6/10/21 18:10 Mecanobiología de la regeneración esquelética

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ORTOPEDIA CLÍNICA E INVESTIGACIONES AFINES

Número 355S, págs. S41-S55
0 1998 Lippincoti Williams y Wilkins

Mecanobiología de
Regeneración esquelética
Dennis R. Carter, PhD *; Gary S. Beauprt !, PhD *;
Nicholas J. Giori, MD, PhD *; y Jill A. Helms, DDS, PhD **

La regeneración esquelética se logra mediante un cas-
cade de procesos biológicos que pueden incluir dif-
diferenciación de tejido pluripotencial, endocon-
osificación dral y remodelación ósea. Tiene
Se ha demostrado que todos estos procesos están influidos
fuertemente por la mecánica del tejido local
historial de carga. Este artículo revisa algunos de los
principios mecanobiológicos que se cree que
guiar la diferenciación del tejido mesenquimal
en hueso, cartílago o tejido fibroso durante la
fase inicial de regeneración. Movimiento cíclico y
Los esfuerzos cortantes asociados causan proliferación celular. proceder, pero puede ser inhibido por intermitentes
ación y la producción de un gran callo en el
fases tempranas de curación de fracturas. Para intermitencia
carga tentativamente impuesta en el tejido regenerador
demandar: (1) formación ósea intramembranosa directa
Se permite la aplicación en áreas de bajo estrés y
cepa; (2) magnitudes bajas a moderadas de diez-
La deformación silenciosa y la tensión de tracción hidrostática pueden
estimular la osificación intramembranosa; (3)
la vascularización deficiente puede promover la condrogénesis en
un entorno osteogénico por lo demás; (4) hy-
El estrés compresivo drostático es un estímulo para
De la * División de Ingeniería Biomecánica, Me-
Departamento de Ingeniería Chanical, Universidad de Stanford,
Stanford CA y el Sistema de Atención Médica de Asuntos de Veteranosrápida proliferación de tejido pluripotencial,
tem, RR&D Center, Palo Alto, CA; y el ** Molecu-
laboratorio de biología celular y lar, Departamento de Or-
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condrogénesis; (5) la deformación de alta tensión es un estímulo
ulus para la producción neta de tejido fibroso;
y (6) deformación por tracción con una hi-
El estrés compresivo drostático estimulará la
desarrollo de fibrocartílago. Elemento finito
Los modelos se utilizan para mostrar que los patrones de tejido
diferenciación de demanda observada en la curación de fracturas
y la osteogénesis por distracción se puede predecir
a partir de estos conceptos mecanobiológicos fundamentales
ceptos. En áreas de formación de cartílago, subsecuentemente
osificación endocondral frecuente normalmente
esfuerzo compresivo hidrostático y acelerado
por esfuerzo cortante octaédrico (o deformación). Más tarde,
Se puede esperar una remodelación ósea en estos sitios.
para seguir la misma adaptación mecanobiológica
gobierna como hueso normal.
La mecanobiología es el estudio de cómo la mecánica
Las condiciones físicas o físicas regulan la
Procesos. Al considerar el papel de
mecanobiología en la curación de fracturas, es útil
Es necesario pensar en tres fases superpuestas en
reparación esquelética. En la primera fase, hay un
que pueden diferenciarse en cartílago, hueso o
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Cirugía tópica, Universidad de California, San
Francisco, CA.
Apoyado por el Departamento de Asuntos de Veteranos
a través del Proyecto de revisión de méritos A.501-4RA. Adicional
Se otorgó apoyo de la subvención del NIH K08-HD01079 a
Jill Helms, MD.
Reimprimir solicitudes a Dennis R. Carter, PhD, Biomechani-
División de Ingeniería cal, Departamento de Ingeniería Mecánica
departamento, Universidad de Stanford, Stanford, CA 94305-3030.
tejido fibroso, formando así la fractura de
callo. La proliferación y diferenciación
este tejido está bajo la influencia de biológicos
factores de crecimiento y diferenciación y af-
afectados por factores químicos epigenéticos tales como
la tensión de oxígeno local. Proliferación y
diferenciación también se ven fuertemente afectados por
el entorno mecánico de la regeneración

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Ortopedia clínica
S42 Carter y col. e investigaciones relacionadas

ing tejido, aunque las interacciones entre
factores mecánicos y biológicos en las diferencias
proceso de iniciación no están claros.8
La segunda fase involucra el endochon-
osificación dral del cartílago formado en
el sitio de la fractura. Este proceso, como endo-
osificación condral del anágeno esquelético,
procederá en tejido que no es mecánico
cally cargado. Sin embargo, la velocidad de endo-
La osificación condral puede verse influida por
la carga mecánica.6,10.1 *, 51 Intermitente
La tensión de compresión hidrostática se ralentizará o
detener la osificación endocondral y la intermitencia
El esfuerzo cortante octaédrico de la tienda (o deformación)
acelerar la osificación.
La tercera fase de la fractura secundaria.
La curación implica la remodelación de la in-
hueso tramembranoso y endocondral que
se forma. Esta remodelación ósea probablemente sea
regulado por el historial de carga en el mismo
manera como hueso durante el desarrollo y
adaptación funcional 3-7,50
Este artículo aborda principalmente el primero
fase del proceso de curación de la fractura en
cual tejido pluripotencial preóseo dif-
se diferencia en cartílago, hueso o tejido fibroso
demandar. Diferencia de nivel de tejido de material continuonivel.
Los conceptos de iniciación se utilizan para relacionar
distribución de los historiales de tensión y deformación para comprender la señalización mecánica, asumiendo
los patrones de diferenciación de tejidos en el inicio
fases iniciales de la regeneración esquelética en un largo
hueso. Luego, mediante el uso de la combinación de elementos lus finitos
modelos de ordenador, los patrones espaciales de tejido
diferenciación esperada en fractura normal
La curación y la osteogénesis por distracción son pre
dictado. Estos patrones se comparan con
observaciones clásicas de la curación de fracturas y
también con resultados recientes de una tibia de ratón
experimento de distracción osteogénesis.
MARCO CONCEPTUAL PARA
MECANOBIOLOGÍA ESQUELÉTICA
Niveles de consideración
El papel de los factores físicos en la regeneración esquelética
La eración se puede abordar en el órgano, tejido,
niveles celulares y moleculares (Tabla 1).
Estos son aproximadamente paralelos a los niveles de organización
zation descrito previamente por Petersen34
y de RicqlCs et al.37
Las señales mecánicas a nivel de órgano pueden ser
caracterizado en términos de historial de carga,
que incluye diferentes registros de tales
cantidades como fuerza, desplazamiento y deformación
mación. Por ejemplo, la rigidez de una fractura
dispositivo de fijación ture y la actividad física
los lazos de un paciente dan como resultado una historia clínica de
fuerzas y movimiento en el sitio de la fractura. Esta
la historia entonces puede estar correlacionada con la
velocidad y eficacia de la curación de fracturas. los
También se puede utilizar el historial de carga a nivel de órganos.
como base para investigar la mecanobiol-
gía de la regeneración esquelética en el tejido
A nivel de tejido, los investigadores que intentan
que el tejido diferenciador es un continuo
material, caracterizar el estímulo mecánico
en términos de cantidades de ingeniería tales como
estrés y tensión. Basado en pruebas físicas de
propiedades del material tisular y aproximaciones
ciones de carga de tejido, estas cantidades pueden
calcularse en todo el tejido y tener
ha sido relacionado con varios patrones de diferencia de tejido

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TABLA 1. Niveles de consideración en Mecanobiología

Organo Tejido Cel I u lar Molecular

~

Fuerza Estrés y tensión Presión de la celda Cambios citoesqueléticos

Desplazamiento Esfuerzo hidrostático y deformación Cambios en la forma de las células Estirar los canales de iones activados
Rigidez Esfuerzo cortante y deformación Interacciones célula-matriz Integrinas
Carga de fallas Densidad de energía de deformación Suministro de oxígeno y nutrientes Factores de crecimiento
Tasa de carga Daño por fatiga Potenciales electricos Citoquinas
Historial de carga Historial de tensión y deformación Temperatura Receptores

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diferenciación.9.'6, '7.30.32.33 Presión,

distorsión, patrones de diferenciación en muchos patrones normales y
gradientes de presión y disipación de energía situaciones experimentales in vivo. Él desarrolló
hay otras cantidades a nivel de tejido que pueden ser conceptos generales para explicar la mecánica
cuantificado y relacionado con las respuestas de los tejidos. influencias en la diferenciación del tejido esquelético
La señalización mecánica también se puede estudiar estimando las cargas aplicadas en estas situaciones
a nivel celular. Los estudios in vitro han e inferir tensiones y deformaciones locales
Lated tales señales de nivel celular como la forma de la célula
niveles en el tejido cargado.
cambios, ', 22.42.44 celda de presión, 4J9324.43 y lo- El estrés y la deformación son cantidades tensoriales determinadas.
tensión de oxígeno calIlJ3 a los patrones de producción multado especificando seis componentes y un
ción y montaje de características extracel- sistema de coordenadas de referencia. Pauwels30 rec-
componentes de la matriz lular y matriz reconoció que la información importante para
enzimas degradantes. Otra señal de nivel celular la señalización mecánica del tejido parecía ser
nals que han sido investigados incluyen cil- contenido en los invariantes de tensión y deformación,
flexión, 35 cambios de temperatura, 25 y que son cantidades escalares independientes de
potenciales eléctricos localizados 28. el sistema de coordenadas (por lo tanto invariante). Estas
El nivel molecular es el más específico los escalares se pueden calcular a partir de la tensión total
Nivel para el estudio de la señalización mecánica. y tensores de deformación. Dos invariantes de estrés son
Las señales de nivel molecular pueden incluir ciclos esfuerzo cortante octaédrico (o distorsión) y
daño o alteración del esqueleto, integrina estrés hidrostático. Dos invariantes de deformación son
unión, factores de crecimiento y actividad de estiramiento deformación por cizallamiento octaédrico (o distorsión) y
actividad de los canales de iones modificada. Muchos de estos deformación volumétrica. En un compresible, elástico,
También se han asociado señales de nivel molecular. material isotrópico, la tensión hidrostática provoca una
ciado con cambios en la actividad celular especfica cambio en el volumen del material, o volumétrico
corbatas. 1.22.39.40 tensión, pero sin distorsión. Por el contrario, octahe-
Comprender el proceso general de mi esfuerzo cortante dral (también llamado distorsión
la señalización chanical requiere una apreciación tensión) provoca la deformación del material, o dis-
para estos diversos niveles de estudio y un tensión de tortura, pero sin cambios en el volumen.
conocimiento de cómo un nivel se relaciona con el Pauwels también se dio cuenta de que el estrés distorsionador
Siguiente. Por ejemplo, se puede observar en el y su tensión de distorsión resultante siempre en
nivel del órgano que la inestabilidad de la fractura conduce aimplica el alargamiento del material en alguna dirección,
curación retrasada de la fractura. A nivel de tejido, y por lo tanto está asociado con una tensión
La inestabilidad de la fractura se relaciona con un aumento detensión en esa dirección (Fig. 1).
la tensión.
y tensión en el tejido diferenciador y Pauwels30 desarrolló sus ideas sobre la
diferentes fuerzas conducen a diferentes distribuciones espaciales
efectos de la distorsión del tejido examinando par-

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tribulaciones de estrés y tensión en los tejidos.
A nivel celular, el estrés tisular local y
La tensión puede causar cambios en la presión de la celda opseudoartrosis y fracturas anguladas, y
forma. A nivel molecular, forma celular
los cambios pueden causar una interrupción de la actina
citoesqueleto. Esta puede ser una señal molecular
para el inicio de un cierto patrón de pro-
teína síntesis que a nivel de órganos resulta
en la curación retrasada de la fractura.
Conceptos Mecanobiológicos en el
Nivel de tejido
Pauwels, 30 basándose en ideas de Roux38 y
Benninghoffs a principios del siglo XX, estudió diferentes en el cartílago.
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S44 Carter y col.
+
Deformación hidrostática
Deformación por cizallamiento
/ \
FIG 1. Representación esquemática de la deformación
mación causada por estrés hidrostático y octa-
Esfuerzo cortante hedral (o distorsión).
Hacer otras suposiciones sobre el tejido
cargando en cada uno de estos casos, Pauwels con-
cluido que la compresión hidrostática es una especial
estímulo específico para la formación de cartílago, pero él concepto de Perren32 y Perren y Cordey33
no pudo determinar un estímulo mecánico
que guió la formación ósea. Así creyó
que “No hay un estímulo mecánico específico
lus para la formación de tejido óseo. Esta
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casos particulares de tejido fibroso localizado de-
desarrollo del mesénquima en oblicuo
observando el desarrollo de transversales
fibras de colágeno en el cartílago entre la fractura
ture superficies. Haciendo una simple suposición
sobre la carga tisular en estos casos,
razonó que la célula y la matriz extracelular
alargamiento asociado con tensión distorsionante
constituyen un estímulo específico para el desarrollo
ment de fibras de colágeno. También vio que en
otras regiones de pseudoartrosis oblicuas y
fracturas anguladas, el tejido diferenciado
Ortopedia clínica
e investigaciones relacionadas
de ahí la formación de fibrocartílago. Pauwels
creía que cuando el tejido experimentaba
bajas magnitudes de deformación por tracción e hidro-
estrés estático, no había suficiente mecánica
estímulo cal para guiar la diferenciación tisular
proceso de cion.
Perren32 y Perren y C ~ rdey ~ ~ desarrollo
abrió el concepto de tensión interfragmentaria
para explicar varias fracturas características
patrones de curación y para proporcionar una teoría
base para evaluar el tratamiento de fracturas
estrategias. Su enfoque se basó en un
consideración de la magnitud de la deformación
en el tejido diferenciador en la frac-
ture sitio. Una idea básica formó la base de
su teoría: un tejido que se rompe o falla en
un cierto nivel de deformación no se puede formar en un
región del tejido precursor que experimenta
cepas superiores a este nivel. Estos estudios
centrado en la tensión en lugar del estrés como el tejido
cantidad de nivel de demanda que describe mecánica
estimulación porque la tensión describe la acción
Fenómeno físico real del alargamiento del tejido.
ción, que puede estar estrechamente relacionada con el tejido
Daño en tejidos biológicos blandos. El inter-
diferenciación de tejido de deformación fragmentaria
se utilizó para describir primaria y secundaria
curación de fracturas.
Construyendo sobre la base desarrollada por
Pa ~ wels, 29 ~ 30 Perren, 3 * y Perren y
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procede sobre la base de un marco rígido
(tejido conectivo, cartílago o hueso) ". 30
Las ideas de diferenciación de tejidos de Pauwels son
representado gráficamente en la Figura 2A.26329 He
usó los términos compresión y deformación
como etiquetas de eje. Se desprende de sus escritos
que en el contexto de la diferenciación de tejidos,
Pauwels usó el término compresión para significar
Esfuerzo compresivo hidrostático. Hidrostático
la tensión no fue representada porque creía
que no se pudo crear tensión hidrostática
en tejidos esqueléticos. Su uso del término deformación
mación estaba destinada a indicar el estiramiento de
el tejido en alguna dirección. En cuanto al alargamiento
que ocurre además de la hidrostática
estrés, Pauwels imaginó la formación de
fibras de colágeno interpuestas con cartílago, y
Cordey, 33 Blenman et a1,6 Carter et a1, gg y
Giori et al, 16J7 desarrollaron aún más el concepto
conceptos que relacionan la diferenciación tisular con
carga chanical (Fig 2B). Ellos específicamente
discutió la importancia del tejido cíclico
carga y propuso un método para calcular
un historial de tensión o tensión local. En esta fórmula
lación, his-
tory guía la formación de cartilaginosos
constituyentes de la matriz, y la his-
guía guía a las células del tejido conectivo en su
producción y renovación de matriz fibrosa
constituyentes. El fibrocartílago se forma en
giones de deformación por tracción con superposición
Esfuerzo compresivo hidrostático. Hueso directo
La formación está permitida en regiones expuestas a
ni hidrostática compresiva significativa

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tensión ni deformación por tracción significativa. Cómo- daño al tejido. Estos factores son responsables
alguna vez, la osteogénesis requiere un suministro de sangre,para iniciar el tejido a veces masivo
y el tejido preóseo se puede desviar hacia abajo cascada de proliferación y diferenciación
una vía condrogénica en regiones de baja asociado con la regeneración del tejido esquelético.
tensión de oxígeno. * Usando este concepto básico La proliferación celular en esta etapa temprana de regeneración
marco conceptual, el primer autor del actual La eracin se incrementa adicionalmente por intermitencias
alquilar estudio, junto con sus colegas, previamente Movimientos de carpa en el sitio de regeneración. Eso
investigó minuciosamente la diferenciación de tejidos parece probable que el cizallamiento cíclico (o tracción)
patrones en la curación de fracturas, 6. * diferencia de tejido las tensiones creadas por el movimiento sirven como estímulo
entiación en la interfaz del implante óseo, gJ7 al crecimiento del tejido del callo. La diferencia
y modulación de tejido fibroso en tendones16. ación de este tejido en regeneración da como resultado
El énfasis en la historia del estrés y la tensión formación de hueso intramembranoso recto, pro-
está destinado a permitir la incorporación de una amplia vided que el tejido en regeneracin est bien
rango de cargas aplicadas cíclicamente aplicadas a fuerzas mecánicas vascularizadas y mínimas
el tejido a lo largo del tiempo. El mejor matemático o se imponen mociones. La extensión de prolif-
formas para representar el estrés hidrostático diario eración e inducción ósea en un sitio de hueso
La historia y la historia de la cepa aún no se han determinado.La regeneracin est claramente relacionada con la difusin
minado. Investigación actual en muchos laboratorios sión y convección características de la química
tiene como objetivo establecer la carga óptima factores ical y el entorno mecánico.
historial de reparación ósea. Los resultados de tal estudio La mayor cantidad de tejido regenerador
Es probable que conduzcan a un refinamiento de la base por lo tanto, se espera en la ubicación de gran-
sic conceptos presentados aquí y sugieren una aplicación est trauma de huesos y tejidos blandos.
expresiones matemáticas apropiadas para Los ejemplos que siguen muestran cómo
que representa el historial de carga. aplicación de fuerzas mecánicas en el sitio de
Los conceptos mecanobiológicos presentados la regeneración de tejidos puede influir significativamente
debe ser visto con una consideración de la el proceso básico de inducción ósea descrito.
factores biológicos que inician e influyen Se utilizaron modelos de elementos finitos para hacer
el proceso de reparación ósea. Cuando el hueso inicialmente predicciones sobre patrones de hueso, cartílago,

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está fracturado o traumatizado, una inundación de químicos y tejido fibroso en un hueso largo en regeneración
Los factores cal se liberan a la región local de basado en conceptos mecanobiológicos pre

Compresión

FIG 2A-B. Diagramas de fase. (A) vista de Pauwel del papel jugado por los estímulos mecánicos de tejidos en TIS
diferenciación (adaptado con permiso de Pauwels F: Biomechanics of the Normal and Dis-
Cadera relajada. Berlín, Springer-Verlag 1976.) (B) La visión de los autores actuales sobre el papel de
Historia de la carga mecánica del tejido en la regeneración del tejido esquelético.

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Ortopedia clínica
S46 Carter y col. e investigaciones relacionadas

soportando peso. Para simular esta carga en el

modelo de Thors, se aplicó una fuerza axial unitaria y
los patrones de tensión de tracción y tensión hidrostática
en el tejido de regeneración. Estas
Los patrones se compararon con la documentación de pozo.
patrones de diferenciación de tejidos observados
en la curación normal de una fractura secundaria.

Experimento de osteogénesis por distracción

Callo / Tejido medular
Hueso diafisario
FIG 3. Modelo de elementos finitos utilizado para calcular
Tensiones y tensiones tisulares en la curación de fracturas.
(fuerzas de compresión aplicadas) y en la inicial
período de distracción osteogénesis (tracción
fuerzas aplicadas).
enviado (Fig 2B). Al imponer una carga simplificada
ing historias que consisten en un repetidamente AP-
fuerza axial de tensión o compresión de la unidad plegada ,
los patrones histológicos esperados en normal
curación de fracturas secundarias y distracción os-
teogénesis fueron predichas y comparadas con
observaciones histológicas documentadas.
y modelo de elementos finitos
Se utilizó un esquema de alargamiento de tibia1 de ratón para
Investigar los eventos moleculares y celulares que
caracterizada la regeneración tisular durante la distracción
osteogénesis45. El protocolo de tratamiento consiste en
consistió en un período de latencia de 7 días seguido de un
fase de distracción activa. Los animales fueron sacrificados
Ficha después de 6 y 10 días de distracción osteogénica
hermana Se prepararon cortes de parafina descalcificada.
utilizando técnicas histológicas estándar e in situ
hibridación, que incluía 35s etiquetados anti-
sentido ribosonda correspondiente al tipo de colágeno
11.
El modelo de elementos finitos de la curación de fracturas
(Fig 3) se utilizó para calcular los patrones de tensión y deformación
charranes para el inicio de la distracción antes de cualquier
regeneración de tejidos simplemente aplicando un tensil
fuerza al modelo en lugar de una fuerza de compresión.

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MATERIALES Y MÉTODOS
Modelo de elementos finitos de
Curación de fracturas
Se creó un modelo de elementos finitos axisimétrico
atado para representar una fractura de hueso largo u os-
sitio de teotomía en la etapa inicial de curación de la fractura
(Fig. 3). Este mismo modelo se utilizó para representar
la geometría e histología de la distracción del ratón
modelo de osteogénesis (descrito más adelante) antes
el inicio de la distracción. El hueso cortical fue
se considera que actúa como un límite rígido porque es
mucho más rígido que otros tejidos representados en la
sitio de regeneración. Todos los demás tejidos fueron
se supone que es linealmente elástica e isotrópica, como un
primera aproximación simple. El elástico asignado
propiedades del callo pluripotencial y medular
tejido fueron E (módulo elástico) = 1.0 yv (Pois-
proporción del hijo) = 0,49.
Se supone que con fracturas de huesos largos la curación
ing en un yeso o aparato ortopédico, compresiva intermitente
Las fuerzas axiales se impondrán en el sitio de la fractura como
como resultado de la actividad muscular y tal vez parcial
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FIG 4. Modelo de elementos finitos
representando la tibia del ratón
distracción osteogénesis exper-
Hueso diafisario
iment después de 6 días de distracción
a razón de 0,42 mm dos veces
por día. 0 Callud Tejido medular
Los resultados luego se compararon con la his-
patrones tológicos y de expresión génica.
Curación de fracturas secundarias normales
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Un segundo modelo de elementos finitos axisimétrico
fue creado en base a la geometría e histología
análisis del modelo de ratón después de 6 días de diseminación
tracción (Fig 4). En ese momento, la regeneración de tejidos
está ocurriendo en respuesta a la distracción diaria, y
la geometría ha cambiado debido a la distracción
y la presencia de hueso recién formado. El ma-
propiedades teriales del tejido conectivo laxo en
la brecha de distracción de este modelo fue E = 5.0
MPa yv = 0,49, y el hueso recién formado
se le asignaron los valores E = 100 MPa yv =
0,30. Los patrones de deformación por tracción e hidrostática
Los esfuerzos se determinaron para una unidad de tracción aplicada.
fuerza y ​en comparación con la histológica y molecular
hallazgos culares en los animales sacrificados.
RESULTADOS
Las distribuciones de la deformación máxima por tracción.
y estrés hidrostático en la regeneración de tejidos
Sue fueron calculados. Estos datos fueron inter-
preado utilizando el marco conceptual que
se ha presentado (Fig 2B) para predecir la
distribución de la diferenciación tisular. Allí-
Mecanobiología de la regeneración esquelética 547
Tejido conectivo suelto
Hueso recién mineralizado
demandar distribuciones en la curación de fracturas (Fig. 6).
La formación directa de hueso a menudo se observa en
las superficies endóstica y perióstica cerca de la
brecha de fractura. La cantidad de intramembrana
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Con carga de compresión, los niveles más altos El hueso que se forma generalmente es mayor
de compresión hidrostática se calcularon riosteally que endosteally. Fibrocartílago
directamente en la región del espacio de fractura entre El cartílago y el cartílago generalmente se forman en el
brecha y cavidad medular en el sitio de la fractura.
los extremos del hueso (Fig. 5). Esta región de la brecha también
experimentó el nivel más alto de tensión de tracción, En las superficies periósticas cercanas a la brecha, el
sugiriendo que el fibrocartílago sería ex- tensiones hidrostáticas son en realidad ligeramente tensas
Se espera que se forme en el espacio de fractura entre sile, y niveles intermedios de deformación por tracción
los extremos del hueso. En todas las superficies óseas y se crean fuera del espacio en el endosteal
giones fuera del espacio de fractura, el hidrostático y superficies periósticas (Fig. 5). Porque el
tensiones y deformaciones por tracción son relativamente La magnitud de estas deformaciones por tracción es relativa
menor en magnitud. Directo intramembranoso el tejido fibroso, extremadamente bajo, no sería ex-
la formación de hueso, por lo tanto, se permitirá en esperado para formarse en estas superficies. Existen
la mayoría de las superficies periósticas y endósticas, sin embargo, hay indicios de que de baja a moderada
vide que haya un suministro de sangre adecuado. erate tensiones hidrostáticas de tracción y deformaciones
Sin embargo, en superficies endóseas cercanas a la fractura en realidad, puede mejorar la formación de hueso. Esta
brecha de tura y en los tejidos intramedulares, en región perióstica directamente adyacente a un os-
intermedios a altos niveles de compuesto hidrostático La brecha de teotomía cargada en compresión a menudo es
se crean presiones. Esta presión puede observado tener la influencia ms exuberante
fomentar la formación de cartílago en la endoscopia actividad osteogénica tramembranosa18 (Fig 7).
teum y en la cavidad medular en la fractura Las posibles interacciones entre los huesos
ture sitio. El estímulo mecanobiológico para factores de producción y entornos mecánicos
formación de cartílago endóseo en la fractura factores tales en esta área de baja a moderada
El sitio probablemente est reforzado por dao vascular. tensión de tracción y tensión hidrostática de tracción
edad causada por el trauma de la fractura. sigue siendo un área de investigación adicional.
Esta predicción de diferenciación de tejidos es Cuando se crea cartílago o fibrocartílago
coherente con la naturaleza documentada de los en el callo, puede sufrir endocondral

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Ortopedia clínica
S48 Carter y col. e investigaciones relacionadas

FIG 5. Los patrones de maxi-

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osificación. Este proceso está regulado por mí.
historia de estrés chanical de una manera análoga
a la osificación endocondral del cartílago
anlagen durante la esqueletogénesis. 5 ~ 6 ~ '0312 Endo-
la osificación condral se retrasa o se previene
por compresión hidrostática intermitente
tensiones y acelerado por cizallamiento octaédrico
tensiones (o tensiones).
Puente óseo del sitio de la fractura en general
generalmente se inicia en la periferia de la cal-
lus, un sitio de presin hidrostática insignificante-
seguro. Una vez que se produce este puente óseo, el
el hueso puente soporta gran parte de la carga
a través del sitio de la fractura, protegiendo eficazmente
los tejidos más blandos del callo del estrés.
Las magnitudes de compresión hidrostática
tensiones impuestas sobre cualquier cartílago en la fractura
Por lo tanto, se reducen la brecha de ture. Esta reducción
ción en magnitudes de tensión hidrostática entonces fa-
cilita la osificación endocondral, que
procede del callo osificado externo a-
guarda la línea central del hueso.
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Octubre de 1998
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mum principal deformación por tracción y
esfuerzo hidrostático calculado en
el tejido regenerante en el
sitio de la fractura cuando una com-
se aplica fuerza de presión.
Si el sitio de la fractura no está bien inmovilizado
Desplazamientos lizados, de flexión y de torsión.
puede resultar, creando un alto nivel de
compresión estática en el tejido de la brecha y muy
tensiones de alta tensión en el tejido en regeneración
alrededor del espacio de fractura. Esta carga también
podría causar daño físico directo a la
tejido ganizing y la capil-
laries en el sitio de la fractura. Habría sig-
proliferación tisular significativa, y la alta
Las tensiones de tracción estimularían el tejido fibroso.
formación. El movimiento continuo y la asociación
daño causado retrasaría o evitaría un efecto
vascularización efectiva del callo entre
los fragmentos de la fractura.
En esta avascular, alta humedad compresiva
ambiente de estrés drostático, la fractura
los fragmentos podrían comenzar a formarse articulando
tapas cartilaginosas. Esta combinación de un
movimiento deslizante e hidrostático intermitente
compresión en este sitio puede resultar en
pseudoartrosis, es muy similar
Mecanobiología de la regeneración esquelética S49
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FIG. 6A-B. Patrones de (A) inicial

diferenciación de tejidos (reimpreso
con permiso de Trueta J:
Estudios del Desarrollo
y decadencia de lo humano
Cuadro. Filadelfia, WB Saun-
ders 1968.) y (B) fractura
puente (reimpreso con permiso
sión de Urist MR, Johnson
RW: La curación de fracturas en
hombre en condiciones clínicas. J
Cirugía de articulación ósea 25: 375-426,
1943.) que han sido documentados
mentado para fractura normal
curación.

como se describe en el cartílago adventicio ex- se aplica fuerza de compresión. La fractura

estudios experimentales de Ha11.20 El con-
asociaciones y factores mecanobiológicos
atado con unión retardada y pseudoartrosis
muestran fuertes paralelos con la mecanobiología
de morfogénesis articular.12
Osteogénesis por distracción
En las etapas iniciales de distracción osteogénica
sis, los patrones de deformación por tracción en el regener- Las tensiones estáticas durante la curación de la fractura son
los tejidos son idénticos a los calculados
en el modelo de curación de fracturas. Los patrones
de tensiones hidrostáticas son idénticas a las
en el modelo de curación de fracturas, pero al revés
en signo porque una fuerza de tracción en lugar de una
el tejido de la brecha está expuesto a tensiones de tracción y
tensiones hidrostáticas de tracción (Fig. 8). Si dis-
la tracción se mantiene a un nivel bajo, el hueso podría
forma en esta región. Sin embargo, si la distraccin
Sin embargo, las tasas de absorción son demasiado altas, los tejidos fibrosos
Se esperaría formación de demanda en la brecha.
Las pequeñas regiones de la superficie perióstica
cerca de la brecha que experimentan hidroelectricidad
planteados a compuestos hidrostáticos de baja magnitud
presión durante la distracción. Es concebible
que el tejido en estas áreas periósticas
sería estimulado por un condrogénico
camino durante la distracción.

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Ortopedia clínica
S50 Carter y col. e investigaciones relacionadas

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FIG. 7A-C. Radiografías de cicatrización en un espacio de osteotomía tratado en una tibia de oveja. (A) Axial cíclico
se impusieron fuerzas con un fijador externo inmediatamente después de la operación; (6) 2 semanas después de la operación
ción; y (C) 10 semanas después de la operación. En la figura central, se pueden ver mechones de hueso formándose en la
superficie perióstica cerca del espacio de osteotomía. (Reimpreso con permiso de Goodship ARE, Ken-
Wright J: La influencia del micromovimiento inducido sobre la curación de fracturas experimentales de tibia1.
Cirugía de articulación ósea J 67B: 650-655, 1985)

Los modelos de elementos finitos para la distracción tensiones de tracción latadas. Células pluripotenciales y
después de 10 días predijo una región de moderada la sangre pobló la interzona.
a una alta tensión de tracción en el espacio de distracción Pequeñas áreas de compresión hidrostática
(Figura 9). Este estado mecánico probablemente esté asociadoestrés (presión) se calcularon periódicamente
con hueso, formación de tejido fibroso o cerca del sitio de la brecha (Fig. 9). Ha sido propuesto
ambos dependiendo de la magnitud de la deformación. Cercaque este estímulo mecánico es condrogénico
la superficie del hueso nuevo en el medio de (Figura 2). Safranina 0 y tinción verde rápida
la brecha, las deformaciones de tracción son bajas a moderadas
e hibridación in situ con colágeno tipo
comió, lo que indica una mayor propensión a los huesos I1 mostró que la formación de cartílago era limitada
formación que en la región de deformación de alta tensión a estas pequeas regiones discretas en el pe-
cerca del centro del espacio. Hidrostática extensible ripheries del espacio de distracción adyacente a la
tensiones calculadas en el espacio de distracción (Fig. extremos de la osteotomía (Fig. IOB).
9) son consistentes con las predicciones de la formación ósea
mación. Los estudios histológicos mostraron que DISCUSIÓN
la brecha se caracterizó por un crecimiento central
interzona bordeada por hueso nuevo (Fig. 10A). El mismo marco teórico utilizado en pre
Los sinusoides vasculares en la interzona fueron dictar los patrones de diferenciación de tejidos ob-
dispuestos aproximadamente en paralelo al cálculo sirvió en la curación de fracturas también puede servir para

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Número 3558
Octubre de 1998 Mecanobiología de la regeneración esquelética S51

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FIG 8A-B. Los patrones de (A)
máxima tracción principal
deformación y (B) hidrostática
estrés calculado en la regeneración
tejido en el sitio de diseminación
osteogénesis por tracción cuando un
la fuerza de distracción de tracción es ap-
plied inicialmente.
predecir los patrones de diferenciación observados
en distracción osteogénesis. La mecanica
y los resultados biológicos indican que el estrés
y estados de deformación y la diferenciación de tejidos
Los patrones en la osteogénesis por distracción se reflejan
ror imágenes de aquellos en curación de fracturas. los
regiones de formación ósea inicial en distracción
La osteogénesis son regiones de cartílago que forman
mación en la curación de fracturas y, viceversa,
las regiones de formación inicial de cartílago son
regiones de formación ósea inicial en fractura
curación. Estos hallazgos apoyan la base
conceptos mecanobiológicos que la formación ósea
se permite (y tal vez se promueve) en
áreas de tensión de tracción baja a moderada, fi-
El tejido brous se promueve en áreas de moderada
a una deformación de alta tensión, y la condrogénesis es
promovido en áreas de compresión hidrostática
estrés sivo (presión).
Esta presentación se ha centrado solo en el
fases iniciales de la regeneración tisular en frac-
curación y distracción de la osteogénesis. En
Pagina 12
S52 Carter y col.
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
las últimas etapas de curación, crecimiento de tejido y
maduración, alterando así la distribución
tributo de tensiones y tensiones en los tejidos.
Los aspectos mecanobiológicos posteriores de
osificación endocondral y remodelación ósea
eling en estos procesos de regeneración ósea
podría explorarse adicionalmente usando modelos
en el que la geometría, las propiedades del material y
las condiciones de carga evolucionan con el tiempo.
Las simulaciones de elementos finitos a nivel de tejido
presentado en este artículo utilizó un material elástico
modelo real para representar la diferenciación tis-
demandar. En una formulación elástica, los términos hy-
tensión compresiva drostática e hidrostática
presión se utilizan como sinónimos. Con un
modelo de material más complejo, como dos
modelo poroelástico de fase (sólido-fluido), el
El estrés hidrostático tal en el tejido consiste en
una tensión hidrostática en la fase sólida y una
presión hidrostática en la fase fluida.27
En el desarrollo de los tejidos blandos, la extracelulosa
La matriz lar es blanda, por lo que la hidrostática total
Ortopedia clínica
e investigaciones relacionadas
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FIG 9A-B. Los patrones de (A)

máxima tracción principal
deformación y (B) tensión hidrostática
calculado en la regeneración
tejido durante el sexto día de
distracción en el ratón distracción
experimento de osteogénesis.

El estrés consiste principalmente en presión en el fluido. Se han demostrado niveles bajos de tensión de oxígeno.
fase (a frecuencias de carga fisiológicas). para derivar células mesenquimales indiferenciadas
Las células experimentan esta presión y pueden en una vía condrogénica. 2.21,23,31,41,4 * Be-
transducir esta señal mecánica en bio- causa presión hidrostática capilar se ap-
eventos lógicos 52 Gradientes de tensión o presión aproximadamente 0,0023 MPa, 46 incluso niveles bajos
no se consideran en la base mecánica de la presión hidrostática del tejido puede disminuir
conceptos de diferenciación de tejidos presentados. suministro de sangre y nutrientes significativamente por
Posible mecanismo de nivel celular relacionado con el flujo efecto físico directo. También es concebible
nismos de transducción de señales mecánicas que la presión hidrostática cíclica puede regular
como el potencial de transmisión eléctrica no son la expresión de factores angiogénicos o anti-
incorporados en estos modelos, aunque otros factores de invasión y / o sus receptores. Un yo
ers han propuesto que los mecanismos relacionados con el flujoinfluencia mediada canicamente en angiogene-
nismos pueden ser influencias importantes en los tejidos sis afectaría críticamente intramembranosa
diferenciación.36 y osteogénesis endocondral.10
Además de tener efectos directos sobre la célula En el caso de deformación del tejido, vuelva a
mitosis, biosíntesis y expresión génica, los buscadores han realizado observaciones cuantitativas
presión hidrostática y cambios en la celda ciones que relacionan las deformaciones por tracción a nivel del tejido con
la forma puede alterar los patrones de diferenciación del tejido
alargamiento celular asociado y forma celular
in vivo alterando el suministro de sangre y nutrientes cambiar ~ .13J4> 15 ~Un 22 estudio de Carter y
capa al tejido.2,10J9,22 Baja vascularización o Giori9 demostró que, de acuerdo con el tejido

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Número 3558
Octubre de 1998 Mecanobiología de la regeneración esquelética S53

Los conceptos fundamentales introducidos

aquí son aplicables a prácticamente todos los or-
procedimientos tópicos que resultan en esqueléticos
regeneración de tejidos. La respuesta de pluripo-
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FIG. 10A-B. Patrones histológicos al sexto día
de distracción en el ratón distracción osteógena-
experimento de esis. (A) Tinción de fosfatasa alcalina
para ilustrar la geometría de distracción asociada
con el modelo de elementos finitos de la Figura 4. (B)
Safranina 0 y mancha verde rápida que muestra cartílago
formación de lage (rojo) en la superficie perióstica cerca
el hueco. (Reproducido con permiso de Tay BK,
Le AX, Gould S, Helms JA: Biomecánica y
análisis moleculares de la osteogénesis por distracción
en un modelo de ratón. J Orthop Res [En prensa].)
conceptos de diferenciación descritos anteriormente, celda
aplanamiento de condrocitos y fibroblastos en
vitro generalmente da como resultado un aumento fibroso
síntesis y deposición de matriz, mientras que el
La eliminación del estímulo distorsionador conduce a
disminución de la producción de matriz fibrosa.
El aplanamiento celular también está generalmente relacionado
aumento de la mitosis.22 El aumento de tejido
proliferación asociada con el movimiento en un
El sitio de la fractura puede estar relacionado en parte con la
aplanamiento termitente de la célula causado por tracción
tensiones y distorsiones en el tejido regenerador
demandar. La regulación positiva del crecimiento y la diferencia Davies JE (ed.). La interfaz hueso-biomaterial.
factores de entiación por daño físico a este
El tejido también puede desempeñar un papel importante en la
Proliferación del callo.
Página 14
S54 Carter et al
desarrollo esquelético. Clin Orthop 219: 237-250,
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tejido potencial a la estimulación mecánica es
claramente de importancia en la curación de fracturas,
distracción osteogénesis, neocondrogénesis,
y diferenciación de tejidos en la inter-
caras. Estudios adicionales que exploran la relación
ciones entre los historiales de carga de tejido y
la biología celular y la expresión génica conducirán a
una mejor comprensión de cómo mecanobio-
factores lógicos y biológicos interactúan durante
regeneración esquelética.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen a Bobby Tay, MD, por sus conocimientos sobre
el experimento de osteogenisis por distracción del ratón,
y Jeff Lotz, PhD, por su ayuda con el mod-
eling.
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