SEMANA 9: FARMACOLOGIA DEL

DOLOR
El dolor es una percepción y tiene un proceso de 3 etapas:

1. La activación de nociceptores
2. Trasmisión de la información
3. Paso de la información a centros superiores

Opiáceo: son los productos del látex del opio (morfina, codeína)

Opioide: son grupos exógenos o endógenos que tienen afinidad hacia un receptor especifico (nalorfina,
oxicodona, naloxona.

DOLOR: MECANISMO DE ACCIÓN

 El dolor es una respuesta a la producción de marcadores químicos como prostaglandinas,

leucotrienos, histamina, sustancia P , serotonina, bradicinina
 Todas las sustancias activan el sistema del dolor que son los nociceptores (mas que toda la
prostaglandina)
 Al activarse los nociceptores llevan información a la medula espinal y estos transportan a los
centros mayores (SNC) y de allí retorna como respuesta que es el dolor.

 ¿Cómo podemos cortar la información del dolor? En el SN hay receptores opiáceos (receptor
Mu), que tienen una proteína Gi, pueden ser activados por fármacos de la categoría de opiáceos.
Al activar este receptor activa a su proteína y habrá una inhibición de adenilato ciclasa , no se
activa proteinkinasa, disminuye calcio y por lo tanto no habrá impulso nervioso, por lo que no
habrá dolor. Por eso se dice que los analgésico opiáceos son agonistas de los receptores Mu o
receptores opiáceos.
 Los receptores opioides se encuentran localizados en todo el SNC y periférico, células de tejido
paracrino y exocrino, también en células implicadas en los proceso de inflamación
  Los opiáceos solo tienen función analgésico mas no inflamatorio

MECANISMO 2 Y 3 DE LOS OPIACEOS

 Cuando llega un impulso nervioso salen neurotransmisores para seguir con la cadena del dolor
 Los fármacos opiáceos: por activación de Mu (analgésico no presentan actividad inflamatoria)
 Inhiben al sistema adenilato ciclasa por la proteína de transducción Gi, por lo tanto
disminuye la conducción del impulso nervioso y por eso cumple función analgésica
 Habrá un bloqueo en los canales de calcio, por lo tanto, no habrá despolarización, no
habrá impulso nervioso y finalmente no habrá sustancias que produzcan dolor
 Se estimula la apertura de canales de potasio, por lo que la neurona se comenzara a
hacer negativa por lo que no produce un potencial de acción.(hiperpolarización )

CLASES DE AGONISTAS

 Agonistas puros: morfina, fenantilo,metadona

 Agonistas y antagonistas mixtos: son los que actúan en mas de un tipo de receptor opioide
(nalotfina, pentazocina, butorfanol y nalbufina)

MORFINA
  MECANISMO DE ACCIÓN: se une a los receptores Mu

EFECTOS GENERALES: SNC

 Sedación y estupor
 Dosis creciente puede producir sueño profundo y coma
 Reduce el ritmo cardiaco y con dosis elevadas los ritmos cardiacos son rápidos
 Euforia
 Depresión respiratoria
 ANALGESIA:
 Alivia dolor de gran intensidad
 Neuralgias, miembro fantasma (desaferentización) se resisten a la acción de los
opioides
 Esta acción de la morfina se produce en los receptores Mu que están en varios sitios
del SNC y están tanto en el sistema aferente que conduce la información nociceptiva
como sobre el sistema eferente que la controla.
 En el sistema aferente la morfina interactúa :
 A nivel espinal con receptores opioides que están en las fibras sensitivas
primarias que penetran en las astas posteriores y neuronas espinotalámicas
 Por eso reduce la actividad que asciende por la vía espinotalámica
 También pasa información por las vías espinorreticular y espinomesencefálica
 Sistema eferente: desciende
 Regula la transmisión de la información nociceptiva en la medula espinal
 La morfina también actúa a nivel límbico y cortical
 DEPRESIÓN RESPIRATORIA
 Produce ritmos anormales y apnea
 Inhibe mecanismo respiratorios del tallos encefálico
 Reduce la sensibilidad de los centros respiratorios al CO2 y a la hipoxia
 Incrementa el riesgo de insuficiencia respiratoria grave
 La depresión respiratoria máxima es por administración vía IV e intraventricular. Es mínima por
vía oral y epidural
 SEDACIÓN
 SUSPENCIÓN DE LA TOS
 Codeína y dextrometorfano, se usa en personas con tos patológica
 Miosis: constricción de las pupilas
 Rigidez troncal : esto ocurre cuando se pone en grandes dosis y fármacos liposolubles como el
fenantilo,sufentanilo, afentanilo. Esto produce una disminución de la respiración por
obstrucción en la ventilación
 Nauseas y vómitos: pueden activar la zona quimiosensible de vomito
 Temperatura: la administración de agonistas del receptor Mu como morfina, produce una
hipertermia pero otros agonistas de otros receptores produce hipotermia

EFECTOS PERIFERICOS

1. Sistema cardiovascular: bradicardia de origen vagal

 Meperidina: puede provocar taquicardia
 Se puede producir una hipotensión por acción en el centro vasomotor y
vasodilatación, si es que hay alguna afección en el sistema cardiovascular
 Parte de su acción se debe a la liberación de histamina
2. Efectos gastrointestinales y urinarios
  Aumenta el tono miogeno en el tracto gastrointestinal
 Depresión en la motilidad gastrointestinal, lo que produce estreñimiento
 Retraso en el vaciado gástrico
 Hipertonía del esfínter de Odi, lo que da como resultado un reflujo de secreciones
biliares y pancreáticas
3. Renal: tiene un efecto antidiurético
 Mejoran la reabsorción del sodio
 Retención urinaria en pacientes posoperatorios
4. Inmune : es inmunodepresora

DESARROLLO A LA TOLERANCIA

Se produce por el acortamiento de sus duración o de su acción por una disminución en la intensidad de
la respuesta, esto obliga a aumentar la dosis

 La tolerancia mas que todo se desarrolla a las acciones depresoras

DESARROLLO A LA DEPENDENCIA FISICA

 Se produce un síndrome de abstinencia y se produce por una suspensión brusca

USOS CLINICOS :

 Analgesia
 Edema pulmonar agudo asociado con insuficiencia cardiaca (no tanto)
 Tos
 Diarrea: difenoxilato o loperamida
 Meperidina tiene efectos antiescalofrios
 Anestesia

EFECTOS ADVERSOS

 Con uso agudo:

 Depresión respiratoria
 Nauseas y vómitos
 Pruritourticaria
 Estreñimiento
 Retención urinaria
 Delirio
 Sedacion
 Mioclono
 Convulsiones
 Con uso crónico:
 Hipogonadismo
 Inmunosupresión
 Aumento de la alimentación
 Aumento de secreción de hormona de crecimiento
 Síndrome de abstinencia
 Adicción, hiperalgesia
 Deterioro al conducir

INTERACCIONES
CONTRAINDICACIONES

 Uso en pacientes con lesiones en la cabeza

 Uso durante el embarazo
 Uso en pacientes con alteración de la función pulmonar
 Uso en pacientes con alteración hepática o renal
 Uso en pacientes con enfermedad endocrina

AINES

 Se va a clasificar como selectivo de COX-2 y los no selectivos que inhiben a la COX- 1 y a la COX-
2

 Por lo general son competitivos, no competitivos o inhibidores reversibles de as enzimas COX

 Se absorben bien por la vía oral

MECANISMO DE ACCIÓN

 INHIBICIÓN DE LA CICLOOXIGENASA: por eso inhibe la producción de prostaglandinas

 La COX tiene dos isoformas
  COX1: Pg Constitutivas (tiene actividad fisiológico: regulación de HCl)
 COX2: Pg inducidas (tiene actividad inflamatoria que produce dolor)
 Los AINES bloquean a la COX 1 y COX 2 , por lo que es gastrolesivo
 TAREA PARA LEER: porque los AINES son nefrotóxicos
 También hay AINES cox-2 que se involucra a la Pg inducida que no produce lesión gástrica, pero
es más caro por eso no se usa
 Antiinflamatorios más potentes son los GLUCOCORTICOIDES

FARMACOCINÉTICA

 ABSORCIÓN: Los antiácidos pueden variar el retraso de absorción

 DISTRIBUCIÓN: Penetra bien las articulaciones artríticas, alcanzan el SNC y tienen un efecto
analgésico central

USOS TERAPEUTICOS

INFLAMACIÓN

 Dan alivio a dolor e inflamación asociada a trastornos musculoesqueléticos como la artritis

reumatoide y la osteoartritis
 Algunos están aprobados para la gota y espondilitis anquilosante

DOLOR

 Son efectivos para dolor de intensidad baja a moderada

 No produce efectos como dependencia ni depresión respiratoria
 Se puede coadministrar con un opiáceo para disminuir efectos adversos y dosis de este fármaco
 Se puede controlar el dolor postoperatorio o dolor artrítico con lo AINES, pero el dolor que
surge de las viseras huecas no suele aliviarse (dolor menstrual)
 Se pueden combinar con antieméticos
 No son eficaces para dolor neuropáticos

FIEBRE

 Reducen la fiebre pero no las variaciones cardiacas o el aumento de respuesta al ejercicio

SISTEMA CIRCULATORIO FETAL

 Ibuprofeno, y otros han sido usados para cerrar el conducto que no tiene permeabilidad
apropiada

CARDIOPROTECCIÓN

 El ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado

 Esto se debe a la COX para no producir tromboxano A2 el cual es proagregación
 Evita eventos cardiovasculares

EFECTOS ADVERSOS

GASTROINTESTINALES

 Dispepsia
 Dolor abdominal
  Anorexia, nauseas y vómitos
 Hemorragias subepiteliales, erosiones y ulceras. Estos a menudo son asintomáticos y tienden a
curarse espontáneamente
 La inhibición de COX-1 en las células epiteliales deprime la producción de prostaglandinas
constitutivas que protegen a la mucosa gastrointestinal porque promueve la secreción de moco
protector
 Los productos de la COX-2 contribuyen a la curación de las ulceras

CARDIOVASCULAR

 El efecto inhibidor selectivo de la COX-2 frente a la COX-1 y por ende la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas va a producir la no producción de TXA2, esto va a hacia un estado de
proagregacion plaquetaria y vasoconstricción, esto produce HTA y también puede producir un
efecto trombótico

RENAL

 La COX-1 se expresa en el endotelio vascular y participa en la regulación hemodinámica

 COX-2 se expresa en los vasos de los glomérulos, túbulos e intersticio renal y es necesario para
un adecuado desarrollo renal
 La prostaglandina que produce la COX-2 es importante para disminuir la reabsorción de sodio y
también es un importante vasodilatador, sirve para mantener el flujo sanguíneo renal y la
fracción de filtración glomerular
 Los AINES son tóxicos porque reducen la función renal, retienen agua y electrolitos. Esto esta
relacionado con la inhibición de síntesis de prostaglandinas renales
 Pacientes con glomerulonefritis con tratamientos de IECA, diuréticos, los AINES pueden
desencadenar nefropatías de carácter agudo.
 Los aines pueden provocar edemas, agrava insuficiencia cardiaca o hipertensión o puede
desencadenar insuficiencia cardiaca aguda en un a insuficiencia renal moderada.

HIPERSENSIBILIDAD

 Reacciones de hipersensibilidad que adoptan formas variadas (rinitis alérgica, edema

angioneurótico, erupciones maculopapulares, urticaria generalizada, asma bronquial,
hipotensión o shock anafiláctico) aparecen en el 1-2% de los pacientes en tratamiento con
AINE.
 Pueden ser de carácter alérgico (infrecuentes, de mecanismo inmunológico con anticuerpos o
linfocitos sensibilizados) o seudoalérgico (más habituales, indistinguibles clínicamente de las
anteriores y posiblemente relacionada con la inhibición de la síntesis de la prostaglandinas

HEPATOTOXICIDAD

 ocurre cuando hay una sobredosis de paracetamol

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
 no se puede tomar AINES para el dolor con acetilsalicílico porque puede haber efectos adversos
gastrointestinales
 AINES aumenta la efectividad de los IECA , también pueden producir hipercalcemia marcada,
esto conduce a una arritmia

SALICILATOS

ÁCIDO ACETILSALISÍLICO
 Mecanismo de acción: inhibe de forma irreversible a las COX
 Tiene un efecto antiagregante plaquetaria y para que funcione como analgésicas se tiene que
dar en dosis más altas

Reacciones Adversas

 Reacciones gastrointestinales
 Riesgo de daño renales si es que la persona tienen alguna afectación renal o algunas
condiciones de lupus, artritis reumatoides o situaciones que requieren una mayor participación
de las prostaglandinas renales
 Peligroso en el tercer trimestre de embarazo tanto como para la madre como el feto porque
aumenta las hemorragias fetales y cierre prematuro del consucto arterioso
 Síndrome de Reye en niños y adolescentes

PARAAMINOFENOLES
  Paracetamol o acetaminofén son analgésicos y antitérmico no es un AINE estrictamente porque
carece de actividad inflamatoria
 INTERACCIONES: tiene una interacción con los anticoagulantes
 Reacciones adversas:
 A veces se observan ligeros aumentos de enzimas hepáticas sin ictericia de tipo
reversible
 Daños gastrointestinales
 Con dosis mayores aparece desorientación, mareos
 Una sobredosis puede provocar insuficiencia renal aguda por necrosis tubular y
hepatotoxicidad
 Intoxicaciones agudas:
 Necrosis hepática
 Lesiones cardiacas y renales
 Las dosis toxicas en el adulto es de 10 a 15 g
 Aplicaciones terapéuticas:
 Dolor en artrosis moderada
 Es usado para bajar la fiebre en personas asmáticas

DERIVADOS PIRAZÓLICOS

 Con fines analgésicos y antitérmico se usa: metamizol y propifenazona

 Con fines antiinflamatorio y analgésico: fenilbutazona, pero no se usa mucho

METAMIZOL Y PROPIFENAZONA
 Mecanismo de acción:
 Se usan principalmente por su efecto antitérmico y analgésico
 Es superior al paracetamol y se usa en dolores agudos de tipo moderado o medio, en
comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica y no produce
complicaciones hemorrágicas
 El metamizol tiene una ligera acción relajante en el musculo liso por eso reduce
dolores de tipo cólico
 Reacciones Adversas:
 Lo mas preocupante son las reacciones hematológicas por agranulocitosis, que es
mayor en la mujer y aumenta con la edad
 Aumenta los efectos de los anticoagulantes cumarínicos
 Puede producir leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutáneas
 Una intoxicación puede producir convulsiones, coma, paro respiratorio y cuadros de
insuficiencia hepática
 Se usa en fiebre si es que no hay respuesta de otros ANTIPIRETICOS ,
 La propifenazona se usa sobre todo en NIÑOS y especialmente en vía rectal

DERIVADOS DEL ACIDO PROPIONICO

IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO

 Tiene reacción antitérmica, antiinflamatoria, analgésica y antiagregante plaquetario
 Inhiben a ambas COX
 Menos incidencia en alteraciones gastrointestinales
  Pueden originar en grado diverso: dispepsia, erosiones y ulceraciones gastrointestinales;
alteraciones neurológicas en forma de sedación, somnolencia, mareo o cefalea; erupciones
dérmicas y diversas; reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la fototoxicidad
 IBUPROFENO: a dosis bajas se usa como analgésico y antitérmico y a dosis altas se usa como
antirreumático
 puede producir el mismo abanico de reacciones adversas que otros AINE: irritación
gástrica, problemas hemorrágicos, erupciones cutáneas, edemas periféricos, tinnitus,
mareo, cefalea, ansiedad, visión borrosa, agranulocitosis, anemia aplásica,insuficiencia
renal aguda.
 Entre sus indicaciones están el tratamiento del dolor agudo leve o moderado, fiebre y
dismenorrea
 NAPROXENO: Las reacciones adversas más frecuentes son las de localización gastrointestinal y
las de origen neurológico
 puede producir desde dispepsia leve y pirosis, hasta náuseas, vómito y hemorragia
gástrica
 Sus efectos centrales incluyen desde somnolencia, cefalea y mareo, hasta fatiga,
depresión y ototoxicidad.
 INDICACIONES: Entre sus indicaciones están el tratamiento de la inflamación, del dolor
agudo leve o moderado y la dismenorrea
 KETOPROFENO: Sus reacciones adversas más frecuentes (en general, leves, aunque
dependientes de la dosis) son aquellas que tienen su origen en el aparato gastrointestinal
(dispepsia, fundamentalmente) y en el SNC (cefalea)
 INDICACIONES PREFERENTES : analgésico en el tratamiento del dolor agudo, leve o
moderado y en la dismenorrea
 No usar en niños

DERIVADOS DEL ÁCIDO PIRROLACETICO

KETEROLACO
 Es mas que todo analgésico, también posee un efecto antitérmico y tiene una moderada
eficacia antiinflamatoria
 Si eficacia analgésica se debe a la inhibición periférica de la síntesis de PG
 30 mg de este fármaco puede tener el mismo efecto de 10mg de morfina
 Sus reacciones adversas son como las del resto de los AINE, aumentando el riesgo,
especialmente de las de localización gastrointestinal, con la duración del tratamiento y con la
dosis diaria tota

DERIVADOS DE FENILACETICO

DICLOFENACO Y ACECLOFENACO
 Tienen una actividad analgésica, antitérmica y antiinflamatoria potente
 El diclofenaco disminuye síntesis de prostaglandinas y también disminuye la concentración de
ácido araquidónico
 El diclofenaco sus indicaciones terapéuticas cubren un espectro que abarca desde el
tratamiento agudo y crónico de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, artrosis y
espondilitis anquilosante hasta el del dolor agudo debido a procesos inflamatorios no
reumáticos o la dismenorrea primaria
GLUCCORTICOIDES

 Son agonistas altamente liposolubles que van a difundir a través de la membrana plasmática y
se une al receptor ubicado en el citoplasma celular
 Van a interactuar con receptores proteicos específicos diferentes tejidos blanco para regular la
expresión de genes de respuesta a los corticoesteroides.
 El receptor se encuentra en el citoplasma en forma inactiva hasta que se une al ligando
esteroide. Luego de esta unión, el receptor se activa y transloca al núcleo. Cuando se encuentra
inactivo el receptor forma un complejo con otras proteínas incluyendo las denominadas
proteínas HSP 70 y 90.
 La consecuencia del proceso lleva el tiempo que requiere la síntesis de proteínas, por lo tanto la
mayoría de las acciones de los corticoides no son inmediatas y se observan luego de varias
horas desde la administración.
MECANISMO DE ACCIÓN

 Sus receptores son miembros de la superfamilia de receptores nucleares para hormonas

esteroideas, hormonas tiroideas, vitamina D y retinoides.
 Estos receptores comparten dos dominios altamente conservados, uno de aproximadamente
70 Aa que forman dos dominios denominados dedos de zinc que se unen a secuencias
específicas del ADN y el otro a nivel de la región carboxi-terminal que interactúa con el ligando
(dominio de unión al ligando)
 El receptor activado se transloca al núcleo, donde interacciona con el ADN en sitios conocidos
como elementos de respuesta a los GC, induciendo la transcripción del gen respectivo
 El ARNm formado, da origen a diversas proteínas como la lipocortina, los receptores
adrenérgicos β2 y numerosas enzimas.
 Los glucocorticoides tienen tanto efectos inductores como represores

ACCIONES FARMACOLOGICAS

ACCIONES METABÓLICAS:
 Canalizan el metabolismo para mantener la suficiente glucosa en el plasma y suficiente
glucógenos almacenado en el hígado y en el músculo
 Produce la síntesis de glucógeno a partir de glucosa
 Los glucocorticoides estimulan la gluconeogénesis en el hígado a partir de los
aminoácidos e inhiben la utilización periférica de glucosa (incorporación en tejidos
como piel, músculo, tejido conjuntivo) al disminuir la expresión de los GLUT
 La glucosa formada a partir de los aminoácidos tiene dos caminos: Glucógenogénesis
(aumento de la formación de glucógeno al acumularse en los hepatocitos) Salida hacia
la sangre incrementando la glucemia (efecto contrario a las acciones de la Insulina)
 Estos dos efectos contribuyen a un aumento de la glucemia (Hiperglucemia) y generan
un incremento de la Tolerancia a la Glucosa
 Facilitan la acción lipolítica de las catecolaminas (adrenalina,noradrenalina)con el
consiguiente aumento de los niveles de ácidos grasos libres.
 Redistribuyen la grasa corporal promoviendo el aumento de la grasa en la parte
superior del cuerpo y disminuyéndola en la inferior. Se evidencia un aumento del
depósito de grasa en la fosa supraclavicular, unión cérvico-dorsal de la columna, en
tronco y en las mejillas. Se observa un adelgazamiento de los miembros superiores e
inferiores.
 Inhibición de la lipogénesis debido a la interrupción de la entrada de glucosa a los
adipocitos.
 Aumento de los triglicéridos plasmáticos en pacientes diabéticos

ACCIONES HIDROELECTRICAS
 Los Glucocorticoides producen a nivel renal un efecto Aldosterona-símil al generar:
 Excreción de Potasio (K+)
 Retención de Sodio (Na+)
 Esto favorece la aparición de episodios de hipertensión arterial en pacientes
predispuestos, retención de líquido (edemas, aumento de peso en poco tiempo)
debido al incremento de la cantidad de sodio corporal.
 También se puede evidenciar insuficiencia cardiaca en determinados pacientes.
 Aumento del Aclaramiento de Agua Libre
ACCIONES INFLAMATORIAS
 Inhiben la dilatación vascular, reducen la trasudación líquida y la formación de edema,
disminuyen el exudado celular y reducen el depósito de fibrina alrededor del área inflamada.
 Son los antinflamatorio más eficaces
 Los glucocorticoides inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio, interfieren en la
función de los fibroblastos y de las células endoteliales y suprimen la producción o los efectos
de numerosos mediadores químicos de la inflamación.
 Su función afecta más a la inmunidad celular que la humoral
 Los mecanismos moleculares que explican la acción antiinflamatoria e inmunodepresora son el
resultado de la interacción del glucocorticoide con los GR alfa
 facilita la transcripción de genes que codifican proteínas antiinflamatorias, como es el caso de
la lipocortina I, el antagonista del receptor de la IL-1, el inhibidor de la proteasa de leucocitos
secretores, la fosfatasa 1 proteincinasa activada por mitógenos, la IL-10.
 Inhibición de la acumulación de células macrofágicas y neutrófilos en los sitios de inflamación.

OTRAS INDICACIONES TERAPEUTICAS

 Antialérgicos: asma bronquial, eczemas, dermatitis de contacto, Fiebre del Heno
 Inmunosupresores: rechazo de transplantes, enfermedades autoinmunes (LES)
 Terapia de Reemplazo: enfermedades hipofisarias,
 insuficiencia suprarrenal crónica y aguda
 Antineoplásicos: linfomas, leucemias mieloide

REACCIONS ADVERSAS

Los efectos adversos más comunes del tratamiento con glucocorticoides son los siguientes:

 Osteoporosis, riesgo de fracturas patológicas

 Síndrome de Cushing iatrogénico
 Miopatías: debilidad muscular proximal, atrofia muscular marcada.
 Patologías oftalmológicas: cataratas subcapsulares, glaucoma de ángulo abierto
 Hipertensión Arterial, Insuficiencia Cardiaca, Edemas
 Diabetes Mellitus
 Infecciones (virales, fúngicas, bacterianas)
 Psicosis corticoide, Alteraciones del humor
 Riesgo Fetal
 Retraso del crecimiento en los niños