Genetica Tema 1

Estructura celular
- Núcleo: dentro se encuentra el nucleolo y los cromosomas, los cuales portan, a su vez, los genes.
- Citoplasma: dentro se encuentra ribosomas, mitocondrias, aparato de Golgi, peroxisomas, retículo endoplásmico, etc., cada uno de
ellos con funciones específicas.
- Delimitados por las membranas celulares.

Ciclo celular
- Es la secuencia de eventos de división e interfase, que ocurren en una célula, donde el
final de uno es el inicio del otro. Consta de dos fases: Interfase y Fase M.

Finalizada la mitosis la célula tiene dos alternativas: puede entrar en un período de

reposo o quiescencia (G0) donde la célula mantiene sus funciones vitales a nivel basal; o
bien puede comenzar su preparación para la replicación del ADN (G1).

 Interfase
- Consta de tres etapas:
. G1: los cromosomas son muy largos, la célula presenta una actividad metabólica que decrece si no es estimulada por factores de
crecimiento (PDGF), que hacen a la célula competente para continuar transitando por G1 (punto C), pasando ese punto muestran una
intensa actividad metabólica.
. S o síntesis: ocurre la replicación de la molécula de ADN, resultando en la formación de dos cromátides.
. G2: los cromosomas comienzan a condensarse para preparar la próxima división celular.

 Fase M o Mitosis

Puntos de control del ciclo celular (checkpoints)

El ciclo celular tiene tres puntos de control (checkpoints) con la finalidad de comprobar que el material hereditario está en óptimas
condiciones para transmitirlo a la siguiente generación celular:
. El primer punto de control se realiza en la fase G1 para revisar al ADN que recién ha pasado por un mecanismo de división (mitosis),
si hay algún error o mutación, se activan los genes reparadores del ADN para solucionar el daño; si esta acción no resulta efectiva,
entonces se activan los genes de la apoptosis y se elimina a la célula con un material dañado para evitar que el mismo se replique
durante la siguiente fase.
. El segundo punto de control se realiza en la fase G2, para chequear el ADN que acaba de salir de un proceso de replicación no
excento de que se produzcan errores, de igual forma al chequeo anterior, la célula es capaz de garantizar su entrada a otra división
con su material hereditario íntegro, impidiendo así que se perpetúe un daño en la siguiente división celular.
. El tercer punto de control se realiza durante la metafase de la mitosis, para garantizar que los 23 pares de cromosomas estén
alineados en el ecuador de la célula.

Regulación del ciclo celular

- Se regula por 4 grupos.
- Regulación positiva: A través de proteínas ciclinas y proteínas kinasas dependientes de ciclina (Cdk). Las CDK al ser activadas por
las ciclinas, forman los complejos ciclina/CDK, que son las encargadas de conducir a la célula por las diferentes fases del ciclo,
fosforilando proteínas necesarias para que la célula progrese a la siguiente fase.
- Regulación negativa: A través Inhibidores de las Cdk: ICdk que inhiben todas las Cdk (p21, p27, p57) funcionando en todo el ciclo y
INK4 que inhiben selectivamente a las CDK4 y CDK6 (p15, p16, p18, p19).
- Fosfoproteínas fosfatasas: actúan fosforilándose y desfosforilándose por intermedio de los complejos ciclinas/CDK y de esta forma
determinan el paso de la célula de una fase a otra del ciclo.

- Duplicación de los centriolos.

2- Metafase: - Desaparición de la envoltura nuclear y del nucléolo
. División celular
Mitosis
- Característica de las células somáticas.
- Tiene como resultado la obtención de dos células hijas con el mismo número de cromosoma que la célula que le dio origen, es decir
se obtienen células diploides.
- A través de este mecanismo se produce la proliferación celular, es decir, es el proceso mediante el cual el organismo crece y se
reparan las células dañadas.

Etapas
1- Profase: - Condensación gradual de la cromatina y visualización de los cromosomas.
- Comienza a formarse el del huso mitótico.

- Los cromosomas se disponen en el plano ecuatorial de la célula.

- Se completa la formación del huso mitótico.
3- Anafase: - Separación de los cromosomas a nivel del centrómero y su migración hacia los polos opuestos de la célula.
- Formación de un anillo citoplasmático.

4- Telofase: - Reorganización de los componentes del núcleo.

- Desaparición del huso mitótico.
- Progresión de la constricción del citoplasma por el anillo, hasta dividir a la célula en dos células hijas con una
distribución uniforme de sus organitos.

Meiosis
- Característica de las células sexuales.
- Tiene como resultado la obtención de dos células hijas con la mitad del número de cromosomas, es decir células haploides.
- La meiosis cuenta de dos divisiones consecutivas (Meiosis I y Meiosis II) y cada una de ella transcurre por 4 etapas.

Meiosis I
- Separa los cromosomas homólogos y garantiza la dotación haploide de las células hijas.
- Tiene cuatro fases: profase I, metafase I, anafase I, y telofase I.
- Durante la profase I tiene lugar:
. El entrecruzamiento del ADN: contacto físico entre cromátides no hermanas, formando
una estructura denominada quiasma. Permite el intercambio de material genético entre las
cromátides.
. La recombinación del ADN: fuentes de variación genética junto a las mutaciones.

Meiosis II
- Transcurre como una mitosis común, su diferencia es que el número de cromosoma está
reducido a la mitad (23 cromosomas).
- Tiene cuatro fases: profase II, metafase II, anafase II y telofase II.
- Una característica importante es la distribución azarosa de los 23 cromosomas.

Genoma humano
- Es el conjunto de todos los genes que se encuentra en una célula. Todas las células de un organismo tienen el mismo genoma.

Organización del genoma humano

 Genoma nuclear
- Se localiza en el núcleo.
- Está formado por ADN bicatenario y lineal.
- Contiene de un 60-70% de secuencias simple o codificante, donde se encuentra los genes que codifican la información para la
síntesis de proteínas y de 30-40% de secuencias repetitivas y cuya función se desconoce.
- Procede el 50% de la información genética derivada del padre y el otro 50% derivado de la madre, ya que cada uno aporta 23
cromosomas.
- Forman familias, como son: ADN satélite que se puede encontrar en regiones específicas formando heterocromatina; familia Alu,
familia L1 y otras. Las secuencias de ADN de copias simples, se encuentran muchas veces intercaladas entre diferentes tipos de
familias de secuencias repetidas de ADN.
- El ADN nuclear se encuentra formando parte de los 46 cromosomas que caracterizan a la especie humana.

 Genoma mitocondrial
- Se localiza en la matriz de la mitocondria
- Está formado por ADN bicatenario y circular.
- Contiene secuencias codificantes, pues 22 genes codifican ARN t, 2 genes codifican ARNr y 13 genes codifican proteínas; y contiene
pocas secuencias repetitivas.
- Procede casi exclusivamente de la madre, puesto que durante la fecundación el espermatozoide sólo aporta su núcleo al óvulo,
mientras que en el óvulo se encuentran ambos genomas, el nuclear y el mitocondrial.

Ácidos nucleicos
- Sus precursores son los nucleótidos (1 base nitrogenada purínica AG o pirimidínica UTC, 1 grupo fosfato y 1 azúcar), pues están
constituidos por cadenas de polinucleótidos. Enlace 3´5´ fosfodiester.

 Ácido ribonucleico (ARN)

- Azúcar ribosa: presenta un hidrógeno (H) en el segundo carbono.
- Bases nitrogenadas: adenina (A), uracilo (U), guanina (G), citosina (C).
- Monocatenario: formado por una cadena de polinucleótidos.
- Se localiza principalmente en el nucleolo y en el citoplasma, muy poco en los cromosomas.
 Ácido desoxirribonucleico (ADN)
- Azúcar 2 desoxirribosa, presenta un hidroxilo (OH) en el segundo carbono.
- Bases nitrogenadas: adenina (A), timina (T), guanina (G), citosina (C).
- Bicatenario: formado por dos cadena de polinucleótidos.
- Se localiza principalmente en el núcleo formando los cromosomas y en el citoplasma dentro de las mitocondrias.
Estructura del ADN o Modelo de doble hélice o Modelo de Watson y Crick
- La molécula está formada por dos cadenas de desoxirribonucleótidos.
- Ambas cadenas están enrolladas alrededor de un eje común con giro a la derecha,
formando una doble hélice.
- El eje pentosa / fosfato de las cadenas queda hacia el exterior.
- Las bases nitrogenadas se encuentran hacia el interior de la molécula y se aparean
entre sí: Adenina con Timina (mediante dos puentes de hidrógenos)
Citosina con Guanina (mediante tres puentes de hidrógenos)
- Las cadenas son complementarias.
- Las cadenas se orientan de forma antiparalela, ya que una tiene en el extremo un grupo
5´ fosfato mientras que la otra presenta un 3´ hidroxilo, es decir corren en sentidos
diferentes.
- La molécula se encuentra cargada negativamente, por los fosfatos que tienen cargas negativas. Por lo tanto tiene un carácter
polianiónico y atrae fuertemente moléculas con carga positiva.
- Presenta sitios ricos en uniones G = C que son estabilizadores de cargas.

Niveles de protección de la información genéticas

- Primer nivel protección: bases nitrogenadas hacia el interior.
- Segundo nivel de protección: proteínas que rodean al ADN
- Tercer nivel de protección: ADN en el núcloeo envuelto por una doble membrana.
- Sistemas reparadores.

Replicación
- Es el proceso mediante el cual se duplica la molécula de ADN, quedando como resultado dos moléculas que contienen en su
secuencia de bases la misma información que la molécula de ADN que les dio origen.
- Enzimas que intervienen: - Enzimas helicasas del ADN (Separan las dos hebras)
- ADN polimerasa y la ligasa (formando estructuras en
Y llamadas horquillas de replicación).
- Ocurre en el núcleo en la fase de síntesis (S).
- Ocurre por complementariedad de bases.
- En forma unidireccional
- Carácter antiparalelo: se sintetiza en sentido 5´ 3´, siendo contraria al sentido de la cadena molde.
- Carácter semiconservativo: se conserva una hebra de la cadena que dio origen.
- Permite la conservación del ADN.

Nota: La expresión de la información genética se manifiesta a través de la transcripción y la traducción.

Transcripción
- Es el proceso de síntesis de ARNm a partir de una molécula de ADN que le sirve de molde.
-La enzima que participa es la ARN polimerasa que va añadiendo los ribonucleótidos apropiados al
extremo 3’ de la cadena de ARN que se está sintetizando.
- Ocurre en el núcleo en la fase de G1.
- Carácter antiparalelo.
- Se mantiene el lenguaje genético.

Maduración del ARNm o Procesamiento postranscripsional

Pero la molécula de ARNm recién sintetizada resulta inmadura para emprender el viaje hasta el ribosoma, por lo que se requiere de
modificaciones para transformar al ARNm primario en ARNm maduro.
- Splicing de ARNm: Se eliminan los intrones cortándolos y se pegan los exones, lo que permite acortar la molécula de ARNm para
facilitar su transporte hasta los ribosomas.
- Incorporación del casquete (adición del cap 5´): un nucleótido de G metilada (residuo de G) es añadido al extremo 5´ mediante un
enlace pirofosfato, esta estructura da estabilidad y protege al ARNm de la acción de las exonucleasas y es importante para la
incorporación a los ribosomas.
- Adición de la cola poli (A=adenilato) o Poliadenización: adición de nucleótidos de A hasta un número de 250 residuos en el extremo
3’. Esta estructura protege al ARNm de la acción de las exonucleasas y sirve para la unión de proteínas específicas en el citoplasma.

Traducción
- Es el proceso de síntesis de una cadena polipeptídica, que utiliza como molde una molécula de
ARNm.
-Participa la enzima peptidasa o peptidil-transferasa enlazando los aminoácidos.
-Ocurre en los en el citoplasma, específicamente en los ribosomas.
-Cada triplete de ARN se complementa con su anticodón ( ARN t ) codificando para un determinado
aminoácido.
- Cambio del lenguaje genético.

Código genético
- Establece la relación de equivalencia entre la secuencia de bases UUU Phe UCU Ser UAU Tyr UGU Cys
del ARN mensajero y la secuencia de aminoácidos de la proteína UUC Phe UCC Ser UAC Tyr UGC Cys
codificada, donde tres bases nitrogenadas consecutivas (tripletes o UUA Leu UCA Ser UAA Stop UGA Stop
codones) del ARN mensajero codifican un aminoácido. UUG Leu UCG Ser UAG Stop UGG Trp
- Está constituido por 64 codones y 20 aminoácidos.
- Presenta un codón de iniciación (AUG) que codifica la Metionina y CUU Leu CCU Pro CAU His CGU Arg
tres codones de terminación (UGA) (UAG) (UAA) que no codifican CUC Leu CCC Pro CAC His CGC Arg
aminoácidos. CUA Leu CCA Pro CAA Gln CGA Arg
- No es ambiguo o imperfecto: ya cada codón codifica un sólo CUG Leu CCG Pro CAG Gln CGG Arg
aminoácido.
- Degenerado o redundante: ya que un aminoácido presenta varios AUU Ile ACU Thr AAU Asn AGU Ser
codones que lo codifican AUC Ile ACC Thr AAC Asn AGC Ser
- Carácter cuasi-universal, ya que funciona por igual en casi todos los AUA Ile ACA Thr AAA Lys AGA Arg
sistemas biológicos. AUG Met ACG Thr AAG Lys AGG Arg

GUU Val GCU Ala GAU Asp GGU Gly

Gen GUC Val GCC Ala GAC Asp GGC Gly
Promotor Intron CUA Val GCA Ala GAA Glu GGA Gly
Terminación (Poliadenización) Exon GUG Val GCG Ala GAG Glu GGG Gly

TATA Región estructural AAAAAAAAA……

- Es la unidad básica de la herencia.

- Segmento de ADN, cuya secuencia de bases contiene la información necesaria para la síntesis de proteínas específicas.
- Consta de tres partes: región estructural, secuencias reguladoras y secuencias intensificadoras.
. Región estructural: está formada por los exones y los intrones. Los exones están cosntituido por las secuencias codificantes (zonas
codificantes), son las zonas que no se cortan durante el procesamiento postranscripcional del ARN mensajero y que contienen la
información necesaria para la síntesis de una cadena polipeptídica. Los intrones están constituidos por las secuencias no codificantes,
aquellas que son eliminadas posteriormente al procesar al ARN mensajero para transformarlo en ARN mensajero maduro. Un intrón se
encuentra intercalado entre dos exones, por eso se dice que es una secuencia de genes interrumpidos.
. Dos regiones reguladoras: La región promotora que se localiza hacia el extremo 5’ del gen y resulta una secuencia de reconocimiento
para la unión de la ARN polimerasa. La región de poliadenilación localizada hacia el extremo 3’del gen y resulta una señal para la
terminación de la transcripción.
. Las regiones intensificadoras (enhancers): se sitúan en dirección 5’y 3’ del gen y son secuencias reguladoras para la transcripción.
Mutaciones
- Son cambios permanentes en el material genético que se transmiten a la siguiente generación celular. Se clasifican

 Según su origen
- Espontáneas: se originan durante los procesos celulares que involucran al ADN y al ARN mensajero, estos son: replicación,
transcripción, traducción y mitosis.
- Inducidas: se originan por la acción de agentes capaces de dañar al ADN y que reciben el nombre de mutágenos; estos pueden ser:
físicos (Ej: radiaciones), químicos (Ej: talidomida) y biológicos (Ej: virus).

 Por su extensión se clasifican

- Génicas o puntuales: las que afectan a un solo gen.
- Cromosómicas: las que afectan el número o la estructura de los cromosomas, el daño es más extenso.
- Genómicas: cuando está afectado todo el genoma nuclear o todo el genoma mitocondrial.

A su vez, las mutaciones génicas o puntuales pueden ser de dos tipos

- Fijas o estables: se clasifican de acuerdo con las alteraciones moleculares específicas del ADN o del ARN mensajero en: deleción
(pérdida de una base), inserción (adición de una base) o sustitución (cambio de una base por otra).
- Dinámicas o inestables

Consecuencias de las mutaciones génicas o puntuales

- Si se producen en la zona de regulación del gen, aumenta o disminuye la cantidad de proteínas que se producen.
- Si se produce en la zona de codificación del gen, aumenta o disminuye la actividad de las proteínas.
- Pérdida de estabilidad.

Enfermedades genéticas
- Enfermedades monogénicas: que son aquellas que se producen por la alteración de un único gen.; por
ejemplo: sicklemia, albinismo, acondroplasia.
- Enfermedades cromosómicas: son las enfermedades genéticas producidas por la alteración del número o la estructura de los
cromosomas; por ejemplo: síndrome Down.
- Enfermedades multifactoriales: son las enfermedades producidas por la interacción de un grupo de genes y el ambiente; por ejemplo:
cardiopatías congénitas, labio leporino entre otras malformaciones y enfermedades comunes del adulto, tales como el cáncer, el asma
bronquial, la hipertensión arterial, etc.

Conceptos básicos
Locus: es el lugar que ocupa el gen en el cromosoma.
Loci: corresponde al plural de locus.
Alelos: son las formas alternativas de un gen.
Dominante: un gen que para expresarse necesita una sola dosis. Se denota con una letra mayúscula (por ejemplo: A).
Recesivo: un gen que para expresarse necesita estar en doble dosis. Se denota con una letra minúscula (por ejemplo: a).
Homocigótico: cuando los dos alelos son iguales (AA o aa).
Heterocigótico: cuando los dos alelos son diferentes (Aa).
Genotipo: es la constitución genética de un individuo para un locus dado.
Fenotipo: es la apariencia (física, bioquímica o fisiológica) de un individuo como resultado de la interacción del genotipo y el ambiente.

Tema II: Citogenética y aberraciones cromosómicas

Citogenética: Ciencia que se encarga del estudio de los cromosomas.

Modelo solenoide de la estructura del cromosoma
1- Primer nivel de enrollamiento: doble hélice del ADN
2- Segundo nivel de enrollamiento: Nucleosoma (ADN + proteínas histonas).
3- Tercer nivel de enrollamiento: Fibras de cromatina (ADN + proteínas histonas + proteínas ácidas no histonas).
4- Cuarto nivel de enrollamiento: Cromosoma

Cromatina nuclear
- Se puede encontrar en dos formas en dependencia del grado de condensación del ADN:
 Eucromatina
- Presenta menor grado de condensación.
- Permite la expresión genética.
 Heterocromatina
- Presenta mayor grado de condensación.
- Atendiendo a sus características de activación e inactivación, se clasifica en dos grupos:
. H. Constitutiva: siempre existe en forma genéticamente inactiva, se encuentra en sitios específicos de la estructura de los
cromosomas 1, 3, 16, y Y.
. H. Facultativa: puede existir en forma genéticamente activa (descondensada) o inactiva (condensada), se encuentra en el
cromosoma X.

Cromosomas
- Formas de mayor empaquetamiento del ADN.
- Cuerpos o corpúsculos constituido por ADN, proteínas histonas y proteínas no histonas.
- Se tiñen con colorantes básicos.
- Tiene su máxima expresión en la metafase de la división celular.
- El humano presenta 46 cromosomas o 23 pares.
- Está formado:
. 2 cromátides: expresión citológica de la duplicación del ADN.
. Centrómero: constricción primaria, formado por ADN altamente repetitivo. Contiene el cinetocoro,
estructura proteica en la cual se anclan los microtúbulos (MTs) del huso mitótico durante los procesos de
división celular (mitosis y meiosis). El cinetocoro inicia, controla y supervisa los movimientos de los
cromosomas durante la división celular.
. 4 brazos: 2 brazos p (superiores) y 2 brazos q (inferiores).
. Telómeros: constituyen la parte final o sellado del cromosoma, juegan un importante papel en la carcinogénesis y el envejecimiento
celular.
. Cuando se someten a técnicas de laboratorio presentas regiones de bandas claras y oscuras.

Clasificación de los cromosomas humanos

 Por números
- Van desde el par 1 al par 23.

 De acuerdo con la posición del centrómero

- Metacéntricos: el centrómero está aproximadamente en el centro y ambos brazos aproximadamente tiene igual longitud (p = q).
- Submetacéntricos: el centrómero está desplazado hacia un extremo (p < q).
- Acrocéntrico: el centrómero se está muy desplazado hacia un extremo (p <<< q). Aparecen tallos y satélites formado por ADN
repetitivo que tiene la función de organizador nuclear. El ADN de estos tallos contiene cientos de copias de genes que codifican ARNr.
- Telocéntricos: cuando el centrómero está tan desplazado hacia el extremo de los brazos cortos, que éstos no se observan.

 Por grupos o letras

- Grupo A: Se encuentran los pares de cromosoma 1 – 3. Se caracterizan por ser los cromosomas más grandes. Los pares 1 y 3 son
metacéntricos; y el par 2 es submetacéntricos.
- Grupo B: Se encuentran los pares de cromosoma 4 y 5. Son submetacéntricos.
- Grupo C: Se encuentran los pares de cromosoma 6 – 12 y el cromosoma X. Son submetacéntricos de mediana dimensión.
- Grupo D: Se encuentran los pares de cromosoma 13 – 15. Son acrocéntricos con presencia de satélites.
- Grupo E: Se encuentran los pares de cromosoma 16 – 18. De ellos el 16 es metacéntrico; y los pares 17 y 18 son submetacéntricos.
- Grupo F: Se encuentran los pares de cromosoma 19 y 20. Son cromosomas pequeños metacéntricos.
- Grupo G: Se encuentran los pares de cromosoma 21 – 22 y el cromosoma Y. Se caracterizan por ser los cromosomas más
pequeños. Los pares 21 y 22 poseen satélites.

Variantes cromosómicas normales

1qh+ 9qh+ 16qh+ Yqh+ Yqh- Satélites aumentados: 13S+, 14S+, 15S+, 21S+, 22S+
Cariotipo: Disposición ordenada de los cromosomas de acuerdo a sus características morfológicas: por
grupo, números o posición del centrómero.
- También se le llama al estudio de los cromosomas.
Técnica parra estudiar los cromosomas en células en interfase: cromatina sexual.

 Corpúsculo de Barr o estudio del cromosoma X

 Basamento
- Existen diferencias entre las células masculinas y femeninas durante la interfase celular, pues
en las células femeninas aparece una pequeña masa de cromatina que se encuentra muy
cercana a la pared nuclear (cuerpo o corpúsculo de Barr), esto no era más que un cromosoma
que se replicaba tardíamente en relación con el resto de los cromosomas.
- El corpúsculo de Barr por ser un cromosoma en fase inactiva se ha determinado que su
presencia es igual al número de cromosoma X menos 1. Por lo tanto:
. En el sexo masculino: 1X - 1 = 0 (No existe ningún corpúsculo de Barr)
. En el sexo femenino: 2X - 1 = 0 (Existe un corpúsculo de Barr).

 Método
- Se realiza el raspado de la mucosa oral, se coloca en un portaobjeto y se colorea y se obtiene:
. Sexo femenino: de 100 células analizadas, aproximadamente un 40% presenta corpúsculo de Barr (cromatín positivo).
. Sexo masculino: de 100 células analizadas, no se observa ningún cuerpo de Barr.
 Ventajas
- Es una prueba sencilla, económica y rápida de realizar.
- Permite determinar el sexo cromosómico en pacientes con genitales ambiguos en determinados síndromes cromosómicos:
Síndrome de Turner (45XX)
Síndrome de Klinfetter (47XXY)
 Limitaciones
- No permite el estudio del cariotipo.

 Estudio del cuerpo Y

 Método
- Se realiza el raspado de la mucosa oral, se coloca en un portaobjeto, se colorea con colorantes fluorescentes y se observa al
microscopio con luz ultravioleta.
- Se tiñe la región de la heterocromatina constitutiva que caracteriza al ADN de los brazos largos del cromosoma Y.
. Sexo femenino: cuerpo Y negativo.
. Sexo masculino: cuerpo Y positivo.
 Limitaciones
- No permite el estudio del cariotipo.

Técnicas para la obtención de cromosomas. Técnica parra estudiar los cromosomas en células en metafase.
1- Prenatales: Amniocentesis y Biopsia corionica
2- Posnatales: Cultivo de linfocitos T, fibroblasto y médula ósea.

- El momento de la división celular que permite la observación de los cromosomas es la división celular (metafase), por lo que
generalmente es necesario llevar a la célula a esta fase a través del cultivo en vitro.
- El tejido mas utilizado es la sangre y de ella los linfocitos T.
- Se utiliza la estimulación de la fitohemaglutina (FHA), que es un agente mitógeno, o sea, estimula la mitosis y potencializa la
iniciación del ciclo celular.

Método de coloración para análisis cromosómico común: Técnicas de Bandas

- Se realiza después de obtener los cromosomas.
- Permite la coloración de los cromosomas, dejando en toda su longitud un patrón de señales en forma de bandas que es constante
para cada par cromosómico y para cada especie.
- Las badas obtenidas parecen estar relacionada con regiones de ADN ricas en AT y GC.
- Las bandas se clasifican:
. Bandas G: Se observan bandas claras y oscuras. Las láminas se tratan con soluciones de tripsina y posterior coloración con Giemsa.
. Bandas Q: Se observa un patrón como el de las bandas G, siedo brillantes las bandas oscuras y no brillantes las bandas claras. Las
láminas se tratan con colorantes fluorescentes (quinacrina) y luz ultravioleta.
. Bandas R: Se observa un patrón reverso a los patrones de bandas obtenidos en las bandas G y C. Las láminas se tratan con calor
que produce la desnaturalización del complejo ADN-proteínas de los cromosomas y se tiñen con Giemsa.
. Bandas C: Se observan regiones de heterocromatina constitutiva.
. Bandas de alta resolución o prometafásicos: Se utiliza cuando se requiere identificar algún pequeño defecto estructural de algún
cromosoma.
- Permiten la identificación de cada pareja cromosómica

Aberraciones cromosómicas
- Son anormalidades o defectos cromosómicos que se producen durante los procesos de síntesis del ADN y división celular, por
separados o en ambos a la vez, que traen consigo por lo general fenotipos anormales o trastornos en la reproducción.

Clasificación de las aberraciones cromosómicas

  Aberraciones cromosómicas de número

 Polipoidias
- Involucran al número completo de cromosomas, se caracterizan por presentar un múltiplo exacto del número haploide de cromosma
superior a 2n. Se denominan: 3n o triploidías, 4n o tetraploidías y pentaploidías (5n).
- Son incompatibles con la vida, o sea, no son viables.
- Causas:
a) Falla en la maduración del óvulo o la esperma: lo que ocasiona que uno de los gametos no ocurra la reducción cromosómica y de
lugar a un individuo triploide (3n). Si el fallo es de origen materno se traduce en poco desarrollo de la placenta y si el defecto es de
origen paterno se produce un desarrollo excesivo de la placenta (mola hidatiforme).
b) Dispermia: dos espermatozoides fecundan un óvulo )3n).
c) Falla en la primera división del cigoto (4n)

 Aneuploidias
- Involucran a pares cromosómicos específicos. Se caracterizan por presentar un múltiplo no exacto del número haploide de
cromosomas, puede ser: 2n - 1, 2n + 1.
Causas:
a) No disyunción
- Falla en la segregación de los cromosomas homólogos que puede
ocurrir en la primera o segunda división meiótica (anafase). Hacia el
mismo polo van emigrar los dos cromosomas homólogos.

b) Anafase retardada
- Durante la anafase uno de los cromosomas se
retarda en ir a uno de los polos celulares y en
consecuencia al terminar la telofase se pierde. Ocurre
en la primera o las primeras divisiones mitóticas del
cigoto.

C) No disyunción postcigótica
- Ocurre en la primera división mitótica después de la formación del cigoto. Origina dos líneas celulares (mosaicismo), una
monosómica y otra trisómica. Si la monosomía involucra a cromosomas autosómicos, éstas no son viables y desaparecen, quedando
la línea celular trisómica, pero si involucra al cromosoma X, entonces se mantienen dos líneas celulares 45,X / 47,XXX. Cuando la no
disyunción ocurre en la tercera división mitótica e involucra autosomas, por ejemplo al cromosoma 21, quedarán dos líneas celulares:
46,XX / 47,XX+ 21, pues las células con monosomía 21 no son viables. Si se involucra el cromosoma X, entonces se pueden observar
tres líneas celulares: 45,X / 46,XX / 47,XXX.

- Monosomías y trisomías: fecundación de gametos nulisómicos o disómicos por gametos haploides normales.
- Tetrasomías y pentasomías: producidas por la no disyunción en la primera y segunda meiosis de la misma gametogénesis,
originando gamentos trisómicos y tetrasómicos que son fecundados por gametos haploides normales.

 Aberraciones cromosómicas estructurales

- Cambios de la estructura normal de los cromosomas.
- Son heredables, siempre y cuando ocurra en los cromosomas de las células germinales.
- De divide en cinco tipos:

 Deleciones
- Perdida de un segmento del cromosoma, pueden ser terminales (una
ruptura) o intersticiales (dos roturas). Pueden producir cromosoma en
anillo, cuando presenta doble delección terminal y el ADN se repara
perdiéndose el extremo roto.

Duplicaciones
- Se duplican los segmentos cromosómicos. Un mecanismo puede ser el entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos que
tiene lugar en la profase de la primera división meiótica.

 Inversiones
- Son roturas y reparaciones invertidas del segmento cromosómico involucrado.
Pueden ser paracéntricas (no incluyen al centrómero) y pericéntricas (incluyen al
centrómero).

 Isocromosomas
- Anormalidades en la separación de las cromátides hermanas (Meiosis II), pues la división del
centrómero se produce transversalmente, en lugar de longitudinalmente; dando lugar a
cromosomas que contienen doble información correspondiente a los brazos involucrados.

Este defecto ha sido observado en el cromosoma X. Una mujer con isocromosoma del brazo largo del X, puede presentar una trisomía
parcial del material genético de este brazo y una monosomía de la información que corresponde al brazo corto, generando un cigoto
con síndrome de Turner [la fórmula cromosómica en este caso sería 46, X, i (Xq)].

 Translocaciones
- Intercambio de ADN entre dos cromosomas no homólogos.
- Pueden ser de tres tipos:

a) Translocaciones recíprocas: cuando ocurre rotura de dos cromosomas no homólogo y los fragmentos
de estos se insertan intercambiados.

Ej: Translocación recíproca entre los cromosomas 2 y 8: 46, XX, t (2q, 8q).

b) Translocaicón no recíprocas: cuando ocurre una rotura en un cromosoma y el fragmento se inserta

en otro no homólogo, dando lugar a un nuevo cromosoma derivativo.

c) Por fusión centromérica o robertsoniana: cuando ocurre ruptura de dos cromosomas no homólogo a nivel o cercano al centrómero y
se intercambian brazos completos. Solo ocurre en cromosomas acrocéntricos.

 Por el tipo de cromosoma involucrado

- Autosómicas (1- 22 par)
- Sexuales (X o Y)

 Por la expresión fenotípica

 Equilibradas o balanceadas
- El complemento cromosómico está completo, no hay pérdida ni ganancia de material genético.
- No se expresan fenotípicamente.
- El problema para un portador de una aberración cromosómica balanceada aparece durante su edad reproductiva, a través de fallas
reproductivas (infertilidad, abortos espontáneos a repetición, fetos muertos) o síndromes malformativos múltiples, debido a la
posibilidad de reacomodar las secuencias de ADN de cromosomas homólogos durante su apareamiento en la meiosis I.
- Aquí se encuentran: Inversiones y Translocaciones

 Desequilibradas o desbalanceadas
- Hay pérdida o ganancia de material genético.
- Se expresan con un fenotipo anormal.
- Aquí se encuentran: Deleciones, Duplicaciones y Isocromosomas

Mosaico
- Es la aparición en un individuo de dos o más líneas celulares con dotación cromosómica distinta.
- Causa: No disyunción
- Ejemplo: 45X/46XX/47XXX

Símbolos de importancia

Símbolo Concepto
+ Indica la presencia de un cromosoma más
- Indica la presencia de un cromosoma menos
t Se utiliza cuando hay mosaico
p Indica brazo corto del cromosoma
q Indica brazo largo del cromosoma
del Indica delección
dup Indica duplicación
t Indica translocación
i Indica Isocromosoma
r Cromosoma en anillo

Aneuploidias más frecuentes

 De cromosomas autosómicos

Trisomía 21 o Síndrome de Down o Mongolismo

- Fórmula cromosómica: 47,XX + 21 ó 47,XY + 21

Trisomía 18 o Síndrome de Edwards

- Fórmula cromosómica: 47,XX + 18 ó 47,XY + 18

Trisomía 13
- Fórmula cromosómica: 47,XX + 13 ó 47,XY + 13

Síndrome de Turner
- Se produce por una fecundación de un gameto carente de cromosoma sexual y un gameto femenino normal. Única monosomía
viable.
- Fórmula cromosómica: 45,X

Síndrome de Klinefelter
- Se produce por una fecundación de un gameto con dos cromosomas X y un gameto masculino normal.
- Fórmula cromosómica: 47,XXY

Trisomía XXX o Superhembra

- Fórmula cromosómica: 47,XXX

Tema 3 Leyes de Mendel

 Primera ley de Mendel o ley de la segregación

- Durante la meiosis los miembros de cada par de los alelos se separan y van a diferentes células sexuales o gametos y, por tanto a
diferentes miembros de la descendencia.

Cruzamiento monohíbrido
T: tallo alto
t: tallo enano
- En la F1 solo aparece uno de los pares caracteres alternativos que caracterizan las diferentes líneas paternas.
- En la F2 aparecen los dos caracteres alternativos que caracterizan las diferentes líneas paternas. EL carácter aparecido en F1
aparece tres veces más frecuente que su alternativa.

 Segunda ley de Mendel o ley de la segregación independiente

- Los miembros de diferentes pares de alelos se transmiten independientemente y al azar uno de otro cuando se forman los gametos.

Cruzamiento dihíbrido
T: tallo alto
t: tallo enano
A: Semillas amarilla
a: Semillas verde

F1:
Gametos TA Ta tA ta 9 tallo largo con semillas amarillas
TA TTAA TTAa TtAA TtAa 3 tallo largo con semillas verdes
Ta TTAa TTaa TtAa Ttaa 3 tallo corto con semillas amarillas
tA TtAA TtAa ttAA ttAa 1 tallo corto con semillas verdes
ta TtAa Ttaa ttAa ttaa Enfermedades génicas o enfermedades mendelinas o enfermedades monogénicas
- Cuando un solo gen ha mutado.

Clasificación de las enfermedades mendelinas

Esta clasificación depende de dos factores:

- Localización del gen que determina el carácter o enfermedad objeto de estudio: esto es, si el gen se localiza sobre un cromosoma
autosómico o sobre uno sexual.
- Dosis que necesita el gen para expresarse: si el gen se expresa con una sola dosis, o si necesita estar en doble dosis para
expresarse.

 Según la localización del gen mutado

- Herencia autosómica: situado en un cromosoma autosómico.
- Herencia ligada al sexo: situado en un cromosoma sexual.

 Según la expresión de los genes en el fenotipo

- Carácter dominante: se expresa tanto en el homocigótico como en el heterocigótico. Con un solo alelo alcanza su expresión
fenotípica.
- Carácter recesivo: se expresa en el homocigótico

Patrones de herencia mendelianos

- Patrón de herencia autosómico dominante (PHAD).
- Patrón de herencia autosómico recesivo (PHAR).
- Patrón de herencia dominante, ligado al cromosoma X (PHD lig. X).
- Patrón de herencia recesiva, ligado al cromosoma X (PHR lig. X)

 Herencia autosómica dominante

- Se manifiesta en estado heterocigótico, es decir, una persona que tiene un alelo anormal o mutado y un alelo normal, y ubicado
sobre un cromosoma autosómico.
- Las hembras y los varones tienen la misma probabilidad de ser afectado.
- Las personas afectadas tiene al meno uno de sus padres afectado, a no ser que el gen con el efecto anormal sea resultado de una
nueva mutación.
- Las personas heterocigóticas afectadas que se casen con una persona no afectada tienen el 50% de los hijos afectados.
- Los miembros no afectados de una familia no transmiten el carácter a sus hijos.
- Se observan individuos afectados en todas las generaciones, por lo que se dice que es un patrón de herencia vertical.

Árbol genealógico que ejemplifica el patrón herencia autosómica

dominante.
Genotipo: Aa x aa
Progenitor no afectado
Gametos a a
Progenitor afectado
A Aa Aa
Afectados Aa
a aa aa
50% afectado y 50% no afectado.

Algunos caracteres y enfermedades con este patrón de herencia son:

- Polidactilia.
- Braquidactilia.
- Acondroplasia
- Síndrome Marfán.
- Neurofibromatosis.

 Herencia autosómico recesivo

- Se manifiesta en estado homocigosidad, es decir, una persona que
tiene dos alelos anormal o mutado y ubicado sobre un cromosoma
autosómico.
- Las hembras y los varones tienen la misma probabilidad de ser
afectado.
- Las personas afectadas generalmente sus padres no están
afectado (heterocigótico).
- La probabilidad de una pareja de heterocigóticos de tener un hijo
con el carácter o enfermedad en estudio, es del 25% en cada
embarazo.
- Los padres de niños afectados pueden ser consanguíneo.
- A menudo, hay más de un hijo afectado, por lo que se dice que es un patrón de herencia horizontal.

Árbol genealógico que ejemplifica el patrón herencia autosómica recesiva.

Genotipo: Bb x bb
Progenitor no afectado
Gametos B b
Progenitor no afectado B BB Bb
b Bb bb Afectados bb
25% afectado y 75% no afectado.

Algunos caracteres y enfermedades con este patrón de herencia son:

- Fenilcetonuria.
- Albinismo.
- Sicklemia.
- Fibrosis quística

 Herencia dominante ligado al cromosoma X

- Se manifiesta en las mujeres heterocigóticas y en los varones en
los que el alelo mutado está en su único cromosoma X.
- Lo expresan con mayor frecuencia las hembras que los varones.
- Un hombre afectado no transmite el carácter a sus hijos varones,
pero si a todas sus hijas.
- Las mujeres afectadas transmiten el carácter al 50% de su
descendencia, sean hembras o varones.

Árbol genealógico que ejemplifica el patrón herencia dominante ligada al cromosoma X.

Algunos caracteres y enfermedades con este patrón de herencia son:
- Raquitismo resistente a la vitamina D.
- Grupo sanguíneo Xg.
 Patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X
- Lo expresan con mayor frecuencia los varones que las hembras.
- Un hombre afectado transmite el alelo recesivo mutado a todas sus hijas, que serán portadora de la enfermedad y, a su vez, estas
los transmites al 50% de sus hijos varones, que expresarán la enfermedad y el 50% de sus hijas serán portadoras.
- Un hombre afectado jamás transmite el carácter a sus hijos.
- Como la afección es casi exclusivamente masculina, se dice que es un patrón de herencia oblicuo.

Arbol genealógico que ejemplifica una herencia recesiva

ligada al cromosoma X.

Algunos caracteres y enfermedades con este patrón de

herencia son:
- Distrofia muscular Duchenne.
- Hemofilia A.
- Ceguera para los colores (daltonismo).
Fenómenos que dificultan el análisis de la
segregación mendeliana.

 Fenómeno de penetrancia de un gen o una mutación

- Penetrancia es el término que se utiliza para referirse a la expresión de caracteres dominantes en términos de todo o nada, o sea,
capacidad que tiene un gen para expresarse fenotípicamente.
- Se denomina penetrancia reducida cuando la mutación se expresa en menos del 100% de los individuos o heterocigóticos:
. El individuo es aparentemente sano para el carácter o enfermedad.
. Puede transmitir la enfermedad o mutación a la descendencia y estos expresar el defecto.
- Este fenómeno parece ser el resultado de efectos modificadores de otros genes, así como de la interacción con otros factores
ambientales.
Ejemplo: Hay personas que no están afectadas y sin embargo transmiten el carácter a sus hijos, por el fenómeno de penetrancia
reducida.

Expresibilidad variable de un gen o una mutación

- Diversas formas de manifestarse un carácter en el fenotipo, esto depende de:
. Relación del gen con el reto del genoma.
. Relación genoma ambiente.

 Efecto pleiotrópico de un gen o mutación

- Una simple mutación produce una serie de manifestaciones fenotípicas en diferentes órganos y sistemas, o sea, son los múltiples
efectos de un gen.
Ejemplos: El síndrome de Marfan, cuya mutación afecta al gen FBN 1 que codifica a la proteína fibrilina, la ausencia de esta proteína
produce una serie de manifestaciones esqueléticas, aculares y cardiovasculares. La esclerosis tuberosa, los individuos afectados
pueden presentar dificultad en el aprendizaje o retraso mental, epilepsia y angioqueratomas faciales

 Heterogeneidad genética
- Heterogeneidad no alélica: Mutaciones en genes localizados en diferentes cromosomas que producen expresión similar en el
fenotipo.
- Heterogeneidad alélica: Mutaciones que afectan a diferentes sitios del mismo gen.

 Inactivación del cromosoma X

Aborda tres puntos:
- El cromosoma X inactivo se encuentra condensado adherido a la membrana nuclear en células en interfase.
- La inactivación del cromosoma X en el estado de mórula, alrededor del tercer día después de la fertilización y se completa en la
masa de células internas que darán origen al embrión, al final de la primera semana de desarrollo embrionario.
- La inactivación del cromosoma X ocurre de forma aleatoria pero fija: en algunas células se inactivará el X materno (Xm) y en otras el
X paterno (Xp), una vez que se inactiva el uno de los dos cromosomas X las células edescendientes mantendrán el mismo cromosoma
X inactivo originadose un clon celular Xm o Xp activo.
Nota: la inactivación del cromosoma X está determinada por el gen XIST.

La inactivación del X determina consecuencia genéticas y clínicas:

- Compensación de dosis: se refiere a que este fenómeno logra igualar la dosis de productos de genes en la mujer y el hombre, para
genes localizados en el cromosoma X.
- Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres heterocigóticas: por ejemplo, la presencia de síntomas en mujeres portadoras
de hemofilia A o B, de distrofia muscular Duchenne ( DMD) o de otras enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X.
- Mosaicismos: en el albinismo ocular recesivo ligado al X o en el test inmunohistoquímico para la detección de distrofina en mujeres
heterocigóticas para la DMD se ha observado mosaicos, en los tejidos involucrados, de zonas afectadas y no afectadas.

Ejemplo: La DMD es una enfermedad debida a la mutación de un gen recesivo ligado al cromosoma X, lo cual supone que las mujeres
portadoras del gen no sufran la enfermedad; sin embargo, se conoce que en algunas familias con esta enfermedad, hay mujeres que
siendo heterocigóticas realmente sufren de síntomas aunque no tan severos como los que padecen los hombres afectados. Esto es
debido a la inactivación del cromosoma X con el alelo normal, lo cual hace que sólo cuenten con el alelo mutado, por lo que
presentarán síntomas de la enfermedad.

 Herencia influida por el sexo

- Esto se debe al efecto del metabolismo endocrino que diferencia al hombre y mujer.
Ejemplos: La calvicie se produce por efecto de un gen que se expresa como un carácter autosómico dominante, pero sólo los hombres
padecen la calvicie, y las mujeres tendrán un pelo más escaso después de la menopausia. La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa,
la cual interviene en el metabolismo de los glucocorticoides; al estar ausente la enzima, la síntesis de estos compuestos se desplaza
hacia la formación de testosterona y esta hormona interviene en la embriogénesis de los genitales externos del varón, por lo que su
presencia anormal en un feto femenino produce virilización de los genitales externos, mientras que en el feto masculino, sólo
incrementa el desarrollo.

 Herencia limitada al sexo

- Cuando está comprometida una mutación de un gen localizado en un cromosoma autosómico, pero su expresión tiene lugar
únicamente en órganos del sistema reproductor masculino o femenino.
Ejemplo: El defecto congénito del septum vaginal transverso, de herencia autosómico recesiva, o la deficiencia de la 5 alfa reductasa
que convierte la testosterona en dihidrotestosterona y que actúa en la diferenciación de los genitales externos masculinos, por lo que
su ausencia simula genitales femeninos cuando el niño nace.

Bases bioquímicas de la expresión de las enfermedades genéticas

Existe un gran número de proteínas conocidas, y faltan muchas por conocer; sin embargo, los bioquímicos han podido identificar por
su estructura y función, al menos, siete tipos diferentes, según su participación en funciones celulares y vías metabólicas. En la
mayoría de los casos, sus funciones han podido conocerse debido a defectos de éstas relacionados con la expresión de
enfermedades monogénicas específicas.

El conocimiento del efecto pleiotrópico de un gen mutado y del papel del producto proteico correspondiente ha permitido identificar la
patogenia de las enfermedades genéticas. Gracias a estos conocimientos se puede relacionar la clínica de una enfermedad con sus
bases moleculares, lo cual ha permitido establecer nuevos tratamientos para minimizar los efectos indeseables de estos defectos.

Clasificación de las proteínas

 Según su patrón de expresión

 Generales y permanentes
- Son aquellas requeridas para las funciones metabólicas del organismo.
- Participan en funciones básicas como la generación de energía o el transporte de nutrientes.
- A esta clase pertenecen las proteínas housekeeping, las cuales son codificadas por genes de igual nombre y se expresan
constantemente en la mayoría de los tejidos, debido a las funciones que tienen.

 Locales y permanentes
- Se expresan en tejidos específicos (por eso son locales) de forma permanente.
- Participan en la diferenciación de las funciones del tejido.

 Locales y temporales.
- Se expresan en algunos tejidos (locales), pero sólo como respuesta a estímulos específicos y temporales.
- Los genes que las codifican están en todas las células, pero se expresan únicamente en situaciones específicas.

 Según su expresión o funciones específicas

 Proteínas enzimáticas: glucosa-6-fosfato deshidrogenada.

 Proteínas de transporte: hemoglobina.

 Proteínas del citoesqueleto: distrofina.

 Proteínas estructurales extracelulares: la fibrilina y el colágeno

 Proteínas de la homeostasis: factor VIII y la alfa-1-antitripsina.

 Proteínas del crecimiento y diferenciación celular: los productos proteicos de los protooncogenes.

 Proteínas del metabolismo intercelular y la comunicación: los receptores, las hormonas y las proteínas de transducción de
señales.

Errores innatos del metabolismo (EIM)

- Son un grupo de trastornos determinados genéticamente, en los cuales se produce una
alteración en la estructura y/o función de las proteínas.
- Se originan debidos a la mutación de un gen que codifica la información para la síntesis de
una proteína, y el producto defectuoso produce un bloqueo de una vía metabólica. Los efectos
de ese bloqueo pueden ser:
- Incremento de un metabolito intermedio (B).
- Disminución o pérdida del producto (C).
- Producción de metabolitos secundarios (D, E) por: degradación de un metabolito intermedio (B) o por apertura de vías
alternativas.

Existen varios tipos de EIM según el sustrato, entre ellos podemos encontrar:
- EIM de los aminoácidos: fenilcetonuria, homocistinuria, etc.
- EIM del ciclo de la urea: deficiencia de carbamil sintetasa, citrulinemia, etc.
- EIM de los carbohidratos: galactosemia, etc.
- EIM por alteraciones del metabolismo de los lípidos: hipercolesterolemia familiar.
- EIM por alteraciones del metabolismo esteroideo: hiperplasia adrenal congénita.
- EIM por alteraciones de las purinas y las pirimidinas: enfermedad Lesch- Nyhan.
- EIM por alteraciones del metabolismo de las porfirinas: porfirias.
Interferencias biológicas de la transmisión mendeliana de simples mutaciones

 Mutaciones dinámicas
- Tiene lugar en genes que presentan alguna región de su estructura tripletes de bases repetidos en un número de veces tal, que
define el alelo o gen normal. La mutación consiste en el incremento del número de veces que se repite el triplete por encima de un
número a partir del cual se da la enfermedad.

Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de síndromes debidos a mutaciones dinámicas:

1. Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes.

2. Expansiones CAG de repeticiones más cortas dentro de secuencias codificantes.

Anticipación: Aparición más temprana de los síntomas en las nuevas generaciones por el incremento del número de repeticiones,
independiente del sexo del individuo que transmitió la mutación.

Impronta genómica
- Diferente expresión del material genético dependiente del sexo del individuo que transmitió la mutación. Es la huella que deja en el
genoma del nuevo individuo la contribución haploide materna y paterna.
- Es un mecanismo epigenético, es decir, factores adicionales que no modifican la secuencia de ADN de genes específicos, pero sí
modifican su expresión. Uno de los mecanismos epigenéticos es la metilación del ADN, que participa en el control de la represión de la
transcripción de ciertos genes.
- El mecanismo epigenético de impronta genómica asegura que dentro de una célula, sólo uno de los dos alelos heredados a través
de la gametogénesis materna y paterna, se exprese, aún cuando la secuencia de bases de ambos genes se encuentre intacta.
Ejemplo: La delección de la región q11-q13 del cromosoma 15, según sea heredada, por vía paterna o materna se expresarán los
síndromes Prader Willi o Angelman respectivamente, cuyos fenotipos son bien diferentes entre sí.
. Síndrome Prader- Willi: obesidad, apetito voraz, hipogenitalismo y retraso mental.
. Síndrome Angelman: retraso mental, convulsiones, ataxia y aspecto facial de “muñeca feliz”.

Disomía uniparental
- Es el fenómeno biológico que consiste en heredar ambos cromosomas de un par de
homólogos de un progenitor. Existen dos tipos:

 Isodisomía
- Se produce por un defecto generado en la meiosis II.
- El individuo hereda dos copias iguales de uno los cromosomas homólogos
procedente de un progenitor.
Ejemplo: Un niño con fibrosis quística (enfermedad autosómico recesiva) ha nacido de
una pareja en la que sólo la madre era portadora.

 Heterodisomía
- Se produce por un defecto generado en la meiosis I.
- El individuo hereda los dos cromosomas homólogos procedentes de un progenitor.
Ejemplo: Un padre con hemofilia (enfermedad ligada al cromosoma X recesiva) que tiene un hijo afectado.

Las causas de este fenómeno son:

. La no disyunción con pérdida del cromosoma procedente del gameto
monosómico normal, por lo que no se produce una trisomía. Aquí se produjo un
rescate trisómico (elimina a uno de los cromosomas en exceso).
. La fecundación de un gameto disómico por uno nulisómico para el mismo
cromosoma.

Mosaicismo germinales
- Cuando un individuo o un determinado tejido del organismo, tiene más de una
línea celular, debido a un error durante la mitosis en cualquiera de las etapas
después de la concepción o fomación del cigoto. Hay dos tipos de mosaicismo:

 Mosaicismo somático
- Se debe a mutaciones que ocurren a nivel de clones celulares somáticos,
durante el desarrollo prenatal, ocasionando asimetrías corporales con
anormalidades de los tejidos involucrados (mosaicismo poscigótico) o pueden
ser posnatales generando en las células somáticas tumoraciones.

 Mosaicismo germinal o gonadal

- Se debe a mutaciones que ocurren en las células germinales que ocasionan enfermedades genéticas en individuos cuyos
progenitores son fenotípicamente y genotípicamente normales. Esto explica por qué una pareja de estatura normal tiene dos o más
hijos con acondroplasia.

Herencia mitocondrial
- El gen mutado o afectado está en el ADN mitocondrial.
- Afecta tanto a varones como a mujeres.
- Se transmiten exclusivamente por las mujeres, ya que el ADN mitocondrial procede de la madre.
- Puede aparecer heteroplasmia, presencia en el mismo individuo de ADN mitocondrial (ADNmit) mutado y no mutado.
- Gran expresividad, debido a la gran heterogeneidad en las mutaciones y al porcentaje de mitocondrias con el ADNmit mutado.

Entre las enfermedades debidas a mutaciones del ADNmit podemos citar

- Anemia inducida por cloramfenicol.
- Atrofia óptica de Leber.
- Síndrome diabetes-sordera.
- Sordera inducida por aminuglucósidos
- Encefalopatía MELAS.
- Epilepsia mioclónica MERRF.

Árbol genealógico de una familia en la que se transmite una

enfermedad con herencia mitocondrial. El individuo II-2, afectado, no
transmite la enfermedad a sus hijos.

Perdida de la heterocigocidad
- Este fenómeno es característico de la expresión de los genes supresores de tumores.
- Se ha descrito en varios tipos de tumores, donde existe una primera mutación que determina un genotipo heterocigótico y una
segunda mutación sobre el gen no mutado que determina un genotipo homocigótico recesivo o hemicigótico. De este modo se pierde
el genotipo heterocigótico y se desarrolla el tumor. También se conoce con el nombre de “hipótesis de dos golpes de Knudson”.
Ejemplo: El retinoblastoma, tumor maligno de la retina. En los casos hereditarios de este tipo de tumor, la primera mutación es
germinal, que ha sido heredada de uno de sus progenitores, por lo que tienen un genotipo heterocigótico. La segunda mutación tiene
lugar en las células de la retina, provocando la pérdida de heterocigocidad y permitiendo el desarrollo del tumor.

Instrumento para estudiar las enfermedades mendelinas

1- Árbol genealógico
2- Determinaciones bioquímicas, enzimáticas, proteicas, moleculares.
- Generaciones: se ponen con números romanos
- No. De persona en la generación: se ponen con números naturales.

Tema IV: Análisis del ligamiento genético.

Clonación
Procedimientos que tienen por objetivo obtener múltiples copias idénticas (o casi idénticas) de moléculas, células, etc.
- La clonación del ADN se refiere a los procedimientos que tienen como objetivo obtener múltiples copias idénticas (o casi idénticas) de
un fragmento específico de ADN.
Existen dos tipos de clonación:
. Clonación in vivo: se realiza en organismos vivos para la reproducción del ADN, generalmente se utilizan microorganismos.
. Clonación in vitro: se realiza en sistemas libres de célula, o sea, emplea componentes celulares aislados, por ejemplo: la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR)).
Pasos fundamentales para la clonación
 Aislamiento del gen de interés.
 Llevar el gen a un vector o molécula trasportadora.
 Logar que se replique en el hospedero.

Herramientas de la clonación in vivo

 Enzimas (Son de dos tipos)

- De restricción: Son endonucleasas de origen bacteriano. Tienen la función de obtener fragmentos del ADN, pues cortan el mismo por
lugares determinados de una secuencia específica de nucleótidos.
- Ligasas: Tienen la función unir los fragmentos de ADN donde falte un enlace fosfodiester (adicionan el enlace fosfodiester).

 Vectores
- Es una molécula de ADN que puede replicarse de forma autónoma dentro de una célula hospedera, la cual puede identificarse y
aislarse para su análisis.
- Permite obtener millones de copias de ADN por cada célula.
- Su utilidad depende de las siguientes propiedades: que se replique, que se pueda detectar y que se pueda introducir en la célula.
- Existen tres tipos de vectores (las diferencias entre ellos se basan en el tamaño del fragmento de ADN que permiten insertar):
a) Plásmidos: Son moléculas de ADN circular que se encuentran en las bacterias. Se utilizan para insertar fragmentos de ADN de
hasta 10 Kb.
b) Bacteriófagos o fagos: Son virus compuestos de ADN de doble hebra relativamente largo. Tienen su ADN protegido por una
cubierta de proteínas que se fija a la cubierta proteica de la bacteria, inyecta su ADN y deja fuera su cubierta. Aprovecha el
metabolismo de la bacteria para replicar su ADN. Se utiliza para insertar fragmentos de ADN de hasta 50 Kb.
c) Cromosomas artificiales de levadura (YAC): Constan de todos los elementos necesarios para su replicación, como son:
secuencias de replicación autónoma, centrómeros y telómeros. Se utiliza para insertar fragmentos de ADN de varios centenares
de Kb.
Plásmidos Bacteriófagos o fagos YAC

- Su importancia es que permite que se incorpore el ADN de interés y su transporte hacia el hospedero.

 Sondas o proves
- Son moléculas ARN o ADN clonado y marcado con radiactividad (fosforo 32) u otros marcadores detectables.
- Permiten identificar la hibridación por complementariedad de bases del fragmento de ADN que se estudia. Se utilizan para detectar
mutaciones.

Métodos para análisis molecular

- Se dividen en tres tipos de acuerdo al tipo de molécula a la cual se aplican:
 Para estudiar ADN: Southern blotting, PCR, Secuenciación y estudio de ligamiento.
 Para estudiar ARNm: Northen blotting.
 Para estudiar proteínas: Western blotting.

Métodos para el estudio del ADN

- Son de dos tipos

 Métodos directos
- Se utiliza cuando el objetivo es la búsqueda o identificación de las mutaciones específicas.
Se utilizan: - Southern blotting: para detectar delecciones en genes.
- Southern blotting y análisis con enzimas de restricción: para detectar
mutaciones puntuales que alteran sitios de restricción.
- PCR: para detectar mutaciones previamente caracterizadas.
- A través de estos métodos se puede caracterizar mutaciones involucradas en enfermedades como la fibrosis quística, las
hemoglobinopatías, las hemofilias, síndrome Marfán, síndrome Frágil-X, distrofia muscular Duchenne y otras; se pueden realizar
estudios de paternidad y de medicina forense.

 Métodos indirectos
- Se utiliza fundamentalmente en aquellas enfermedades que tienen muchas mutaciones en un locus y no es posible identificarlas
todas; por ejemplo, la fibrosis quística.
- Son las realizadas por ligamiento usando pelimorfismo de ADN como marcadores moleculares.

Southern blotting
- Permite detectar la detección de mutaciones.
- Consiste en la digestión del ADN mediante una enzima de restricción y luego, se somete a electroforesis en gel de agarosa. De esta
forma, se separan los fragmentos de restricción de ADN por sus diferentes tamaños (los más pequeños corren más rápido en el gel,
por tanto, se separan más del origen donde se colocó la muestra; y los más pesados se quedan más cerca del origen).
- Los pasos a seguir son:
. Digestión del ADN mediante enzimas de restricción (para obtener los fragmentos de ADN).
. Electroforesis en gel de agarosa, para separar los fragmentos de restricción del ADN por tamaño.
. Desnaturalización de los fragmentos, agregando álcalis para separar la doble hélice.
. Colocación de filtro de nitrocelulosa sobre el gel, al cual se transfieren por capilaridad los fragmentos de ADN monocatenarios.
. Adición de una sonda de ADN monocatenario, marcado con fósforo radioactivo, sobre el filtro de nitrocelulosa, produciéndose la
hibridación con el fragmento de ADN homólogo del Southern blotting, lo cual es detectado por autoradiografía.

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

- Permite amplificar selectivamente una cadena simple de ADN localizada entre dos oligonucleótidos que señalan los extremos del
segmento.
- Es una forma de clonación in vitro de un fragmento de ADN.
- Los pasos a seguir son:
. Desnaturalizar el ADN mediante calor intenso.
. Añadir los oligonucleótidos o primers (cebadores de oligonucleótidos de aproximadamente 20 pb complementarias a las secuencias
de ADN que flanquean el ADN diana), los cuales se hibridan en regiones específicas 5’.
. Adicionar la polimerasa (obtenida de una bacteria denominada thermophilus aquaticus, por lo que se llama Taq y que es resistente a
los cambios de temperatura), con la finalidad de producir copias bicatenarias de la secuencia de ADN de interés.
. Amplificar el fragmento en ciclos sucesivos de síntesis de ADN.
. Visualizar directamente por fluorescencia ultravioleta, después de la tinción con bromuro de etidio.

Secuenciación
- Permite la determinación de la secuencia de nucleótidos después de clonar y amplificar un fragmento de ADN.
- Este proceso es automatizado, lo cual permite ganar en rapidez y seguridad, por lo que se ha incorporado en todos los estudios de
secuenciación del genoma humano.

Ligamiento genético
- Es el fenómeno que ocurre entre dos genes que se encuentra muy cerca en el mismo cromosoma, y sus alelos habitualmente se
transmiten juntos durante la meiosis, en la formación de gametos.

Tipos de ligamiento genético

. Ligamiento completo: cuando dos o más pares de genes están tan cerca, en el mismo cromosoma, que se transmiten a los gametos
juntos. La evidencia física está dada porque el fenotipo de los descendientes es idéntico al de los padres.
. Ligamiento incompleto: cuando dos o más pares de genes están a una distancia que permite que se produzca recombinación. La
evidencia física está dada porque aparecen en la descendencia fenotipos recombinantes, en proporción menor que los fenotipos
paternos.

Haplotipo: Es un grupo de genes tan estrechamente ligados, que se heredan como una unidad o bloque. Ejemplo: los cuatro genes
del complejo HLA, situados en el cromosoma 6.

Fase de ligamiento
- Es la disposición de los genes ligados en el cromosoma.
- Puede ser de dos tipos:
. Fase de acoplamiento o genotipo genes en acoplamiento o genes en acoplamiento: cuando ambos genes dominantes ligados están
en un mismo cromosoma.
. Fase de repulsión o genotipo en repulsión o genes en repulsión: cuando ambos genes dominantes ligados están en cromosomas
homólogos diferentes.

- Todo ocurre en la Profase de la Meiosis I en procesos de entrecruzamiento y

recombinación.
Análisis matemático del ligamiento
- Resulta una valiosa herramienta para el mapeo de genes.
- Se utilizan marcadores polimórficos, que son genes que se co-segregan con la enfermedad más a menudo de lo que sería esperable
por el azar, es decir, cuando los loci están ligados.

 Frecuencia de recombinación (F)

- Es la relación que existe entre individuos recombinantes y el total de la
descendencia por cien. Se expresa en porciento.

Ejemplo:

R/ Cada 100 meiosis hay 20 recombinaciones.

 Fracción de recombinación (θ)

- Es la probabilidad de recombinación entre dos locus específicos; por ejemplo: un locus con una mutación conocida y otro locus que
se quiere conocer, si se encuentra cerca en el mismo cromosoma.

- Se encuentra en el rango de 0 a 0.5:

. Ligamiento es completo: cuando la fracción de recombinación es igual a 0.
. Ligamiento es incompleto: cuando la fracción de recombinación es mayor que 0 y menor que 0.5.
. No hay ligamiento: cuando la fracción de recombinación es igual a 0.5

 Centimorgan (cM)
- Es una unidad de mapa, es la unidad de medición del ligamiento genético o de la distancia genética entre dos loci. Si dos loci están
separados 1cM, se producirá un sobrecruzamiento entre ambos en sólo una de cada 100 meiosis, es decir, la fracción de
recombinación será 0.01.
- El genoma humano tiene 3000 cM de longitud, por lo que podemos decir que la longitud
física del genoma haploide es de 3x109 pb.

Lod score (z)

- Es el logaritmo de base 10 de la relación entre la fracción de
recombinación que se puede esperar, si hay ligamiento entre dos loci, y la
fracción de recombinación cuando los genes no están ligados.
- Es el instrumento matemático que permite el anáisis de ligamiento en
familias humanas., es decir, permite reunir los resultados de varias
familias.

Un lod score de +3 o superior confirma el ligamiento. Un lod score

de 3 significa que la probabilidad global de que los loci estén
ligados es aproximadamente de 20 a 1, es decir, [1000x 1/50]: 1.
Por ejemplo, cuando en una investigación se publica que se ha
identificado un ligamiento para una enfermedad con un marcador
de ADN, con un lod score (Z) de 4 en una fracción de
recombinación () 0.05, significa que, en las familias pertenecientes
al estudio, los resultados indican que es 10 000 (104) veces más
probable que la enfermedad y el loci marcador estén íntimamente
ligados, es decir, separados 5 cM, que el que no estén ligados.
Análisis de la segregación
- Es el estudio de la forma por la cual se transmite una alteración
en las familias, para establecer el modo de herencia subyacente.