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Editoriales

Tocilizumab para Covid-19: la búsqueda en curso

para terapias efectivas

Edmund Huang, MD y Stanley C. Jordan, MD

Casi 10 meses después de la identificación del síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) como
el virus responsable de la enfermedad por coronavirus 2019
(Covid-19), las opciones terapéuticas siguen siendo
limitadas. Los tratamientos principales se centran en
neutralizar el virus a través de la inmunidad pasiva (es decir,
plasma en fase de convalecencia o anticuerpos
monoclonales), inhibir la replicación viral (remdesivir) o
silenciar la respuesta inmune para prevenir manifestaciones
como tormenta de citocinas, síndrome de dificultad
respiratoria aguda y multisistema. insuficiencia orgánica
(glucocorticoides, antagonistas de la interleucina-6 e
inhibidores de JAK-STAT). La evidencia que respalda el uso
de estas intervenciones no es sustancial y es contradictoria.
Aunque algunos han sido autorizados por la Administración
de Drogas y Alimentos (FDA), no se ha demostrado de
manera concluyente que ninguna terapia sea efectiva.
En pacientes con Covid-19, los niveles de interleucina-6
se correlacionan con la carga viral, la gravedad de la
enfermedad y el pronóstico.1 Los estudios observacionales
de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal del receptor de
interleucina 6 aprobado por la FDA que se usa para el
tratamiento del síndrome de liberación de citocinas, han
informado respuestas favorables en pacientes con Covid-19.
2-4 Sin embargo, los datos sobre los antagonistas de la
interleucina-6 son inconsistentes y su papel en el
tratamiento de Covid-19 sigue sin estar claro.5-9
En este número de la Diario, Stone y sus colegas
informan los resultados de un ensayo aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo de tocilizumab en pacientes
con Covid-19 temprano.10 El ensayo fue diseñado para
evaluar el efecto de la inhibición de la interleucina-6 sobre la
progresión de la enfermedad, con el resultado primario
definido como intubación o muerte, analizado en un análisis
de tiempo hasta el evento. Durante 28 días de seguimiento,
no se encontraron diferencias entre el grupo de tocilizumab
y el grupo de placebo con respecto al resultado primario.
Los hallazgos sugieren que la inhibición de la interleucina-6
no previene la progresión de la enfermedad en pacientes
con Covid-19 temprano. Sin embargo, es importante
examinar cuidadosamente el contexto y las limitaciones de
este ensayo en paralelo con otros estudios publicados antes
de descartar la inhibición de la interleucina-6 para el
tratamiento de Covid-19.
En los cálculos del tamaño de la muestra para este
ensayo, los autores asumieron una tasa de eventos para el
resultado primario del 30% en el grupo de placebo y del 15%
en el grupo de tocilizumab. Sin embargo, sólo 27 pacientes
(11,2%) tuvieron un evento de resultado primario (19 [7,8%]
fueron intubados y 8 [3,3%] murieron sin haber sido
intubados). Esto representa una tasa de eventos que fue
más baja de lo anticipado para ambos grupos, lo que
probablemente haya limitado la capacidad de discernir un
efecto del tratamiento. El momento de la
inmunomodulación parece ser importante y puede ser más
beneficioso en pacientes con enfermedad más avanzada,
como se muestra en el ensayo Randomized Evaluation of
Covid-19 Therapy (RECOVERY), en el que el mayor efecto de
la dexametasona sobre la mortalidad se observó entre los
pacientes que recibieron Ventilacion mecanica.11 Con
respecto a los antagonistas de la interleucina-6, varios
estudios observacionales han informado de una asociación
entre el tratamiento con tocilizumab y la reducción de la
mortalidad entre los pacientes críticamente enfermos con
enfermedad más avanzada.2-4 Además, un ensayo
aleatorizado de sarilumab, otro anticuerpo monoclonal del
receptor de interleucina-6, mostró una tendencia hacia una
menor mortalidad entre los pacientes críticamente
enfermos.6
Recientemente se publicaron dos ensayos
aleatorizados y abiertos que exploran el uso de
tocilizumab en pacientes que reciben oxígeno
suplementario sin ventilación mecánica invasiva o no
invasiva.8,9 En uno, el tratamiento con tocilizumab
pareció reducir la necesidad de ventilación mecánica o
no invasiva o la muerte para el día 14.8 Cabe señalar que
la dexametasona se utilizó con más frecuencia en el
grupo de control que en el grupo de tocilizumab, lo que
puede haber mitigado el efecto del tratamiento. En el
otro ensayo, no se observaron diferencias entre
tocilizumab y la atención estándar con respecto al
porcentaje de pacientes con empeoramiento clínico, una
medida que fue impulsada principalmente por cambios
en el estado respiratorio.9
Sin embargo, el 23% de los pacientes del grupo de
atención estándar recibieron tocilizumab como terapia
de rescate después del deterioro respiratorio, lo que
puede haber confundido las inferencias sobre el efecto
del tocilizumab en los resultados posteriores, como la
mortalidad. Comunicados de prensa para otros dos

n engl j med 383; 24 nejm.org 10 de diciembre de 2020 2387

El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 9 de diciembre de 2020. Solo para uso personal. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2020 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
 Editoriales
Los ensayos grandes que aún no se han publicado
informaron un tiempo más corto hasta el alta
hospitalaria con tocilizumab que con placebo a pesar de
que no hubo diferencias en el estado clínico o la
mortalidad a las 4 semanas en uno de los ensayos.5 y un
menor riesgo de progresión a ventilación mecánica o
muerte en el otro.7
¿Cómo conciliamos los hallazgos variables de múltiples
ensayos controlados aleatorios? Aunque los ensayos controlados
aleatorios son nuestro estándar para establecer la eficacia del
tratamiento, ningún ensayo es infalible y pueden surgir
resultados discrepantes debido a las diferencias en las
poblaciones de estudio, el diseño de los ensayos y la mejora de
los resultados en las poblaciones de control de atención
estándar. Parte de la variabilidad de los ensayos aleatorios surge
del análisis de resultados secundarios, lo que plantea preguntas
sobre los resultados más relevantes para el estudio y si se deben
explorar los posibles beneficios en subpoblaciones específicas de
pacientes. Sin embargo, los datos publicados del ensayo de la
plataforma internacional REMAP-CAP mostraron resultados
impresionantes con tocilizumab en la mejora de los resultados
en los pacientes más gravemente enfermos con neumonía por
SARS-CoV-2.12 Los investigadores informaron que los pacientes
en estado crítico que recibieron tocilizumab tenían más
probabilidades de mejorar que los pacientes que no recibieron
inmunomoduladores (razón de posibilidades, 1,87). Esto fue más
impresionante que los resultados para la dexametasona (razón
de probabilidades, 1,43) informados por el mismo grupo.
Es decepcionante que casi 10 meses después de la
pandemia de Covid-19, todavía no hayamos identificado un
tratamiento innovador. Sin embargo, un análisis en
profundidad de los ensayos aleatorizados y del mundo real
es fundamental antes de descartar terapias potenciales, ya
sea individualmente o en combinación, que aún pueden ser
beneficiosas. Dados los devastadores efectos globales de
Covid-19, estamos obligados a explorar completamente las
terapias potenciales antes de concluir que son ineficaces. Sin
embargo, la impresión que uno tiene de los datos sobre
tocilizumab hasta la fecha es que los efectos del tratamiento
son variables. Es posible que aún se identifiquen subgrupos
de pacientes en
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El diario Nueva Inglaterra de medicina
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a quien es de ayuda. Esto puede incluir a los que están más
gravemente enfermos, como se informó recientemente.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles
con el texto completo de este editorial en NEJM.org.
Del Centro Integral de Trasplantes, Cedars – Sinai Medical
Center, Los Ángeles.
1. Chen X, Zhao B, Qu Y y col. La carga viral detectable del coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo agudo severo en suero (ARNemia) está estrechamente
correlacionada con el nivel drásticamente elevado de interleucina 6 en pacientes
críticamente enfermos con enfermedad por coronavirus 2019. Clin Infect Dis 2020;
71: 1937-42.
2. Gupta S, Wang W, Hayek SS y col. Asociación entre el tratamiento
temprano con tocilizumab y la mortalidad en pacientes críticos con
COVID-19. JAMA Intern Med 2020 20 de octubre (publicación
electrónica antes de la impresión).
3. Jordan SC, Zakowski P, Tran HP, et al. Uso compasivo de tocilizumab para
el tratamiento de la neumonía por SARS-CoV-2. Clin Infect Dis 2020 23 de
junio (publicación electrónica antes de la impresión).
4. Somers EC, Eschenauer GA, Troost JP, et al. Tocilizumab para el
tratamiento de pacientes ventilados mecánicamente con COVID-19. Clin
Infect Dis 2020 11 de julio (publicación electrónica antes de la impresión).
5. Actemra de Roche no cumple los objetivos de la Fase III en pacientes con
Covid-19. Cision. 29 de julio de 2020 (https: //www.clinicaltrialsarena. Com /
news / roche-actemra-covid-data /).
6. Regeneron y Sanofi proporcionan información actualizada sobre el ensayo estadounidense
de fase 3 de Kevzara (sarilumab) en pacientes con COVID-19. Cision. 2 de julio de 2020
(https://www.prnewswire.com/news-releases/regeneron-and-sanofi
- proporcionar-actualización-sobre-kevzara-sarilumab-fase-3-us-trial-in-covid
- 19-pacientes-301087849.html).
7. El estudio EMPACTA de fase III de Roche mostró que Actemra /
RoActemra redujo la probabilidad de necesitar ventilación mecánica
en pacientes hospitalizados con neumonía asociada a COVID-19.
Comunicado de prensa de Roche, 18 de septiembre de 2020 (https: //
www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-09-18.htm).
8. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Efecto de tocilizumab frente a la
atención habitual en adultos hospitalizados con COVID-19 y neumonía
moderada o grave: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Intern Med 2020 20
de octubre (publicación electrónica antes de la impresión).
9. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Efecto de tocilizumab versus atención
estándar sobre el empeoramiento clínico en pacientes hospitalizados con
neumonía COVID-19: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA Intern Med 2020
20 de octubre (publicación electrónica antes de la impresión).
10. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Eficacia de
tocilizumab en pacientes hospitalizados con Covid-19. N Engl J
Med 2020; 383: 2333-44.
11. El Grupo Colaborativo RECOVERY. Dexametasona en
pacientes hospitalizados con Covid-19 - informe preliminar. N
Engl J Med. DOI: 10.1056 / NEJMoa2021436.
12. Wise J. Covid-19: los pacientes críticamente enfermos tratados con el fármaco para la
artritis tocilizumab muestran mejores resultados, informan los investigadores. BMJ 2020 19
de noviembre (publicación electrónica antes de la impresión).
DOI: 10.1056 / NEJMe2032071
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