CURVA DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Y CONSTANTES

FARMACOCINÉTICAS
La farmacocinética se suele centrar en las concentraciones de fármaco en el plasma
sanguíneo, que pueden determinarse con facilidad mediante venopunción, ya que se
presupone que las concentraciones plasmáticas mantienen una relación directa con la
concentración de fármaco en el líquido extracelular que rodea las células donde se
expresan los receptores u otras dianas con las que se combinan las moléculas de
fármaco. Esto refuerza el concepto de la denominada estrategia de la concentración
objetivo.
Las concentraciones plasmáticas (Cp) resultan en consecuencia útiles en las primeras
etapas de desarrollo de un fármaco y para algunos se utilizan también en la práctica
clínica para individualizar la dosis, a fin de alcanzar el efecto terapéutico deseado
minimizando los efectos adversos en cada paciente en concreto.
La interpretación formal de los datos farmacocinéticos se centra en ajustar los datos de
concentración y tiempo en un modelo (ya sea abstracto o, más útil, de base fisiológica)
y en determinar los parámetros que describen el comportamiento observado. De este
modo, dichos parámetros pueden utilizarse para ajustar el régimen posológico a fin de
conseguir una determinada concentración plasmática objetivo, inicialmente estimada a
partir de experimentos farmacológicos en células, tejidos o animales de laboratorio, y
convenientemente modificada según los datos de la farmacología humana.
 VIDEO 1 Procesos ADME y cinéticas de eliminación (14 min):
https://youtu.be/NKV5iaUVBUI
FARMACOCINÉTICA
La FARMACOCINÉTICA se refiere a lo que el cuerpo hace a un medicamento, así
que pensemos en ello cuando se traga una tableta o se aplica una crema en la piel lo
primero que ocurre es ABSORCIÓN, por lo que el fármaco tiene que absorberse y una
vez que se absorbe ya sea través de la piel o del estómago se mete en el torrente
sanguíneo y luego desde allí se DISTRIBUYE en los fluidos afuera y dentro de las
células, así que una vez que la droga se distribuye por todo el cuerpo, este comienza a
METABOLIZARLO básicamente modificando la droga para que sea fácil excretar
esto se hace principalmente por el hígado pero también lo puede hacer por otros tejidos.
Por la simplicidad pasa la droga a través del hígado se biotransforma y finalmente se
elimina. La ELIMINACIÓN es el último paso en el que la droga y sus metabolitos se
excretan principalmente en la orina biliar y las heces.
Vamos a recapitular rápidamente lo que aprendimos sobre farmacocinética, bien en
primer lugar tienen que se absorbido, en segundo lugar, una vez que alcanza la
circulación sistémica se distribuye por dentro y fuera de la célula, entonces comienza a
metabolizarse, el hígado juega un papel importante en esta parte, finalmente se elimina
la droga.

Hay muchas rutas por las que se puede administrar un medicamente como la parenteral,
tópica, nasal, rectal, etc., pero a menos que el medicamente se administre por vía IV,
debe cruzar algunas membranas antes de que entre a la circulación sistémica, por lo que
la absorción de las drogas puede suceder de 4 maneras diferentes:
1. DIFUSIÓN PASIVA
La mayoría de las drogas son
absorbidas por difusión pasiva. Las
drogas se mueven desde el área de
alta concentración al área de baja
concentración, por lo que si es
SOLUBLE EN AGUA la molécula
se moverá fácilmente a través de
un canal o un poro que está en la
membrana, por otro lado, si es
LÍPIDO SOLUBLE, pasará
fácilmente una membrana sin
ayuda alguna.

2. DIFUSIÓN FACILITADA
Las otras drogas especialmente las
MOLÉCULAS MÁS GRANDES pasarán
con la ayuda de proteínas transportadoras,
estas se mueven desde el área de alta
concentración al área de baja concentración
 3. TRASNPORTE ACTIVO
Algunas drogas son transportadas a través de la membrana mediante proteínas
transportadoras con gasto energético, el proceso se deriva de ATP, cuando el ATP se
somete a hidrólisis y se convierte en ADP hay una alta energía que proviene de la
ruptura de enlace fosfato.

4. ENDOCITOSIS
Se transportan medicamentos de gran tamaño a través de le envoltura por la
membrana celular porque su gran tamaño no encajaría en un canal o una proteína
transportadora.

ABSORCIÓN
La ABSORCIÓN es un proceso variable que depende de:
 Área de superficie
 pH
 Flujo sanguíneo
Lo que nos lleva al concepto de BIODISPONIBILIDAD.
Si tomas una tableta oral de 100 mg cuánto es absorbido en forma inalterada, la
respuesta es “no es 100%”, esto es porque a diferencia del fármaco administrado por vía
IV, la medicación oral se metaboliza en el intestino y en el hígado y buena parte de él se
despeja antes de que llegue a la circulación sistémica.
Una vez administrado el fármaco por vía oral o intravenosa podemos medir la
concentración plasmática (Cp) del fármaco con el tiempo, por lo que una droga dada
por vía IV comienza con una concentración del 100% porque evita todo el proceso
de absorción, sin embargo, un medicamente administrado por vía oral tendría primero
que ser absorbido y entonces algo de eso sería eliminado incluso antes de que
llegue a la circulación sistémica por lo tanto su curva se vería diferente.

Una vez graficado este fenómeno podemos encontrar áreas bajo estas curvas también
conocidas como AUC, estas con útiles para hacer comparaciones entre formulaciones y
rutas de administración.

AUC oral
Biodisponibilidad= ×100
Auc IV

DISTRIBUCIÓN
Una vez que el medicamento es absorbido se distribuye desde la circulación hacia los
tejidos.
Depende de algunos factores como:
 LIPOFILIA
Un fármaco altamente lipofílico pasará a través de alguna membrana mucho más fácil
que una droga hidrofílica.
 FLUJO SANGUÍNEO
Algunos órganos como el cerebro reciben más flujo sanguíneo que la piel, así que la
droga puede pasar por la barrera sanguínea del cerebro acumulándose mucho más
rápido que en la piel.
 PERMEABILIDA CAPILAR
En el hígado os capilares tienen muchas uniones cortadas a través de las cuales las
proteínas grandes pueden pasar; en el cerebro no hay muchas uniones cortadas en
absoluto por lo que es más difícil que pase una droga
 UNIÓN AL PLASMA, PROTEÍNAS Y TEJIDOS
Debido a sus propiedades químicas algunas drogas tienden a acumularse en algunos
tejidos más que en otros. Muchos fármacos se unirán a la albúmina que es una
importante proteína de unión a fármacos. Esto disminuiría significativamente el proceso
de distribución
 VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Es el volumen teórico que el fármaco tendría que ocupar con el fin de producir la
concentración que está presente en el plasma sanguíneo por lo que el volumen de
distribución de puede calcular de la siguiente manera:
Cantidad de droga en el cuerpo
Volumen de distribución=
Concentración de droga en el plasma sanguíneo
Los FÁRMACOS DE ALTO PESO MOLECULAR tienden a estar ampliamente
unidos a proteínas y no pasa fácilmente por los capilares como las moléculas
pequeñas, por lo tanto, tienen mayor concentración en el plasma sanguíneo y menor
volumen de distribución
Fármacos de alto peso molecular

Los FÁRMACOS DE BAJO PESO MOLECULAR, especialmente los lipofílicos, se

distribuirán ampliamente en los tejidos y dará como resultado un mayor volumen de
distribución
Fármacos de bajo peso molecular
La línea del fondo es el volumen de distribución que ayuda a predecir si la droga se
concentra en gran medida en la sangre o en el tejido, por ejemplo, si el fármaco tiene un
gran volumen de distribución se necesitará aumentar la dosis para lograr la
concentración deseada
ELIMINACIÓN
Se refiere a la limpieza de una droga del cuerpo principalmente a través de la ruta
renal, biliar y hepática por lo que la DEPURACIÓN TOTAL DEL CUERPO es la
suma de los procesos de despacho individuales más las drogas que son eliminadas por
primer orden
Depuración total del cuerpo

La CINÉTICA DE PRIMER ORDEN significa que la cantidad de droga eliminada

con el tiempo es directamente proporcional a la concentración de droga en el
cuerpo, lo que esto significa es que por ejemplo con 1000 mg de un medicamento la
cantidad eliminada por cada periodo de tiempo será diferente, pero la fracción será
constante por lo que en este ejemplo por cada periodo de tiempo se elimina el 16% de
un medicamento, produciendo la siguiente curva:

Hay pocos medicamentos como la aspirina que se eliminan por CINÉTICA DE

ORDEN CERO, que significa que la cantidad de droga eliminada es independiente
de la concentración de esta en el cuerpo, por lo que la tasa de eliminación es
constante, si se tomara 1000 mg nuevamente la cantidad de droga eliminada (200mg)
en cada periodo es la misma, pero la fracción del porcentaje es diferente, graficando
quedaría de la siguiente manera:
Lo bueno de este gráfico es que podemos determinar fácilmente la vida media de un
medicamento. LA VIDA MEDIA es simplemente el tiempo requerido para reducir
la concentración de la droga en el plasma a la mitad, esto es una pieza importante de
información que JUNTO CON EL VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN nos puede
decir mucho sobre la duración de la acción de la vida media de una droga, también
nos ayuda a predecir las concentración en estado estacionario cuando las dosis
administradas de un medicamento son repetidas, estas se acumularán en el cuerpo hasta
que la tasa de administración sea igual a la tasa de eliminación esto es lo que
llamamos STEADY STATE

Steady State: Después de cada dosis

adicional, el pico y las concentraciones
mínimas permanecen igual, es
típicamente alcanzado en
aproximadamente 4 a 5 vidas medias

La razón por lo que se toma en cuenta el Steady State es porque se quiere la

concentración de una droga lo suficientemente alta para ser efectiva ero no demasiada
alto para ser tóxica, por lo que el objetivo es mantener el Steady State dentro del rango
terapéutico.
Hay situaciones como infecciones potencialmente mortales durante el cual no podemos
perder tiempo en Steady State, para compensar el tiempo de acumulación se administra
una dosis de carga grande al inicio del tratamiento para alcanzar más rápido la
concentración deseada.
La ruta más importante de eliminación es a través del riñón por donde se excretan
drogas en la orina. Sin embargo, un riñón no puede deshacerse eficientemente de
fármacos solubles en lípidos ya que hay una reabsorción pasiva y ahí es donde
vienen el hígado al rescate transformando drogas lipofílicas en agua, sustancias
solubles que luego son fácilmente eliminadas por los riñones.
El hígado lo logra principalmente a través de dos reacciones metabólicas llamadas
FASE1 y FASE 2.
FASE 1
Para que las reacciones de FASE 1 sean hidrófilas, estas reacciones implican
introducción o desenmascaramiento de un grupo polar funcional por lo que en esta
fase se produce la hidrólisis, oxidación y reducción, la mayoría de estas reacciones
son catalizadas por las enzimas del citocromo p450.
CITOCROMO P450
Esta gran familia de enzimas es esencial para el metabolismo de las drogas, los que
valen la pena recordar son aquellos que catalizan la gran mayoría de las reacciones
de la fase 1, los cuales son:
 CYP 3A4/5
 CYP 2D6
 CYP 2C8/9
 CYP 1A/2
Muchas interacciones medicamentosas surgen de la capacidad de la droga para inducir o
inhibir estas enzimas, algunos de los INDUCTORES IMPORTANTES (PCRABS)
incluyen fenitoína, carbamazepina, rifampicina, alcohol (crónico), barbitúrico y
hierba de San Juan; por otro lado, algunos de los INHIBIDORES IMPORTANTES
(GPACMAN) son la toronja, inhibidores de la proteasa, antifúngicos azoles,
macrólidos (excepto azitromicina), cimetidina, amiodarona, no-dihidropiridina
cálcica (bloqueadores de canales como Diltiazem + Verapamilo)

FASE 2
Si los metabolitos de la fase 1 son todavía demasiado lipofílicos pueden sufrir una
reacción de conjugación que implica además un grupo polar.
En esta fase se ve conjugación de glutatión, acetilación, sulfatación y
glucuronidación, las reacciones producen conjugados polares que no pueden
difundirse a través de las membranas, por lo tanto, se eliminan fácilmente de el
cuerpo

Algunos parámetros farmacocinéticos descriptivos pueden observarse directamente

inspeccionando la evolución temporal de la concentración plasmática después de las
dosis.
 VIDEO 2 Curva de concentración plasmática y constantes farmacocinéticas
(6min): https://youtu.be/8-Qtd6RhfVA
FARMACODINÁMICA es el estudio de los efectos del medicamento en el cuerpo,
que es lo que hace este medicamente al cuerpo que receptores no se activan y que otros
efectos tiene.
FARMACOCINÉTICA es el estudio del efecto que tiene el cuerpo sobre los
medicamentos, cómo funciona el medicamento al entrar en el cuerpo y a donde va, qué
hace el cuerpo debido a la droga y cómo el cuero se deshace de la droga.
ACRÓNIMO DE FARMACOCINÉTICA: ADME
A: Absorción, que es la forma en que el medicamento ingresa
D: Distribución, que es a dónde va el fármaco
M: Metabolización, que es cómo el cuerpo modifica químicamente el fármaco
E: Excreción, que es la forma en el que el cuerpo se deshace del fármaco
Estos elementos se deben tomar en cuenta cuando se hable de farmacocinética de un
determinado fármaco.
En este video se hablará de los aspectos más aburridos, pero increíblemente importantes
en la farmacocinética.
Dibujando un gráfico de farmacocinética en el eje de la Y tenemos la concentración
del fármaco dentro del cuerpo y en el eje X tenemos el tiempo, así que si le damos a
una persona un fármaco en el tiempo cero veremos que la concentración del fármaco
aumenta y luego cae lentamente a medida que se va consumiendo el fármaco y es
excretado del cuerpo.

Al ver este gráfico podemos ver que en esta sección la droga ingresa al cuerpo más
rápido de lo que se elimina de él, por lo tanto, la concentración del fármaco en el cuerpo
aumenta, luego, después del pico de este gráfico, el fármaco se elimina del cuerpo más
rápido de lo que entra, por lo que la concentración del fármaco comienza a disminuir.

El punto en la parte superior del gráfico es importante debido a que es la concentración

más alta de fármaco en el cuerpo, se le llama CONCENTRACIÓN MÁXIMA o
Cmáx, esto es importante conocer porque esta concentración puede ayudar a predecir el
beneficio terapéutico y también la probabilidad de efectos secundarios, el momento en
que la concentración máxima ocurre se llama Tmáx

Un concepto confuso es la vida media de un fármaco. La VIDA MEDIA DE UN

FÁRMACO es, por definición, el tiempo que se tarda en eliminar la mitad de la
concentración actual de fármaco del cuerpo, así que consideremos la vida media en
este gráfico, si comenzamos en Tmáx queremos ver cuánto tiempo tarda la
concentración del fármaco en disminuir de Cm´z a la mitad de Cmáx, así que aquí está
la línea que indica la mitad de Cmáx y, por lo tanto, la vida media que a menudo se
denota con t ½, así que para resumir el tiempo que le toma al medicamento bajar de
su nivel máximo a la mitad de su nivel máximo es la vida media

Lo último que vamos a ver es el ÁREA BAJO LA CURVA y esto es el espacio que se
encuentra ilustrado sombreado, esto representa la exposición total a un medicamento
que recibe el cuerpo, esto es una función de que tan alta es la concentración del
medicamento y que tan rápido se excreta.
BIOEQUIVALENCIA: COMPARACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD
Biodisponibilidad y bioequivalencia
Los estudios de biodisponibilidad (BD) y bioequivalencia (BE) tienen un objetivo que
podría considerarse ético, al estar diseñados para garantizar la calidad del medicamento
permitiéndole cumplir su rol social: beneficiar a la persona a la cual le es administrado.
El estudio de biodisponibilidad se realiza en humanos y permite determinar la velocidad
de absorción y la cantidad de un principio activo en la circulación sistémica o en la
orina después de la administración de un medicamento. La bioequivalencia es un
estudio de biodisponibilidad comparativo entre un producto farmacéutico en estudio y
uno de referencia.
Cuando se administra un medicamento genérico, al cual se le ha realizado un estudio de
bioequivalencia, y demuestra que alcanza la misma velocidad y concentración de
principio activo que el medicamento innovador, se está asegurando la misma respuesta
terapéutica en el paciente que la que se obtendría con el medicamento innovador,
logrando de esta manera cumplir con uno de los cuatro objetivos de la OMS en materia
de medicamentos: poner al alcance de la población medicamentos genéricos que tengan
un costo mucho menor que aquellos innovadores y, a la vez, que satisfagan las
exigencias de calidad y eficacia.
Un estudio de bioequivalencia típico consiste en administrar a voluntarios dos
medicamentos –el de estudio y el de referencia– en dos tiempos separados por un
período denominado “de lavado”, para asegurar que el primer medicamento es
eliminado y no interfiere con el segundo. Antes y después de comenzar con la
administración de los medicamentos, y durante períodos definidos, se toman muestras
de sangre y/o orina (Etapa Clínica) que son analizadas en el laboratorio para determinar
su concentración. El aumento y la caída de las concentraciones en el tiempo, en cada
sujeto del estudio, proveen la información acerca de cuánto principio activo del
medicamento de prueba y de referencia es absorbido por el cuerpo (Etapa Analítica).
Con los datos obtenidos se construyen curvas de concentración/ tiempo y se calcula el
área bajo la curva (AUC); éstas se elaboran para cada sujeto del estudio y los valores
son calculados estadísticamente (Etapa Estadística).
Es importante señalar que no todos los medicamentos necesitan un ensayo de
bioequivalencia. Básicamente se realizan estos estudios a los siguientes productos:
tabletas orales (de liberación inmediata o modificada) que están indicadas para
condiciones graves (antibióticos, antivirales, cardiovasculares, entre otros); aquellos con
estrecho margen terapéutico, es decir, que tienen la concentración terapéutica y tóxica
muy cercanas; los medicamentos con absorción incompleta, baja solubilidad,
inestabilidad; y aquellos con evidencia de problemas con la biodisponibilidad. Los
demás medicamentos demuestran su equivalencia terapéutica a través de pruebas in
vitro, estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos y estudios clínicos comparativos.
En América Latina se presentan tres tipos de medicamentos: los innovadores, los no
innovadores con denominación de marca y los genéricos. La calidad de los no
innovadores con denominación de marca y de los genéricos se determina a través de su
equivalencia farmacéutica y terapéutica con respecto al producto innovador. La
equivalencia farmacéutica se demuestra verificando que el fabricante implemente,
adecuadamente, las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y las Buenas Prácticas de
Control de Calidad (BPCC) en su laboratorio; que el producto cumpla con las
especificaciones de controles fisicoquímicos exigidos para el producto en la farmacopea
y/o textos oficiales adoptados en el país; y que las características relativas a la forma de
dosificación, dosis e indicaciones de uso rotuladas sean equivalentes a las del
innovador. La equivalencia terapéutica se determina mediante los estudios de
bioequivalencia. La demostración de equivalencia farmacéutica es ya un requisito
establecido en las reglamentaciones para los registros sanitarios en los países de la
región; sin embargo, aunque se tiene plena conciencia de la importancia y urgencia de
cumplir con el requerimiento de la demostración de equivalencia terapéutica, en la
mayoría de los países aún no existen normativas de bioequivalencia.
La implementación de normativas de biodisponibilidad/bioequivalencia en todos los
países de la región es ya inaplazable, debido al papel fundamental que cumplen, desde
el punto de vista regulativo, para garantizar la eficacia y seguridad de todos los
medicamentos comercializados.
 MARGEN TERAPÉUTICO Y DOSIFICACIÓN
Como refuerzo al subtema correspondiente a margen terapéutico y variaciones en la
curva de concentración plasmática dependientes de la pauta terapéutica, deben proceder
a revisar y comprender el contenido de estos videos:
Margen terapéutico
VIDEO 1 (VENTANA TERAPEUTICA):
La concentración plasmática del fármaco se representa frente al tiempo en que la
concentración del fármaco debe estar por encima de la concentración efectiva y por
debajo de la concentración tóxica, esta área se denomina “ventana terapéutica”
La tasa de toxicidad debe tener una
concentración alta para tener esa
reacción.
- La tasa es demasiado
pequeña la concentración
plasmática del fármaco sería
ineficaz para inducir el
efecto deseado.

Los fármacos con una ventana terarapeutica estrecha no suelen ser óptimos.
 - Cuando
más
amplia sea
la ventana

terapéutica mejor será el margen de seguridad del fármaco.

DOSIS DE CARGA Y MANTENIMIENTO

VIDEO 2: Dosis de Carga y Mantenimiento
Normalmente, la concentración plasmática de los medicamentos orales aumenta
gradualmente hasta que alcanza una concentración constante en estado estacionario
después de aproximadamente una vida media.
Pero a veces se necesita un tiempo relativamente largo para que la concentración
plasmática del medicamento cruce la concentración mínima efectiva.

Este patrón de concentración gradual puede no ser deseable en algunas enfermedades

agudas, especialmente aquellas con un rápido progreso de las complicaciones. Por tanto,
se administra al paciente una única dosis alta llamada dosis de carga para liberar rápido
la concentración plasmática del fármaco en una concentración efectiva dentro de la
ventana terapéutica.
Sin embargo, continuamos con la alta tasa de dosificación del medicamento que puede
conducir fácilmente a la concentración tóxica.
Por tanto, la dosis de carga se usa solo una vez y luego se engaña con la dosificación
moderada habitual.

Matemáticamente el grado de dosificación es igual al volumen de distribución

multiplicado por la concentración de la ciudad-estado.
GRADO DE DOSIFICACIÓN= VD.
CSs

mg= L* mg/L

mg=mg

VARIACIONES DE DOSIS E INTERVALO EN LA CURVAS DE

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA
Como refuerzo al subtema correspondiente a margen terapéutico y variaciones en la
curva de concentración plasmática dependientes de la pauta terapéutica, deben proceder
a revisar y comprender el contenido de este video:
VIDEO 3:Variaciones de dosis e intervalo
Si un fármaco X se administra mediante una infusión intravenosa continua, la
concentración plasmática de este fármaco aumentará suavemente con el tiempo
hasta alcanzar una concentración constante en el estado estacionario después 4
semividas aproximadamente.
Sin embargo, si el mismo fármaco se administra en una única dosis intravenosa diaria
de inyección, su concentración aumentará de forma brusca para alcanzar lo que se llama
un pico de concentración plasmática.
Luego del pico le sigue un periodo de
disminución general para alcanzar la
concentración plasmática más baja, que se
denomina CONCENTRACIÓN
MÍNIMA

Si el mismo fármaco se administra por

vía intravenosa dos veces al día las
magnitudes del pico y el valle será
menores la fluctuación será suave y se les
pide que alcancen la concentración
tóxica.

Si el mismo fármaco se administró por

vía oral, su concentración tendrá un
patrón similar al de la vía IV pero con
curvas contundentes y listas de picos,
valles pronunciados hasta que llegue a
un patrón de estado estacionario
contante.

Por tanto, desde el punto de vista farmacocinético, cuanto más frecuente sea la tasa de
dosificación, mejores serán las propiedades farmacocinéticas del fármaco, pero un
ser humano no es una máquina y psicológicamente no es bien tolerado para un
paciente tener dosis tan frecuentes diarias. Puesto que, para la mayoría de las
personas, la dosis una vez por día es la mejor, especialmente para uso crónico.
Por tanto, el mejor enfoque para la administración crónica es la dosis diaria de un
medicamento que tiene una amplia ventana terapéutica, de modo que tanto el pico
como la corriente fluctuarán dentro de un periodo de tiempo, rango seguro y
concentraciones terapéuticas eficaces.