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  • 9 Medicamentos Con Farmacos de Origen Biotecnologico (Biofemiaceuticos)

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    medicamentos con farmacos de origen biotecnologico

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    Medicamentos con farmacos de ores yaa 10tecno 0/24 16 Os Productos biofarmacéuticos de segunda generacion y oligonucleotidos antisentido Productos biofarmacéuticos de segunda origen con estructuras ginales, para ajustar 5 > agentes terapeutiens, 20 INFORMACEUTICO adecuar atributos estructurales o funcio- nales alas proteinas de importancia comer- ‘Gal, por ejemplo las enzimas utizadas en detergentes. Ejemplo del uso de la ingenieria de las Proteinas son las insulinas de segunda ‘generacién. Las moléculas de insulina se encuentran normalmente en la sangre en forma monomérica. Sin embargo, durante ‘el almacenamiento de las formas farmacéu- ticasintramusculares ointravenosas,lainsu- lina se agrega en dimeros y en hexémeros. Esta circunstancia hace que la administra- cién de estos productos forme un sistema de depésito, del que solo entran ala circula ion las moléculas que se han desagregado hhasta monémeros. La actividad de la insu 2 Se presenta solo hasta 90-120 minutos despuésde a adiministracion.Lageneracién de un anlogo dela insulina con una accién, rapida se logré cambiando la secuencla de la insulina en la cadena 8, la cual origina: mente es 8prolina-Blisina y se cambio por Bisina-B*¥prolina. Esteandlogo (insu lina lspro") de la insulina presenta a misma actividad hipoglicemiante pero con una actividad inmediata después de la adminis tracién de la forma farmacéutica y no con el efecto de retraso mostradio por la insu lina original de fa forma farmacéutica. Este anélogo de la insulina presenta una mucha menor tendencia ala auto asociacién que la insulina original De la misma manera antes mencionada, se han desarrollado andlogos de la insulina con efecto prolongado. La insulina denom- nada como “insulina glargina, difiere de la insulina original en que el C terminal de la cadena B se prolongs con dos residuos mas de arginina mientras que el C del residuo terminal de la cadena A, originalmente asparagina, se reemplaz6 por una glicina fstas_modificaciones aumentan el punto Isoeléctrico (pH al cual la motécula muestra tuna carga neta de cero) de a proteina de 5.4 hasta valores de pH neutros. Las proteinas generaimente son menos solubles cerca de su punto isoeléctrico, pudiendo inclu sive precipitar. La forma farmacéutica s@ formula a un pH de 4 y se espera que al administrarse se eleve el pH hasta 7, lo cual produciria_microprecip! de insulina en el lugar de la inyec ‘moléculas de insulina entrarian a la c lacién solo después de un lenzo proc de resolubiizacién, rere enon a ane eee te Eee ene ena oo! eer Los productos obtenidos por fusién son aquellos en los cuales dos 0 mas polipép- tidos © fragmentos de ellos se enlazan directamente 0 se enlazan a través de tuna secuencia_pequefia, Generalmente tuna seccién sirve 2 la funcién de recono- cimiento molecular mientras que una segunda seccién funciona como efectora Un ejemplo de este tipo de productos ‘es el Ontak, también conocido coma Denileukina diftitox. La proteina hibrida consiste de una forma modificada de la toxina de fa difteria fusionada con fa interleukina-2. Mas especificamente consiste de los residuos de aminoacido 1-386 y 484-485 de la toxina diftérica y Jos residuos 2-133 de fa Interleukina-2. Cuando se administra el Ontak, este se enlaza a las céiulas del linfoma a través del receptor de superficie de la interleu: kina-2. Este enlace induce la entrada del complejo receptor-ligand, el cual parece evadir la destruccién intracelular. Algunos de los productos terapeuticos recombinantes se modifican después de su sintesis, La modificacién comprende la adil covalente de un grupo quimico a la estuc tura del polipéptido o la alteracion de una modificacién transiacional preexistente, Por ejemplo el pate de glcosilacién. Un ejemplo de este tipo de Ingenieria de las proteinas es la adicién covalente de una o mas moléculas de polietilen- glicol (PEG) a la estructura polipeptidica (pgpiacién). La pegiiacién es un procedi- riento simple que generaimente aumenta la vida media plasmatica de las proteinas al reducir su velocidad de eliminacion ¥y con esto, contribuye a mantener su efecto gor mayor tiempo, reduciendo le frecuencia de dosificacién y costo de ia terapia. Elemplo de tales productos See ae Re On cd Pra en son los productos pegilados del inter: ferén de primera generacién. La vida media del interferén original es de 3 5 horas; despues de la pegilacién, se Jincrementa la vida media plasmética hasta el orden de 24 horas, todo esto sin afectar su actividad biolégica. Otro ejemplo, diferente al anterior, es el producto obtenido de fa pegilacién de la hormona humane del crecimiento (hGH), la cual ha sido también alterada fen su secuencia de aminodcidos (9 alte raciones especificas en la secuencia de EI producto comercial conocido como Somavert esta indicado en la acromegalla, la cual es un desorden endotrine caracterizado por elevadas concentraciones "GH. | proceso de pegi laclon Involucra la adicién covalente de 4-6 moléculas de PEG sobre la estructura polipeptidica; con esto se incrementa la vida media piasmatica de la proteina, Para efectuar la adicién covalente de polietilenglicol a la proteina, se requiere Iniciaimente convertire!hidroxiloterminal del polimero en grupos funcionsles de mayor reactividad, Por ejemplo tiendo el polimero en un éster derivado del dcido citrico (PEG-CA), para despu formar un conjugado con una proteina El gracio de modificacién de la proteina original produciré diferentes resultados, Tomande como modeto la albumin dal suero bovine (BSA), Ia aplicacion de diferentes proporciones de! agente pegllante, para una cantidad fija de proteina genera diferentes grados de modificacion de la proteina. Cuando se incrementé la proporcion de PEG: CA de 3a6 moles por mol de la proteina, €l grado de modificacién de la proteina aumenté de 35.5% a 80.5%, aproximada- mente e! doble vt 4 4 a eats El efecto que el grado de madifcacisn de la proteina tiene sobre la velocidad de libe raci6n se determing a pH de 7.4, en amor tiguador de fosfatos, ya una temperatu’ de 37°C, Cuando se increments el grado de modificacién hasta un 80%, el total de la proteina que puede determinarse en el estudio de liberacién aument6 hasta tun 70%. Por otro lado, cuando el grado cde modificacion fue de 35.5% la cantidad liberada después de 9 dias fue mucho menor (figura 1) La utllizaci6n de los conjugados de BSA. PEG-CA permitié una liberacién continua de la proteina durante un mes, sin que se observaran agregados insolubles i hidrolisis de la proteina. La establlizacién de la proteina se atribuye en parte a un aumento en el contenido de agua en el polimero Entre los productos modificados en su componente de carbohidrato se encuentra la Cerezyma, nombre comer: cial de la glucocerebrocidasa modi cada en su porcién de carbohidrato. Esta es una enzima lisosémice que participa en la degradacién catalitica de glico: lipidos. La falta de actividad de esta tenzima causa la enfermedad de Gaucher. El producto originalmente glicosilado se puede obtener por medios recombi- nantes, este proceso incluye el uso de una exoglicosidase que remueve residuos de anticar del acido sfalico (el acido sfalico es un grupo de amidodcidos reductores ue son esencialmente carbohidratos y ‘que se encuentran en las glicoproteinas dea sangre y en las mucoproteinas).fste proceso expone ls restos de residuos de ‘manosa que se encuentran debajo, faci fitando una captura espectfica por los macréfagos, a través de los receptores de manosa de la superficie celular de los ‘macréfagos. De esta manera, el producto se orienta especificamente al tipo células mas afectadas por la enfermedad. La desventaja de la administcacién de la glucocerebrosidasa no modificada es que ‘esta se elimina muy répidamente en el higado. Oligonuclestides antisentido Otro tipo de sustancias biolégicas de apl- cacién farmacéutica son los oligonuclea- tidos antisentido y son conocidos come siguiente ola en la revolucién de la biotec: Figura 1, Efecto del grado de modificacion (GM) ela albsmina (85M), con eitrato de poitilengico! (EG-CA), sobre sucinésica de lberacion. nologla. Desde el punto de vista tesco, e! principio del antisentide se considera que tenga varias ventajas sobre los productos farmacéuticos que tienen como objetivo @ Jas proteinas. Los oligonucleotidos antisen- tido tienen como objetivo una determinada secuencia en un mRNA espectico. Se considera {que a mayor ventaja de este tipo de fmacos sea el que su accién ocute en un punto mas cercano a la causa dela enfermedad, general mente un mRNA expresado discordantemente, mas bien que sobre la proteina que ya parti= ipa en el proceso de la enfermedad. Otras posibles ventas de atacar al mRNA en lugar de a la proteina incluyen una mayor especi-

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