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SECCIÓN X TEMAS ESPECIALES
Aspectos especiales de la
farmacología perinatal
y pediátrica
Gideon Koren, MD, FRCPC, FACMT
Los efectos de los medicamentos en el feto y el recién nacido se ba-
san en los principios generales establecidos en los capítulos 1-4 de
este libro. Sin embargo, los contextos fisiológicos en los que operan
estas leyes farmacológicas son diferentes en las embarazadas y en
los recién nacidos que maduran rápidamente. Hoy comienzan a
entenderse los factores farmacocinéticos especiales que operan en
estos pacientes, mientras que todavía resulta incompleta la infor-
mación que se tiene con respecto a las diferencias farmacodinámi-
cas (p. ej., las características del receptor y las respuestas).
TERAPIA DE MEDICAMENTOS EN EL
EMBARAZO
Farmacocinética
La mayoría de los fármacos que toman las embarazadas pueden
atravesar la placenta y exponer al embrión y al feto en desarrollo, a
sus efectos farmacológicos y teratógenos. Los factores críticos que
afectan el transporte placentario de fármacos y los efectos de los
medicamentos en el feto incluyen los siguientes: 1) las propiedades
fisicoquímicas del fármaco; 2) la velocidad a la que el fármaco cru-
za la placenta y la cantidad de fármaco que llega al feto; 3) la dura-
ción de la exposición al fármaco; 4) las características de distribu-
ción en diferentes tejidos fetales; 5) la etapa de desarrollo
placentario y fetal en el momento de la exposición al fármaco y 6)
los efectos de los fármacos usados en combinación.
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C A P Í T U L O
59
A. Solubilidad de los lípidos
Como sucede también con otras membranas biológicas, el paso del
fármaco a través de la placenta depende de la solubilidad de los lí-
pidos y del grado de ionización del fármaco. Los fármacos lipofíli-
cos tienden a difundirse fácilmente a través de la placenta y entrar
en la circulación fetal. Por ejemplo, el tiopental, un fármaco muy
usado en las cesáreas, cruza la placenta casi de inmediato y puede
producir sedación o apnea en el recién nacido. Los medicamentos
altamente ionizados como la succinilcolina y la tubocurarina, tam-
bién utilizadas en las cesáreas, atraviesan la placenta de forma len-
ta y alcanzan concentraciones muy bajas en el feto. La impermea-
bilidad de la placenta a los compuestos polares es más relativa que
absoluta. Si se alcanzan gradientes de concentración materno-fetal
lo suficientemente altos, los compuestos polares atraviesan la pla-
centa en cantidades mensurables. El salicilato, que está casi ioniza-
do a pH fisiológico, cruza la placenta de manera rápida. Esto ocu-
rre porque la pequeña cantidad de salicilato que no está ionizado
es muy soluble en los lípidos.
B. Tamaño molecular y pH
El peso molecular del medicamento también influye en la veloci-
dad de transporte y la cantidad de fármaco que atraviesa la placen-
ta. Los fármacos con pesos moleculares de 250-500 pueden atrave-
sar fácilmente la placenta, dependiendo de su solubilidad lipídica y
grado de ionización; aquellos con pesos moleculares de 500-1 000
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1048    SECCIÓN X Temas especiales
atraviesan la placenta con más dificultad; y aquellos con pesos mo-
leculares >1 000 lo hacen muy mal. Una aplicación clínica impor-
tante de esta propiedad es la elección de la heparina como anticoa-
gulante en embarazadas. Debido a que es una molécula muy
grande (y polar), la heparina no puede atravesar la placenta. A di-
ferencia de la warfarina, que es teratogénica y debe evitarse duran-
te el primer trimestre, e incluso más allá (a medida que el cerebro
continúa desarrollándose), la heparina puede administrarse con
seguridad a las embarazadas que necesitan anticoagulación. Sin
embargo, la placenta contiene transportadores de fármacos que
pueden transportar moléculas más grandes al feto. Por ejemplo,
una variedad de anticuerpos maternos atraviesa la placenta y pue-
den causar morbilidad fetal, como en la incompatibilidad Rh. Al
iniciarse el segundo trimestre del embarazo, la placenta desarrolla
transportadores que permiten que las inmunoglobulinas pasen de
la madre al feto a pesar de su gran tamaño molecular. Esto tiene im-
portantes implicaciones clínicas, ya que se ha demostrado que un
número cada vez mayor de fármacos biológicos (p. ej., la terapia
con factor de necrosis antitumoral) atraviesa la placenta. Además
de la detección de fármacos biológicos en la sangre del cordón um-
bilical, se han notificado casos de neutropenia neonatal grave y di-
seminación fetal del bacilo de Calmette-Guérin (BCG, bacillus Cal-
mette-Guérin). Con un número creciente de bebés expuestos a
inmunoglobulinas biológicas en el útero, existe la necesidad de
abordar los desafíos en la vacunación de estos bebés.
Como la sangre materna tiene un pH de 7.4, mientras que la
sangre fetal es de 7.3, los medicamentos básicos con un pKa supe-
rior a 7.4 estarán más ionizados en el compartimiento fetal, lo que
provocará el atrapamiento de iones y, por tanto, niveles fetales más
elevados (véase capítulo 1 “Ionización de ácidos débiles y bases dé-
biles”).
C. Transportadores placentarios
Durante la última década, muchos transportadores de fármacos se
han identificado en la placenta, con un reconocimiento cada vez
mayor de sus efectos sobre el transporte de fármacos al feto. Por
ejemplo, el transportador de glucoproteína P codificado por el gen
MDR1 devuelve a la circulación materna una variedad de fárma-
cos, incluidos fármacos contra el cáncer (p. ej., vinblastina, doxo-
rrubicina) y otros agentes. De forma similar, los inhibidores de la
proteasa viral, que son sustratos de la glucoproteína P, alcanzan só-
lo bajas concentraciones fetales, un efecto que puede aumentar el
riesgo de infección vertical por HIV de la madre al feto. El medica-
mento hipoglucémico gliburida tiene niveles plasmáticos más ba-
jos en el feto en comparación con la madre. Trabajos recientes han
documentado que este agente es expulsado de la circulación fetal
por el transportador BCRP así como por el transportador MRP3 lo-
calizado en la membrana placentaria del borde en cepillo. Además,
los altos niveles de unión de proteínas maternas a la gliburida
(>98.8%) también contribuye a niveles fetales más bajos en compa-
ración con las concentraciones maternas.
D. Unión a proteínas
El grado en que un fármaco se une a las proteínas plasmáticas (par-
ticularmente la albúmina) también puede afectar la velocidad de
transporte y la cantidad transferida. Sin embargo, si un compuesto
es muy soluble en lípidos (p. ej., algunos gases anestésicos), no se
verá afectado en gran medida por la unión a proteínas. La transfe-
rencia de estos fármacos más solubles en lípidos y sus tasas globa-
les de equilibrio dependen más (y son proporcionales) del flujo
sanguíneo de la placenta. Esto se debe a que los fármacos muy so-
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lubles en lípidos se difunden a través de las membranas placenta-
rias tan rápido que sus tasas globales de equilibrio no dependen de
que las concentraciones del fármaco libre sean iguales en ambos la-
dos. Si un fármaco es poco soluble en lípidos y está ionizado, su
transporte es lento y quizás se verá obstaculizado por su unión a las
proteínas plasmáticas de la madre. La unión a proteínas diferencia-
les también es importante, ya que algunos fármacos exhiben una
mayor unión a proteínas en el plasma materno que en el plasma fe-
tal debido a una menor afinidad de unión de las proteínas fetales.
Esto se ha demostrado para sulfonamidas, barbitúricos, fenitoína y
agentes anestésicos locales.
E. Metabolismos farmacológicos placentario y fetal
Dos mecanismos ayudan a proteger al feto de los fármacos en la cir-
culación materna: 1) La placenta desempeña un papel como una
barrera semipermeable y como un sitio de metabolismo de algunos
fármacos que lo atraviesan. Se ha demostrado que varios tipos di-
ferentes de reacciones de oxidación aromática (p. ej., la hidroxila-
ción, la N-desalquilación, la desmetilación) se producen en el teji-
do de la placenta. El pentobarbital se oxida de esta manera. Por el
contrario, es posible que la capacidad metabólica de la placenta
pueda conducir a la creación de metabolitos tóxicos, y la placenta
puede aumentar la toxicidad (p. ej., el etanol, los benzpirenos). 2)
Debido a la capacidad de la placenta para convertir la prednisolo-
na en prednisona inactiva, la prednisolona puede usarse en pacien-
tes embarazadas que requieren tratamiento con corticosteroides
sin el riesgo de exposición fetal a un corticosteroide activo. Los me-
dicamentos que han atravesado la placenta ingresan a la circula-
ción fetal a través de la vena umbilical. Alrededor de 40-60% del
flujo sanguíneo venoso umbilical ingresa al hígado fetal; el resto
pasa por alto el hígado y entra en la circulación fetal general. Un
fármaco que ingresa al hígado puede ser metabolizado de forma
parcial antes de que ingrese en la circulación fetal. Además, una
gran proporción del fármaco presente en la arteria umbilical (que
regresa a la placenta) puede derivarse a través de la placenta de re-
greso a la vena umbilical y al hígado otra vez. Cabe señalar que los
metabolitos de algunos fármacos pueden ser más activos que el
compuesto original y pueden afectar al feto.
Farmacodinámica
A. Acciones farmacológicas maternas
Los efectos de los fármacos sobre los tejidos reproductivos (mama,
útero, etc.) de la mujer embarazada a veces son alterados por el en-
torno endocrino apropiado para la etapa del embarazo. Los efectos
farmacológicos en otros tejidos maternos (corazón, pulmones, ri-
ñones, sistema nervioso central, etc.) no cambian de modo signifi-
cativo durante el embarazo, aunque el contexto fisiológico (gasto
cardiaco, flujo sanguíneo renal, etc.) puede verse alterado, requi-
riendo el uso de fármacos que no son necesarios por la mujer cuan-
do no está embarazada. Por ejemplo, los glucósidos cardiacos y los
diuréticos pueden ser necesarios para la insuficiencia cardiaca pre-
cipitada por el aumento de la carga de trabajo cardiaca del embara-
zo, o puede requerirse insulina para controlar la glucosa en sangre
en la diabetes gestacional.
B. Acciones farmacológicas terapéuticas en el feto
La terapia fetal es un área emergente en farmacología perinatal. Es-
to implica la administración de fármacos, principalmente a la mu-
jer embarazada, con el feto como el blanco del fármaco. En la ac-
tualidad, los corticosteroides se usan para estimular la maduración
pulmonar del feto cuando se espera un nacimiento prematuro. El
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CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1049
fenobarbital, cuando se administra a mujeres embarazadas a corto
plazo, puede inducir enzimas hepáticas fetales responsables de la
glucuronidación de la bilirrubina, y la incidencia de ictericia es me-
nor en los recién nacidos cuando a las madres se les administra fe-
nobarbital que cuando no se usa este medicamento. Antes de que
la fototerapia se convirtiera en el modo preferido de terapia para la
hiperbilirrubinemia indirecta neonatal, se usó fenobarbital para es-
ta indicación. La administración de fenobarbital a la madre se sugi-
rió hace poco como un medio para disminuir el riesgo de hemorra-
gia intracraneal en los recién nacidos prematuros. Sin embargo, los
grandes estudios aleatorizados no pudieron confirmar este efecto.
También se han administrado fármacos antiarrítmicos a las madres
para el tratamiento de las arritmias cardiacas fetales. Aunque su
eficacia aún no ha sido establecida por estudios controlados, se ha
demostrado que la digoxina, la flecainida, la procainamida, el vera-
pamilo y otros agentes antiarrítmicos son eficaces en series de ca-
sos. De manera similar, se ha demostrado que el uso materno de zi-
dovudina y otros medicamentos contra el HIV disminuyen de
forma sustancial la transmisión del virus de la madre al feto, y el
uso de combinaciones de tres agentes antirretrovirales puede eli-
minar la infección fetal casi por completo (véase capítulo 49).
C. Acciones tóxicas de fármacos predecibles
en el feto
El uso crónico de opioides por la madre a menudo produce depen-
dencia en el feto y el recién nacido. Esta dependencia puede mani-
festarse después del parto como un síndrome de abstinencia neo-
natal. Una toxicidad del fármaco fetal menos conocida es causada
Periodo embrionario (semanas)
1 2 3 4 5 6
Periodo de división
del cigoto, implantación Indica un sitio común de acción de teratógeno
y embrión bilaminar Oreja
CNS Ojo
Ojo Dientes
Corazón Corazón
Brazo
Pierna
Por lo general,
no es susceptible
al teratógeno
Muerte prenatal Principales anomalías morfológicas
FIGURA 59-1 Diagrama esquemático de periodos críticos de desarrollo humano. (Reproducida con permiso de Moore KL. The Developing
Human: Clinically Oriented Embryology. 4th ed. Saunders; 1988. © Elsevier).
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por el uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angioten-
sina durante el final del embarazo. Estos medicamentos pueden
provocar un daño renal importante e irreversible en el feto y, por
tanto, están contraindicados en mujeres embarazadas. Los efectos
adversos también pueden retrasarse, como en el caso de los fetos
femeninos expuestos al dietilestilbestrol, que pueden tener un ma-
yor riesgo de adenocarcinoma de vagina después de la pubertad.
D. Acciones de fármacos teratógenos
Una sola exposición intrauterina a un fármaco puede afectar las es-
tructuras fetales que experimentan un desarrollo rápido en el mo-
mento de la exposición. La talidomida es un ejemplo de un fárma-
co que puede afectar mucho el desarrollo de las extremidades
después de una exposición breve. Esta exposición, sin embargo,
debe ser en un momento crítico en el desarrollo de las extremida-
des. La focomelia inducida por la talidomida ocurre durante la
cuarta a la séptima semana de gestación porque es durante este
tiempo que se desarrollan los brazos y las piernas (figura 59-1).
1. Mecanismos teratógenos: Los mecanismos por los cuales
diferentes fármacos producen efectos teratógenos son poco co-
nocidos y quizás multifactoriales. Por ejemplo, los fármacos pue-
den tener un efecto directo en los tejidos maternos con efectos
secundarios o indirectos en los tejidos fetales. Los fármacos pue-
den interferir con el paso del oxígeno o nutrientes a través de la
placenta y, por tanto, tienen efectos sobre los tejidos del feto que
se metabolizan más rápido. Los fármacos pueden tener impor-
tantes acciones directas sobre los procesos de diferenciación en
Periodo fetal (semanas) A término
7 8 9 16 20-38 38
Cerebro
Paladar
Genitales externos
Sistema nervioso central
Corazón
Brazos
Ojos
Piernas
Dientes
Paladar
Genitales externos
Oreja
Defectos fisiológicos
y anomalías morfológicas menores
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1050    SECCIÓN X Temas especiales
los tejidos en desarrollo. Por ejemplo, se ha demostrado que la
vitamina A (retinol) tiene importantes acciones de dirección de
la diferenciación en los tejidos normales. Varios análogos de la
vitamina A (isotretinoína, etretinato) son teratógenos potentes,
lo que sugiere que alteran los procesos normales de diferencia-
ción. La deficiencia de una sustancia crítica parece desempeñar
un papel en algunos tipos de anomalías. Por ejemplo, la adminis-
tración de suplementos de ácido fólico durante el embarazo pa-
rece reducir la incidencia de defectos del tubo neural (véase cua-
dro, p. 599).
La exposición continua a un teratógeno puede producir efectos
acumulativos o puede afectar a varios órganos que atraviesan dife-
rentes etapas de desarrollo. El consumo crónico de altas dosis de
etanol durante el embarazo, principalmente durante el primer y se-
gundo trimestres, puede ocasionar el trastorno del espectro del al-
coholismo fetal (véase capítulo 23) y afectar el sistema nervioso
central, el crecimiento y el desarrollo facial.
2. Definición de un teratógeno: Para considerarse teratóge-
no, una sustancia candidata o proceso debería 1) dar como resul-
tado un conjunto característico de malformaciones, que indique
selectividad para ciertos órganos blanco; 2) ejercer sus efectos en
una etapa particular del desarrollo fetal, por ejemplo, durante el
periodo limitado de la organogénesis de los órganos blanco (fi-
gura 59-1); y 3) mostrar una incidencia dependiente de la dosis.
Algunos fármacos con efectos teratógenos conocidos u otros efec-
tos adversos en el embarazo se enumeran en el cuadro 59-1. Los
efectos teratógenos no se limitan sólo a malformaciones impor-
tantes, sino que incluyen restricción del crecimiento intrauterino
(p. ej., fumar cigarrillos), aborto espontáneo (p. ej., el alcohol),
muerte fetal (p. ej., el humo de cigarrillo) y retraso neurocognitivo
(p. ej., el alcohol, el ácido valproico).
Además de los fármacos teratógenos, la teratogenicidad puede
estar inducida por un gran grupo de patógenos infecciosos, inclui-
dos los virus como la rubéola, el citomegalovirus, el herpes y más
recientemente, el virus del Zika. De manera similar, numerosos
productos químicos, como los metales pesados (p. ej., el mercurio,
el plomo) y los factores ambientales (p. ej., la radiación, la hiperter-
mia) pueden dañar al feto. Es importante considerar estos factores
no farmacológicos en el diagnóstico diferencial de efectos adversos
fetales inducidos por fármacos.
El ampliamente citado sistema de la Administración de Ali-
mentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, food and drug
administration) para el potencial teratógeno (cuadro 59-2) ha sido
un intento de cuantificar el riesgo teratógeno de A (seguro) a X
(riesgo teratógeno humano definido). Este sistema ha sido critica-
do por ser impreciso y poco práctico. Por ejemplo, varios fárma-
cos han sido etiquetados como “X” a pesar de la extensa informa-
ción opuesta a la seguridad humana (p. ej., los anticonceptivos
orales). El diazepam y otras benzodiacepinas se etiquetan como
“D” a pesar de la falta de evidencia positiva de riesgo fetal huma-
no. La FDA ha cambiado su sistema de clasificación A, B, C a de-
claraciones narrativas que resumen el conocimiento basado en la
evidencia sobre cada fármaco en términos de riesgo y seguridad
fetal.
3. Asesorar a las mujeres sobre el riesgo teratógeno:
Desde el desastre de la talidomida, la medicina ha sido practica-
da como si cada fármaco fuera un teratógeno humano potencial
cuando, de hecho, se han identificado menos de 30 de esos fár-
macos, y cientos de agentes han demostrado ser seguros para los
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fetos. Debido a los altos niveles de ansiedad entre las mujeres
embarazadas, y debido a que la mitad de los embarazos en Amé-
rica del Norte no son planificados, cada año miles de mujeres ne-
cesitan asesoramiento sobre la exposición fetal a fármacos, pro-
ductos químicos y radiación. Se ha documentado la capacidad de
consejería apropiada para prevenir abortos innecesarios. Los
médicos que deseen brindar dicho asesoramiento a las mujeres
embarazadas deben asegurarse de que su información esté ac-
tualizada y basada en la evidencia y que la mujer entienda que el
riesgo teratógeno inicial en el embarazo (es decir, el riesgo de
una anomalía neonatal en ausencia de cualquier exposición tera-
tógena conocida) es de casi un 3%. También es fundamental
abordar los riesgos materno-fetales de la condición no tratada si
se evita un fármaco. Estudios recientes muestran morbilidad gra-
ve en mujeres que interrumpieron el tratamiento con inhibido-
res selectivos de la recaptación de serotonina para la depresión
en el embarazo.
FARMACOTERAPIA EN LACTANTES Y NIÑOS
Los procesos fisiológicos que influyen en las variables farmacoci-
néticas en el lactante cambian de manera significativa en el primer
año de vida, particularmente durante los primeros meses. Por tan-
to, se debe prestar especial atención a la farmacocinética en este
grupo de edad. Las diferencias farmacodinámicas entre pacientes
pediátricos y de otro tipo no se han explorado con gran detalle, pe-
ro quizás sean importantes para aquellos tejidos blanco específicos
que maduran en el momento del nacimiento o inmediatamente
después (p. ej., el conducto arterioso).
Absorción de fármacos
La absorción de fármacos en lactantes y niños sigue los mismos
principios generales que en los adultos. Los factores únicos que in-
fluyen en la absorción del fármaco incluyen el flujo sanguíneo en el
sitio de administración, según lo determinado por el estado fisioló-
gico del lactante o niño; y, para los fármacos administrados por vía
oral, la función gastrointestinal, que cambia rápidamente durante
los primeros días después del nacimiento. La edad después del na-
cimiento también influye en la regulación de la absorción del fár-
maco.
A. Flujo de sangre en el sitio de administración
La absorción después de la inyección intramuscular o subcutánea
depende principalmente, tanto en neonatos como en adultos, de la
velocidad del flujo sanguíneo al músculo o al área subcutánea in-
yectada. Las condiciones fisiológicas que pueden reducir el flujo
sanguíneo a estas áreas son el choque cardiovascular, la vasocons-
tricción debido a los agentes simpatomiméticos y la insuficiencia
cardiaca. Sin embargo, los lactantes prematuros enfermos que re-
quieren inyecciones intramusculares pueden tener muy poca masa
muscular. Esto se complica aún más por la disminución de la per-
fusión periférica en estas áreas. En tales casos, la absorción se vuel-
ve irregular y difícil de predecir, porque el fármaco puede perma-
necer en el músculo y ser absorbido de forma más lenta a lo
esperado. Si la perfusión mejora de repente, puede haber un au-
mento repentino e impredecible en la cantidad de fármaco que in-
gresa a la circulación, lo que trae como resultado altas y potencial-
mente tóxicas concentraciones del fármaco. Entre los fármacos
considerados muy peligrosos en tales circunstancias pueden men-
cionarse los glucósidos cardiacos, los antibióticos aminoglucósidos
y los anticonvulsivos.
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CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1051

CUADRO 59-1 Fármacos con efectos teratógenos significativos u otros efectos adversos en el feto

Fármaco Trimestre Efecto

Inhibidores de ACE Todos, especialmen- Daño renal, hipocalvaria
te segundo y tercer
Aminopterin Primer Macroanomalías múltiples
Anfetaminas Todos Sospecha de patrones anormales de desarrollo, disminución del rendimiento escolar
Andrógenos Segundo y tercer Masculinización del feto femenino
Antidepresivos, tricíclicos Tercer Síntomas de abstinencia neonatal se han reportado en algunos casos con clomipra-
mina, desipramina e imipramina
Barbitúricos Todos El uso crónico puede conducir a la dependencia neonatal
Busulfán Todos Diversas malformaciones congénitas; bajo peso al nacer
Carbamazepina Primer Defectos del tubo neural
Clorpropamida Todos Hipoglucemia neonatal sintomática prolongada
Clomipramina Tercer Letargo neonatal, hipotonía, cianosis, hipotermia
Cocaína Todos Aumento del riesgo de aborto espontáneo, desprendimiento prematuro de placenta
y parto prematuro; infarto neonatal cerebral, desarrollo anormal y disminución del
rendimiento escolar
Ciclofosfamida Primer Varias malformaciones congénitas
Citarabina Primer y segundo Malformaciones congénitas
Diazepam Todos El uso crónico puede conducir a la dependencia neonatal
Dietilstilbestrol Todos Adenosis vaginal, adenocarcinoma vaginal de células claras
Etanol Todos Riesgo de trastorno del espectro del alcoholismo fetal
Etretinato Todos Alto riesgo de múltiples malformaciones congénitas
Heroína Todos El uso crónico conduce al síndrome de abstinencia neonatal
Yoduro Todos El bocio congénito, hipotiroidismo
Isotretinoína Todos Riesgo extremadamente alto de sistema nervioso central (CNS), cara, oído y otras
malformaciones
Litio Primer y tercer Anomalía de Ebstein, toxicidad neonatal después de la exposición al tercer trimestre
Metadona Todos El uso crónico puede conducir al síndrome de abstinencia neonatal
Metotrexato Primer Múltiples malformaciones congénitas
Metiltiouracilo Todos Hipotiroidismo
Misoprostol Primer Secuencia de Möbius
Micofenolato mofetilo Primer Malformaciones importantes de la cara, extremidades y otros órganos
Disolventes orgánicos Primer Malformaciones múltiples
Penicilamina Primer Cutis laxo, otras malformaciones congénitas
Fenciclidina Todos Examen neurológico anormal, reflejo de succión deficiente y alimentación
Fenitoina Todos Síndrome fetal de la hidantoína
Propiltiouracilo Todos El bocio congénito
Recaptación de inhibido- Tercer Síndrome de abstinencia neonatal, hipertensión pulmonar persistente del recién
res de serotonina nacido
Fumar (constituyentes de Todos Crecimiento intrauterino retardado (CIUR); precocidad; síndrome de muerte súbita
humo de tabaco) infantil; complicaciones Perinatales
Tamoxifeno Todos Aumento del riesgo de aborto espontáneo o daño fetal
Tetraciclina Todos Decoloración y defectos de los dientes y alteración en el crecimiento óseo
Talidomida Primer Focomelia (acortamiento o ausencia de huesos largos de las extremidades) y mu-
chas malformaciones internas
Trimetadiona Todos Múltiples anomalías congénitas
Topiramato Primer Labio leporino
Ácido valproico Todos Defectos del tubo neural, malformaciones cardiacas y de las extremidades; retraso
en el desarrollo; posiblemente autismo
Warfarina Primer Puente nasal hipoplástico, condrodisplasia punctata
Segundo Malformaciones del CNS
Tercer Riesgo de hemorragia. Interrumpa el uso 1 mes antes del parto

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1052    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 59-2 Categorías de riesgo teratógeno de la FDA1

Categoría Descripción

A Los estudios controlados en mujeres no demuestran un riesgo para el feto en el primer trimestre (y no hay evidencia de ries-
go en los últimos trimestres), y la posibilidad de daño fetal parece remota
B Si bien los estudios de reproducción animal no han demostrado un riesgo fetal, no hay estudios controlados en mujeres em-
barazadas o estudios de reproducción animal que hayan mostrado un efecto adverso (aparte de una disminución de la fertili-
dad) que no se confirmó en estudios controlados en mujeres en el primer trimestre (y no hay evidencia de riesgo en trimes-
tres posteriores)
C Si bien estudios en animales han revelado efectos adversos sobre el feto (teratógeno, embriocida u otro) no hay estudios
controlados en mujeres ni estudios en mujeres y animales disponibles. Se deben administrar fármacos sólo si el beneficio po-
tencial justifica el riesgo potencial para el feto
D Hay evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios del uso en mujeres embarazadas pueden ser aceptables
a pesar del riesgo (p. ej., si el medicamento es necesario en una situación de riesgo vital o para una enfermedad grave para
la cual no se pueden usar medicamentos seguros o no efectivos)
X Los estudios en animales o seres humanos han demostrado anormalidades fetales o hay evidencia de riesgo fetal basado en
la experiencia humana o ambos, y el riesgo del uso del fármaco en mujeres embarazadas supera cualquier posible beneficio.
El fármaco está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas.
1
Este sistema se modificó a partir de 2014 al eliminar las calificaciones A, B, C y reemplazarlas por narraciones estructuradas específicas para cada fármaco.

B. Función gastrointestinal CUADRO 59-3 Absorción oral (biodisponibilidad) de

Se producen cambios bioquímicos y fisiológicos significativos en el diversos fármacos en el neonato en
tracto gastrointestinal neonatal poco después del nacimiento. En comparación con niños mayores y
los recién nacidos a término, la secreción de ácido gástrico comien- adultos
za poco después del nacimiento y aumenta de forma gradual du-
rante varias horas. En los lactantes prematuros, la secreción de áci- Medicamento Absorción oral
do gástrico se produce más lentamente, con las concentraciones
Paracetamol Disminuida
más altas que aparecen en el cuarto día de vida.
El tiempo de vaciado gástrico es prolongado (hasta 6 u 8 horas) Ampicilina Aumentada
en el primer día más o menos después del parto. Por tanto, los fár- Diazepam Normal
macos que se absorben principalmente en el estómago pueden ab- Digoxina Normal
sorberse de manera más efectiva a lo previsto. En el caso de los fár-
macos absorbidos en el intestino delgado, el efecto terapéutico Penicilina G Aumentada
puede retrasarse. La peristalsis en el neonato es irregular y puede Fenobarbital Disminuida
ser lenta. Por tanto, la fracción de fármaco absorbida en el intesti- Fenitoína Disminuida
no delgado puede ser impredecible; se puede absorber más de la
Sulfonamidas Normal
cantidad habitual de fármaco si se reduce la peristalsis, y esto po-
dría resultar en toxicidad a partir de una dosis estándar. El cuadro
59-3 resume los datos sobre la biodisponibilidad oral de diversos (85% del peso corporal en forma de agua). Del mismo modo, el
fármacos en neonatos en comparación con niños mayores y adul- agua extracelular es de 40% del peso corporal en el neonato, en
tos. Un aumento en el peristaltismo, como en las condiciones dia- comparación con 20% en el adulto. La mayoría de los recién naci-
rreicas, tiende a disminuir el grado de absorción, debido a que dis- dos experimentarán diuresis en las primeras 24-48 horas de vida.
minuye el tiempo de contacto con la gran superficie de absorción Dado que muchos fármacos se distribuyen por todo el espacio de
del intestino. agua extracelular, el tamaño (volumen) del compartimento de agua
Las actividades enzimáticas gastrointestinales tienden a ser extracelular puede ser importante para determinar la concentra-
más bajas en el recién nacido que en el adulto. Las actividades de ción de fármaco en los sitios receptores. Esto es importantísimo pa-
la alfaamilasa y otras enzimas pancreáticas en el duodeno son ba- ra los fármacos solubles en agua (como los aminoglucósidos) y me-
jas en lactantes de hasta 4 meses de edad. Los neonatos también nos crucial para los agentes solubles en lípidos.
tienen bajas concentraciones de ácidos biliares y lipasa, lo que pue- Los recién nacidos prematuros tienen mucha menos grasa que
de disminuir la absorción de fármacos lípidosolubles. los recién nacidos a término. La grasa corporal total en los recién
nacidos prematuros es de alrededor de 1% del peso corporal total,
Distribución de fármacos en comparación con 15% en recién nacidos a término. Por tanto,
A medida que la composición corporal cambia con el desarrollo, los órganos que por lo general acumulan altas concentraciones de
los volúmenes de distribución de los fármacos también cambian. El fármacos liposolubles en adultos y niños mayores pueden acumu-
neonato tiene un mayor porcentaje de su peso corporal en forma lar cantidades más pequeñas de estos agentes en recién nacidos
de agua (70-75%) que el adulto (50-60%). También se pueden obser- menos maduros.
var diferencias entre el recién nacido a término (70% del peso cor- Otro factor significativo que determina la distribución del fár-
poral en forma de agua) y el recién nacido pequeño pretérmino maco es su unión a las proteínas plasmáticas. La albúmina es la

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CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1053

proteína plasmática con mayor capacidad de unión. En general, la CUADRO 59-4 Comparación de las vidas medias de
unión a proteínas de los fármacos se reduce en el neonato, como se eliminación de diversos fármacos en
observa con los anestésicos locales, diazepam, fenitoína, ampicili- recién nacidos y adultos
na y fenobarbital. Por tanto, la concentración de fármaco libre (no
unido) en plasma aumenta en un inicio. Debido a que el fármaco li- Neonatos Adultos
bre ejerce el efecto farmacológico, esto puede dar como resultado Fármaco Edad neonatal t½(horas) t½(horas)
un mayor efecto del fármaco o toxicidad a pesar de una concentra-
ción plasmática normal o incluso baja del fármaco total (más unido Acetaminofén 2.2-5 0.9-2.2
sin consolidar). Como ejemplo, considere una dosis terapéutica de Diazepam 25-100 40-50
un fármaco (p. ej., diazepam) administrado a un paciente. La con- Digoxina 60-70 30-60
centración del fármaco total en el plasma es de 300 mcg/L. Si el fár-
Fenobarbital 0-5 días 200 64-140
maco está unido en un 98% a proteínas en un niño mayor o adulto,
entonces 6 mcg/L es la concentración de fármaco libre. Suponga 5-15 días 100
que esta concentración de fármaco libre produce el efecto deseado 1-30 meses 50
en el paciente sin producir toxicidad. Sin embargo, si este fárma-
Fenitoína 0-2 días 80 12-18
coo se administra a un recién nacido prematuro en una dosis ajus-
tada por peso corporal y produce una concentración total de fár- 3-14 días 18
maco de 300 mcg/L y la unión a proteínas es sólo de 90%, la 14-50 días 6
concentración de fármaco libre será de 30 mcg/L o cinco veces Salicilato 4.5-11 10-15
más. Aunque la mayor concentración libre puede dar como resulta-
do una eliminación más rápida (véase capítulo 3), esta concentra- Teofilina Neonato 13-26 5–10
ción puede ser bastante tóxica en un inicio. Niño 3-4
Algunos fármacos compiten con la bilirrubina sérica por la
unión a la albúmina. Los fármacos administrados a un neonato con
ictericia pueden desplazar la bilirrubina de la albúmina. Debido a
la mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica neonatal,
cantidades sustanciales de bilirrubina pueden ingresar al cerebro y Otra consideración para el neonato es si la madre estaba o no
causar kernicterus. De hecho, esto se observó cuando se adminis- recibiendo fármacos (p. ej., el fenobarbital) que pueden inducir la
traron antibióticos de sulfonamida a neonatos prematuros como maduración temprana de las enzimas hepáticas fetales. En este ca-
profilaxis contra la sepsis. Por el contrario, a medida que la bilirru- so, la capacidad del neonato para metabolizar ciertos fármacos
bina sérica aumenta por razones fisiológicas o por incompatibili- será mayor de lo esperado, y se puede observar un menor efecto
dad del grupo sanguíneo, la bilirrubina puede desplazar un fárma- terapéutico y menores concentraciones plasmáticas del fármaco
co de la albúmina y elevar de manera sustancial la concentración cuando se administra la dosis neonatal habitual. Durante la niñez
de fármaco libre. Esto puede ocurrir sin alterar la concentración to- (12-36 meses), la tasa metabólica de muchos fármacos excede los
tal del fármaco y daría como resultado un mayor efecto terapéutico valores adultos y a menudo necesita dosis mayores por kilogramo
o toxicidad en concentraciones normales, como se ha demostrado a lo largo de su vida.
con la fenitoína.
Excreción de los fármacos
Metabolismo de los fármacos La tasa de filtración glomerular es mucho más baja en los recién
El metabolismo de la mayoría de los fármacos ocurre en el hígado nacidos que en los lactantes mayores, niños o adultos, y esta limi-
(véase capítulo 4). Las actividades metabolizadoras de fármacos tación persiste durante los primeros días de vida. Calculado sobre
de la superfamilia del citocromo P450 y las enzimas de conjuga- la base del área de superficie corporal, la filtración glomerular en el
ción son sustancialmente menores (50-70% de los valores de los neonato es sólo de 30-40% del valor adulto. La tasa de filtración
adultos) en la vida neonatal más temprano que tarde. El punto en glomerular es aún menor en recién nacidos antes de las 34 sema-
el desarrollo en el que la actividad enzimática alcanza los niveles nas de gestación. La función mejora de manera sustancial durante
de adultos depende del sistema enzimático específico en cues- la primera semana de vida. Al final de la primera semana, la tasa
tión. La formación de glucurónidos alcanza valores adultos (por de filtración glomerular y el flujo plasmático renal aumentaron un
kilogramo de peso corporal) entre el tercer y cuarto años de vida. 50% desde el primer día. Al final de la tercera semana, la filtración
Debido a la capacidad disminuida del neonato de metabolizar fár- glomerular es del 50-60% del valor adulto; a los 6-12 meses, alcan-
macos, muchos fármacos tienen tasas de eliminación lentas y vi- za valores adultos (por área de superficie unitaria). Luego, durante
das medias de eliminación prolongadas en los primeros años de la niñez, excede los valores adultos y a menudo necesita dosis ma-
vida. Si las dosis de los fármacos y los programas de dosificación yores por kilogramo que en los adultos, como se describió antes pa-
no se modifican adecuadamente, esta inmadurez predispone al ra la tasa metabólica del fármaco. Por tanto, los fármacos que de-
neonato a los efectos adversos de los fármacos que se metabolizan penden de la función renal para la eliminación son excretados muy
en el hígado. El cuadro 59-4 demuestra cómo las vidas medias de lentamente del cuerpo en las primeras semanas de vida.
eliminación de fármacos neonatales y adultos pueden diferir y có- Las penicilinas, por ejemplo, son eliminadas por los recién na-
mo las vidas medias del fenobarbital y la fenitoína disminuyen a cidos prematuros al 17% de la tasa de adultos en función de la su-
medida que el neonato envejece. El proceso de maduración debe perficie específica y al 34% de la tasa de adultos cuando se ajusta el
considerarse al administrar fármacos a este grupo de edad, espe- peso corporal. La dosis de ampicilina para un neonato de menos de
cialmente en el caso de fármacos administrados durante largos 7 días de edad es de 50-100 mg/kg/d en dos dosis a intervalos de 12
periodos. horas. La dosificación para un neonato de más de 7 días de edad es

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1054    SECCIÓN X Temas especiales
de 100-200 mg/kg/d en tres dosis a intervalos de 8 horas. También
se ha observado una disminución en la tasa de eliminación renal
en el recién nacido con antibióticos aminoglucósidos (kanamicina,
gentamicina, neomicina y estreptomicina). La dosificación de la
gentamicina para un neonato de menos de 7 días de vida es de 5
mg/kg/d en dos dosis a intervalos de 12 horas. La dosificación pa-
ra un neonato de más de 7 días de edad es de 7.5 mg/kg/d en tres
dosis a intervalos de 8 horas. La eliminación corporal total de la di-
goxina depende directamente de la función renal adecuada, y la
acumulación de digoxina puede ocurrir cuando se reduce la filtra-
ción glomerular. Dado que la función renal en un lactante enfermo
puede no mejorar a la tasa prevista durante las primeras semanas y
meses de vida, los ajustes apropiados en la dosificación y los hora-
rios de dosificación pueden ser muy difíciles. En esta situación, los
ajustes se realizan mejor sobre la base de las concentraciones de
fármaco en plasma determinadas a intervalos a lo largo del curso
de la terapia.
Aunque la atención se centra principalmente en los neonatos,
es importante recordar que en los niños pequeños el proceso de
eliminación de un fármaco puede ser más corto que en los niños
mayores y los adultos debido a un incremento en la eliminación re-
nal y metabólica. Por ejemplo, la dosis por kilogramo de digoxina
es mucho más alta en los niños pequeños que en los adultos. Los
mecanismos para estos cambios de desarrollo aún son poco cono-
cidos.
Características farmacodinámicas especiales
en el neonato
El uso apropiado de fármacos ha hecho posible la supervivencia de
neonatos con anormalidades graves que de lo contrario morirían
días o semanas después del nacimiento. Por ejemplo, la adminis-
tración de indometacina (véase capítulo 36) causa el cierre rápido
de un ductus arterioso permeable, que de otro modo requeriría un
cierre quirúrgico en un recién nacido con un corazón normal. La
infusión de prostaglandina E1, por otro lado, hace que el ductus
permanezca abierto, lo que puede salvar la vida de un niño con la
transposición de los grandes vasos o la tetralogía de Fallot (véase
capítulo 18). Se ha descrito un efecto inesperado de dicha infusión
cuando el fármaco causaba hiperplasia antral con obstrucción de la
salida gástrica como manifestación clínica en 6 de los 74 lactantes
que la recibieron. Este fenómeno parece ser dependiente de la do-
sis. Los neonatos también son más sensibles a los efectos depreso-
res centrales de los opioides que los niños mayores y los adultos, lo
que exige una mayor precaución cuando están expuestos a algunos
narcóticos (p. ej., la codeína) a través de la leche materna.
Al nacer, la función de los transportadores de fármacos puede
ser muy baja; por ejemplo, la glucoproteína P, que bombea morfina
desde la barrera hematoencefálica a la circulación sistémica. La
función de bajo nivel de la glucoproteína P al nacer puede explicar
por qué los neonatos son sustancialmente más sensibles que los ni-
ños mayores a los efectos depresores del sistema nervioso central
de la morfina.
FORMAS DE DOSIFICACIÓN PEDIÁTRICA
Y ADHERENCIA
La forma en que se fabrica un fármaco y la forma en que el padre
dispensa el medicamento al niño determinan la dosis real adminis-
trada. Muchos fármacos preparados para niños son en forma de
elíxires o suspensiones. El elixir es una solución alcohólica en la
que las moléculas de los fármacos se disuelven y se distribuyen de
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manera uniforme. No se requiere agitación, y a menos que parte
del contenido se haya evaporado, la primera dosis del frasco y la úl-
tima dosis deben contener cantidades equivalentes del fármaco.
Las suspensiones contienen partículas de fármacos no disueltas
que deben distribuirse por todo el vehículo mediante sacudidas.
Si la agitación no es completa cada vez que se administra una do-
sis, las primeras dosis de la botella pueden contener menos droga
que las últimas dosis, con el resultado de que se puede lograr una
concentración plasmática o efecto del fármaco menor al inicio de la
terapia. Por el contrario, la toxicidad puede ocurrir tarde en el cur-
so de la terapia, cuando no se espera. Esta distribución desigual es
una posible causa de ineficacia o toxicidad en los niños que toman
suspensiones de fenitoína. Por tanto, es esencial que el prescriptor
conozca la forma en que se dispensará el medicamento y propor-
cione las instrucciones adecuadas al farmacéutico y al paciente o
padre.
La adherencia (antes llamada cumplimiento) puede ser más di-
fícil de lograr en la práctica pediátrica que en cualquier otra espe-
cialidad, ya que involucra no sólo el esfuerzo concienzudo de los
padres para seguir instrucciones sino también asuntos prácticos ta-
les como errores de medición, derrames y expectoraciones. Por
ejemplo, el volumen medido de “cucharaditas” puede variar de 2.5
a 7.8 mL. Los padres deben obtener una cuchara o jeringa de medi-
cina calibrada de la farmacia ya que estos dispositivos mejoran la
precisión de las mediciones de dosis y simplifican la administra-
ción de fármacos a los niños.
Al evaluar la adherencia, a menudo es útil preguntar si se ha in-
tentado administrar una dosis adicional después de que el niño ha-
ya derramado la mitad de lo que se le ofreció. Es posible que los pa-
dres no siempre puedan decir con confianza qué dosis recibió el
niño. A ellos se les debe indicar si deben despertar al bebé para su
dosis diaria o nocturna durante 6 horas. Estos asuntos deben discu-
tirse y aclararse, y no se deben hacer suposiciones sobre lo que los
padres pueden o no pueden hacer. La falta de adherencia ocurre
con frecuencia cuando se prescriben antibióticos para tratar la oti-
tis media o las infecciones del tracto urinario y el niño se siente
bien después de 4 o 5 días de tratamiento. Es posible que los pa-
dres no sientan que haya ningún motivo para seguir administran-
do el fármaco aunque lo hayan recetado durante 10 o 14 días. Esta
situación común debe preverse para que se les pueda decir a los pa-
dres por qué es importante seguir dando el fármaco durante el pe-
riodo prescrito, incluso si el niño parece estar “curado”.
Las formas de dosificación práctica y conveniente y los progra-
mas de dosificación se deben elegir en la medida de lo posible.
Cuanto más fácil sea administrar y tomar el medicamento y más fá-
cil sea el calendario de dosificación, más probable es que se logre
la adherencia.
De acuerdo con su capacidad de comprender y cooperar, a los
niños también se les debería dar cierta responsabilidad por su pro-
pia atención médica y por tomar fármacos. Esto debe discutirse en
términos apropiados tanto con el niño como con los padres. Tam-
bién se deben discutir los posibles efectos adversos e interacciones
de medicamentos con otros fármacos o alimentos que se venden
sin receta. Siempre que un fármaco no logre su efecto terapéutico,
se debe considerar la posibilidad de falta de adherencia. Existe am-
plia evidencia de que, en tales casos, los informes de padres o hijos
pueden ser muy inexactos. Los conteos de píldoras aleatorias y la
medición de las concentraciones séricas pueden ayudar a revelar la
falta de adherencia. Se ha demostrado que el uso de recipientes de
píldoras computarizados, que registran cada abertura del envase,
es muy efectivo para medir la adherencia.
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CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1055
Debido a que muchas dosis pediátricas se calculan, por ejem-
plo, utilizando el peso corporal, en lugar de sólo leer de una lista,
los principales errores de dosificación pueden ser el resultado de
cálculos incorrectos. Con frecuencia, se han descrito cientos de
errores debido a la colocación incorrecta del punto decimal. En el
caso de la digoxina, por ejemplo, una dosis prevista de 0.1 mL que
contiene 5 mcg de fármaco, cuando se reemplaza por 1.0 mL,
que todavía es un volumen pequeño, puede provocar una sobre-
dosis mortal. Se han desarrollado diferentes estrategias para pre-
venir estos errores potencialmente fatales. Para los medicamen-
tos con estrechos intervalos terapéuticos (p. ej., la digoxina, la
insulina, el potasio), se practica ampliamente la doble verifica-
ción independiente de los cálculos de dosis y volumen. Una bue-
na regla para evitar tales errores de “punto decimal” es utilizar un
punto decimal “0” más adelantado cuando se trata de dosis me-
nores que “1” y evitar el uso de un cero después de un punto de-
cimal (véase capítulo 65).
FÁRMACOS DURANTE LA LACTANCIA
A pesar de que la mayoría de los fármacos se excretan en la leche
materna en cantidades demasiado pequeñas para afectar negativa-
mente la salud neonatal, miles de mujeres que toman fármacos no
amamantan por temor a dañar al bebé y por una percepción erró-
nea del riesgo. Desafortunadamente los médicos a menudo contri-
buyen a este sesgo. Es importante recordar eso, en comparación
con la lactancia materna; la alimentación con fórmula se asocia con
una mayor morbilidad y mortalidad infantil en todos los grupos so-
cioeconómicos.
La mayoría de los fármacos administrados a mujeres lactantes
son detectables en la leche materna. Afortunadamente la concen-
tración de fármacos lograda en la leche materna es por lo general
baja (cuadro 59-5). Por tanto, la cantidad total que el bebé recibiría
en un día es sustancialmente menor a lo que se consideraría una
“dosis terapéutica”. Si la madre que está amamantando debe tomar
medicamentos y estos son relativamente seguros, debe tomarlos de
manera óptima 30-60 minutos después de amamantar y 3-4 horas
antes de la próxima alimentación. En algunos casos, esto puede dar
tiempo a que los fármacos se eliminen parcialmente de la sangre de
la madre, y las concentraciones en la leche materna sean relativa-
mente bajas. La mayoría de los antibióticos tomados por madres
que están lactando se pueden detectar en la leche materna. Las
concentraciones de tetraciclina en la leche materna son casi de
70% de las concentraciones séricas maternas y presentan un riesgo
de tinción dental permanente en el lactante. La isoniacida alcanza
rápidamente el equilibrio entre la leche materna y la sangre mater-
na. Las concentraciones alcanzadas en la leche materna son lo su-
ficientemente altas para que los signos de deficiencia de piridoxina
puedan ocurrir en el bebé si la madre no recibe suplementos de pi-
ridoxina.
La mayoría de los sedantes e hipnóticos alcanzan suficientes
concentraciones en la leche materna para producir un efecto far-
macológico en algunos bebés. Los barbitúricos que la madre toma
en dosis hipnóticas pueden producir letargo, sedación y reflejos de
succión deficientes en el bebé. El hidrato de cloral puede producir
sedación si el bebé es alimentado en las concentraciones pico en la
leche. El diazepam puede tener un efecto sedante en el lactante,
pero, lo que es más importante, su vida media prolongada puede
provocar una acumulación significativa del fármaco.
Los opioides, como la heroína, la metadona y la morfina, ingre-
san a la leche materna en cantidades potencialmente suficientes
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para prolongar el estado de dependencia de narcóticos neonatales
si el fármaco fue tomado crónicamente por la madre durante el em-
barazo. Si las condiciones están bien controladas y existe una bue-
na relación entre la madre y el médico, un lactante podría ser ama-
mantado mientras la madre toma metadona. Sin embargo, no
debería dejar de tomar el fármaco abruptamente; el lactante puede
disminuir la metadona a medida que disminuye la dosis de la ma-
dre. El lactante debe ser vigilado en busca de signos de abstinencia
de narcóticos. Aunque se cree que la codeína es segura, un caso de
muerte neonatal por toxicidad de los opioides reveló que la madre
era un metabolizador ultrarrápido de los sustratos del citocromo
2D6, produciendo cantidades sustancialmente más altas de morfi-
na. Por tanto, el polimorfismo en el metabolismo de los fármacos
maternos puede afectar la exposición y la seguridad neonatales.
Un estudio posterior de casos y controles ha demostrado que esta
situación no es rara. La FDA ha publicado una advertencia a las
madres que amamantan para que ejerzan precaución adicional al
usar analgésicos que contienen codeína. Investigaciones más re-
cientes también han demostrado que los niveles de la glucoproteí-
na P en la barrera hematoencefálica son más bajos al nacer, lo que
permite que la morfina penetre más en el cerebro en esta etapa que
en periodos posteriores de la infancia. Esto puede explicar la seda-
ción en recién nacidos amamantados incluso cuando no hay varia-
bilidad genética en CYP2D6.
No se ha informado que el uso mínimo de alcohol por parte de
la madre dañe a los lactantes. Las cantidades excesivas de alcohol,
sin embargo, pueden producir efectos del alcohol en el lactante.
Las concentraciones de nicotina en la leche materna de las madres
fumadoras son bajas y no tienen consecuencias en el bebé. Las can-
tidades muy pequeñas de cafeína se excretan en la leche materna
de las madres que toman café.
El litio ingresa a la leche materna en concentraciones iguales a
las del suero materno. La eliminación de este fármaco depende ca-
si por completo de la eliminación renal, y las mujeres que están re-
cibiendo litio pueden exponer al lactante a cantidades relativamen-
te grandes del fármaco.
Las sustancias radioactivas como la albúmina yodada125I y el yo-
do radiactivo pueden causar supresión tiroidea en los lactantes y
pueden aumentar hasta 10 veces el riesgo de cáncer de tiroides
posterior. La lactancia está contraindicada después de dosis gran-
des y debe suspenderse durante días o semanas después de dosis
pequeñas. Del mismo modo, se debe evitar la lactancia materna en
las madres que reciben quimioterapia contra el cáncer o que están
siendo tratadas con agentes citotóxicos o inmunomoduladores pa-
ra enfermedades del colágeno como el lupus eritematoso o después
del trasplante de órganos.
DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS PEDIÁTRICOS
Debido a las diferencias en la farmacocinética en lactantes y niños,
la reducción proporcional simple en la dosis para adultos puede no
ser adecuada para determinar una dosis pediátrica segura y efecti-
va. La información de dosis pediátrica más confiable suele ser la
proporcionada por el fabricante en el prospecto. Sin embargo, di-
cha información no está disponible para la mayoría de los produc-
tos, incluso cuando se han publicado estudios en la literatura médi-
ca, lo que refleja la negativa de los fabricantes a etiquetar sus
productos para niños. La FDA se ha movido hacia expectativas más
explícitas de que los fabricantes prueben sus nuevos productos en
lactantes y niños. Aun así, la mayoría de los fármacos en los formu-
larios comunes, por ejemplo, en Physicians′ Desk Reference, no es-
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1056    SECCIÓN X Temas especiales

CUADRO 59-5 Fármacos de uso frecuente durante la lactancia y posibles consecuencias en el lactante

Consecuencias en
Fármaco el lactante Observaciones

Amiodarona Significativas Grandes cantidades en leche; seguimiento de la función tiroidea en el bebé

Ampicilina Mínima Sin efectos adversos significativos; posible aparición de diarrea o sensibilización alérgica

Aspirina Mínima Las dosis ocasionales son seguras

Cafeína Mínima Cafeína con moderación es segura; la concentración en la leche materna es baja
Hidrato de cloral Significativa Puede causar somnolencia si el lactante se alimenta con la concentración máxima en la leche
Cloranfenicol Significativa Concentraciones demasiado bajas para causar el síndrome del bebé gris; la posibilidad de su-
presión de la médula ósea existe. Recomiende no tomar cloranfenicol mientras amamanta
Clorotiazida Mínima No se informaron efectos adversos
Clorpromazina Mínima Aparece insignificante
Codeína Variable, basada Seguro en la mayoría de los casos. La toxicidad neonatal se describe cuando la madre es un
en polimorfismo metabolizador ultrarrápido 2D6, produciendo sustancialmente más morfina a partir de la codeí-
genético na
Dicumarol Mínima No se informaron efectos secundarios adversos; puede desear seguir el tiempo de protrombi-
na del bebé
Digoxina Mínima Cantidades insignificantes ingresan a la leche materna
Etanol Moderado La ingestión moderada por parte de la madre es poco probable que produzca efectos en el
bebé; grandes cantidades consumidas por la madre pueden producir efectos de alcohol en el
bebé
Heroína Significativa Entra en la leche materna y puede prolongar la dependencia narcótica neonatal
Yodo (radiactivo) Significativa Ingresa a la leche en cantidades suficientes para causar supresión tiroidea en el bebé
Isoniacida (INH) Mínimas Las concentraciones de leche son iguales a las concentraciones plasmáticas de la madre. Posi-
bilidad de desarrollar deficiencia de piridoxina en el bebé
Kanamicina Mínima No se informaron efectos adversos
Litio Variable En algunos casos, pero no en todos, grandes cantidades entran en la leche materna
Metadona Significativa (Véase “Heroína”). Bajo la estrecha supervisión de un médico, se puede continuar amamantan-
do. Los signos de abstinencia de opioides en el bebé pueden ocurrir si la madre deja de tomar
metadona o deja de amamantar abruptamente
Anticonceptivos Mínima Puede suprimir la lactancia en dosis altas
orales
Penicilina Mínima Concentraciones muy bajas en la leche materna
Fenobarbital Moderadas Las dosis hipnóticas pueden causar sedación en el bebé
Fenitoína Moderadas Las cantidades que ingresan a la leche materna no son suficientes para causar efectos adver-
sos en el bebé
Prednisona Moderada Baja dosis para la madre (5 mg/d) probablemente segura. Dosis de 2 o más veces de las canti-
dades fisiológicas (>15 mg/d) probablemente deberían evitarse
Propanolol Mínima Cantidades muy pequeñas entran en la leche materna
Propiltiouracilo Variable Raras veces puede suprimirse la función tiroidea en el bebé
Núcleos Expondrán al bebé Asegúrese de que el organismo de la madre haya eliminado la radioactividad
radiactivos a radioactividad
Espironolactona Mínima Las cantidades muy pequeñas entran en la leche materna
Tetraciclina Moderada Posibilidad de tinción permanente de los dientes en desarrollo en el bebé. Debe evitarse du-
rante la lactancia
Teofilina Moderada Puede ingresar a la leche materna en cantidades moderadas, pero no es probable que produz-
ca efectos significativos
Tiroxina Mínima Sin efectos adversos en dosis terapéuticas
Tolbutamida Mínima Baja concentración en la leche materna
Warfarina Mínima Cantidades muy pequeñas que se encuentran en la leche materna

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CAPÍTULO 59 Aspectos especiales de la farmacología perinatal y pediátrica    1057

tán aprobados para niños, en parte porque los fabricantes a menu- Peso (la regla de Clark es más precisa de alguna manera):
do carecen del incentivo económico para evaluar los fármacos para Peso (kg)
su uso en el mercado pediátrico. Dosis = Dosis de adulto ×
70
La mayoría de los fármacos aprobados para su uso en niños tie-
nen dosis pediátricas recomendadas, generalmente expresadas co- O
mo miligramos por kilogramo o por libra. En ausencia de recomen-
Peso (lb)
daciones de dosis pediátricas explícitas, se puede hacer una Dosis = Dosis de adulto ×
150
aproximación a través de diferentes métodos según la edad, el pe-
so o el área de la superficie. Estas reglas no son precisas y no deben A pesar de estas aproximaciones, sólo mediante la realización
usarse si el fabricante proporciona una dosis pediátrica. Cuando se de estudios en niños se pueden determinar dosis seguras y efecti-
calculan las dosis pediátricas (ya sea a partir de uno de los métodos vas para un determinado grupo de edad y condición.
establecidos a continuación o de una dosis del fabricante), la dosis
pediátrica nunca debe exceder la dosis para adultos.
Las proporciones epidémicas actuales de obesidad infantil re- REFERENCIAS
quieren una mirada fresca y cuidadosa a las dosis pediátricas de Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation: A Refe-
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