AMPLIACIÓN DE LOS TEMAS 1-5 DE INMUNOLOGÍA

POR JUAN LUIS BOADO FERNÁNDEZ – 2º MEDICINA, GRUPO A2

BLOQUE 1 – PRINCIPALES ELEMENTOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

TEMA 1 – TEJIDOS, CÉLULAS Y MOLÉCULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Las células de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo están presentes normalmente en
forma de células circulantes en la sangre y en la linfa, en forma de grupos definidos
anatómicamente en órganos linfáticos, y en forma de células dispersas en casi todos los
tejidos. Su organización anatómica y su capacidad para circular e intercambiarse entre la
sangre, la linfa y los tejidos tiene una importancia fundamental para la generación de las
respuestas inmunitarias.

La capacidad del sistema inmunitario de generar respuestas eficaces y de realizar de forma

óptima sus funciones protectoras depende de las respuestas rápidas y variadas de las células
inmunitarias y de la forma en que estas se organizan en los tejidos linfáticos y mantienen la
capacidad de migración de un tejido a otro.

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Las células que desempeñan funciones especializadas en las respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas son los fagocitos, las células dendríticas, los linfocitos específicos frente al
antígeno y otros diversos leucocitos que actúan eliminando los antígenos. Aunque la mayoría
de estas células se encuentran en la sangre, sus respuestas a los microbios suelen tener lugar
en los tejidos linfáticos y en otros tejidos.

Fagocitos

Los fagocitos son las células cuya principal función es ingerir y destruir los microbios y
deshacerse de los tejidos dañados. Pueden ser los neutrófilos y los macrófagos. Se encargan
del reclutamiento de las células en las zonas de infección, reconocimiento de los microbios
(provocando su activación), fagocitosis y destrucción de los microbios, y también regulan las
respuestas inmunitarias. Son relevantes en la inmunidad innata.

Neutrófilos o leucocitos polimorfonucleares

Son la población más abundante de leucocitos circulantes. Se encargan de mediar las

primeras fases de las reacciones inflamatorias. Son células esféricas de unas 12 a 15
µm de diámetro. Su núcleo está lobulado (de 3 a 5 veces). En el citoplasma contiene
gránulos con enzimas (lisozima, colagenasa, elastasa…). Se forman en la médula ósea
tras la activación por el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF).
Después de entrar en los tejidos, los neutrófilos actúan durante 1 o 2 días y después
mueren.

Fagocitos mononucleares
 El sistema fagocítico mononuclear comprende células circulantes, los monocitos, y
células residentes en los tejidos, los macrófagos, que se distribuyen ampliamente e
intervienen en las inmunidades innata y adaptativa. Por ejemplo, las células
microgliales en el encéfalo, o las células de Kupffer en el hígado. Surgen en la médula
ósea, dirigidas por el factor estimulante de colonias de monocitos (o macrófagos) (M-
CSF). Estos precursores maduran en los monocitos, que entran y circulan en la sangre,
y después emigran a los tejidos, donde se convierten en macrófagos.

Los monocitos, de un diámetro de 10 a 15 µm, poseen núcleos arriñonados, y

un citoplasma con lisosomas, vacuolas fagocíticas y filamentos
citoesqueléticos. Son heterogéneos y consisten en diferentes subgrupos
distinguibles por marcadores de la superficie celular y funciones. En los seres
humanos los más abundantes son los monocitos clásicos, los cuales se
encargan de producir mediadores inflamatorios, identificables mediante la
expresión en su superficie de CD14 y la inexpresión de CD16. Los monocitos no
clásicos suponen una minoría, y expresan tanto CD14 como CD16. Intervienen
en la reparación de tejidos después de la lesión.

Los macrófagos tisulares realizan varias funciones importantes en las

inmunidades innata y adaptativa. Se encargan de ingerir tanto a los microbios
(y de matarlos), como a células muertas en los tejidos. También secretan
distintas citosinas para amplificar la respuesta. Se encargan de presentar
antígenos (son APC) a los linfocitos T y los activan. Promueven la reparación de
tejidos dañados mediante angiogénesis (crecimiento de nuevos vasos
sanguíneos) y fibrosis (síntesis de matriz extracelular).

Los macrófagos se activan para realizar sus funciones tras reconocer unas
moléculas determinadas del microbio o del propio organismo (tras una lesión o
inflamación receptores presentes en su membrana), por el reconocimiento de
opsoninas en la superficie de los microbios, o por citosinas. Pueden adquirir
capacidades funcionales especiales en función de los estímulos a los que estén
expuestos. Los macrófagos sobreviven mucho más en las zonas de inflamación,
ya que, a diferencia de los neutrófilos, pueden sufrir divisiones celulares.

Mastocitos, basófilos y eosinófilos

Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos participan en las respuestas inmunitarias innatas
y adaptativas. Los tres tipos tienen gránulos citoplasmáticos llenos de mediadores
inflamatorios y antimicrobianos; y también están todas ellas implicadas en respuestas
inmunitarias frente helmintos y reacciones que causan enfermedades alérgicas.

Mastocitos

Los mastocitos son células derivadas de la médula ósea que contienen abundantes
gránulos citoplásmicos llenos de histamina y otros mediadores. Los mastocitos
maduros se encuentran normalmente en los tejidos, habitualmente junto a vasos
sanguíneos pequeños y nervios. Su citoplasma posee una gran cantidad de gránulos
rodeados de membrana (que contienen histamina, por ejemplo). Los mastocitos
expresan en la membrana receptores de afinidad alta para IgE y suelen estar cubiertos
por ellos. Cuando los anticuerpos que están en la superficie del mastocito se unen al
antígeno, se inducen la liberación del contenido del contenido granular hacia el
 espacio extracelular, promoviendo cambios en los vasos sanguíneos que producen
inflamación. Los mastocitos actúan en los tejidos, produciendo citocinas y otros
mediadores que inducen la inflamación.

Basófilos

Los basófilos son granulocitos sanguíneos con muchas similitudes estructurales y

funcionales con los mastocitos. Derivan de progenitores de la médula ósea (una línea
diferente a la de los mastocitos), donde también maduran, y posteriormente pasan a la
circulación sanguínea. Pueden parecer en los tejidos tras ser reclutados en algunas
zonas inflamatorias. Contienen gránulos, y son capaces de sintetizar muchos de los
mismos mediadores que los mastocitos. Como los mastocitos, los basófilos pueden
activarse por la unión del antígeno a la IgE. Como el número de basófilos es bajo en los
tejidos, su importancia en la defensa del anfitrión y en las reacciones alérgicas es
incierta.

Eosinófilos

Los eosinófilos son granulocitos que se encuentran en la sangre. Expresan gránulos

citoplasmáticos con enzimas lesivas para las paredes celulares de los parásitos, que
también pueden dañar los tejidos del anfitrión. Derivan de la médula ósea. Algunos
eosinófilos están presentes normalmente en los tejidos periféricos (recubrimientos
mucosos de las vías respiratoria, digestiva y genitourinaria). Su número puede
aumentar por su reclutamiento de la sangre en el marco de la inflamación.

Células presentadoras de antígenos

Las células presentadoras de antígenos (APC) son células que capturan antígenos para
mostrárselos a los linfocitos, y producen señales que estimulan la proliferación y diferenciación
de los mismos. El principal tipo de APC que participa en la iniciación de las respuestas de
linfocitos T es la célula dendrítica. Los macrófagos y los linfocitos B presentan antígenos a los
linfocitos T en las respuestas inmunitarias celulares y humorales, respectivamente. La célula
dendrítica folicular presenta los antígenos a los linfocitos B en fases específicas de las
respuestas humorales. Muchas APC también responden frente a ellos.

Linfocitos

Son las células encargadas de la defensa específica del sistema inmune. Presentan receptores
en su membrana (el TCR en los linfocitos T, y los anticuerpos en los linfocitos B), que les
permiten reconocer una enorme variedad de patógenos. Esta diversidad de receptores viene
dada por la existencia de múltiples segmentos génicos V (D) J, que se reagrupan durante el
desarrollo linfocitario. La unión combinatorial de estos segmentos, y las imprecisiones en estas
uniones, explican gran parte de la diversidad existente de estos receptores. Los linfocitos T y B
se originan en médula ósea a partir de un progenitor linfoide común, pero maduran en lugares
diferentes. Ambos tipos de linfocitos sufren procesos de selección durante el proceso
madurativo, eliminando por apoptosis a linfocitos autorreactivos.

Linfocitos B

La diferenciación hacia linfocitos B se produce en la médula ósea. Se clasifican en dos

tipos: B-1 (producen anticuerpos IgM sin ayuda de los linfocitos T y se subdividen en B-
1a y B-1b) y los B-2 (los convencionales).
 Linfocitos T

Los linfocitos T maduran en el timo. Los linfocitos T se clasifican dependiendo de su

receptor en: linfocitos T γδ y linfocitos T αβ. Estos últimos, dependiendo de la función
que realizan, se subdividen en: helper (CD4+), citotóxicos (CD8+) y reguladores (CD4+
CD25+).

Linfocitos TH1: secretan IL-2 e IFN- γ, y participan en las respuestas celulares

ayudando a macrófagos y células citotóxicas en la destrucción de patógenos
intracelulares (virus, micobacterias...).

Linfocitos TH2: cooperan con los linfocitos B en las respuestas humorales

frente a patógenos extracelulares (bacterias, helmintos...) y secretan IL.

Células Natural Killer (NK)

Son las células encargadas de la defensa frente a infecciones víricas y la eliminación de

células tumorales. Se caracterizan por una potente capacidad citolítica y un sistema
muy eficiente para inducir apoptosis en las células diana. Están encargadas de
diferenciar entre células autólogas y heterólogas o xenogénicas. Este proceso lo
realizan mediante un conjunto de receptores inhibidores (responsables del
reconocimiento de lo “propio” examinando las moléculas de histocompatibilidad de
clase I.) y activadores.

ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Tejidos primarios o centrales:

Son los lugares en los que los linfocitos maduran a nivel fenotípico y funcional. Son la médula
ósea, y el timo. Las funciones más importantes de estos órganos son el aporte de factores de
crecimiento y demás señales moleculares los linfocitos necesitan para madurar; y la
presentación de autoantígenos para el reconocimiento y la selección de linfocitos maduros.

Médula ósea

Aquí se originan todas las células sanguíneas, incluidas las del sistema inmunitario.
Además, es en donde ocurre el proceso de maduración de los linfocitos B, proceso
durante el cual se van a fabricar muchos, todos diferentes entre sí. Antes de salir a
circulación, sufren procesos de selección.

Timo

En el timo maduran los linfocitos T, los cuales llegan inmaduros, y una vez allí,
comienza la maduración, que consiste en la expresión de receptores en la membrana.
Después de esto van a ser sometidos también a un proceso de selección.

Tejidos secundarios o periféricos

Son los ganglios linfáticos, el bazo y MALT. En estos es donde se inician las respuestas y el
desarrollo de los linfocitos ante agentes ajenos. Están anatómicamente organizados para
optimizar la actuación de las células en la respuesta inmune.

Ganglio linfático
Son órganos encapsulados y vascularizados. A ellos llegan los antígenos portados
desde los tejidos a través del sistema linfático. Los macrófagos retiran una gran
cantidad de organismos infecciosos, detectados a través de receptores de superficie.
En el ganglio linfático, la distribución de linfocitos B y T no es homogénea, sino que los
linfocitos B se encuentran formando folículos en la corteza, mientras que los linfocitos
T se encuentran en la paracorteza. Los folículos se organizan alrededor de células
dendríticas foliculares que emiten procesos que generan una red reticular densa.
Algunos folículos contienen áreas centrales, centros germinales; los cuales se son
lugares de una marcada proliferación de linfocitos B, selección de células B con alta
afinidad por los anticuerpos y generación de células de memoria B al igual que células
plasmáticas. Los linfocitos T vírgenes entran en la paracorteza a través de las vénulas
de endotelio alto. Las quimiocinas determinan donde residen las células T y B, y están
involucradas en la motilidad celular, el mantenimiento de la arquitectura tisular y en
las respuestas inflamatorias e inmunes.

MALT

En las mucosas (MALT) también tenemos todo un complejo en el que se encuentran

distribuidas las células del sistema inmunitario. En los MALT, bajo la célula M, se
encuentran los linfocitos B y T. Cuando entra un antígeno a través de esta célula,
debajo de ella ocurre el inicio del reconocimiento del antígeno y la activación de los
linfocitos. Se encuentra en muchas partes de nuestro organismo: GALT (aparato
digestivo); BALT (bronquios); NALT (amígdalas); SALT (piel).

Bazo

En el bazo los linfocitos B se encuentran en los folículos, y los linfocitos T, en la vaina

linfatica periarteriolar. Se trata de un órgano muy vascularizado, cuyas funciones
principales son eliminar células sanguíneas viejas y dañadas, y partículas (como
complejos inmunológicos), e iniciar respuestas inmunes contra antígenos
transportados en la sangre.
TEMA 2 – TIPOS DE INMUNOGLOBULINAS, LOCALIZACIÓN Y USO

Las inmunoglobulinas son moléculas glucoproteicas que fabrican los linfocitos B y células
plasmáticas que participan en la defensa del organismo. Son una de las proteínas más
abundantes del suero sanguíneo, después de la albumina. Existen cinco tipos de
inmunoglobulinas que presentan diferencias morfológicas, funcionales y de ubicación en el
organismo. Las diferencias estructurales de los anticuerpos no son de forma, sino en cuanto a
su composición. Cada isotipo posee un objetivo específico.

La respuesta inmunológica que promueven las inmunoglobulinas es muy específica y es un

mecanismo altamente complejo. El estímulo para su secreción por las células se activa en
presencia de agentes extraños al organismo, como una bacteria. La función de la
inmunoglobulina será unirse al elemento extraño y eliminarlo.

Como toda proteína, las inmunoglobulinas poseen estructura primaria, secundaria, terciaria y
cuaternaria, determinando su aspecto típico. Poseen dos tipos de cadena: 2 cadenas pesadas y
2 cadenas ligeras. Además, de acuerdo con la secuencia de aminoácidos en su estructura, cada
una de las cadenas tiene una región variable y una región constante. Los tipos de cadena
pesada se identifican con las letras griegas γ, μ, α, ε, δ para las inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA,
IgE e IgD, respectivamente. Existen dos tipos de cadena ligera en el ser humano: kappa (κ) y
lambda (λ).

Su función principal es la unión antígeno-anticuerpo: se unen a los agentes antigénicos de

manera específica y selectiva. Cada anticuerpo puede unirse a dos o más antígenos al mismo
tiempo. La mayoría de las veces el complejo antígeno-anticuerpo sirve de inicio para activar
respuestas celulares específicas o iniciar una secuencia de eventos que determinan la
eliminación del antígeno. Las dos respuestas efectoras más comunes son la unión a células y la
activación del complemento. También interviene en la activación de la cascada del
complemento, cuyo resultado final es secreción de sustancias tóxicas que eliminan a los
antígenos.

Existen, como se ha mencionado anteriormente, cinco variedades de cadenas pesadas que

determinan cinco tipos de inmunoglobulinas, cuyas funciones son diferentes:

Inmunoglobulina G (IgG)

Es la variedad más abundante, tanto en suero sanguíneo como en el espacio tisular.

Posee una cadena pesada gamma, y se puede presentar en forma unimolecular o
monomérica.

Funciones:

 Provee la mayor parte de las defensas contra los agentes antigénicos,

incluyendo bacterias y virus.
 Activa mecanismos como el complemento y la fagocitosis.
 La constitución de IgG específica para un antígeno es duradera.
  Es el único anticuerpo que se puede transferir a los hijos durante la gestación

Inmunoglobulina M (IgM)

Es un pentámero cuya cadena pesada es μ. Se encuentra predominantemente en el

suero sanguíneo, representando un 10 a 12 % de las inmunoglobulinas.

Funciones:

 Es el anticuerpo de respuesta rápida ante los agentes nocivos e infecciosos, ya

que provee una acción inmediata (hasta ser sustituida por la igg)
 Activa respuestas celulares (incorporado a la membrana de los linfocitos) y
respuestas humorales (como el complemento).
 Es la primera inmunoglobulina que sintetiza el ser humano.

Inmunoglobulina A (IgA)

Le corresponde la cadena pesada tipo α, y representa el 15 % del total de

inmunoglobulinas. IgA se encuentra tanto en sangre como en secreciones, incluso en la
leche materna, presentando en forma de monómero o dímero. El peso molecular de
esta inmunoglobulina es de 320 000 y presenta dos subtipos: IgA1 e IgA2.

Funciones:

 Actúa como barrera de defensa contra patógenos, al ubicarse en las superficies

de las mucosas.
 Está presente en mucosa respiratoria, aparato digestivo, tracto urinario y
también en secreciones como saliva, moco nasal y lágrimas.
 Aunque su activación del complemento es baja, puede asociarse con lisozimas
para eliminar bacterias.
 Su presencia tanto en la leche materna como en el calostro permite que un
recién nacido pueda adquirirla durante la lactancia.

Inmunoglobulina E (IgE)

Está constituida por la cadena pesada tipo ε y es muy escasa en el suero, y está
presente como monómero principalmente en el suero, moco nasal y saliva. También es
frecuente encontrarla en basófilos y mastocitos.

Funciones:

 Provee un fuerte mecanismo de defensa contra antígenos productores de

alergia.
 Su interacción con un alérgeno hará que aparezcan sustancias inflamatorias
responsables de los síntomas de las alergias, como estornudos, tos, urticaria,
aumento de lágrimas y moco nasal.
 Puede acoplarse a la superficie de los parásitos por medio de su segmento fc,
produciendo una reacción que produce la muerte de estos.

Inmunoglobulina D (IgD)
 Posee la variedad de cadena pesada δ. Se estructura en forma de monómero. Se
encuentra adherida en la superficie de los linfocitos B que no han interactuado con
antígenos, por lo que desempeñan la función de receptores. Sin embargo, su función
no es clara.

Las inmunoglobulinas pueden experimentar un cambio estructural de isotipo en la región

constante de la cadena pesada, sin alterar la región variable. Esto se debe a la función de los
linfocitos B de fabricar anticuerpos mediante la propiedad de inmunidad adaptativa, y ocurre
como una respuesta inducida por citoquinas.

TEMA 3 – ENFERMEDADES AUTOINMUNES RELACIONADAS CON LOS ALELOS MHC

La predisposición al desarrollo de muchas enfermedades autoinmunes está asociada a genes

dentro del HLA. Sin embargo, con frecuencia es difícil determinar cuál de los muchos genes
HLA son directamente involucrados en el proceso de la enfermedad. Las principales razones de
esta dificultad radican en la complejidad de las asociaciones donde varios alelos o haplotipos
están implicados, y el fuerte desequilibrio existente entre los genes de este complejo. El
fenómeno posterior conduce a asociaciones con enfermedades secundarias y que se pueden
interpretar como polimorfismos en desequilibrio.

La mayoría de las enfermedades en las cuales se han descrito asociaciones que demuestran
conferir susceptibilidad con alelos de HLA son con el locus HLA-DR. Sin embargo, también se
han descrito alelos del locus HLA-DQ relacionados con la protección a la enfermedad,
principalmente en diabetes.

Diabetes mellitus autoinmune

La diabetes mellitus insulino-dependiente es causada por un proceso autoinmune que culmina

con la destrucción de las células β del páncreas, y que resulta en la pérdida de la producción de
insulina. Los estadios preclínicos se caracterizan por autoanticuerpos contra insulina, ácido
glutámico descarboxilasa (GAD) e IA2 (molécula similar a tirosin-fosfatasa). Las células T CD4 +
responden a péptidos en el contexto de moléculas de clase II que a su vez son responsables de
la iniciación de la producción de anticuerpos, mientras que linfocitos T CD8 + median la
destrucción de las células β de los islotes pancreáticos.

Mimetismo molecular

En el mimetismo molecular se piensa que los agentes infecciosos desempeñan un papel central
en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La similitud de secuencias entre los agentes
infecciosos y proteínas o péptidos propios son propuestos como el principal mecanismo para la
inducción de autoinmunidad. Sin embargo, ha resultado particularmente difícil la identificación
de péptidos microbianos que activan las células T autorreactivas. Se han observado múltiples
autoantígenos en muchas enfermedades autoinmunes.

Mimetismo molecular y virus

Los virus son comúnmente citados como elementos disparadores de enfermedades

autoinmunes, pero actualmente se desconoce la mayoría de los mecanismos mediante los
cuales se inicia dicho proceso. El mimetismo molecular es la hipótesis más popular y propone
que los antígenos virales comparten homología con antígenos propios, provocando una
respuesta inmune que daña los tejidos del hospedero. Los epítopos lineales y
conformacionales pueden estar involucrados en esta reacción, y no necesariamente compartir
una secuencia exacta de aminoácidos con péptidos propios para activar las células T
autorreactivas. El proceso autoinmune se puede potenciar con la exposición al sistema inmune
de antígenos crípticos previamente secuestrados. Por otra parte, ciertos superantígenos que
no se encuentran restringidos por el MHC al ser presentados y reconocidos pueden resultar en
una marcada activación policlonal de células T.

Virus de Epstein-Barr

Se propuso que las enfermedades autoinmunes humanas se basan en la infección de linfocitos

T autorreactivos por parte del virus de Epstein-Barr (EBV): durante la infección primaria, las
células B autorreactivas son infectadas por EBV, proliferan y llegan de manera latente a células
B de memoria, las cuales resisten a la apoptosis que ocurre durante la homeostasis de una
célula B normal, ya que estas expresan moléculas antiapoptóticas codificadas por EBV. La
susceptibilidad genética a los efectos de la célula B infectada por EBV conduce a un incremento
en el número de células B de memoria infectadas y latentes que se alojan en órganos donde
sus antígenos blancos son expresados, actuando como células presentadoras de antígeno.
Cuando las células T CD4 + que reconocen antígenos dentro de los órganos blanco son
activadas dentro de los órganos linfoides por reactividad cruzada con agentes infecciosos,
éstos migran hasta los órganos blancos, fallan en la apoptosis, pues reciben una señal
coestimuladora por parte de la célula B infectada con EBV. Las células T autorreactivas
entonces, proliferan y producen citocinas, las cuales reclutan otras células proinflamatorias
dañando el órgano blanco como resultado y estableciéndose así una enfermedad autoinmune
crónica.

Retrovirus endógenos humanos (HERV)

Los retrovirus endógenos humanos pueden haberse originado de virus exógenos que se
integraron al genoma. Constituyen aproximadamente el 8% del total del DNA genómico. Los
HERV son transmitidos genéticamente de forma mendeliana clásica, como DNA proviral.
Debido a mutaciones y deleciones acumuladas, estos elementos son considerados como
inactivos para la replicación, pero en algunas condiciones, tales como luz UV, la presencia de
citocinas proinflamatorias y/o agentes demetilantes, pueden ser expresados
espontáneamente. Pueden conducir a autoinmunidad directamente, codificando
autoantígenos, o indirectamente, afectando la expresión de genes reguladores de la respuesta
inmune y la tolerancia inmunológica. Se han detectado proteínas y anticuerpos relacionados
con HERV en pacientes con lupus y en madres de bebés con lupus neonatal.
TEMA 4 – RECEPTORES TIPO TOLL Y RECEPTORES NK: CÓMO ES SU ACTIVACIÓN

RECEPTORES TIPO TOLL

Los receptores tipo TOLL (TLR, del inglés toll-like receptors) son un conjunto de receptores de
reconocimiento de PAMPs, que están presentes en muchos tipos de células, y que reconocen
productos de una amplia variedad de microbios, moléculas expresadas o liberadas por células
estresadas. Los TLR son glucoproteínas integrales de membrana que contienen repeticiones
ricas en leucina flanqueadas por estructuras características ricas en cisterna en sus regiones
extracelulares, que participan en la unión al ligando, y un dominio de homología a
Toll/receptor para la IL-1 (TIR) en sus colas citoplásmicas, que es esencial para la producción de
señales. Hay nueve TLR funcionales diferentes en los seres humanos.

Los ligandos que diferentes TLR reconocen tienen estructuras diversas y comprenden
productos de todas las clases de microorganismos: productos bacterianos (LPS, ácido
lipoteicoico, constituyentes de las paredes; y la flagelina, componente proteínico de los
flagelos de las bacterias móviles); ácidos nucleicos producidos por virus (ARN bicatenarios, los
cuales no existen en una célula eucariota normal; ARN unicatenarios, que se distinguen de los
celulares por su localización y por su contenido en guanosina y uridina); moléculas endógenas
cuya expresión indica daño celular (proteínas del choque térmico (HSP); HMGB1; ambas suelen
ser intracelulares, pero pueden hacerse extracelulares cuando las liberan células dañadas o
muertas. Debido a su localización extracelular, activan la producción de señales por TLR2 y
TLR4 en las células dendríticas, los macrófagos y otros).

La base estructural de las especificidades de los TLR reside en múltiples módulos extracelulares
ricos en leucina de estos receptores, que se unen o bien directamente a los PAMP, o a
moléculas adaptadoras que se unen a los PAMP. Por ejemplo, el LPS se une en primerlugar a
una proteína soluble ligadora de LPS presente en la sangre o el líquido extracelular, y este
complejo sirve para facilitar el transporte del LPS a la superficie de la célula respondedora. La
MD2 (proteína de diferenciación mieloide 2) se une al componente lipídico A del LPS,
formando un complejo que interactúa después con TLR4 e inicia señales. La proteína CD14
también es necesaria para la producción eficiente de señales a partir del LPS.

El reconocimiento por el TLR de ligandos microbianos da lugar a la activación de varias vías de

transmisión de señales y, finalmente, a factores de transcripción que inducen la expresión de
genes cuyos productos son importantes para las respuestas inflamatoria y antivírica. Las vías
de transmisión de señales las inicia la unión del ligando al TLR situado en la superficie celular o
en el retículo endoplásmico o los endosomas, lo que lleva a la dimerización de las proteínas
TLR. Después, se reclutan y se activan proteínas cinasas y diferentes factores de transcripción.
Los principales factores de transcripción activados por las vías de transmisión de señales de los
TLR son el NF-kB, la proteína de activación 1 (AP-1), el factor de respuesta al interferón 3 (IRF3)
e IRF7.

RECEPTORES ACTIVADORES E INHIBIDORES DE LOS LINFOCITOS NK

Los linfocitos NK distinguen las células infectadas y estresadas de las sanas. Están regulados
funcionalmente por un equilibrio entre señales generadas por receptores activadores y
receptores inhibidores. Estos reconocen moléculas en la superficie de otras células, y generan
señales activadoras o inhibidoras que promueven o inhiben las respuestas NK. Los receptores
activadores estimulan cinasas que fosforilan sustratos transmisores de señales de la vía,
mientras que los receptores inhibidores estimulan fosfatasas que contrarrestan a las cinasas.

Generalmente, los receptores activadores reconocen ligandos situados en células infectadas y

dañadas, que es necesario eliminar; y los receptores inhibidores reconocen células normales
sanas, que es necesario conservar. Cuando un linfocito NK interacciona con otra célula, el
resultado viene determinado por la integración de las señales generadas por la serie de
receptores inhibidores y activadores que expresa el linfocito NK y que interactúan con los
ligandos de otra célula.

Los linfocitos NK de un sujeto responderán a diferentes tipos de microbios o células infectadas.

Además, los genes que codifican estos receptores son polimórficos, por lo que hay diversas
variantes en la población: una persona expresará una forma diferente de receptores que otra.

Muchos de los receptores activadores son de tipo inmunoglobulínicos (KIR), que contienen un
dominio estructural pliegue de Ig. Otros pertenecen a la familia de lectinas tipo C, que son
proteínas con propiedades de unión a glúcidos. Durante una infección, el sistema inmunitario
adaptativo produce IgG1 e IgG3, los cuales se unen a antígenos microbianos expresados en la
superficie de células infectadas. El CD16 de los linfocitos NK (FcγRIII) puede unirse a las
regiones Fc de estos. Así, el CD16 genera señales activadoras, y los linfocitos NK matan a las
células que han sido recubiertas por estos anticuerpos. Esto es lo que se denomina
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

Los receptores activadores tienen estructuras tirosínicas de activación del receptor

inmunitario (ITAM), que contienen tirosinas que se fosforilan por la acción de cinasas
citoplásmicas tras la unión del ligando a los receptores. Estas reclutan otras cinasas que se
activan y contribuyen a producir más señales por fosforilación de nuevas proteínas, lo que
conduce finalmente a la actividad citotóxica y a la secreción de citocinas.

La mayoría de los linfocitos NK expresan receptores inhibidores que reconocen moléculas del
MHC I, que se expresan normalmente en todas las células nucleadas sanas del cuerpo. El MHC
I muestra péptidos derivados de proteínas citoplásmicas en la superficie celular para su
reconocimiento por los linfocitos TCD8. Los linfocitos NK interpretan la presencia de moléculas
de MHC I como marcadores de lo propio normal y sano, y su falta como una indicación de
infección o daño. Los receptores inhibidores más comunes son los KIR (se unen a diversas
moléculas de la clase I del MHC I); lectinas (que reconoce HLA-E); LIR (se unen a MHC I pero
con menor afinidad que los KIR).

Los receptores inhibidores tienen estructuras tirosínicas de inhibición del receptor

inmunitario (ITIM), que contienen tirosinas que se fosforilan al unirse el ligando al receptor
inhibidor. Esto conduce al reclutamiento y activación de fosfatasas, que eliminan fosfatos de
varias proteínas o lípidos productores de señales. El resultado final es el bloqueo de las
funciones transmisoras de señales de los receptores activadores.

TEMA 5 – ENFERMEDADES Y DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Las inmunodeficiencias del complemento se deben a la ausencia total del nivel o función de
una proteína que intervenga en la cascada, alterando la respuesta inmune. Existen deficiencias
tanto en vías de activación como de regulación. Se deben a alteraciones genéticas, que pueden
ser primarias (hereditarias) o secundarias (adquiridas). El tipo de herencia es usualmente
autosómico recesivo, aunque también puede ser ligada al cromosoma X o de herencia
autosómica dominante. Los portadores heterocigotos pueden pasar clínicamente
asintomáticos. El sistema del complemento se puede asociar a varias condiciones patológicas
como enfermedades autoinmunes, infecciones, inflamación y cáncer.

Entre las deficiencias de la vía clásica encontramos: deficiencia de C1q, C1r/s, C4, C2 y C3, las
cuales se asocian de menor a mayor grado a lupus eritematoso sistémico (LES) e infecciones
por microorganismos piógenos. Es importante reconocerlas en pacientes que debuten con LES
a edad muy temprana, y considerar trasplante de células hematopoyéticas pluripotenciales en
deficiencia de C1q.

Deficiencia de C1q: El tipo de herencia es autosómico recesivo. Se asocia a infecciones por

microorganismos piógenos. C1q disminuye el número de autoantígenos. Por lo tanto, la
deficiencia de C1q afecta a la activación por vía clásica y a la eliminación de células
apoptóticas. Se asocia en la mayor parte de los casos a LES. La edad de aparición más
frecuente es prepuberal. En cuanto al tratamiento, se incluye vacunación profiláctica y la
profilaxis antibiótica, para reducir el número de infecciones y el tratamiento estándar de IEs.

Deficiencia de C1r/s: El tipo de herencia es autosómico recesivo. Los pacientes tienen

disminuida la actividad funcional de C1. Habitualmente los niveles de C1r y C1s están reducido
(menor de 1% de lo normal) y los niveles de son del 20-50% de lo normal. La forma de
presentación más común ha sido como LES en la deficiencia de C1r y C1s, o como procesos
autoinmunes complejos.

Deficiencia de C4: El tipo de herencia es autosómico recesivo. Una deficiencia completa de C4

es muy rara. Las deficiencias en C4A y C4B se han asociado con nefropatía, hepatitis crónica,
esclerodermia, panencefalitis y diabetes mellitus tipo 1. Además, la actividad por vía alterna se
encuentra reducida, por lo que no lleva a cabo eficientemente la opsonización, quimiotaxis y
actividades bactericidas, y esto aumenta el riesgo de infecciones.

Deficiencia de C2: El tipo de herencia es autosómico recesivo. La opsonización y quimiotaxis no

son tan rápidas como en individuos normales. Puede haber una asociación con LES, que ocurre
en el 10-20% de los casos. Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen un aumento de la
susceptibilidad a las infecciones bacterianas, que suelen ser transmitidas por vía sistémica
(sepsis, meningitis, artritis y osteomielitis), y causados por microorganismos encapsulados
(neumococo, H. influenzae y meningococo). La deficiencia de C2 puede causar la muerte
cuando se desarrolla aterosclerosis prematura o infección.

Deficiencia de C3: El tipo de herencia es autosómico recesivo. La opsonización, quimiotaxis y

bactericidad se ven ausentes o disminuidas. Las infecciones predominantes son la neumonía,
bacteriemia, sepsis, infecciones de vías respiratorias y otitis.