quininas ocupado un lugar central entre los alcaloides de la planta de muchas que

se utilizan en la medicina. durante más de tres siglos, y hasta hace relativamente,

era el único recurso disponible para hacer frente a la malaria, una enfermedad de
la que millones han muerto. intentos racionales para sintetizar la quinina comenzó
temprano en la primera mitad del siglo XX y, finalmente, dio lugar a la síntesis total
en la que 3 de los 4 centros asimétricos en la molécula se establecieron
estereoselectivamente. un synthsis completamente estereoselectiva de la quinina,
sin embargo, aún no se ha logrado. este artículo se informa sobre los esfuerzos
exitosos para enfrentar este desafío.

en primer lugar poner nuestro trabajo en el contexto de una servey breve de

algunos de los esfuerzos anteriores sintética hacia la quinina. que se remontan a
casi un siglo y medio. uno de los primeros intentos se ha convertido en parte de la
historia y la leyenda de la química: la historia conocida de William Henry Perkin,
que en 1856, cuando la fórmula empírica de la quinina, C20 H14 N2 02, sólo
recientemente se ha sttled, trataron de producir el alcaloide por la oxidación del
WHT era supuestamente uno de toluidina N-alilo (c10h13n) de acuerdo a la
ecuación.
pese a que la aritmética es sugerente, no es de extrañar que Perkin no obtuvo la
quinina.
la conectividad correcta entre los átomos de la molécula de quinina fue
desentrañado finalmente, en gran parte como resultado de la amplia labor del
químico alemán Paul Rabe, quien Bengan a considerar la posibilidad de una
síntesis del alcaloide.
este fue un buen chanllenge ya que la presencia de cuatro carbonos asimétricos
en la molécula de quinina significa que el átomo de conectividad correcta
corresponde a 16 estructuras posibles isómeros del alcaloide. Incluso sin el
conocimiento del estéreo correcto-química, Rabe optó por intentar reconstruir la
quinina a partir de una piperidina 3,4 disustituidos, originalmente llamado
quinicine, y más tarde conocido como quinotoxine, whitch había sido
anteriormente obtenidos por Pasteur por isomerización catalizada por ácido de la
quinina. y, de hecho, afirmó, en una comunicación muy concisa 1918, que había
tenido éxito en lograr que la síntesis parcial. veinticinco años más tarde, Prelog y
Prostenik mostró que el ácido 3-vinil-4-piperdinepropionic, conocido como
homonomero-la quinina, que habían obtenido como el enantiómero adecuado por
la degradación de quinotoxine, podría ser reconvertido en el segundo,
completando así un la ruta de homomeroquinine volver a la quinina, asumiendo la
validez de la demanda Rabe. Una síntesis formal total de la quinina se completó
cuando Woodward y Doering anunció en 1944 que había logrado syntesizing
homomeroquinene sí mismo. como una vía de síntesis de la quinina, que sufrió
por la falta de estereocontrol en la secuencia ingeniosa Woodward-Doering a
homomeroquinene, y de los bajos rendimientos y las separaciones difíciles de los
4 isómeros anticipado de que el esquema de Rabe para la conversión de
quinotoxine a la quinina porque la mitad de la construcción no implica ningún
estereocontrol.

El problema de la estereoquímica

estereocontrol no era una preocupación de los químicos orgánicos sintéticos antes

de 1940 más o menos, en gran parte debido a que la mecánica
y bases de conformación de la química orgánica moderna aún no eran parte del
diseño de síntesis. De hecho, la configuración de la C-8 y C-9 centros asimétricos
de la quinina no se conocía aún en 1918, cuando Rabe anunció la reconstrucción
de la quinina de quinotoxine.

El problema de la estereoquímica
estereocontrol no era una preocupación de los químicos orgánicos sintéticos antes
de 1940 más o menos, en gran parte porque los fundamentos mecánicos y de
conformación de la química orgánica moderna todavía no eran parte del diseño de
síntesis. De hecho, la configuración de la C-8 y C-9 centros asimétricos de la
quinina no se conocía aún en 1918, cuando Rabe anunció la reconstrucción de los
quinina de quinotoxine. En 1944, la relación cis de los sustituyentes en vinilo y
ácido propiónico en los puntos 3 y 4 del anillo de piperidina homomeroquinene se
había establecido, pero la mitad de Woodward-Doering de la síntesis, no se
estereoselectiva, y los precursores de los precursores producedthe od su
homomeroquinene traget como mixtutre de los isómeros cis y trans steroisomers,
en cantidades casi iguales.

Resultado de la siembra que deoxyquinine puro (obtenido de la quinina natural por

C-9 desoxigenación) regenerado la quinina conforme a sus condiciones de
oxidación. De ello se desprende que una síntesis estereoespecífica de la quinina,
finalmente se lograría si un Síntesis estereoespecífica de deoxyquinine podría
llevarse a cabo. Tal síntesis se convirtió en nuestro objetivo.

En primer lugar señalar que la formación de la mezcla -1:1 de su deoxyquinine (5)

y C-8 epímero (6) antes mencionado construcción seguido del anillo quinuclidina
por adición intramolecular conjugado a un niño de 4 alkenylquinoline.In la ausencia
de la grupo de vinilo en el quinuclidina incipiente, los dos aductos sería imágenes
del espejo, al igual que los estados de transición a su formación.
Obtiene prácticamente la misma situación en la presencia del grupo de vinilo, ya
que puede adoptar una conformación en la que sólo tendrían un efecto menor
sobre las energías relativas de los estados de transición de 5 o 6, lo que resulta en
cantidades iguales de estos c- 8 isómeros. Una situación totalmente diferente, sin
embargo, se espera que si el c-8 asimetría surgió de cierre a una piperidina, en
lugar de a un quinuclidina. Tal esquema requeriría abandonar la conexión rabe de
larga tradición (que se muestra como una figura 2) a favor de la Clausura se
muestra por b. Aprobación de la construcción de este último llevaría a la
consecuencia de que los sustituyentes vecinales en el precursor de piperidina
ahora tendría que ser trans. esto no es un problema grave, pero conduce a la
consecuencia, además, que el anillo de piperidina en este programa ahora tendría
que ser trisubstituido porque sería dar un servicio complementario, y
stereodefinido , sustituto (cf.7). A primera vista, el aumento de la complejidad no
parecía un paso en la dirección correcta.

Llegamos a la conclusión sin embargo, que los beneficios serían considerables. un

problema importante con el cis-3, 4 - dibsustituted intermedios piperidina síntesis
de los anteriores quinina es que sus dos conformaciones de silla posible sería
similar en energía. Esta situación podría hacer que el control de la estereoquímica
difícil de lograr en las transformaciones más. por el contrario, trans sustituyentes
vecinales en una piperidina intermedio adecuado para nuestro propósito sería
garantizar la conformación de silla específica en la que los sustituyentes son
ecuatoriales (cf.7, figura 2).

Además de ver en la actualidad, era, en efecto, la selección de los

tetrahidropiridina trisubstituted 7 como nuestro objetivo que condujo al control de la
estereoquímica en C-8, y para nuestra construcción estereoespecífica de
deoxyquinine

Construcción estereoespecífica de deoxyquinine

Como material de partida para la construcción de The2, 4, 5 piperidina

trisubstituted 7, elegimos conocida (s) -4 - vynilibutyrolactone (8) (esquema 3).
Hemos seleccionado iodoethanol protegidas para la introducción necesaria, el
transporte al grupo de vinilo, de un substituen que eventualmente se convertiría en
el 4 - sustituto de piperidina 17. que había usado inicialmente un éster mesiotoated
para que la protección, pero, las reacciones catalizadas por base en una etapa
posterior de nuestra síntesis condujo a serias dificultades como consecuencia de
la desprotonación no deseada de los metilos mesiotoate y finalmente se volvió
hacia el terc-butyldiphenysilyl (TBDPS) la protección de grupo.
alquilación directa de 4-vinylbutyrolactons (8) con derivados oiodoethanol
protegidas no fue tan satisfactoria como algo más complicado, pero eficaz,
proceso que implica la apertura de la lactona vinilo con la dietilamida de dar 10. el
deseado (> 20:1) trans 3,4 - butirolactona disustituidos 11 entonces se obtiene
fácilmente mediante la eliminación selectiva del grupo TBS con el ácido p-
toluenesulfonc en etanol, a temperatura ambiente, seguido bye reflujo del
hidroxiamidas resultando en xileno. Elaboración de 11 hacia nuestro piperidina
trisubstituted intermedios ahora se requiere la adición de un átomo de carbono y la
sustitución de la despedida de oxígeno del anillo de nitrógeno.
El primero de estos objetivos se logró mediante la reducción del 11 con hidruro de
diisobutilaluminio a la lactol correspondientes, seguido por la reacción de Witting
con azida methoxymethylene triphenylphosdphorane ahora convertido el hidroxilo
PRIMARIA liberó a un grupo azido para formar 13, de la cual la hidrólisis ácida
acuosa, en un dos - Sistema de fase, a temperatura ambiente, condujo a la
aldehído azido 14 - 60% de rendimiento de lactona 11.
Con la azidoaldehyde 14 que habían llegado a un intermedio adecuado para la
construcción de la piperidina necesario. que la construcción (esquema 4) comenzó
con la adición de la sal de litio de 6-metoxi-4-4methylquinoline al grupo carbnyl de
14 para producir el alcohol espera secundaria 15 en el 70% de rendimiento.
Alcohol 15 fue obtenida como mezcla de dos epímeros, un hecho sin importancia
ya que la mezcla se convertes por oxidación swerm a la azidoketone
correspondiente, el intermedio nos propusimos el uso de ciclación de un sistema
peperdine a través de una reacción de Staudinger intromolecular. En el caso de
que el azidoketone 16 se convirtió paulatinamente a los anticipar
dtetrahydropydrine 17 por reflujo con un equivalente de trifenilfosfina en
tetrahidrofurano.

nos acercamos a la siguiente etapa con cierta aprensión, porque de éxito de lo

que pretende ser una síntesis estereoespecífica de deoxyquinine dependía de la
suposición de que la conformación específica de media silla que coloca al grupo
vinilo y la cadena de hidroxietil protegidas en las orientaciones ecuatorial (ver
figura 2) daría lugar, a través de la incorporación anticipada axial del hidruro a un
imminium intermedia, en la colocación de la quinolylmethyl sustituyente en la
orientación ecuatorial específica correspondiente a la C-8 de configuración
necesarios para la deoxyquinine final. esto resultó ser el caso: los datos del
espectro, especialmente C RMN, sembró Thet la piperidina 18 (7, X = OTBDPS)
se produjo como un solo compuesto, en el 91% de rendimiento mediante la
adición de una solución de sodio borohydrideto de 17 años en una relación 1:1
mezcla de tetrahidrofurano y metanol. Que el resultado trisubstituted piperidina 18
fue el epímero espera corregir en el C-8 seguido de su posterior conversión a
deoxyquinine

la conversión comenzó (esquema 5), con la eliminación cuantitativa del grupo sililo
protección. en la cara de la misma que la transformación se podría esperar que
requieren temporalmente con fluoruro de hidrógeno aqueus en acitonitrile para
formar 19. estábamos listos para cerrar el anillo quinucludine una operación que
rquired cambiar el hidroxilo primario en un grou adecuado de salida. en la cara de
la misma que la transformación se podría esperar que requieren
temporaryprotection del grupo amino piperdine pero nuestra experiencia anterior
con una situación algo relacionado sugirió que mesilación-ciclación, directamente
el 19, bien podría tener éxito.