con la noción de
activación monocítica sistémica. El perfil transcriptómico de sangre
entera y monocitos individuales reveló similar
7
Agustina y Jones
recomendaciones. Los pacientes con COVID-19 grave tenían una mayor
expresión deTLRyIL1Ry moléculas de señalización aguas abajo (es decir,
MYD88, IRAK4, IRAK1, TRAF6,yRELA/ p65).52,53La expresión de estas
moléculas de señalización también se rastreó con la gravedad de la
enfermedad en un paciente con muestras longitudinales.53La proteína de
respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (MyD88) es una
proteína adaptadora que desencadena la activación de BTK y media la
señalización de IL-1, IL-18 y todos los TLR excepto TLR3.58MiD88-/-los
ratones infectados con SARS-CoV-1 exhibieron una disminución de la
patología pulmonar y los niveles de citocinas, así como un deterioro del
reclutamiento de monocitos en el pulmón en comparación con MyD88
peso/pesoratones.59Asimismo, en una pequeña cohorte de pacientes graves
con COVID-19, el tratamiento con un inhibidor de BTK normalizó los
niveles de proteína C reactiva e IL-6 y mejoró la oxigenación.51Los
hallazgos de estos estudios indican que dirigirse a la cascada de
señalización TLR/IL-1R puede atenuar la respuesta hiperinflamatoria en
casos graves de COVID-19.
Deterioro de la respuesta de las células asesinas naturales
Los estudios han demostrado que las células asesinas naturales (NK)
periféricas se agotan y exhiben un fenotipo agotado en pacientes con
COVID-19 grave. Los recuentos de células NK periféricas fueron
significativamente más bajos en pacientes con COVID-19 con
enfermedad grave en comparación con los de pacientes con enfermedad
leve o en controles sanos.52,60mi63Mientras que el antiviral citotóxico CD56
oscuroLas células NK se agotaron principalmente en pacientes
dependientes de ventilador, todos los pacientes con COVID-19 tenían
CD56 productor de citoquinas disminuidoelevadocélulas NK en la periferia.
60La reducción uniforme de CD56elevadoLas células NK sugieren que las
células NK periféricas no contribuyen directamente con las citoquinas
hacia la tormenta de citoquinas en COVID-19. El porcentaje de células NK
periféricas que expresan los marcadores de activación CD16, CD107a,
IFN-gramo,IL-2 y TNF-atambién fue significativamente menor en los
pacientes con COVID-19 en comparación con los controles sanos, al igual
que la intensidad de fluorescencia media de la granzima B citotóxica.61,62
scRNA-seq reveló evidencia de células NK agotadas con aumento de la
transcripción de los genes del receptor inhibidorLAG3, PDCD1,y HAVCR2.
60Tanto NK como CD8þLas células T también aumentaron la expresión del
miembro A del grupo 2 natural killer del punto de control inmunitario
(NKG2A), que inhibe la citotoxicidad celular.61El tratamiento exitoso de
COVID-19 está asociado con la reversión del agotamiento funcional de
las células NK, como lo demuestra la regulación negativa de NKG2A en el
período de convalecencia.61
No está claro si el agotamiento de las células NK periféricas se debe al
tráfico de células al tejido pulmonar infectado oa la muerte celular. Un estudio
que empleó bulkRNA-seq analizó la composición inmune de BALF de pacientes
con COVID-19 recolectados una mediana de 8 días después del inicio de los
síntomas.46Los resultados no demostraron cambios en la proporción de
células NK activadas, mientras que los pacientes con COVID-19 tenían una
proporción menor de células NK en reposo en BALF en comparación con los
controles sanos.46Por el contrario, un estudio que utilizó scRNA-seq de BALF
recolectó una mediana de 12 días después del inicio de los síntomas y reportó
un aumento de células NK en pacientes con COVID-19.31Los hallazgos
discrepantes entre los estudios podrían
8 ajp.amjpathol.org-El Diario Americano de Patología
se han atribuido a las diferencias de tiempo en la recolección de muestras de
BALF y sugieren que las células NK pueden reclutarse en el pulmón más
adelante en el curso de la enfermedad de COVID-19.64El tráfico de células NK
está respaldado además por la expansión de los macrófagos pulmonares que
producen ligandos CXCR3 (CXCL9, CXCL10 y CXCL11) en COVID-19.31Se ha
demostrado previamente que CXCR3 promueve el reclutamiento de células NK
en el pulmón en la infección por influenza.sesenta y cincoEs posible que la muerte
celular también contribuya al agotamiento de las células NK periféricas, dado
que la transcripción de TP53y las vías de apoptosis en los linfocitos periféricos
están reguladas al alza en pacientes con COVID-19.49Si bien la ausencia de
receptores ACE2 hace que la infección por SARS-CoV-2 de las células NK sea
poco probable,34las citocinas circulantes podrían desempeñar un papel, dado
que los recuentos de células NK periféricas están inversamente
correlacionados con los niveles séricos de IL-6.62No obstante, se necesitan
estudios adicionales para delinear los procesos involucrados en el
agotamiento de las células NK periféricas, incluso si la tormenta de citocinas
conduce a la apoptosis de las células NK.
El medio de citoquinas también puede conferir el fenotipo
agotado de células NK periféricas en COVID-19. En particular, los
estudios han informado que IL-6 y TNF-aDeterioro de la función
citolítica de las células NK.54,61,62,66mi68En células NK de donantes
sanos, in vitrola estimulación del IL-6R soluble por IL-6 redujo la
producción de perforina y granzima, lo que puede revertirse
mediante el antagonismo de IL-6R con tocilizumab.66Estos hallazgos
sugieren que la IL-6 podría acelerar la regulación a la baja de la
expresión de granzimas en las células NK reportada en COVID-19.61
Sin embargo, se necesitan experimentos adicionales para confirmar
estos hallazgos en células NK derivadas de pacientes con COVID-19. La
disminución de la expresión de CD16 en las células NK indica que es
probable que también se reduzca la autorización de las células NK; Se
informó que la expresión de CD16 está inversamente correlacionada con
los niveles séricos de IL-6 en pacientes con COVID-19.62Además, el
análisis de ligandreceptor con scRNA-seq de sangre periférica reveló
interacciones entre monocitos inflamatorios y células NK en casos graves
de COVID-19.54Los datos mostraron que TNF-a puede interactuar con su
receptor, TNFR1, en las células NK.54El impacto de esta citocinamila
interacción del receptor en COVID-19 necesita investigación, pero en el
microambiente tumoral da como resultado la regulación negativa de la
principal célula NKmiactivando el receptor NKp46, especialmente en
CD56elevadocélulas NK.67En conjunto, estos hallazgos sugieren que la
diafonía con los monocitos y macrófagos a través de las citocinas podría
mediar en la disfunción de las células NK y afectar la eliminación del
SARS-CoV-2.68
La infección persistente con SARS-CoV-2 podría exacerbar
posteriormente el ciclo de retroalimentación proinflamatoria que
subyace a la tormenta de citocinas en la COVID-19 grave.
Papel de las células T en la hiperinflamación
La aparición de una linfopenia profunda en pacientes con COVID-19
está bien establecida. El recuento absoluto de linfocitos es un
pronóstico de la gravedad y la mortalidad de la enfermedad, con
reducciones significativas de los CD4 periféricos.þy CD8þCélulas T
reportadas en casos moderados y severos de

COVID-19.4,8,9,11,23,61,63Los niveles de citocinas séricas están inversamente
correlacionados con los de CD4þy CD8þLos recuentos de células T y los
niveles mejorados de citoquinas se han asociado con la reversión de la
linfopenia en el período de convalecencia de los pacientes recuperados.4,
8,12,61,63En los fallecidos que tenían linfopenia, las evaluaciones de la
autopsia han revelado una muerte celular extensa de linfocitos en los
ganglios linfáticos y el bazo; SARS-CoV-2miTambién se descubrió que los
bazos y los ganglios linfáticos infectados habían sobreexpresado la
proteína apoptótica Fas.dieciséis,69Asimismo, el análisis transcriptómico
identificó una regulación positiva de las vías apoptóticas en linfocitos de
sangre periférica de pacientes con COVID-19.49Los macrófagos
hemofagocíticos presentes en el bazo y los ganglios linfáticos
acompañaron el agotamiento de los linfocitos,dieciséislo que sugiere un
papel para los macrófagos activados de forma aberrante en la linfopenia.
Se ha encontrado que estos macrófagos expresan altos niveles de IL-6, lo
que puede promover la necrosis y apoptosis de los linfocitos.69De hecho,
el antagonismo de IL-6R con tocilizumab resultó en un aumento de los
recuentos de linfocitos periféricos en COVID-19.63Es probable que el
tráfico de células T periféricas al pulmón también contribuya a la
linfopenia. Como se discutió anteriormente (Hallazgos patológicos
iniciales), los estudios de autopsia informaron un infiltrado intersticial
linfocitario pulmonar con CD4þy CD8þlinfocitos t,13midieciséisy scRNA-seq de
BALF identificaron una expansión heterogénea de CD8þcélulas T31Se
necesitan estudios adicionales para aclarar el mecanismo y el impacto
funcional de la linfopenia, como la eliminación del SARS-CoV-2.
La composición de células T de los linfocitos sobrevivientes
puede exacerbar el estado hiperinflamatorio en COVID-19. Junto
con IL-6miy GM-CSFmiproduciendo monocitos, se ha encontrado
que los pacientes con COVID-19 grave tienen mayores proporciones
de Th1 CD4 patógenoþCélulas T que expresan IL-6, GM-CSF e IFN-
gramo.61En particular, los pacientes que requerían ingreso en la
unidad de cuidados intensivos tenían proporciones
significativamente más altas de células Th1 que coexpresaban GM-
CSF e IFN-gramo.61Estas células Th1 pueden producir citocinas
proinflamatorias que contribuyen a la tormenta de citocinas y
migran al pulmón para potenciar el daño tisular. Zheng et al.61
postuló que GM-CSF vincula la activación de monocitos
inflamatorios y células Th1 en casos severos. Además, la citometría
de flujo ha revelado niveles reducidos de células T reguladoras
inmunosupresoras en pacientes con COVID-19 grave.23scRNA-seq
de sangre periférica identificó de manera similar células T
reguladoras agotadas, así como vías inflamatorias y de citoquinas
reguladas al alza en CD4þcélulas T52Estos hallazgos sugieren
colectivamente que la reducción de las células T reguladoras
interrumpe la homeostasis inmune y promueve un papel central
para CD4þCélulas Th1 en la patogénesis de COVID-19mi
hiperinflamación relacionada.
Neutrófilos y trampas extracelulares de neutrófilos
La creciente evidencia indica que la respuesta mieloide desregulada
al SARS-CoV-2 se extiende a los neutrófilos en casos graves de
COVID-19. Un recuento absoluto elevado de neutrófilos y
El Diario Americano de Patología-ajp.amjpathol.org
Hiperinflamación en COVID-19
Se ha informado que la proporción de neutrófilos/linfocitos es
un pronóstico de ARDS y muerte en COVID-19.4,8,9,11,12,23
Los pacientes con COVID-19 grave también tenían niveles elevados
de trampas extracelulares de neutrófilos (NET),70,71que son redes de
material de ADN con antimicrobianos y enzimas oxidantes extruidas
por neutrófilos para controlar infecciones. Las muestras de suero
recolectadas de pacientes hospitalizados con COVID-19 tenían
niveles más altos de ADN libre de células, mieloperoxidasa (MPO)mi
complejos de ADN e histona H3 citrulinada (Cit-H3) en comparación
con los de pacientes con enfermedad leve/moderada y controles
sanos70,71; los dos últimos marcadores se consideran específicos
para los remanentes de NET. MPO plasmática elevadamiLos
complejos de ADN se han asociado con una PaO disminuida2/FiO2
proporción, necesidad de ventilación mecánica y muerte en
COVID-19.70,71Aumento de los niveles de MPOmiLos complejos de
ADN también rastrearon el deterioro del oxígeno en pacientes con
muestras longitudinales.71El entorno de los pacientes con COVID-19
parece promover la formación de NET, ya que se ha informado que
la exposición de neutrófilos sanos al suero recolectado de pacientes
hospitalizados con COVID-19 desencadena una NETosis significativa.
70,71Se necesita más trabajo para delinear el mecanismo de
formación de NET en COVID-19, pero la activación de neutrófilos por
ácidos nucleicos virales y citoquinas podría tener un papel.70mi72
Es importante destacar que los NET pueden contribuir al desarrollo de
lesiones pulmonares y microtrombos en COVID-19. Se ha demostrado
previamente que la NETosis desregulada causa daño pulmonar excesivo
e inmunotrombosis en respuesta a otros virus y bacterias respiratorios.73
Un estudio reciente que evaluó muestras de pulmón de autopsia para
detectar TNE informó evidencia patológica que sugiere una NETosis
desregulada en COVID-19.70
La inmunofluorescencia reveló un infiltrado de neutrófilos en
los pulmones, con numerosos Cit-H3þy MPOþneutrófilos así
como redes de ADN extracelular con Cit-H3 y MPO.70Además, el
estudio informó la co-localización de Cit-H3þneutrófilos
probablemente sometidos a NETosis con factor plaquetario 4mi
plaquetas positivas en los vasos sanguíneos pulmonares,70lo
que sugiere un posible papel de la interacción de NET y
plaquetas en la formación de microtrombos en COVID-19. Si la
inmunotrombosis excesiva por NET desencadena la agregación
plaquetaria y el estado protrombótico en COVID-19 justifica una
investigación.
Síndrome inflamatorio multisistémico en
niños
Una serie de casos recientes de niños ha identificado una
vasculopatía hiperinflamatoria asociada con COVID-19, considerada
lasíndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C).74mi77Se ha
informado que este síndrome tiene una amplia gama de
presentaciones clínicas que se superponen con la enfermedad de
Kawasaki, el síndrome de choque tóxico y el síndrome de activación
de macrófagos/linfohistiocitosis hemofagocítica. Casi todos los
pacientes con MIS-C han presentado fiebre.74mi77Se ha informado
que varios sistemas de órganos son
9
Agustina y Jones
en la mayoría de los pacientes, con los sistemas gastrointestinal
(92%), cardiovascular (80%), hematológico (76%), mucocutáneo
(74%) y respiratorio (70%) más comúnmente involucrados.74La
mayoría de los pacientes han requerido ingreso en la unidad de
cuidados intensivos para recibir tratamiento.74mi77Se ha
necesitado ventilación mecánica invasiva y no invasiva por
insuficiencia o falla respiratoria en el 20% y el 17% de los
pacientes, respectivamente.74La tasa de mortalidad de MIS-C se
ha estimado en aproximadamente 0% a 2%.74mi77
Un hallazgo importante en MIS-C ha sido la alta incidencia de
afectación cardiovascular. En informes de los Estados Unidos y
Europa, la mayoría de los pacientes tenían niveles elevados de
péptido natriurético cerebral y troponina.74mi77
Casi la mitad de los pacientes tenían hipotensión o shock cardiogénico,
lo que impulsó el apoyo vasopresor en una cuarta parte de los pacientes.
74mi77En la ecocardiografía, se identificó disfunción ventricular (fracción
de eyección <55%) en aproximadamente la mitad de los pacientes.74mi77
Aproximadamente entre el 8 % y el 21 % de los pacientes también tenían
un aneurisma de la arteria coronaria identificado en la arteria
descendente izquierda o en la arteria coronaria derecha, lo que
concuerda con una presentación de vasculitis tipo Kawasaki de MIS-C.74mi
77
Los hallazgos inmunológicos en MIS-C han sido similares a los
descritos en adultos con COVID-19 grave. Casi todos los pacientes
con MIS-C tenían múltiples marcadores de laboratorio de
inflamación, incluida una tasa elevada de sedimentación de
eritrocitos, proteína C reactiva y ferritina.74mi77El análisis de citocinas
séricas mostró niveles elevados de IL-6, IL-10 e IL-2R soluble.76Los
pacientes con MIS-C también mostraron linfopenia, incluidos niveles
reducidos de CD4þy CD8þLas células T, así como las células NK.76En
particular, la mayoría de los pacientes con MIS-C tenían serologías
SARS-CoV-2 positivas,76y la mediana del intervalo de tiempo
transcurrido entre el inicio de los síntomas de COVID-19 y el inicio
de los síntomas de MIS-C fue de 25 días.74Estos hallazgos respaldan
la hipótesis actual de que MIS-C representa un proceso
posinfeccioso del SARS-CoV-2 inmunomediado.74,76Aunque MIS-C es
una complicación rara de COVID-19, se necesitan estudios
adicionales para comprender la fisiopatología, el manejo
terapéutico y las secuelas a largo plazo de esta complicación.
Orientación terapéutica de la hiperinflamación
La evidencia de una respuesta inmune del huésped
desregulada ha impulsado la investigación de terapias
inmunomoduladoras para anular la lesión pulmonar en
COVID-19. Hay >2500 estudios de COVID-19 actualmente
registrados conensayos clínicos. gobierno, incluidos muchos
inmunomoduladores de evaluación solos o en combinación con
otros agentes. Estos ensayos clínicos deberán determinar la
etapa óptima de la enfermedad de COVID-19 en la que los
inmunomoduladores son más efectivos y seguros en pacientes
con hiperinflamación. Los ensayos clínicos publicados de
inmunomoduladores en COVID-19 se revisan en el párrafo
siguiente y la etapa de desarrollo de cada enfoque clínico, así
como los estudios aleatorios en curso, se resumen entabla 1.
10
Los corticosteroides tienen efectos inhibidores generalizados sobre el
sistema inmunitario y son eficaces para controlar los procesos
inflamatorios agudos. El ensayo RECOVERY aleatorizado, controlado y
abierto (Dexametasona en pacientes hospitalizados con Covid-19:
informe preliminar)78evaluó la eficacia del corticosteroide dexametasona
(norteZ2104) versus atención habitual (norteZ4321) en pacientes
hospitalizados con COVID-19. Se administraron 6 mg de dexametasona
una vez al día durante un máximo de 10 días. El estudio demostró una
mortalidad significativamente menor a los 28 días en pacientes
aleatorizados para recibir dexametasona frente a la atención habitual
(22,9 % frente a 25,7 %; pag <0,001).78En un análisis de subgrupos
preespecificado, la dexametasona redujo la mortalidad a los 28 días en
un 36 % en pacientes con ventilación mecánica (HRZ0,64; IC del 95 %,
0,51 a 0,81) y en un 18 % en pacientes que reciben oxígeno sin
ventilación mecánica (HRZ0,82; IC del 95%, 0,72 a 0,94), mientras que la
dexametasona no tuvo ningún beneficio en pacientes que no recibieron
asistencia respiratoria (HRZ1,19; IC del 95%, 0,91 a 1,55).78
La dexametasona también fue más efectiva en pacientes
aleatorizados para recibir tratamiento durante >7 versus -7 días
después del inicio de los síntomas de COVID-19 (pag <0,001).78La
dexametasona fue la primera terapia reportada para mejorar la
supervivencia en pacientes con COVID-19.
La identificación de la asistencia respiratoria como predictor de la
eficacia de la dexametasona ha proporcionado información sobre las
etapas de la enfermedad de COVID-19. Estudios anteriores han
demostrado que los marcadores inflamatorios siguen la progresión de la
enfermedad y el deterioro clínico en COVID-19.4,8,9,11,12,23De acuerdo con
estos hallazgos, el beneficio de la inmunosupresión con dexametasona
fue evidente solo en pacientes que requerían asistencia respiratoria, así
como en aquellos asignados al azar para recibir tratamiento durante >7
días después del inicio de los síntomas.78Estos datos sugieren que los
pacientes se encontraban en una etapa posterior de la enfermedad
dominada por inmunopatología. Por el contrario, los pacientes que no
requerían asistencia respiratoria, que probablemente no tenían una
inflamación significativa, no tuvieron ningún beneficio y una tendencia al
aumento de la tasa de mortalidad por el tratamiento con dexametasona.
78Es posible que la dexametasona haya suprimido la eliminación viral del
SARS-CoV-2 en estos pacientes. La mayoría de los pacientes sin asistencia
respiratoria tenían síntomas durante <1 semana en el momento de la
aleatorización,78que corresponde al momento de la replicación viral
máxima de SARS-CoV-2.79Se ha demostrado que el uso de
corticosteroides sistémicos afecta la eliminación viral en pacientes con
infección por SARS-MERS o SARS-CoV-1.80,81La evaluación longitudinal de
los marcadores inflamatorios y las cargas virales con el uso de
dexametasona aclarará aún más estos hallazgos en COVID-19.
La tormenta de citoquinas en pacientes con COVID-19 grave ha
llevado a la evaluación de inhibidores selectivos de citoquinas. Se ha
informado que el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado
recombinante dirigido contra las formas soluble y unida a la membrana
de IL-6R, es eficaz en el tratamiento del síndrome de liberación de
citoquinas asociado con la terapia de células T receptoras de antígenos
quiméricos.82,83Las series de casos han sugerido que tocilizumab es
efectivo en el tratamiento de COVID-19 grave, en el que los pacientes
tuvieron disminuciones rápidas
ajp.amjpathol.org-El Diario Americano de Patología
 Hiperinflamación en COVID-19

tabla 1 Terapias inmunomoduladoras candidatas seleccionadas para la COVID-19 grave

clase de drogas Razón fundamental Evidencia Clínica Estado actual

corticosteroides
Antagonistas de IL-6
Antagonistas de IL-1
inhibidores de BTK
Amplia inmunosupresión
Actividad en el síndrome de liberación de citoquinas
asociado con la terapia de células CAR T
Actividad en la activación de macrófagos
síndrome y linfohistiocitosis
hemofagocítica
Inhibe la señalización de TLR y la citocina
producción en macrófagos activados;
previene la lesión pulmonar letal en el
modelo de influenza en ratones
Ensayo RECUPERACIÓN aleatorizado y controlado El tratamiento con dexametasona ha
mostró que la dexametasona disminuyó la se ha incorporado a las Pautas de
mortalidad a los 28 días frente a la atención de tratamiento de NIH COVID-19 para
apoyo (22,9 % frente a 25,7 %) en pacientes pacientes hospitalizados que están en
hospitalizados con COVID-19; el análisis de ventilación mecánica y
subgrupos reveló una mejor supervivencia para pacientes que requieren oxigenación
los pacientes en mecánica suplementaria pero no en ventilación
ventilación (HRZ0,64; IC del 95 %, mecánica*
0,51mi0,81) y pacientes que
requieren oxigenación suplementaria
pero no ventilación mecánica
(HORAZ0,82; IC del 95 %, 0,72mi0,94), pero no
hay beneficio de supervivencia para los
pacientes que no requieren suplementario
oxigenación (HRZ1,19; IC del 95 %,
0,91mi1.55)
Limitado; retrospectivo, Ensayos controlados aleatorios en
los estudios de cohortes no aleatorios progreso (NCT04306705,
sugieren ese beneficio en casos graves NCT04346355, NCT04320615,
de COVID-19, pero se requiere NCT04331808, NCT04335071,
confirmación NCT04322773, NCT04333914,
NCT04330638)
Limitado; retrospectivo, Ensayos controlados aleatorios en
los estudios de cohortes no aleatorios progreso (NCT04341584,
sugieren ese beneficio en casos graves NCT04324021, NCT04330638)
de COVID-19, pero se requiere
confirmación
Limitado; posible beneficio sugerido Ensayos controlados aleatorios en
de una pequeña serie de casos y un progreso (NCT04375397,
estudio piloto no controlado que mostró la NCT04380688, NCT04382586)
normalización de los marcadores
inflamatorios (es decir, PCR, IL-6) y mejoró
la oxigenación con el tratamiento, pero se
requiere confirmación

Hidroxicloroquina in vitroactividad contra SARS-CoV-2; resultados inconsistentes de Autorización de uso de emergencia revocada
inhibe la señalización de TLR y la producción estudios de cohortes retrospectivos no por la FDA de EE. UU. el 15 de junio de 2020y

de citoquinas aleatorizados; Los ensayos controlados

aleatorios recientes no demostraron ningún
beneficio en pacientes con COVID-19 con
enfermedad leve/moderada o grave, así como
cuando se usan para la profilaxis posterior a
la exposición

Se puede acceder a la información detallada de cada ensayo clínico buscando el número de identificador único de NCT enwww.ensayosclinicos.gov.
*https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/corticosteroids, consultado por última vez el 19 de agosto de 2020.
yhttps://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and, consultado por última vez
el 19 de agosto de 2020.
BTK, tirosina quinasa de Bruton; CAR, receptor de antígeno quimérico; PCR, proteína C reactiva; FDA, Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos; HR: razón de riesgo; NIH,
Institutos Nacionales de Salud; RECUPERACIÓN, evaluación aleatoria de la terapia Covid-1978; TLR, receptor tipo toll.

en marcadores inflamatorios (es decir, proteína C reactiva, ferritina,
dímero D) y oxigenación mejorada (es decir, PaO2/FiO2proporción) y
el recuento de linfocitos.84mi86Dos estudios observacionales no
aleatorizados recientes recapitularon estos hallazgos y demostraron
que el tocilizumab podría mejorar la supervivencia en casos graves
de COVID-19.87,88Somers y otros87informó que el uso de tocilizumab
se asoció con una reducción del 45 % en el riesgo de muerte
versus atención de apoyo en pacientes con COVID-19 en
ventilación mecánica (HRZ0,55; IC del 95%, 0,33 a 0,90). El
uso de tocilizumab también se asoció con un mayor riesgo
de superinfecciones en esta población de pacientes con
ventilación mecánica (54 % frente a 26 %;pag <0,001),
aunque no hubo diferencia en la tasa de letalidad a los 28
días entre los pacientes que recibieron tocilizumab con y sin

El Diario Americano de Patología-ajp.amjpathol.org 11

Agustina y Jones

Figura 1 Mecanismo de enfermedad de COVID-19 grave después de la infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 principalmente
infecta a los neumocitos tipo 2 que expresan el receptor ACE2 en los alvéolos. La replicación viral activa del SARS-CoV-2 hace que la célula huésped experimente piroptosis y libere
ácidos nucleicos virales y citoquinas proinflamatorias. Estos son reconocidos por receptores de reconocimiento de patrones en neumocitos vecinos y macrófagos alveolares
residentes, que desencadenan la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, incluida la IL-1.B,IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-a,IFN-gramo,IP-10/ CXCL10, MCP-1/CCL2, MIP-1
a/CCL3 y MIP-1B/CCL4. Monocitos inflamatorios, CD4þy CD8þLuego se reclutan células T, neutrófilos y células NK en el parénquima pulmonar y el intersticio. Los macrófagos M1
clásicos derivados de monocitos y CD4þLas células T exacerban la inflamación al producir citocinas adicionales; un subconjunto profibrótico de macrófagos M2 alternativos
también se recluta en el pulmón. Se establece un circuito de retroalimentación proinflamatorio que desencadena una tormenta de citocinas circulantes y conduce al síndrome de
dificultad respiratoria aguda, shock séptico y macrófagos hemofagocíticos en los órganos reticuloendoteliales. Invasión directa de ACE2þlas células endoteliales por SARS-CoV-2
también pueden desencadenar una endotelitis en la vasculatura pulmonar. pBTK, tirosina quinasa de Bruton fosforilada.

superinfección (22 % frente a 15 %;PAGSZ0,42).87Asimismo, en
pacientes ingresados con COVID-19mineumonía relacionada,
Guaraldi et al.88informó que el uso de tocilizumab se asoció con una
reducción del 39 % en el riesgo de ventilación mecánica invasiva o
muerte versus atención de apoyo (HRZ0,61; IC del 95%, 0,40 a 0,91;
PAGSZ0,02).
Dos estudios observacionales no aleatorizados también
evaluaron la eficacia del antagonista de IL-1R anakinra para
bloquear la actividad de IL-1By señalización del inflamasoma en
pacientes con COVID-19 grave.89,90Se ha informado que Anakinra es
eficaz en pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria,
incluso cuando se desencadena por infecciones virales, así como en
sepsis en aquellos con hiperinflamación.91,92En casos graves de
COVID-19, el uso de anakinra se asoció con una rápida
reducción de la proteína C reactiva y una mejora progresiva de la función
respiratoria (es decir, PaO2/FiO2proporción).89,90Cavalli et al.89
informó una mayor supervivencia a los 21 días con el uso de anakinra frente a
la atención de apoyo (90 % frente al 56 %;PAGSZ0,009), y Huet et al.90
mostró que el uso de anakinra se asoció con una disminución del 78 %
en el riesgo de mortalidad en comparación con la atención de apoyo (HR
Z0,22; IC del 95%, 0,10 a 0,49;PAGSZ0,0002). Al igual que el antagonismo
de IL-6R con tocilizumab, el uso de anakinra también se asoció con un
mayor riesgo de infección.89,90Se están realizando estudios aleatorizados
y controlados de los beneficios clínicos de tocilizumab, anakinra y otros
inhibidores selectivos de citoquinas en casos graves de COVID-19.
La dependencia de BTK para transmitir la señalización
proinflamatoria de TLR/IL-1R en los monocitos ha llevado a la

12 ajp.amjpathol.org-El Diario Americano de Patología

 Hiperinflamación en COVID-19

consideración de los inhibidores de BTK en la anulación de la Pacientes con COVID-19, ya que la hidroxicloroquina no redujo la
tormenta de citoquinas en COVID-19. Los inhibidores de BTK están mortalidad (OMS,https://www.who.int/news-room/detail/04-07-2020-
aprobados y se usan ampliamente en pacientes con neoplasias who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavirritonavir-treatment-
malignas de células B e injertos crónicos.versus-enfermedad del arms-for-covid-19, consultado por última vez el 18 de julio de
huésped. En estos pacientes, el uso del inhibidor de BTK ibrutinib se 2020). aleatorio, revisado estudios de
asoció con niveles notablemente reducidos de citocinas y la hidroxicloroquina en pacientes con enfermedad leve o moderada
quimiocinas inflamatorias (es decir, IL-6, TNF-a,GM-CSF, IP-10/ por COVID-19, así como la profilaxis posterior a la exposición,
CXCL10, MCP-1/CCL2, MIP-1a/CCL3 y MIP-1B/CCL4) que se tampoco mostraron ningún beneficio clínico.105mi107
superponen con los elevados en plasma y BALF en pacientes graves
con COVID-19.93mi95Se informó que ibrutinib bloquea la producción
Conclusión
de citoquinas pulmonares y provoca lesiones pulmonares fatales en
un modelo murino de influenza.96Treon et al.97informó por primera
La rápida propagación de la infección por SARS-CoV-2 ha
vez un posible beneficio clínico de ibrutinib en una serie de casos de
provocado una crisis de salud pública sin precedentes en
pacientes con macroglobulinemia de Waldenström infectados con
todo el mundo. Aunque la mayoría de los casos de
COVID-19. Los resultados de un estudio piloto de otro inhibidor de
COVID-19 son asintomáticos o leves, el COVID-19 puede
BTK, acalabrutinib, se informaron posteriormente en pacientes
manifestarse como una neumonía viral grave que lleva a la
hospitalizados con COVID-19 grave (norteZ19).51Después del inicio
necesidad de ventilación mecánica o a la muerte. La historia
del tratamiento con acalabrutinib, la mayoría de los pacientes
natural de COVID-19 incluye una etapa inicial de replicación
tuvieron una normalización de los niveles de proteína C reactiva,
viral que puede ser seguida por una segunda etapa de
IL-6 y linfocitos.51Esta disminución de la inflamación se correlacionó
inmunopatología impulsada por una respuesta
con una mejor función respiratoria y oxigenación; El 73 % de los
hiperinflamatoria a la infección por SARS-CoV-2. Esta
pacientes que requerían oxigenación suplementaria fueron dados
revisión presentó la evidencia actual que indica que una
de alta con aire ambiente y el 50 % de los pacientes con ventilación
respuesta inmune innata del huésped desregulada subyace
mecánica fueron extubados.51Se están realizando estudios
al síndrome hiperinflamatorio en COVID-19; El mecanismo
aleatorizados y controlados que evalúan los inhibidores de BTK
de la enfermedad se resume en Figura 1. El síndrome
ibrutinib, acalabrutinib y zanubrutinib en casos graves de COVID-19
comparte características superpuestas con una
y se esperan los resultados.
linfohistiocitosis hemofagocítica inducida por virus, incluida
Se ha propuesto la hidroxicloroquina como tratamiento de la
la evidencia de activación de macrófagos con una tormenta
COVID-19 basándose enin vitroactividad contra el SARS-CoV-2.
de citoquinas, células NK y CD8.þDeterioro de las células T y
Aunque el mecanismo de la actividad antiviral no está bien definido,
macrófagos hemofagocíticos. Las terapias que modulan la
se ha informado que la hidroxicloroquina aumenta el pH de los
respuesta inmune pueden ser cruciales para tratar y
endosomas utilizados por el virus para ingresar a la célula e
prevenir la inmunopatología en pacientes que progresan a
interfiere con la unión viral a los receptores celulares.98También se
una enfermedad grave. Dada la naturaleza de rápida
ha demostrado actividad antiinflamatoria con hidroxicloroquina,
evolución de la pandemia de COVID-19, los estudios en los
incluida la inhibición de la señalización de TLR y la producción de
que aún no se ha completado el proceso de revisión por
citoquinas.99Los estudios observacionales no aleatorizados han
pares se discutieron aquí para presentar los datos más
informado resultados contradictorios sobre el beneficio clínico de la
recientes disponibles, pero los hallazgos deben
hidroxicloroquina en casos graves de COVID-19.100mi103Sin embargo,
interpretarse con precaución ya que las conclusiones
los resultados recientes de ensayos clínicos aleatorizados y
pueden cambiar. Se necesitan estudios futuros para
controlados han indicado que la hidroxicloroquina no es eficaz en
identificar los impulsores exactos de la inflamación
pacientes hospitalizados con COVID-19 grave.104mi107Además de la
patológica y los biomarcadores que predicen una respuesta
dexametasona, el ensayo RECUPERACIÓN también evaluó el uso de
hiperinflamatoria a la infección por SARS-CoV-2.
hidroxicloroquina (norteZ1561) versus atención habitual (norteZ
3155) en pacientes hospitalizados con COVID-19.104El estudio no
encontró diferencias en la mortalidad a los 28 días entre los Reconocimiento
pacientes asignados al azar para recibir hidroxicloroquina versus la
Agradecemos a Tyler Kalajian por generar la figura que muestra el mecanismo
atención habitual (26,8 % versus 25,0 %;PAGSZ0,18).104Además, la
de la enfermedad en casos graves de COVID-19.
hidroxicloroquina se asoció con un mayor tiempo hasta el alta
(mediana, 16 frente a 13 días) y con un mayor riesgo de ventilación
mecánica o muerte entre los pacientes que no recibían ventilación Referencias
mecánica invasiva al inicio del estudio en comparación con la
atención habitual (HRZ1,12; IC del 95%, 1,01 a 1,25).104La 1.Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi
W, Lu R, Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF , Tan W:
Organización Mundial de la Salud suspendió recientemente el
Un nuevo coronavirus de pacientes con neumonía en China, 2019.
estudio SOLIDARITY, un ensayo aleatorizado y controlado de
N Engl J Med 2020, 382:727mi733
hidroxicloroquina versus atención de apoyo en pacientes 2.Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang
hospitalizados. B, Zhu N, Bi Y, Ma X, Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z ,

El Diario Americano de Patología-ajp.amjpathol.org 13

Agustina y Jones
Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y, Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ,
Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W , Tan W:
Caracterización genómica y epidemiología del nuevo coronavirus de
2019: implicaciones para los orígenes del virus y la unión al receptor.
Lanceta 2020, 395:565mi574
3.Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al: Dinámica de transmisión
temprana en Wuhan, China, de la nueva neumonía infectada por
coronavirus. N Inglés J Med 2020, 382:1199mi1207
4.Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X,
Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W , Li H, Liu M, Xiao Y,
Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B:
Características clínicas de pacientes infectados con el nuevo
coronavirus 2019 en Wuhan, China . Lanceta 2020, 395:497mi506
5.Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al; Grupo de expertos en
tratamiento médico de China para Covid-19: características clínicas de la
enfermedad por coronavirus 2019 en China. N Engl J Med 2020, 382:
1708mi1720
6.Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, Crawford JM, McGinn T, Davidson
KW; Consorcio de investigación Northwell COVID-19: presentación de
características, comorbilidades y resultados entre 5700 pacientes
hospitalizados con COVID-19 en el área de la ciudad de Nueva York.
JAMA 2020, 323:2052mi2059
7.Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y,
Wei Y, Xia Ja, Yu T, Zhang X, Zhang L: Características
epidemiológicas y clínicas de 99 casos de Nueva neumonía por
coronavirus de 2019 en Wuhan, China: un estudio descriptivo.
Lanceta 2020, 395: 507mi513
8.Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan
L, Wei Y, Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y , Chen H, Cao B: Curso clínico y
factores de riesgo de mortalidad de pacientes adultos hospitalizados
con COVID-19 en Wuhan, China: un estudio de cohorte retrospectivo.
Lanceta 2020, 395:1054mi1062
9.Wu C, Chen X, Cai Y, Xia Ja, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L,
Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J,
Zhou X , Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J,
Song Y: Factores de riesgo asociados con el síndrome de
dificultad respiratoria aguda y muerte en pacientes con
neumonía por enfermedad por coronavirus 2019 en Wuhan,
China. JAMA Intern Med 2020, 180:934mi943
10Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ:
COVID-19: considere los síndromes de tormenta de citoquinas y la
inmunosupresión. Lanceta 2020, 395:1033mi1034
11Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J: predictores clínicos de mortalidad
por COVID-19 basados en un análisis de datos de 150 pacientes de
Wuhan, China. Medicina de Cuidados Intensivos 2020, 46:846mi848
12Del Valle DM, Kim-schulze S, Hsin-hui H, Beckmann ND, Nirenberg S,
Wang B, Lavin Y, Swartz T, Madduri D, Stock A, Marron T, Xie H,
Patel MK, van Oekelen O, Rahman A , Kovatch P, Aberg J, Schadt E,
Jagannath S, Mazumdar M, Charney A, Firpo-Betancourt A, Mendu
DR, Jhang J, Reich D, Sigel K, Cordon-Cardo C, Feldmann M, Parekh
S, Merad M, Gnjatic S: una firma de citoquinas inflamatorias ayuda
a predecir la gravedad y la supervivencia de COVID-19. Medicina
Natural 2020, 26:1636mi1643
13Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu
H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J , Wang
FS: Hallazgos patológicos de COVID-19 asociados con el
síndrome de dificultad respiratoria aguda. Lancet Respir Med
2020, 8:420mi422
14Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, Li G, Quincy Brown J, Vander Heide
RS: Patología pulmonar y cardíaca en pacientes afroamericanos
con COVID-19: una serie de autopsias de Nueva Orleans. Lancet
Respir Med 2020, 8:681mi686
15.Carsana L, Sonzogni A, Nasr A, Rossi RS, Pellegrinelli A, Zerbi P, Rech R,
Colombo R, Antinori S, Corbellino M, Galli M, Catena E, Tosoni A, Gianatti
A, Nebuloni M: Hallazgos post-mortem pulmonares en una serie de
casos de COVID-19 del norte de Italia: un estudio descriptivo de dos
centros. Lancet Infect Dis 2020, 20:1135mi1140
14
16. Bryce C, Grimes Z, Pujadas E, Ahuja S, Beasley MB, Albrecht R, et al:
Fisiopatología del SARS-CoV-2: la orientación de las células endoteliales genera
una enfermedad compleja con microangiopatía trombótica y respuesta
inmunitaria aberrante. La experiencia de la autopsia de Mount Sinai COVID-19.
medRxiv 2020. [Epub]doi:10.1016/2020.05.18.20099960
17Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, López-Guillermo A, Khamashta MA,
Bosch X: Síndrome hemofagocítico del adulto. Lanceta 2014,
383:1503mi1516
18Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T,
Laenger F, Vanstapel A, Werlein C, Stark H, Tzankov A, Li WW,
Li VW, Mentzer SJ, Jonigk D: Endotelialitis vascular pulmonar,
trombosis y angiogénesis en COVID-19. N Inglés J Med 2020,
383:120mi128
19Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R,
Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H:
Infección de células endoteliales y endotelitis en COVID-19. Lanceta
2020, 395:1417mi1418
20Monteil V, Kwon H, Prado P, Hagelkrüys A, Wimmer RA, Stahl M, Leopoldi
A, Garreta E, Hurtado del Pozo C, Prosper F, Romero JP, Wirnsberger G,
Zhang H, Slutsky AS, Conder R, Montserrat N, Mirazimi A, Penninger JM:
Inhibición de las infecciones por SARS-CoV-2 en tejidos humanos
diseñados utilizando ACE2 humano soluble de grado clínico.
Celda 2020, 181:905mi913.e7
21Bao L, Deng W, Huang B, Gao H, Liu J, Ren L, et al: La patogenicidad
del SARS-CoV-2 en ratones transgénicos hACE2. Naturaleza 2020,
583:830mi833
22Nicholls JM, Poon LLM, Lee KC, Ng WF, Lai ST, Leung CY, Chu CM, Hui
PK, Mak KL, Lim W, Yan KW, Chan KH, Tsang NC, Guan Y, Yuen KY,
Malik Peiris JS: Lung patología del síndrome respiratorio agudo
severo fatal. Lanceta 2003, 361:1773mi1778
23Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, Wang T, Zhang X,
Chen H, Yu H, Zhang X, Zhang M, Wu S, Song J, Chen T, Han M, Li S ,
Luo X, Zhao J, Ning Q: Características clínicas e inmunológicas de la
enfermedad por coronavirus grave y moderada 2019. J Clin Invest
2020, 130:2620mi2629
24Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP: La trinidad de
COVID-19: inmunidad, inflamación e intervención. Nat Rev
Inmunol 2020, 20:363mi374
25. Schifanella L, Anderson JL, Galli M, Corbellino M, Lai A, Wieking G,
Grzywacz B, Klatt NR, Haase AT, Schacker TW: replicación viral
masiva y efectos citopáticos en la neumonía temprana por
COVID-19. arXiv 2020. [epub]doi:10.1016/arXiv:2005.00004
26Zhang H, Zhou P, Wei Y, Yue H, Wang Y, Hu M, Zhang S, Cao T, Yang
C, Li M, Guo G, Chen X, Chen Y, Lei M, Liu H, Zhao J, Peng P , Wang
CY, Du R: Cambios histopatológicos e inmunotinción de SARS-CoV-2
en el pulmón de un paciente con COVID-19. Ann Intern Med 2020,
172:629mi632
27Fink SL, Cookson BT: Apoptosis, piroptosis y necrosis: descripción mecánica de
células eucariotas muertas y moribundas. Inmunología de infecciones 2005,
73:1907mi1916
28. Yang M: Piroptosis celular, un posible mecanismo patogénico de la
infección por 2019-nCoV. SSRN 2020. [Epub]doi:10.2139/ssrn.3527420
29Yap JKY, Moriyama M, Iwasaki A: Inflamasomas y piroptosis como objetivos
terapéuticos para COVID-19. J Immunol 2020, 205:307mi312
30St John AL, Rathore APS: Primeros conocimientos sobre las respuestas
inmunitarias durante la COVID-19. J Immunol 2020, 205:555mi564
31Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J, Cheng L, Li J, Wang X, Wang
F, Liu L, Amit I, Zhang S, Zhang Z: paisaje unicelular de células
inmunitarias broncoalveolares en pacientes con COVID-19. Nat
Med 2020, 26:842mi844
32.Mills CD, Kincaid K, Alt JM, Heilman MJ, Hill AM: macrófagos M-1/M-2
y el paradigma Th1/Th2. J Immunol 2000, 164:6166mi6173
33.Zhang B, Zhou X, Qiu Y, Feng F, Feng J, Jia Y, Zhu H, Hu K, Liu J, Liu Z,
Wang S, Gong Y, Zhou C, Zhu T, Cheng Y, Liu Z, Deng H , Tao F, Ren
Y, Cheng B, Gao L, Wu X, Yu L, Huang Z, Mao Z, Song Q, Zhu B,
Wang J: Características clínicas de 82 casos de muerte por
COVID-19. PLoS One 2020, 15(7):e0235458
ajp.amjpathol.org-El Diario Americano de Patología

34.Ziegler CGK, Allon SJ, Nyquist SK, Mbano IM, Miao VN, Tzouanas CN, et al; HCA Lung
Biological Network: el receptor ACE2 del SARS-CoV-2 es un gen estimulado por
interferón en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas y se detecta en
subconjuntos celulares específicos en todos los tejidos.
Celda 2020, 181:1016mi1035.e19
35.Pechkovsky DV, Goldmann T, Ludwig C, Prasse A, Vollmer E, Müller-
Quernheim J, Zissel G: Las quimiocinas agonistas CCR2 y CXCR3 se
expresan y regulan de manera diferente en células epiteliales alveolares
humanas tipo II. Respiro Respir 2005, 6:75
36.Thorley AJ, Grandolfo D, Lim E, Goldstraw P, Young A, Tetley TD: respuestas
inmunitarias innatas a ligandos bacterianos en el pulmón humano periférico:
papel de la expresión y señalización de TLR epitelial alveolar. PLoS Uno 2011,
6:e21827
37.Chuquimia OD, Petursdottir DH, Periolo N, Fernández C: Las células epiteliales
alveolares son críticas en la protección del tracto respiratorio mediante la secreción
de factores capaces de modular la actividad de los macrófagos pulmonares y
controlar directamente el crecimiento bacteriano. Inmune a las infecciones 2013,
81:381mi389
38.He L, Ding Y, Zhang Q, Che X, He Y, Shen H, Wang H, Li Z, Zhao L, Geng J,
Deng Y, Yang L, Li J, Cai J, Qiu L, Wen K, Xu X , Jiang S: Expresión de
niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en ACE2 infectado con
SARS-CoVþcélulas en pacientes con SARS: relación con la lesión
pulmonar aguda y la patogénesis del SARS. J Pathol 2006, 210: 288mi297
39.Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller
R, Jordan TX, Oishi K, Panis M, Sachs D, Wang TT, Schwartz RE, Lim
JK, Albrecht RA, tenOever BR: Desequilibrado la respuesta del
huésped al SARS-CoV-2 impulsa el desarrollo de COVID-19. Celda
2020, 181:1036mi1045.e9
40Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, Péré H,
Charbit B, Bondet V, Chenevier-Gobeaux C, Breillat P, Carlier N,
Gauzit R, Morbieu C, Pène F, Marin N, Roche N, Szwebel TA,
Merkling SH, Treluyer JM, Veyer D, Mouthon L, Blanc C, Tharaux PL,
Rozenberg F, Fischer A, Duffy D, Rieux-Laucat F, Kernéis S, Terrier B:
alteración de la actividad del interferón tipo I y respuestas
inflamatorias en pacientes graves con COVID-19. Ciencia 2020,
369:718mi724
41.Wang N, Zhan Y, Zhu L, Hou Z, Liu F, Song P, Qiu F, Wang X, Zou X, Wan D,
Qian X, Wang S, Guo Y, Yu H, Cui M, Tong G, Xu Y , Zheng Z, Lu Y, Hong P:
El estudio de cohorte multicéntrico retrospectivo muestra que la terapia
temprana con interferón se asocia con respuestas clínicas favorables en
pacientes con COVID-19. Microbio huésped celular 2020, 28:455mi
464.e2
42.Chen X, Yang X, Zheng Y, Yang Y, Xing Y, Chen Z: la proteasa similar a la
papaína del coronavirus del SARS inhibe la vía de señalización del
interferón tipo I a través de la interacción con el complejo STING-TRAF3-
TBK1. Proteína Célula 2014, 5:369mi381
43.Yang Y, Ye F, Zhu N, Wang W, Deng Y, Zhao Z, Tan W: la proteína ORF4b del
coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio inhibe la producción
de interferón tipo I a través de objetivos citoplasmáticos y nucleares.
Representante científico 2015, 5:17554
44.Lui PY, Wong LY, Fung CL, Siu KL, Yeung ML, Yuen KS, Chan CP, Woo PC,
Yuen KY, Jin DY: la proteína M del coronavirus del síndrome respiratorio
de Oriente Medio suprime la expresión de interferón tipo I mediante la
inhibición de la fosforilación dependiente de TBK1 de IRF3. Los
microbios emergentes infectan 2016, 5: e39
45.Channappanavar R, Fehr Anthony R, Vijay R, Mack M, Zhao J, Meyerholz
David K, Perlman S: El interferón tipo I desregulado y las respuestas
inflamatorias de monocitos y macrófagos causan neumonía letal en
ratones infectados con SARS-CoV. Microbio huésped celular 2016, 19:
181mi193
46.Zhou Z, Ren L, Zhang L, Zhong J, Xiao Y, Jia Z, Guo L, Yang J,
Wang C, Jiang S, Yang D, Zhang G, Li H, Chen F, Xu Y, Chen M,
Gao Z , Yang J, Dong J, Liu B, Zhang X, Wang W,
He K, Jin Q, Li M, Wang J: Respuestas inmunitarias innatas aumentadas en el
tracto respiratorio de pacientes con COVID-19. Microbio huésped celular 2020,
27:883mi890.e2
El Diario Americano de Patología-ajp.amjpathol.org
Hiperinflamación en COVID-19
47.Mo X, Jian W, Su Z, Chen M, Peng H, Peng P, Lei C, Li S, Chen R, Zhong N:
función pulmonar anormal en pacientes con COVID-19 en el momento
del alta hospitalaria. Eur Respir J 2020, 55:2001217
48.Wang Y, Dong C, Hu Y, Li C, Ren Q, Zhang X, Shi H, Zhou M: cambios
temporales de los hallazgos de la TC en 90 pacientes con neumonía por
COVID-19: un estudio longitudinal. Radiología 2020, 296:E55miE64
49.Xiong Y, Liu Y, Cao L, Wang D, Guo M, Jiang A, Guo D, Hu W, Yang J, Tang Z,
Wu H, Lin Y, Zhang M, Zhang Q, Shi M, Liu Y, Zhou Y , Lan K, Chen Y:
Características transcriptómicas del líquido de lavado broncoalveolar y
las células mononucleares de sangre periférica en pacientes con
COVID-19. Microbios emergentes infectan 2020, 9:761mi770
50Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C, Qi Y, Sun R, Tian Z, Xu X, Wei H: Las
células T patógenas y los monocitos inflamatorios provocan tormentas
inflamatorias en pacientes graves con COVID-19. Revista científica nacional
2020, 7:998mi1002
51.Roschewski M, Lionakis MS, Sharman JP, Roswarski J, Goy A, Monticelli MA,
Roshon M, Wrzesinski SH, Desai JV, Zarakas MA, Collen J, Rose KM,
Hamdy A, Izumi R, Wright GW, Chung KK, Baselga J , Staudt LM,
WilsonWH: Inhibición de la tirosina quinasa de Bruton en pacientes con
COVID-19 grave. Sci Immunol 2020, 5:eabd0110
52.Wen W, Su W, Tang H, Le W, Zhang X, Zheng Y, Liu X, Xie L, Li J, Ye J, Dong L, Cui
X, Miao Y, Wang D, Dong J, Xiao C, Chen W , Wang H: Perfil de células
inmunitarias de pacientes con COVID-19 en la etapa de recuperación mediante
secuenciación unicelular. Descubrimiento celular 2020, 6:31
53.Ong EZ, Chan YFZ, Leong WY, Lee NMY, Kalimuddin S, Haja Mohideen SM,
Chan KS, Tan AT, Bertoletti A, Ooi EE, Low JGH: una respuesta
inmunitaria dinámica da forma a la progresión de la COVID-19. Microbio
huésped celular 2020, 27:879mi882.e2
54.Guo C, Li B, Ma H, Wang X, Cai P, Yu Q, Zhu L, Jin L, Jiang C, Fang J, Liu
Q, Zong D, Zhang W, Lu Y, Li K, Gao X, Fu B , Liu L, Ma X, Weng J,
Wei H, Jin T, Lin J, Qu K: El análisis unicelular de pacientes graves
con COVID-19 revela una tormenta inflamatoria impulsada por
monocitos atenuada por tocilizumab. Nat Comun 2020, 11:3924
55.Page TH, Urbaniak AM, Espirito Santo AI, Danks L, Smallie T, Williams LM,
Horwood NJ: La tirosina quinasa de Bruton regula la transcripción de
TNF inducida por TLR7/8 a través del reclutamiento del factor nuclear-
[kappa]B. Biochem Biophys Res Común 2018, 499:260mi266
56.Ito M, Shichita T, Okada M, Komine R, Noguchi Y, Yoshimura A, Morita R:
La tirosina quinasa de Bruton es esencial para la activación del
inflamasoma NLRP3 y contribuye a la lesión cerebral isquémica. Nat
Commun 2015, 6:7360
57.Bittner ZA, Liu X, Dickhöfer S, Kalbacher H, Bosch K, Andreeva L,
Marcu A, Stevanovic S, Mangan M, Düwell P, Lovotti M, Herster F,
Löffler MW, Shankar S, Tapia-Abellán A, Wolz OO, Schilling NA,
Kümmerle-Deschner J, Wagner S, Delor A, Grimbacher B, Wu H,
Latz E, Weber ANR: BTK opera un interruptor de fosfotirosina para
regular la actividad del inflamasoma NLRP3. bioRxiv 2019:864702
58.Akira S, Uematsu S, Takeuchi O: Reconocimiento de patógenos e inmunidad
innata. Célula 2006, 124:783mi801
59.Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS,
Heise MT: MyD88 es necesario para la protección contra la infección letal
con un SARS-CoV adaptado a ratones. PLoS Pathog 2008, 4: e1000240
60Wilk AJ, Rustagi A, Zhao NQ, Roque J, Martínez-Colón GJ,
McKechnie JL, Ivison GT, Ranganath T, Vergara R, Hollis T,
Simpson LJ, Grant P, Subramanian A, Rogers AJ, Blish CA: A
single- Atlas celular de la respuesta inmune periférica en
pacientes con COVID-19 grave. Nat Med 2020, 26:1070mi1076
61.Zheng M, Gao Y, Wang G, Song G, Liu S, Sun D, Xu Y, Tian Z:
Agotamiento funcional de los linfocitos antivirales en pacientes con
COVID-19. Cell Mol Immunol 2020, 17:533mi535
62.Wang F, Nie J, Wang H, Zhao Q, Xiong Y, Deng L, Song S, Ma Z, Mo P,
Zhang Y: Características de la alteración del subconjunto de linfocitos
periféricos en la neumonía por COVID-19. J Infect Dis 2020, 221: 1762mi
1769
63.Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, Akinosoglou K,
Antoniadou A, Antonakos N, Damoraki G, Gkavogianni T,
15
Agustina y Jones
Adami ME, Katsaounou P, Ntaganou M, Kyriakopoulou M,
Dimopoulos G, Koutsodimitropoulos I, Velissaris D, Koufargyris P,
Karageorgos A, Katrini K, Lekakis V, Lupse M, Kotsaki A, Renieris G,
Theodoulou D, Panou V, Koukaki E , Koulouris N, Gogos C,
Koutsoukou A: Desregulación inmunitaria compleja en pacientes
con COVID-19 con insuficiencia respiratoria grave. Microbio
huésped celular 2020, 27:992mi1000.e3
64.McKechnie JL, Blish CA: El sistema inmunitario innato: ¿luchar en el frente
o avivar las llamas de la COVID-19? Microbio huésped celular 2020,
27:863mi869
sesenta y cinco.Carlin LE, Hemann EA, Zacharias ZR, Heusel JW, Legge KL: El
reclutamiento de células asesinas naturales en el pulmón durante la infección
por el virus de la influenza A depende de CXCR3, CCR5 y la dosis de exposición
al virus. Front Immunol 2018, 9:781
66.Cifaldi L, Prencipe G, Caiello I, Bracaglia C, Locatelli F, De Benedetti F,
Strippoli R: Inhibición de la citotoxicidad de las células asesinas
naturales por IL-6: implicaciones para la patogénesis del síndrome de
activación de macrófagos. Artritis Rheumatol 2015, 67:3037mi3046
67.Ivagnès A, Messaoudene M, Stoll G, Routy B, Fluckiger A, Yamazaki T,
Iribarren K, Duong CPM, Fend L, Caignard A, Cremer I, LeCesne A,
Adam J, Honoré C, Mir O, Chaigneau L, Berger A , Validire P,
Christidis C, Brun-Ly VL, Smyth MJ, Mariette X, Salomon BL,
Kroemer G, Rusakiewicz S, Zitvogel L: TNFR2/BIRC3-TRAF1 vía de
señalización como un nuevo punto de control inmunitario de
células NK en el cáncer. Oncoinmunología 2018, 7:e1386826
68.Vabret N, Britton GJ, Gruber C, Hegde S, Kim J, Kuksin M, et al; Proyecto de
Revisión de Inmunología del Sinaí: Inmunología de COVID-19: estado
actual de la ciencia. Inmunidad 2020, 52:910mi941
69. Chen Y, Feng Z, Diao B, Wang R, Wang G, Wang C, Tan Y, Liu L, Wang C,
Liu Y, Liu Y, Yuan Z, Ren L, Wu Y: El nuevo síndrome respiratorio agudo
severo el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) diezma directamente los bazos y
los ganglios linfáticos humanos. medRxiv 2020. [Epub]
doi:10.1101/2020.03.27.20045427
70.Middleton EA, He XY, Denorme F, Campbell RA, Ng D, Salvatore SP,
Mostyka M, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk AC, Loda M, Cody MJ,
Manne BK, Portier I, Harris E, Petrey AC, Beswick EJ, Caulin AF,
Iovino A, Abegglen LM, Weyrich AS, Rondina MT, Egeblad M,
Schiffman JD, Yost CC: Las trampas extracelulares de neutrófilos
contribuyen a la inmunotrombosis en el síndrome de dificultad
respiratoria aguda por COVID-19. Sangre 2020, 136:1169mi1179
71.Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA, Blair C, Weber A,
Barnes BJ, Egeblad M, Woods RJ, Kanthi Y, Knight JS: Trampas
extracelulares de neutrófilos en COVID-19. Perspectivas de la JCI 2020,
5:e138999
72.Barnes BJ, Adrover JM, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk A, Cools-Lartigue J,
Crawford JM, Daßler-Plenker J, Guerci P, Huynh C, Knight JS, Loda
M, Looney MR, McAllister F, Rayes R, Renaud S , Rousseau S,
Salvatore S, Schwartz RE, Spicer JD, Yost CC, Weber A, Zuo Y,
Egeblad M: Orientación de los posibles impulsores de COVID-19:
trampas extracelulares de neutrófilos. J Exp Med 2020, 217:
e20200652
73.Porto BN, Stein RT: Trampas extracelulares de neutrófilos en enfermedades
pulmonares: ¿demasiado de algo bueno? Front Immunol 2016, 7:311
74.Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et
al; Superación de los investigadores de COVID-19; Equipo de respuesta
al COVID-19 de los CDC: Síndrome inflamatorio multisistémico en niños
y adolescentes de los ESTADOS UNIDOS. N Inglés J Med 2020, 383:334mi
346
75.Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, Rosenthal EM, Muse A, Rowlands J,
Barranco MA, Maxted AM, Rosenberg ES, Easton D, Udo T, Kumar J,
Pulver W, Smith L, Hutton B, Blog D, Zucker H : Síndrome
inflamatorio multisistémico en niños del estado de Nueva York.
N Inglés J Med 2020, 383:347mi358
76.Lee PY, Day-Lewis M, Henderson LA, Friedman K, Lo J, Roberts
JE, Lo MS, Platt CD, Chou J, Hoyt KJ, Baker AL, Banzon T, Chang
MH, Cohen E, de Ferranti S, Dionne A , Habiballah S, Halyabar
O, Hausmann JS, Hazen M, Janssen E, Meidan E,
dieciséis
Nelson RW, Nguyen AA, Sundel RP, Dedeoglu F, Nigrovic PA, Newburger
JW, Son MBF: características clínicas e inmunológicas distintas del
síndrome inflamatorio multisistémico inducido por SARS-COV-2 en
niños. J Clin Invest 2020, 130:5942mi5950
77.Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M,
Bonanomi E, D'Antiga L: Un brote de enfermedad grave similar a
Kawasaki en el epicentro italiano de la epidemia de SARS-CoV-2:
una cohorte observacional estudio. Lanceta 2020, 395:1771mi1778
78. The RECOVERY Collaborative Group: Dexametasona en pacientes
hospitalizados con Covid-19: informe preliminar. N Engl J Med 2020.
[Epub antes de la impresión]doi:10.1056/NEJMoa2021436
79.Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller
MA, Niemeyer D, Jones TC, Vollmar P, Rothe C, Hoelscher M,
Bleicker T, Brünink S, Schneider J, Ehmann R, Zwirglmaier K,
Drosten C , Wendtner C: Evaluación virológica de pacientes
hospitalizados con COVID-2019. Naturaleza 2020, 581:465mi469
80.Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA,
Hussein MA, Jose J, Pinto R, Al-Omari A, Kharaba A, Almotairi A,
Khatib KA, Alraddadi B, Shalhoub S, Abdulmomen A, Qushmaq I,
Mady A, Solaiman O, Al-Aithan AM, Al-Raddadi R, Ragab A, Balkhy
HH, Harthy AA, Deeb AM, Mutairi HA, Al-Dawood A, Merson L,
Hayden FG, Fowler RA: Terapia con corticosteroides para pacientes
críticos con síndrome respiratorio de Oriente Medio. Am J Respir
Crit Care Med 2018, 197:757mi767
81.Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, Ng EKO, Wu A, Chiu RWK, Wong VWS, Chan
PKS, Wong KT, Wong E, Cockram CS, Tam JS, Sung JJY, Lo YMD: Efectos
del tratamiento temprano con corticosteroides en el plasma
Concentraciones de ARN de coronavirus asociadas al SARS en pacientes
adultos. J Clin Virol 2004, 31:304mi309
82.Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE,
Nichols KE, Suppa EK, Kalos M, Berg RA, Fitzgerald JC, Aplenc R, Gore L,
Grupp SA: Síndrome de liberación de citoquinas después del tratamiento
con blinatumomab relacionado con activación anormal de macrófagos y
mejora con terapia dirigida por citocinas. Sangre 2013, 121: 5154mi5157
83.Maude SL, Frey N, Shaw PA, Aplenc R, Barrett DM, Bunin NJ, Chew A,
Gonzalez VE, Zheng Z, Lacey SF, Mahnke YD, Melenhorst JJ,
Rheingold SR, Shen A, Teachey DT, Levine BL, June CH , Porter DL,
Grupp SA: Células T receptoras de antígenos quiméricos para
remisiones sostenidas en la leucemia. N Engl J Med 2014, 371: 1507
mi1517
84.Xu X, Han M, Li T, Sun W, Wang D, Fu B, Zhou Y, Zheng X, Yang Y, Li X,
Zhang X, Pan A, Wei H: tratamiento eficaz de pacientes graves con
COVID-19 con tocilizumab. Proc Natl Acad Sci USA 2020, 117:10970
mi10975
85.Sciascia S, Aprà F, Baffa A, Baldovino S, Boaro D, Boero R, Bonora S,
Calcagno A, Cecchi I, Cinnirella G, Converso M, Cozzi M, Crosasso P, De
Iaco F, Di Perri G, Eandi M, Fenoglio R, Giusti M, Imperiale D, Imperiale
G, Livigni S, Manno E, Massara C, Milone V, Natale G, Navarra M, Oddone
V, Osella S, Piccioni P, Radin M, Roccatello D, Rossi D: posible piloto
estudio multicéntrico abierto de un solo brazo sobre el uso no indicado
en la etiqueta de tocilizumab en pacientes con COVID-19 grave. Clin Exp
Reumatol 2020, 38:529mi532
86.Luo P, Liu Y, Qiu L, Liu X, Liu D, Li J: Tratamiento con tocilizumab en
COVID-19: experiencia en un solo centro. J Med Virol 2020, 92: 814
mi818
87. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, Golob JL, Gandhi TN, Wang L,
Zhou N, Petty LA, Baang JH, Dillman NO, Frame D, Gregg KS, Kaul
DR, Nagel J, Patel TS, Zhou S, Lauring AS, Hanauer DA, Martin E,
Sharma P, Fung CM, Pogue JM: Tocilizumab para el tratamiento de
pacientes con ventilación mecánica con COVID-19.
Clin Infect Dis 2020. [Epub antes de la impresión]doi:10.1093/cid/ciaa954
88.Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, Milic J, Tonelli R, Menozzi
M, Franceschini E, Cuomo G, Orlando G, Borghi V, Santoro A, Di
Gaetano M, Puzzolante C, Carli F, Bedini A, Corradi L , Fantini R,
Castaniere I, Tabbì L, Girardis M, Tedeschi S, Giannella M,
Bartoletti M, Pascale R, Dolci G, Brugioni L,
ajp.amjpathol.org-El Diario Americano de Patología

Pietrangelo A, Cossarizza A, Pea F, Clini E, Salvarani C, Massari M, Viale
PL, Mussini C: Tocilizumab en pacientes con COVID-19 grave: un estudio
de cohorte retrospectivo. Lancet Rheumatol 2020, 2:e474mie484
89.Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, Della-Torre E, Ripa M, Canetti
D, Oltolini C, Castiglioni B, Tassan Din C, Boffini N, Tomelleri A,
Farina N, Ruggeri A, Rovere-Querini P, Di Lucca G, Martinenghi S,
Scotti R, Tresoldi M, Ciceri F, Landoni G, Zangrillo A, Scarpellini P,
Dagna L: bloqueo de interleucina-1 con dosis altas de anakinra en
pacientes con COVID-19, síndrome de dificultad respiratoria aguda
e hiperinflamación: un estudio de cohorte retrospectivo. Lancet
Rheumatol 2020, 2:e325mie331
90.Huet T, Beaussier H, Voisin O, Jouveshomme S, Dauriat G, Lazareth I,
Sacco E, Naccache JM, Bézie Y, Laplanche S, Le Berre A, Le Pavec J,
Salmeron S, Emmerich J, Mourad JJ, Chatellier G, Hayem G: Anakinra
para formas graves de COVID-19: un estudio de cohorte. Lancet
Reumatol 2020, 2:e393mie400
91.Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silenciar la
tormenta de citocinas: el uso de anakinra intravenosa en la
linfohistiocitosis hemofagocítica o el síndrome de activación de
macrófagos. Lancet Rheumatol 2020, 2:e358mie367
92.Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, Amdur RL, Zhao H, Dinarello CA, Cron RQ,
Opal SM: el bloqueo del receptor de interleucina-1 se asocia con una
mortalidad reducida en pacientes con sepsis con características del síndrome
de activación de macrófagos: reanálisis de una fase III previa prueba.
Crit Care Med 2016, 44:275mi281
93.Niemann CU, Herman SEM, Maric I, Gomez-Rodriguez J, Biancotto A,
Chang BY, Martyr S, Stetler-Stevenson M, Yuan CM, Calvo KR, Braylan RC,
Valdez J, Lee YS, Wong DH, Jones J, Sun C, Marti GE, Farooqui MZH,
Wiestner A: Interrupción de las interacciones tumor-microambiente de
la leucemia linfocítica crónica in vivo por los hallazgos de ibrutinib de un
estudio de fase II iniciado por un investigador. Clin Cancer Res 2016,
22:1572mi1582
94.Vos JM, Tsakmaklis N, Patterson CJ, Meid K, Castillo JJ, Brodsky P, Ganz T,
Pals ST, Kersten MJ, Xu L, Yang G, Treon SP, Hunter ZR: los niveles de
CXCL13 están elevados en pacientes con macroglobulinemia de
Waldenström y predicen una respuesta importante a ibrutinib.
Hematológica 2017, 102:e452mie455
95.Miklos D, Cutler CS, Arora M, Waller EK, Jagasia M, Pusic I, Flowers ME,
Logan AC, Nakamura R, Blazar BR, Li Y, Chang S, Lal I, Dubovsky J, James
DF, Styles L, Jaglowski S : Ibrutinib para la enfermedad crónica de injerto
contra huésped después del fracaso de la terapia previa. Sangre 2017,
130:2243mi2250
96.Florence JM, Krupa A, Booshehri LM, Davis SA, Matthay MA, Kurdowska AK: La
inhibición de la tirosina quinasa de Bruton rescata a los ratones de una lesión
pulmonar aguda letal inducida por la influenza. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 2018, 315:L52miL58
97.Treon SP, Castillo JJ, Skarbnik AP, Soumerai JD, Ghobrial IM, Guerrera ML,
Meid K, Yang G: El inhibidor de BTK ibrutinib puede proteger contra la
lesión pulmonar en pacientes infectados con COVID-19. Sangre 2020,
135:1912mi1915
98.Fantini J, Chahinian H, Yahi N: Efecto antiviral sinérgico de la hidroxicloroquina y
la azitromicina en combinación contra el SARS-CoV-2: lo que revelan los
estudios de dinámica molecular de las interacciones virus-huésped. Agentes
antimicrobianos Int J 2020, 56:106020
99Schrezenmeier E, Dörner T: Mecanismos de acción de la hidroxicloroquina
y la cloroquina: implicaciones para la reumatología. Nat Rev Rheumatol
2020, 16:155mi166
El Diario Americano de Patología-ajp.amjpathol.org
Hiperinflamación en COVID-19
100.Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B,
Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Tissot Dupont H, Honoré S, Colson
P, Chabrière E, La Scola B, Rolain JM, Brouqui P, Raoult D:
Hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID-19:
resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorizado. En t
J Agentes antimicrobianos 2020, 56:105949
101.Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, Jacobsen G, Wang DD,
Huitsing K, et al; Grupo de trabajo Henry Ford COVID-19:
tratamiento con hidroxicloroquina, azitromicina y combinación
en pacientes hospitalizados con COVID-19. Int J Infect Dis 2020,
97: 396mi403
102.Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, Labella
A, Manson DK, Kubin C, Barr RG, Sobieszczyk ME, Schluger NW:
Estudio observacional de hidroxicloroquina en pacientes
hospitalizados con Covid-19. N Engl J Med 2020, 382: 2411mi
2418
103.Mahévas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, Fois
E, Lepeule R, Szwebel TA, Lescure FX, Schlemmer F, Matignon M,
Khellaf M, Crickx E, Terrier B, Morbieu C, Legendre P , Dang J,
Schoindre Y, Pawlotsky JM, Michel M, Perrodeau E, Carlier N, Roche
N, de Lastours V, Ourghanlian C, Kerneis S, Ménager P, Mouthon L,
Audureau E, Ravaud P, Godeau B, Gallien S, Costedoat-Chalumeau
N: Eficacia clínica de la hidroxicloroquina en pacientes con
neumonía por COVID-19 que requieren oxígeno: estudio
observacional comparativo utilizando datos de atención de rutina.
BMJ 2020, 369:m1844
104. Horby P, Mafham M, Linsell L, Bell JL, Staplin N, Emberson JR,
Wiselka M, Ustianowski A, Elmahi E, Prudon B, Whitehouse A,
Felton T, Williams J, Faccenda J, Underwood J, Baillie JK, Chappell L,
Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Lim WS, Montgomery A, Rowan K,
Tarning J, Watson JA, White NJ, Juszczak E, Haynes R, Landray MJ;
Grupo Colaborativo RECUPERACIÓN: Efecto de la hidroxicloroquina
en pacientes hospitalizados con COVID-19: resultados preliminares
de un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado. medRxiv
2020 [Epub] doi:10.1101/2020.07.15.20151852
105.Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum
A, Damiani LP, Marcadenti A, Kawano-Dourado L, Lisboa T,
Junqueira DLM, de Barros e Silva PGM, Tramujas L, Abreu-Silva EO,
Laranjeira LN, Soares AT, Echenique LS, Pereira AJ, Freitas FGR,
Gebara OCE, Dantas VCS, Furtado RHM, Milan EP, Golin NA,
Cardoso FF, Maia IS, Hoffmann Filho CR, Kormann APM, Amazonas
RB, Bocchi de Oliveira MF, Serpa-Neto A, Falavigna M, Lopes RD,
Machado FR, Berwanger O: Hidroxicloroquina con o sin
azitromicina en pacientes con Covid-19 de leve a moderado. N
Inglés J Med 2020, 383:2041mi2052
106. Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, Tebe C, Peñafiel J, Tobias A, et al;
Grupo de Investigación BCN PEP-CoV-2: Hidroxicloroquina para el
tratamiento precoz de adultos con Covid-19 leve: un ensayo controlado
aleatorizado. Clin Infect Dis 2020. [Epub antes de la impresión]doi:10.
1093/cid/ciaa09
107.Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM,
Okafor EC, Skipper CP, Nascene AA, Nicol MR, Abassi M, Engen NW,
Cheng MP, LaBar D, Lother SA, MacKenzie LJ, Drobot G, Marten N ,
Zarychanski R, Kelly LE, Schwartz IS, McDonald EG, Rajasingham R,
Lee TC, Hullsiek KH: un ensayo aleatorio de hidroxicloroquina como
profilaxis posterior a la exposición para COVID-19. N Inglés J Med
2020, 383:517mi525
17