UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
UNIDAD DIDÁCATICA DE INMUNOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA MÉDICA
TERCER AÑO

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Dr. Mario Roberto Pinto

El Complemento es un mecanismo de defensa que forma parte de la Inmunidad

Innata. Debe su nombre a que complementa la acción de los anticuerpos como un
mecanismo efector. Tiene 3 funciones fisiológicas principales.
1. Mecanismo de defensa contra las infecciones por bacterias biogénicas.
2. Puente que interrelaciona las inmunidades innata y adaptativa o específica
3. Participación importante en la eliminación de complejos inmunes y
productos de las lesiones inflamatorias.

Tiene aproximadamente 30 proteínas en el suero y en las superficies celulares. Sus

componentes generalmente pertenecen a las globulinas Alfa, beta y muy raramente a
las Gamma, constituyen el 15% de la fracción globulina del plasma. Tiene 3 vías de
activación.
1. Vía clásica
2. Vía alterna o de la properdina
3. Vía de las lectinas

En esta revisión se hace énfasis principalmente en su actividad biológica, en su

regulación y su participación en algunas enfermedades autoinmunes.

NOMEMCLATURA
Para la fácil comprensión del Sistema del Complemento, existe una nomenclatura
particular, la cual es aceptada internacionalmente. A los componentes del
complemento de la vía clásica se les nombra con una C mayúscula y se les agrega a
la derecha un número del 1 al 9. Si los componentes son fragmentados durante su
activación, entonces se les agregará una letra minúscula en orden alfabético. Ejemplo:
C3a, C3b. Si estos volvieran a fragmentarse, se continuaría con la c, dg, etc.

Con la excepción del C1, cuyos tres subcomponentes: C1q, C1r, C1s, están activados,
se agrega una barra de arriba del mismo, ejemplo: C1

Para los componentes de vía alterna se utilizan letras mayúsculas, estas son B, D y P
si estos tienen fragmentación, se les agregará una letra minúscula así: Ba, Bb, etc.

Los componentes de la vía de las elctinas son: MBL (Lectina de unión amananos) y
MASP 1, 2 y 3 (serin proteasa relacionada a MBL).

I. VIA CLÁSICA
Activación: Se inicia cuando se une el C1 a complejos inmunes formados por
inmunoglobulinas G 1, 2 o 3 y M con sus antígenos correspondientes o por sustancias
como la proteína C reactiva, lectinas que se unen a la manosa y la proteína A del
Staphylococcus aureus. La fracción C1s del complejo C1 que tiene actividad de
enzima esterasa actúa sobre dos sustratos al mismo tiempo el C4 y el C2 formando el
complejo C4bC2a o más simple, complejo C42 que se convierte en la convertasa del
C3, esta parte de la activación es importante, pues hay una ampliación en este
momento, pocos complejos C42 activan gran cantidad de C3, el cual es fragmentado
en C3a y C3b. El C3b recién formado se puede unir al complejo C42 y forma el
complejo C42 3b el cual es el C5 convertasa que ataca al C5 fragmentado en C5a y
C5b, el cual fácilmente se une a los componentes C6, C7, C8 y C9 se llama sistema
de ataque a la membrana y es común en las dos vías.

ACTIVACIÓN DE LA VÍA CLÁSICA

Activadores

C1 C1
C2b

C4 C2

C4a C3a

C42 C3 C3b C42C3b

C5 C5a

C6-C7-C8-C9

Lisis

II. VÍA ALTERNA O DE LA PROPERDINA

Activación: Esta vía generalmente no necesita la presencia de complejos inmunes
para activarse y parece ser que normalmente por diversas causas se fragmentan
pequeñas cantidades de C3 y las sustancias que activan esta vía o aceleran el
rompimiento de C3 o bien estabilizan los compuestos como el C3bBb que se forman,
evitando o disminuyendo la afinidad de este compuesto para los inactivadotes. Al
romperse el C3 se forma el C3b el cual se une al factor B y forma un complejo C3Bb y
entonces actúa otro factor de la vía alterna que se denomina D, que se encuentra en
forma activa en el plasma, rompiendo en B el complejo, formando el Ba y el complejo
C3bBb que es la convertasa del C3 por la vía alterna. Este complejo normalmente
rompe muchas moléculas de C3 convirtiéndose en un amplificador de la activación por
la vía alterna.

Pero si el compuesto C3bBb encuentra C3b libre, se une a el formando el compuesto

C3bBbC3b que es la convertasa de C5 por la vía alterna y después sigue el mismo
proceso de ataque a la membrana que en vía clásica. El papel que juega la Properdina
es estabilizar el complejo C3bBb.
 ACTIVACIÓN VÍA ALTERNA

Activadores

Plasmita-Trombina
Enzimas Bacterianas – Enzimas Lisosómicas

C3 C3a

C3bBbC3b C3b + C3bBb C3b

C5a

C5 B D

C6-C7-C8-6 C9

Lisis

III. ACTIVACIÓN VÍA DE LAS LECTINAS

Las lectinas son glicoproteínas producidas por diversas células animales y vegetales.
Las lectinas tipo C son especialmente abundantes entre los mamíferos; en el ser
humano existen varias, entre las más importantes están: la proteína ligada a la
Manosa (MBP), que se produce especialmente en los hepatocitos y macrófagos, pero
que también la poseen los polimorfoncleares neutrófilos y se encuentra libre en el
suero en pequeñas cantidades. Tiene forma de una flor, el tallo alargado con tres
cadenas polipéptidas parecidas al colágeno y la cabeza donde residen tres sitios de
unión para los carbohidratos como: Manosa y N-acetilglucosamina de bacterias,
hongos y virus; al unirse a su blanco, expone receptores para tres proteínas con
actividad enzimática serina proteasas que se encuentran libres en el plasma y son la
MASP-1, MASP-2 y MASP-3. La MASP-2 (Serin Proteasas asociada a MBP-2) unida a
la MBP, ataca enzimáticamente a los factores C4 y C2 del complemento en forma
similar a C1r y C1s rompiéndola en C4a y C4b, C2a y C2b, formándose el compuesto
C4b-C2a que es la convertasa de C3 por la vía clásica y continúa la activación del
Complemento.

La MASP-1 cuando se une a MBP tiene como sustrato al C3 y lo rompe en C3a y C3b
iniciando la activación del Complemento como si fuera la vía alterna, el MASP-3 se
cree que es similar al MASP-1. Sus iniciadores son la proteína inhibidora del C4 y los
factores H e I.
IV. REGULACIÓN DEL COMPLEMENTO

Existen varios mecanismos de control en la regulación del sistema del Complemento,

pero se pueden dividir en dos:
 Proteínas en el plasma
 Proteínas que forman parte de las membranas celulares

Entre las primeras están:

Inhibidor del C1: Esta proteína inactiva la enzima serina del C1 que son el C1r y C1s
activador, evitando que actúen sobre los sustratos que son el C4 y C2, cuando la
activación es pequeña o espontánea. Su deficiencia produce la enfermedad “Edema
Angioneurótico heredofamilar”, cuya sintomatología es causada por la fracción del
complemento C2b.

C4BP: Es un inhibidor de C4b, actá como cofactor del rompimiento e inactivación por
el factor I.

Factor H: Actúa como cofactor en la escisión del C3b, pues tiene gran afinidad al que
se une, permitiendo que el factor lo rompa proteolíticamente.

Factor I: Rompe por proteolisis el C3b y C4b utilizando cofactores, como factor H,
C4BP, Proteína de cofactor de membrana (MCP) o CR1.

Proteína S: Llamada también Vitronectina. Se une al complejo C5b-7, evitando que

puedan unirse al complejo el C8 y C9 y formen el complejo de ataque a la membrana,
pues evita la inserción del mismo a la membrana celular.

Inactivadotes de C5a, C3a y C4a: Es un carboxipeptidasa B, que elimina el

aminoácido arginina final que es común en estas moléculas inactivándolas.
PROTEÍNAS INACTIVADORES QUE FORMAN PARTE DE LA MEMBRANA
CELULAR
Proteína Cofactor de la Membrana (PCM): Se encuentra en todas las células del
organismo, excepto en los eritrocitos. Se une al C4b y al C3b exponiéndolos al ataque
proteolítico del factor I.

Factor acelerador del Declive (FAD): Lo poseen casi todas las células sanguíneas,
las endoteliales y epiteliales. Acelera la disolución de las convertasas de la vía clásica
y alterna, (C4b – C2a y C3b – Bb).

CD59 (Inhibidor de la lisis): Es una proteína protectora que tienen las células del
organismo, que evitan que pequeñas cantidades de C9 se unan a C8 y provoquen la
lisis de células vecinas a la activación del complemento.

V. ACTIVIDAD BIOLÓGICA DEL COMPLEMENTO

El Complemento es el principal mecanismo humoral efector que se encuentra en el
plasma humano, es responsable de la eliminación de antígenos extraños a través de
eliminar los complejos inmunes y células apoptósicas. Pero este poderoso sistema
efector puede también provocar daño en tejidos vecinos. A continuación analizaremos
sus principales actividades biológicas conocidas.

a. Reacciones de Adherencia:
La más importante de estas actividades es mediada por el C3b,
producido por la vía clásica o por la vía alterna, las partículas unidas al
C3b y sus productos de degradación interaccionan con grupo de
determinadas células. El C3b tiene un receptor en los fagotitos
polimorfonucleares y en los fagotitos mononucleares, lo cual le permite
establecer un puente de unión entre el antígeno y la célula fagocítica, la
cual inicia rápidamente el engolfamiento del antígeno, esta facilitación
de la fagocitosis es a lo que se le conoce como opsonización. Otras
células que tienen receptor para C3b son los eritrocitos, los linfocitos T y
B y los podocitos glomerulares, aunque su efecto y significancia
biológica no se conoce todavía bien.

Otras fracciones del complemento que pueden producir reacciones de

adherencia son el C5b y C3dg y pueden actuar menos eficientemente
como opsoninas. También existe adherencia a receptores específicos
de superficies celulares entre los que están C3b, C3bi y C3bd, C4b

RECEPTORES PARA FRACCIONES DEL COMPLEMENTO

Receptor Células Fracciones

CR1 Neutrófilos, monocitos, eosinófilos,
Eritrocitos, linfocitos T y células C3b y C4b
dendríticas del folículo.
CR2 Linfocitos B, células epiteliales de
nasofaringe y células dendríticas C3bi y C3dg
del folículo.
CR3 (Mac1) Neutrófilos, monocitos, mastocitos, C3bi
y células NK.
CR4 Neutrófilos, monocitos y plaquetas. C3bi y C3dg
b. Anafilatoxinas:
C4a, C3a y C5a son las fracciones del complemento que actualmente
se consideran como anafilatoxinas y estas tienen receptores en los
mastocitos y en los basófilos produciendo en los mismos la liberación de
los mediadores químicos y es principalmente a través de la histamina
que se produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular y
contracción del músculo liso en los tejidos vecinos, donde se activa el
complemento. El C4a se ha encontrado que estimula los mismos
receptores que el C3a en el mastocito, pero que necesita
sustancialmente muchas más moléculas para producir el mismo
estímulo, por lo que su papel parece no ser fisiológicamente relevante.

Inhibidores de las anafilatoxinas son la carboxipeptidasa B que existe

activada normalmente en el plasma, rompe el aminoácido termial de
C3a, C5a y C4a que es una arginina perdiendo su actividad biológica.

c. Factores Quimiotácticos:
En la activación del complemento se liberan factores quimiotácticos para
células fagocíticas, atrayéndolas en una forma unidireccional hacia el
lugar de la activación. La principal fracción quimiotáctica del
complemento es el C5a, teniendo receptores en los neutrófilos y en los
monocitos-macrófagos en los cuales además del efecto quimiotáctico
produce en ellos un aumento en la adherencia a superficies.
Otros factores quimiotácticos, pero de menor intensidad son el Ba y el
Complejo C567, este último al parecer ha perdido importancia biológica
como factor quimiotáctico.

d. Factor Movilizador de los Neutrófilos:

El C3e es un péptido derivado del fragmento C3c por enzimas
proteolíticas desconocidas. Este péptido causa leucocitosis cuando es
inyectado en conejos y puede de esta manera contribuir al aumento en
el número de neutrófilos en los sitios de inflamación. El aumento de los
neutrófilos se produce a nivel de la médula ósea. La unión específica del
C3e a los neutrófilos ha sido reportada, sugiriéndose la existencia de
receptores en estas células que pueden estas envueltas en esta
respuesta biológica.

e. Modulador en la respuesta de Anticuerpos:

Se ha demostrado recientemente que el C3a es un potente supresor de
la respuesta inmune humoral específica humana. Esta capacidad
inmunosupresora, se pierde al perder el aminoácido arginina Terminal.
Las fracciones C3bi y el C3dg se unen al receptor del Complemento
CR2 que se encuentra en la membrana de los linfocitos B, estimulando
su activación y a los de las células dendríticas del folículo, estos
receptores se unen a los complejos antígeno-anticuerpo ligados a C3bi
y C3dg, quienes son interiorizados a través de vacuolas endocíticas, se
procesan los antígenos y se les presentan a los linfocitos T, quienes
producen linfoquinas 2, 4, 5 y 10; aumentado o suprimiendo la
producción de anticuerpos.

f. Actividad parecida a las Kininas:

El fragmento C2b cuando es liberado durante la activación del
complemento por la vía clásica. Produce un efecto parecido a las
kininas de vasodilatación aumento de la permeabilidad vascular, al
 parecer es el responsable del edema que se produce en la enfermedad
edema angionéurótico familiar cuando hay deficiencia de inhibidor del Cl
estereasa.

g. Reacciones líticas:
El complejo C5b al C9 es el que produce lisis a nivel de membranas
celulares y paredes bacterianas, se le denomina reacción de ataque a la
membrana, es importante para actuar sobre algunas bacterias
especialmente del grupo de las Neisserias. El complejo al unirse sobre
las superficies celulares produce cambios a nivel de cargas eléctricas y
además el C8 parece ser que penetra a través de las estructuras
celulares produciendo la penetración de sodio el cual arrastra moléculas
de agua, se edematiza la célula y estalla.

RESUMEN DE LAS ACTIVIDADES BIOLÓGICAS DEL COMPLEMENTO

Actividades biológicas Fracciones

Reacciones de adherencia (opsonización) C3b, C3bi y C4b
Anafilatoxinas C5a, C3a y C4a
Factores quimiotácticos C5a y Ba
Factor movilizador de los neutrófilos C3e
Moduladores de la respuesta de anticuerpos C3a, C3bi y C3dg
Actividad parecida a los Kininos C2b
Reacciones líticas C5b-C9

VI. PAPEL DEL COMPLEMENTO EN LA DESTRUCCIÓN DE

MICROORGANISMOS

Bacterias: El complemento es muy importante en el papel de aclarador de antígeno del

plasma y tejidos y con respecto a la eliminación de bacterias lo realiza en unión de las
inmunoglobulinas IgG e IgM por la vía clásica llegando la activación de C1 a C9,
produciendo lisis bacteriana, el C3b y menos eficientemente el C5b y el C3dg actúan
como opsoninas facilitando y mejorando la fagocitosis de las bacterias por los
neutrófilos y los monocitos-macrófagos; además el C5a actúa como factor
quimiotáctico y el C3e moviliza leucocitos de la médula para que participen en los
fenómenos de inflamación e infección. Algunas bacterias especialmente las gram
negativas con abundancia de polisacáridos en su pared-membrana celular que
producen activación del complemento por la vía alterna. Pero las bacterias pueden
evadir la acción del complemento si tienen cápsulas gruesas, que forman una barrera
física contra el complejo de ataque a la membrana o bien expresan proteínas que
inhiben la activación del complemento. Los Streptococcus del grupo “A” usan la
proteína M para atrapar el factor H, que incrementa el catabolismo de C3b y reduce la
formación de C3 convertasas. Estas bacterias tienen también una peptidasa que
inhibe la acción inflamatoria porque lo destruye. Neutralización viral: Algunos virus
pueden ser destruidos por actividad lítica del complemento sobre las cápsides virales,
además se ha reportado que un número de virus incluyendo virus tumorales RNA, son
neutralizados a través de activación independiente de anticuerpos del C1 y
especialmente el C2a puede producir esta neutralización agregando las partículas
virales. Pero también hay virus como el de la Vaccinia que actúa como cofactor del
factor I, estimulando la destrucción del C4b y C3b inhibiendo la actividad del
complemento.
VII. ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y EL COMPLEMENTO
Se ha observado que las deficiencias congénitas de factores de complemento que
participan especialmente en la vía clásica como son los factores C1, C2 y C4 están
relacionados con enfermedades reumática y lupus eritematoso generalizado. La vía
clásica del complemento participa en el aclaración de complejos inmunes y los genes
que codifican para C2 y C4 están en el complejo mayor de histocompatibilidad (CMP)
y están muy cerca de los genes que controlan la respuesta inmune (genes RI) y
alteraciones genéticas que puedan alterar la expresión de estos genes del
complemento, podrían alterar la respuesta inmune produciendo auto-anticuerpos hacia
componentes del mismo organismo. Otros de los fenómenos que se están estudiando
actualmente sobre todo en pacientes con lupus eritematoso generalizado es que se ha
encontrado que el 50% de estos pacientes tienen defectuoso el receptor para C3b en
las células fagocíticas lo que incrementa los complejos circulantes a estos pacientes,
también se ha encontrado defectuoso el receptor para el Fc de las inmunoglobulinas
en las células fagocíticas. Y por último el control que ejerce el C3a sobre el linfocito B
y célula plasmática productora de anticuerpos inhibiendo la producción de los mismos,
su disminución por consumo puede aumentar la producción de los anticuerpos y este
podría ser uno de los papeles de importancia en los fenómenos autoinmunes.

Recientemente se ha observado que no sólo la deficiencia de C2 y C4, sino también la

de C1 que incluso es más frecuente que los dos factores anteriores en el caso de
lupus eritematoso, teniendo dos variedades que es la deficiencia de C1q y la segunda
que es C1r y C1s.

VIII. DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

La función disminuida del complemento en sistemas de pruebas hemolíticas resulta de
tres procesos:

1. Disminución de síntesis in vivo, como son las deficiencias genéticas de

diversos factores de complemento.
2. Incremento de la utilización in vivo, como son las reacciones inmunes o
inflamatorias.
3. Consumo in Vitro, como sería el mal manejo de las muestras en los
laboratorios, el calor, etc., o bien en algunas enfermedades como
crioglobulinemia, enfermedades por complejos inmunes o con algunas
enfermedades con problemas de la coagulación que pueden consumir el
complemento in Vitro. Las deficiencias genéticas de factores del
complemento se han observado con todos los factores. Las deficiencias C1,
C2, C4, C5 y C8 se han encontrado asociados a problemas de piel y con
relación a lupus eritematoso diseminado, otros como la deficiencia de C3,
es asociado a infecciones piogenas recurrentes y deficiencias en C6 se han
asociado a infecciones gonocóccicas y meningocóccicas recurrentes, por
ejemplo en la población japonesa con alta frecuencia de la deficiencia de 6
tiene alta frecuencia de infecciones por meningococo.

Entre las enfermedades que producen disminución de factores del complemento por
consumo estas glomerulonefritis membrano-proliferativa y la glomerulonefritis post-
estreptocóccica que generalmente producen disminución de los factores de la vía
clásica C1, C2, C3 y C4. En otras sólo disminuyen los niveles de C3, lo cual indica una
activación a través de la vía alterna, esto se observa en algunas glomerulonefritis
membrana-proliferativas y en la mayoría de pacientes que tienen una lipodistrofia
parcial con o sin glomerulonefritis, algunas de estas muestras contienen un
autoanticuerpo llamado factor nefrítico que es dirigido contra C3bBb y produce
consumo de C3 y B.

También se puede producir consumo local de factores de complemento como por

ejemplo en la artritis reumatoidea, encontrándose evidencia de consumo local de
factores del complemento en el líquido sinovial, aunque a nivel sistémico no se
encuentra evidencia de tal consumo.

IX. INTERRELACIÓN DEL COMPLEMENTO Y OTROS SISTEMAS BIOLÓGICOS

Es bien conocido el papel del complemento y su interrelación con otros sistemas
biológicos que pueden ampliar y mantener un estado de activación del complemento.
El factor de Hageman (XII) cuando es activado puede activar el sistema de la
coagulación, además del sistema de las mininas y el sistema del complemento por
actuar sobre el plasminógeno, el cual se transforma en plasma pudiendo romper el C1
y C3 activándolos.

X. LABORATORIO: MEDIDA DE NIVELES DE COMPLEMENTO

En el laboratorio se utiliza frecuentemente medir el C3 y el C4 por la técnica de
inmunodifusión radial en gel de Ouchterlony y que puede orientar al médico sobre la
vía de activación del complemento respecto a una enfermedad determinada así por
ejemplo; si C3 y C4 están bajos, podemos asumir que se está consumiendo
complemento por la vía clásica, ahora bien si solo se encuentra el C3 bajo y el C4 es
normal, la vía de activación será la vía alterna. Para medir la totalidad del
funcionamiento del complemento (CH50). Esta prueba de la medida de la cantidad de
suero test requerida para lisar 50% de los eritrocitos de carnero óptimamente
sensibilizados para la vía clásica son necesarios todos los factores para la lisis, la
ausencia de alguno de ellos dará un marcado CH50 disminuido.

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