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Bases Celulares-LINFOCITOS T
Bases Celulares-LINFOCITOS T
INTRODUCCIÓN
El sistema inmunitario es fundamental para la supervivencia humana. En ausencia de
un sistema inmunitario activo hasta las infecciones menores pueden resultar mortales.
Los linfocitos T son las células que dirigen la respuesta inmune adquirida, pues incluso
el sistema B está bajo su control.
El tiempo que pasan los linfocitos T en el timo dura aproximadamente tres días y se
caracteriza por un estadio doble negativo, doble positivo y simple positivo. Esto se
refiere a las moléculas de membrana CD4 y CD8. El estadio doble negativo y doble
positivo se realizan en la corteza del timo y el simple positivo en la médula tímica.
En la etapa DN3, los rearreglos de las cadenas Gamma, Delta y Beta, comienzan en
forma simultánea, un reordenamiento exitoso de las cadenas Gamma y Delta detienen
el reordenamiento de la cadena Beta y se expresa un TCR γ δ (Gamma – Delta). Sin
embargo la mayoría de los timocitos rearreglan con éxito la cadena Beta (antes que se
genere con éxito el locus Gamma-Delta). En este momento se activa nuevamente el
receptor Nocht-1 activando el gen de la cadena sustituta Alfa del Pre- TCR y entonces
pasa a la etapa DN4, donde ya no se expresan el CD44 y CD25, pero en la membrana
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se expresa el receptor Pre-TCR, junto a las moléculas del complejo CD3. En el
linfocito T al igual que la cadena H (pesada) de la inmunoglobulina el rearreglo de la
cadena Beta se hace en dos etapas, primero se reordenan los fragmentos D B – JB en
ambos cromosomas y luego se asocia un fragmento VB al DB – JB, se intenta en un
cromosoma y si no es exitoso sigue el segundo cromosoma (existe exclusión alélica
para la cadena Beta), luego se une a un gen de Constante Beta. Se inicia el rearreglo
de la cadena Alfa con 2 genes V y J.
Figura 1
Figura 2
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Figura 3
Figura 4
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Los timocitos dobles negativos requieren de dos factores de transcripción. El TCF-1 y
LEF-1, estos inducen un estadio intermedio caracterizado por la presencia de timocitos
inmaduros CD8+ (estadio transitorio de células CD8+ simples positivas) y luego
timocitos doble positivos (CD4+ y CD8+).
SELECCIÓN POSITIVA
Las células epitelioides del timo tienen unidos estrechamente a los linfocitos T (DP) a
través del CD2 y expresan los CMH tipo I y II, por lo cual los timocitos se acercan y
reconocen las moléculas de CMH a través de un recién formado TCR. Si el TCR y uno
u otro CMH se unen en forma complementaria, generan los mensajes de
sobrevivencia para los timocitos DP y no son eliminados por apoptosis. Si los timocitos
no reconocen las moléculas del CMH o reconocen antígenos propios solubles que no
están ligados a CMH, entran en apoptosis y son eliminados. El 90% de los timocitos
son eliminados en esta forma, en el área de la corteza tímica son muy abundantes los
macrófagos que fagocitan estos timocitos apoptósicos.
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Si la señal de supervivencia que recibe la célula DP se genera por interacción del TCR
con una molécula de clase I del CMH, se favorecerá la supervivencia de los timocitos
que expresen el correceptor CD8+.
SELECCIÓN NEGATIVA
Esta se lelva a cabo cuando los timocitos con su TCR reconoce antígenos propios
presentados por las células dendríticas y los macrófagos a través de sus CMH tipo I y
II y sus moléculas cooperadoras como CD80 y CD86 (B 7.1 y 7.2). Si el linfocito T
reconoce fuertemente a los antígenos propios presentados por esta célula
presentadora de antígeno entran en apoptosis, si su reconocimiento produce una
respuesta de activación moderada sobreviven y pasan a la siguiente fase de
maduración y si no reconocen totalmente el antígeno y no se produce ninguna
activación del linfocito T, también se produce apoptosis. La región donde se produce la
selección negativa es en la interfase entre la corteza y médula tímica.
Los linfocitos T maduros, pasan a la médula tímica y abandonan el timo para unirse a
los órganos linfoideos secundarios.
La quimiocina TECK, producida por las células dendríticas y por las células de estroma
tímico, actúan como un factor de retención de los timocitos en el timo, ya que su
receptor CCR9 se expresa durante todos los estadios, salvo cuando la célula T
alcanza su madurez, lo que permite a los linfocitos T emigrar del timo.
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denominan en conjunto complejo CD3 e individualmente CD3γ, CD3δ y CD3ε. La
cuarta proteína se conoce como cadena Zeta y es codificada por un gen del
cromosoma I. En la superficie celular las proteínas CD3 y la cadena Z permanecen en
asociación estable con el receptor de las células T y forman el complejo receptor de
las células T funcional. En este complejo las proteínas CCD3 y la cadena Z traducen
señales al interior de la célula después del reconocimiento del antígeno por el
heterodímero de cadena y β.
Figura 5
Cuando un linfocito T capta los complejos Péptido – CMH que se encuentra en una
célula presentadora de antígeno, se producen interacciones receptor y ligandos en
zonas localizadas en ambas membranas celulares, se focalizan alrededor de esta
unión las moléculas correceptoras de la célula T. Las colas citoplasmáticas de todas
las proteínas CD3 contienen secuencias llamadas motivos de activación de
inmunoreceptores basados en tirosina (ITAM), que se asocian con tirosin cinasas de
proteínas del citoplasma. Estas cinasas son activadas por el agrupamiento de los
receptores y fosforilan los residuos de tirosina presentes en los ITAM. A su vez, las
enzimas y otras moléculas de señalización se unen a los residuos de tirosina
fosforilada y se activan. De esta manera se inician las vías de señalización intracelular
que activan genes en el núcleo.
Las señales provenientes del TCR y del CD4 o CD8 se combinan para estimular al
linfocito T. Las colas citoplasmáticas del CD4 y CD8 se asocian en una tirosin cinasa
de proteínas llamado LCK.
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que fosforila a las proteínas adaptadoras LAT y SLP-76. Esta última favorece la
activación de la enzima fosfolipasa Cγ (Gamma) (PLC-γ) por Tec cinasa y la activación
de Ras por factores de intercambio denominados GEF (Guanine-exchange factors). La
PLC-γ, inicia dos de las vías transduccionales más importantes, al escindir los
fosfolípidos de membrana PI P2 en IP3 y diacil glicerol (DAG). El IP3 induce la
liberación de calcio de los reservorios intracelulares que activa la fosfotasa
calcineurima que a su vez activa el factor de transcripción NFAT (Factor nuclear de
linfocitos T activados). El diacilglicerol (DAG) y el calcio activan la proteincinasa C
(PKC) que activa el factor de transcripción NFKB. Los factores GET activan la proteína
G llamada Ras y Rac que a su vez la cascada de cinasas MAP que induce y activa a
Fos, que es un componente del factor de transcripción AP-1 y el RAc induce y activa a
Jun que es un componente también del factor de transcripción AP-1.
Los factores de transcripción NF-KB, NFAT y AP-1, actúan en conjunto para inducir la
transcripción de genes que conducen a la proliferación y a la diferenciación celular del
linfocito T.
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DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS TH1 Y TH2
La inmunidad celular se basa en la diferencia de linfocitos TCD4+ hacia células TH1
capaces de inducir respuestas inflamatorias y citotóxicas para destruir patógenos
intracelulares como M. tuberculosis y Leishmania. Secretar las citoquinas IL-2, INF-γ,
FNT y β , activan macrófagos y generan reacciones de hipersensibilidad retardada
(tipo IV), estimulan la función de linfocitos T citotóxicos. Entre sus marcadores están
los receptores de quimiocina CXCR3, CCR% y receptor de IL-12 e IL-18.
Los linfocitos TCD4+ polarizados hacia un perfil TH2 sintetizan altos niveles de cito
ciñas IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 y colaboran con los linfocitos B en la producción de
anticuerpos. Tiene la expresión de receptores CCR3, CCR4 y la molécula ICOS. La
diferenciación a células TH1 y TH2 es influida fundamentalmente por el fenotipo de
células dendríticas que actúan como CPA y el microambiente de citocinas.
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Si las proteínas NOTCH se unen a ligandos de proteínas Delta de la superficie de
linfocitos T, se favorece la producción de un patrón de citocinas TH1. Si por el
contrario NOTCH se une a proteínas Jagged, la célula se polariza hacia un perfil TH2.
La activación de los linfocitos TCD citotóxicos al reconocer antígeno unido al CMH tipo
I, se produce destrucción de la célula presentadora de antígenos, por dos
mecanismos:
b) Activación de la Apoptosis:
Estimula la activación de la molécula FAS (CD 95) en la membrana celular
de la célula blanco, por medio de su molécula FAS ligando (FASL).
Al unirse estas dos moléculas se inicia la apoptosis celular con una serie de
procesos metabólicos que activan las caspasas 8 y 6 que rompen proteínas
intracelulares con la consiguiente muerte celular.
BIBLIOGRAFÍA
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