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ALIMENTACION, NUTRICION Y SALUD
Copyright © 2007 INSTITUTO DANONE
Genómica nutricional
D. Corella
UNIDAD DE EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA Y MOLECULAR. DEPARTAMENTO DE MEDICINA
PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, CIENCIAS DE LA ALIMENTACIÓN, TOXICOLOGÍA Y MEDICINA
LEGAL. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD DE VALENCIA
RESUMEN
L a revolución genómica ha impulsado el desarrollo
de nuevas tecnologías que pueden integrarse en las cien-
cias de la nutrición. Genómica, transcriptómica, proteómi-
ca, metabolómica y bioinformática están comenzando a
aplicarse para facilitar el estudio de las denominadas inte-
racciones gen-dieta, tanto a nivel celular, individual como
poblacional. Aunque los mecanismos responsables de las
frecuentemente observadas diferencias interindividuales en
la respuesta a la dieta no son conocidos, la influencia ge-
nética en los mismos ha sido propuesta durante varias dé-
cadas. Impulsada por estas nuevas tecnologías, se ha in-
troducido en investigación nutricional el término de
“Genómica Nutricional”. La Genómica Nutricional investi-
ga la interacción entre los componentes de los alimentos
con el genoma, tanto a nivel molecular, como celular y sis-
témico, con el objeto de conseguir un mejor conocimiento
sobre la personalización de las dietas para prevenir o tra-
tar la enfermedad. El conocimiento de estas interrelacio-
nes entre dieta y genes será fundamental para identificar a
aquellas personas que más se beneficien por determinadas
intervenciones nutricionales. Sin embargo, para alcanzar
este conocimiento todavía es necesaria mucha más inves-
tigación en las ómicas aplicadas a la nutrición.
Palabras clave: Genómica. Nutrición. Polimorfismos.
Ómicas.
INTRODUCCIÓN
El siglo XXI comenzó con la publicación de los re-
sultados de uno de los proyectos de mayor enverga-
dura, colaboración internacional y potenciales reper-
cusiones sobre la salud que se hayan realizado en
todos los tiempos, el Proyecto Genoma Humano.
ALIM. NUTRI. SALUD
Vol. 14, N.º 4, pp. 89-101, 2007
ABSTRACT
T he genomic revolution has catapulted the develop-
ment of several new technologies that can be applied in
nutritional sciences. Genomic, transcriptomic, proteomic,
metabolomic, and bioinformatic techniques are already
beginning to facilitate the study of gene-diet interactions at
the cell, individual, and population level. Although the
mechanisms responsible for the interindividual differences
in dietary response are far from being fully understood,
the presence of a genetic component has been proposed
for several decades. Propelled by these new technologies
and paradigms, nutrition science has introduced the new
term of “nutritional genomics”. Nutritional genomics in-
vestigates the interaction of food and its components with
the genome at the molecular, cellular, and systemic level;
the goal is to use personalize diet to prevent or treat dis-
ease. Understanding the interrelationships among genes,
gene products, and dietary habits is fundamental to identi-
fying those who will benefit most from or be placed at risk
by nutritional interventions. To understand these interac-
tions there is a need for additional research in the “omics”
of nutrition.
Key words: Genomics. Nutrition. Polymorphisms. Omics.
En febrero de 2001, se publicaron durante la misma
semana dos borradores del genoma humano en dos
de las revistas científicas internacionales más presti-
giosas. En Nature, se publicó la versión preliminar
del genoma humano a la que había llegado el deno-
minado consorcio público internacional (Internatio-
nal Human Genome Sequencing Consortium,
2001); y en Science, se publicó la versión prelimi-
nar del genoma que había obtenido una empresa
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privada denominada CELERA genomics (Venter y
cols., 2001), fundada por Craig Venter y que repre-
sentaba la competencia del consorcio público. Tras
la publicación de estos borradores se siguió trabajan-
do en la secuenciación del genoma, localización de
genes, corrección de errores y gestión de datos, has-
ta que en abril de 2003, se dio por finalizado oficial-
mente el Proyecto Genoma Humano según sus ob-
jetivos iniciales, realizando una publicación
conmemorativa (Collins y cols., 2003). Esta fecha se
hizo coincidir con los 50 años transcurridos desde
que en abril de 1953 Watson y Crick describieran la
estructura de la doble hélice del ADN, descubrimien-
to por el que fueron galardonados con el Premio
Nobel de fisiología y medicina en 1962.
¿Cuáles fueron los objetivos iniciales del Proyecto
Genoma Humano y cuál puede ser la repercusión de
los conocimientos obtenidos por este proyecto en
las Ciencias de la Alimentación y Nutrición? Aunque
antes de los años 80 ya se había realizado la secuen-
ciación de genes aislados de algunos organismos, así
como de genomas de entidades subcelulares (algu-
nos plásmidos y virus), el conocimiento del genoma
humano era tremendamente limitado. Sólo unos po-
cos grupos en todo el mundo trabajaban en el hallaz-
go de marcadores cromosómicos para estudios de li-
gamiento en el marco de la epidemiología genética.
Ante esta precariedad de conocimientos y siendo ca-
da vez más reconocida la importancia de la dotación
genética en los procesos de salud-enfermedad, no es
de extrañar que en 1985 surgiera la iniciativa de se-
cuenciar el genoma humano (Watson, 1991).
Fue Robert Sinsheimer, rector de la University of
California, en Santa Cruz, Estados Unidos, quien
en 1985 organizó el primer congreso para discutir
los aspectos técnicos de la secuenciación del geno-
ma. Este congreso no tuvo unos resultados inmedia-
tos, pero sí sirvió para que la idea de crear un gran
proyecto multi-institucional destinado a aportar nue-
vo conocimiento sobre la estructura del genoma hu-
mano, fuera madurando en las mentes de prestigio-
sos científicos, entre ellos el premio Nobel Walter
Gilbert, profesor de biología en la Universidad de
Harvard, quien tomó parte muy activa en la difusión
de la iniciativa. Tal es así que en la prestigiosa Gor-
don Conference de computación y biología molecu-
lar de 1986, se dedicó una sesión completa a discu-
tir sobre la oportunidad de aunar esfuerzos para
realizar un proyecto de gran envergadura destinado
a la secuenciación del genoma (Watson, 1991).
Tras superar algunos enfrentamientos iniciales
entre investigadores del Departamento de Energía
(DOE) y los institutos nacionales de la salud (NIH) de
los Estados Unidos acerca del liderazgo en el pro-
yecto, en 1990, los NIH y el DOE presentan al Con-
greso una propuesta conjunta para su financiación.
En esta propuesta, plantean la creación de grupos
de trabajo para la secuenciación, mapeo, creación
de bases de datos, y estudio de las implicaciones éti-
90
ALIM. NUTRI. SALUD
cas, legales y sociales derivadas de la secuenciación
del genoma humano. Con estos antecedentes, el 1
de octubre de 1990 se inicia oficialmente el Proyec-
to Genoma Humano como proyecto público de in-
vestigación internacional al que se suman otros paí-
ses, con los objetivos que se resumen en la tabla I
(Watson y cols., 1990; Collins y cols., 2001). Aun-
que inicialmente se fijó el año 2005 como fecha de
finalización del Proyecto Genoma Humano, gracias
al espectacular desarrollo de la biotecnología y de la
bioinformática, así como de la competencia privada,
la finalización oficial del Proyecto pudo llevarse a ca-
bo mucho antes.
TABLA I
OBJETIVOS INICIALES (1990) DEL PROYECTO
GENOMA HUMANO
1. Identificar y localizar los 30.000-100.000 genes
que se estimaba que podrían existir en el ADN
humano
2. Determinar la secuencia de las bases
nitrogenadas que constituyen el ADN humano
3. Mantener a resguardo la información anterior
construyendo y administrando bases de datos de
acceso público
4. Proveer de herramientas multimedia para el
análisis de datos
5. Supervisar los temas éticos, legales y sociales
que se puedan derivar del Proyecto
De acuerdo con la visión de Collins (Collins y
cols., 2003) en la publicación conmenorativa de la
finalización del Proyecto Genoma Humano, la se-
cuenciación del genoma humano tan sólo constituye
los cimientos de un edificio sobre el cual se tienen
que levantar distintas plantas que suponen las distin-
tas aplicaciones de la información generada por el
mismo en varios ámbitos con creciente nivel de
complejidad. Así, el primer nivel del edificio sería la
genómica para la biología; el segundo nivel, la genó-
mica para la salud; y el tercer nivel, la genómica pa-
ra la sociedad. Seis pilares básicos soportarían estos
niveles: financiación, desarrollo de nuevas tecnologí-
as, avances en computación, formación en estas
nuevas tecnologías, educación y estudio de las impli-
caciones éticas, legales y sociales de dichos descubri-
mientos.
En la actualidad, no sólo se ha determinado la se-
cuencia de varios miles de millones de pares de ba-
ses en el genoma humano, sino que se han desarro-
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Vol. 14, N.º 4, 2007
llado instrumentos y técnicas que permiten obtener
resultados de análisis genéticos cada vez más rápi-
dos y económicos. Incluso recientemente se han he-
cho públicas las secuencias completas de genomas
diploides individuales, el primero de ellos en junio de
2007, perteneciente a James Watson, y el segundo
de ellos, en septiembre de 2007, perteneciente a
Craig Venter (Levy y cols., 2007). Aunque incial-
mente estos análisis de genomas completos estaban
presupuestados en más de un millón de dólares, se
estima que en poco tiempo se podrán obtener por
menos de 10.000 dólares, abaratándose mucho
más paulatinamente. Toda esta ingente cantidad de
información tendrá que ser integrada en las distintas
ciencias de la salud, incluyendo las ciencias de la ali-
mentación y nutrición, para obtener un mejor cono-
cimiento, no sólo del riesgo de enfermedad determi-
nado por el genoma, sino también para conocer
como los factores ambientales, entre los que se in-
cluyen los componentes de los alimentos, pueden
interaccionar con dicho genoma para modificar el
riesgo de enfermedad.
Además, desde el punto de vista de las posibles
interacciones y modulaciones ambientales de la sus-
ceptibilidad genética, existe otro aspecto importante
que contribuye a resaltar su relevancia. Actualmente
se estima que tan sólo existen unos 30.000 ó
35.000 genes en el genoma humano, muchos de
los cuales todavía faltan por localizar o conocer su
función (Guttmacher y cols., 2003; Sebal, 2007).
Sin embargo, esta cantidad de genes es muchísimo
menor a la esperada inicialmente en base al número
de proteínas conocidas (3 ó 4 veces más), ya que ac-
tualmente se sabe que cada gen puede codificar más
de un producto funcional y estructuralmente diferen-
te al existir importantes sistemas de regulación pos-
transcripcional y postraduccional (que pueden ser
fuertemente modulados por la concentración de dis-
tintos componentes de los alimentos), que contribui-
rían a esta variabilidad. Aunque todavía queda mu-
cho trabajo por hacer para conocer mejor nuestro
genoma y su contribución como determinante de la
salud, la repercusión del Proyecto Genoma humano
ya es evidente en todas las ciencias de la salud, sien-
do considerado como uno de los mayores hitos his-
tóricos para el avance de la investigación biomédica
(Pennisi, 2007).
CONCEPTO DE GENÓMICA NUTRICIONAL
La integración de los conocimientos y herramien-
tas derivadas de la genómica en el ámbito de las
ciencias de la nutrición, ha dado lugar a la nueva dis-
ciplina denominada genómica nutricional (Fig. 1). La
genómica nutricional es una disciplina muy reciente
y todavía existe cierta confusión en la delimitación
de sus conceptos. Muchas veces se utilizan como si-
nóminos los términos de genómica nutricional, nu-
GENÓMICA NUTRICIONAL
Genómica nutricional
Nutrigenética
Nutrigenómica
Ciencias de
Genómica Interacciones
la nutrición
gen-dieta
Nutrición
personalizada
Fig. 1. Genómica nutricional como integración de la genómica
en las ciencias de la nutrición.
trigenética, nutrigenómica, nutrición molecular, etc.
Sin embargo, en los tres últimos años se está empe-
zando a observar un mayor consenso en la delimita-
ción del alcance de estos conceptos (Ordovás y
cols., 2004; Corella y cols., 2005; Mariman, 2006;
Vakili y cols., 2007). Así, el concepto de genómica
nutricional supone una mayor generalización, hace
referencia al estudio conjunto de la nutrición y el ge-
noma incluyendo todas las demás ómicas derivadas
de la genómica (Tabla II), y que dependiendo de su
nivel de actuación, se han denominado: transcriptó-
mica (estudio del ARN), proteómica (estudio del pro-
teoma) y metabolómica (estudio del metaboloma).
Un nivel similar de generalización se expresa cuando
se hace referencia al concepto de interacción gen-
dieta. Este concepto, ampliamente utilizado por su
analogía con las interacciones gen-ambiente
(Khoury y cols., 2005; Corella y cols., 2005), se
aplica para expresar la idea del estudio de una in-
fluencia conjunta de la susceptibilidad genética y un
comportamiento ambiental (no genético), en este ca-
so la dieta, en la etiología de una determinada enfer-
medad.
Dentro del marco amplio del concepto de genó-
mica nutricional, podemos destacar dos sub-concep-
tos denominados nutrigenética y nutrigenómica. En
sus antecedentes remotos, el término nutrigenética
fue empleado por primera vez en 1975 por el Dr.
R.O. Brennan en su libro titulado Nutrigenetics:
New Concepts for Relieving Hypoglycemia (Bren-
nan, 1975); mientras que el término nutrigenómica
fue utilizado en 1999 por DellaPenna (DellaPenna,
1999) aplicado a denominar la disciplina científica
dedicada a estudiar el genoma de las plantas con ob-
jeto de producir en las mismas un óptimo contenido
en micronutrientes para mejorar su aplicación en la
protección de la salud humana. Actualmente, existe
amplio consenso en considerar la nutrigenética co-
mo la disciplina que estudia la distinta respuesta fe-
notípica a la dieta en función del genotipo de cada
individuo (Ordovás y cols., 2004; Chadwick, 2004;
91
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D. CORELLA ALIM. NUTRI. SALUD

TABLA II

NIVEL DE ANÁLISIS, DEFINICIÓN Y DISCIPLINAS INTEGRADAS

EN LA GENÓMICA NUTRICIONAL

Nivel de análisis Definición Disciplina Integración Denominación

(Genómica nutricional
Genoma Conjunto completo Genómica Dieta Nutrigenética
de genes de un
organismo

Transcriptoma Conjunto completo Transcriptómica Dieta Nutrigenómica

de moléculas de ARN
mensajero presentes en
una célula, tejido u órgano

Proteoma Total de moléculas Proteómica Dieta Nutrigenómica

proteicas presentes en
una célula, tejido u órgano

Metaboloma Conjunto completo de Metabolómica Dieta Nutrigenómica

metabolitos en una célula,
tejido u órgano

Corella y cols., 2005; Mutch y cols., 2005; Milner
2007. El término nutrigenómica está sujeto a una
mayor variabilidad en su delimitación (Muller y cols.,
2003; Ordovás y cols., 2004; Trujillo y cols., 2006;
Bergmann et al 2006; Busstra y cols., 2007), y,
aunque ha sido muy utilizado en sentido amplio en-
globando también el ámbito de la nutrigenética, ac-
tualmente parece que existe una tendencia a consi-
derar la nutrigenómica como la disciplina que
estudia los mecanismos moleculares que explican la
distinta respuesta fenotípica a la dieta en función del
genotipo. La nutrigenómica por tanto se centraría
más en estudiar cómo los nutrientes regulan la ex-
presión de los genes, cómo afectan las polimorfis-
mos en la expresión y regulación, y cómo se interre-
lacionan estos cambios con aspectos proteómicos y
metabolómicos.
APLICACIONES DE LAS DISTINTAS
ÓMICAS EN GENÓMICA NUTRICIONAL
El primer nivel de aplicación de la genómica en
nutrición sería en términos de nutrigenética, es de-
cir, estudiar cómo las variaciones en la molécula de
ADN de cada individuo pueden relacionarse con una
distinta respuesta a la dieta. Aunque los estudios po-
blacionales se han realizado considerando la media
de la respuesta de los distintos individuos a la dieta,
desde hace muchos años, numerosos grupos de in-
vestigadores han insistido en destacar que la res-
puesta a una misma dieta no es homogénea en to-
dos los individuos, sino que existen importantes
difierencias interindividuales (Schaeffer y cols.,
1997). Estos estudios han clasificado a los individuos
en normo-respondedores, hipo-respondedores o hi-
per-respondedores en función de si su respuesta fe-
notípica a la dieta era la esperada, menor a la espe-
rada o superior a la esperada, respectivamente. En
la figura 2 se presenta un ejemplo típico en el que se
puede observar la variabilidad del porcentaje de dis-
minución en las concentraciones de colesterol en
cien individuos de similares características fenotípi-
cas sometidos durante el mismo tiempo a la misma
dieta hipolipemiante. En unos de ellos se produce
una gran disminución (hiper-respondedores), mien-
tras que en otros, la disminución en muchísimo más
pequeña (hipo-respondedores). Sin embargo, a pe-
sar del conocimiento de esta distinta respuesta, los
mecanismos que la explican no se conocen. Por
ello, se piensa que el conocimiento del genoma hu-
mano y de sus variaciones interindividuales en genes
candidatos clave puede ser muy importante para
ayudar a descifrar los mecanismo moleculares que
determinan la respuesta inter-individual y generar así
una serie de bio-marcadores de respuesta que per-
mitan conocer con antelación a la intervención die-
tética, el éxito de la misma.
Sin embargo, la búsqueda de estos marcadores
genéticos de respuesta no es fácil, y requiere dis-
tintas aproximaciones. Hasta ahora, la aproxima-
ción que ha sido más seguida es identificar los ge-

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D. CORELLA:Maquetación 1
Vol. 14, N.º 4, 2007
Porcentaje de disminución del colesterol (%)
Fig. 2. Variabilidad interindividual de la respuesta a la dieta. Ejemplo del % de disminución del colesterol plasmático en 100 indivi-
duos sometidos a la misma dieta durante el mismo tiempo.
nes candidatos que codifican proteínas relaciona-
das con el fenotipo que se está estudiando. Es de-
cir, si estamos estudiando la diabetes como fenoti-
po final, para buscar marcadores genéticos que
puedan utilizarse como indicadores para predecir
la distinta respuesta de los individuos a la dieta,
mediante la aproximación de genes candidatos, se
estudiará en primer lugar la variabilidad genética
en aquellos genes que codifiquen proteínas cono-
cidas que participen en las ditintas rutas metabóli-
cas relacionadas con la glucemia. En el estudio de
esta variabilidad genética, nos podemos encontrar
con distintos tipos de variantes entre individuos.
Estas variaciones incluyen cambios de base, inser-
ciones, delecciones, diferencias en el número de
copias de determinados fragmentos de ADN, etc.
(Guttmacher y cols., 2003; Pollex y cols., 2007).
Sin embargo, las variaciones que están siendo más
estudiadas actualmente son los denominados poli-
morfismos de un sólo nucleótido o SNPs por sus
siglas en inglés correspondientes a single nucleo-
tide polymorphisms ). Estos polimorfismos pue-
den ser funcionales, es decir, que afectan a la ex-
presión del ARN o proteína, o no funcionales, en
cuyo caso tan sólo actuarían como meros marca-
dores del verdadero cambio funcional (cambio de
aminoácido en la proteína, variaciones en promo-
tores, etc.). Debido al masivo número de variacio-
nes genéticas en la secuencia de ADN que se es-
tán encontrando, diversos autores insisten en
probar o demostrar la funcionalidad de un poli-
morfismo antes de realizar estudios de asociación
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GENÓMICA NUTRICIONAL
-10
Hipo-respondedores
-20
-30 Normo-respondedores
-40
-50
-60
Hiper-respondedores
-70
con rasgos fenotípicos. De esta manera aconsejan
descartar polimorfismos no funcionales y centrar-
se sólo en polimorfismos funcionales. El motivo de
esta elección es claro. Un polimorfismo no funcio-
nal tan sólo es un marcador del efecto del verda-
dero polimorfismo funcional todavía no caracteri-
zado. Los resultados con este marcador resultan
significativos porque ambos polimorfismos están
asociados. Lo que ocurre es que el grado de aso-
ciación o desequilibrio de ligamiento, puede ser di-
ferente en distintas poblaciones y dar lugar a ses-
gos y a falta de replicación de resultados cuando
ocurre este fenómeno, explicando gran cantidad
de resultados contradictorios o poco coincidentes
obtenidos en los estudios de asociaciones con al-
gunas variantes genéticas en los diferentes estu-
dios publicados.
Precisamente el desequilibrio de ligamiento o aso-
ciación de varios polimorfismos formando el deno-
minado haplotipo que puede ser distinto en distintas
poblaciones, llevó a iniciar un nuevo proyecto para
determinar haplotipos en los cinco continentes de-
nominado HapMap (International HapMap Con-
sortium, 2004), cuyos resultados se están integran-
do ya en nutrigenética. Aunque hace una década el
análisis de polimorfismos en el ADN resultaba lento
y bastante caro, con el cual el número de variantes
genéticas a incluir en los estudios con un gran tama-
ño de muestra era muy reducido y limitado a una o
dos, actualmente, el rapidísimo desarrollo de toda la
tecnología paralela ha puesto a nuestra disposición
modernas técnicas de alto rendimiento de genotipa-
93
D. CORELLA:Maquetación 1 19/12/07 10:47 Página 94
D. CORELLA
do (Wang y cols., 2007) que permiten analizar cien-
tos de polimorfismos en miles de muestras en poco
tiempo y a un coste no tan elevado.
Esta revolución en las tecnologías de genotipado,
ha dado lugar a que actualmente se emplee otra
aproximación para la búsqueda de variantes genéti-
cas relevantes que pueden actuar como marcadores.
En lugar de la aproximación de los denominados ge-
nes candidatos referida anteriormente, se está utili-
zando la aproximación de barrido genómico. A dife-
rencia de la aproximación anterior, no se parte de
un conocimiento previo de la funcionalidad de un
gen y se rastrean sus variaciones, sino que mediante
microarrays que permiten el análisis simultáneo de
100.000 polimorfismos (denominados microarrays
de 100 K), o de 500.000 polimorfismos (denomina-
dos de 500 K), se estudian miles de variantes genéti-
cas en cada uno de los cromosomas, y, posterior-
mente, mediante análisis estadísticos, se buscan las
asociaciones entre cada una de las variantes genéti-
cas determinadas y un fenotipo de interés. Reciente-
mente se han publicado decenas de estos análisis
identificando nuevos genes y variantes genéticas
asociadas a diabetes, obesidad, dislipemias, etc.
(Scott y cols., 2007; Ionita-Laza y cols., 2007; Fray-
ling y cols., 2007; Rampersaud y cols., 2007). Tras
estos estudios de identificación de nuevas variantes
genéticas y su replicación de asociación con los fe-
notipos intermedios correspondientes en distintas
poblaciones, es necesario realizar estudio de interac-
ción gen-dieta para conocer su posible modulación
dietética y su posible impacto en genómica nutricio-
nal.
El siguiente nivel en las ómicas aplicadas a la
nutrición, tenemos la transcriptómica. La identifi-
cación de las variantes genéticas relevantes men-
cionadas anteriormente tan sólo posee un papel
indicador, sin embargo, para conocer mejor los
mecanismos moleculares que pueden explicar la
distinta respuesta observada en función de las va-
riante genética de interés es necesario seguir inte-
grando ómicas que nos ayuden a conseguir dicha
información. A través de los análisis de expresión
de ARN podremos conocer si la variante genética
analizada actúa provocando un mayor nivel de ex-
presión o menor nivel de expresión, y de qué ma-
nera los distintos nutrientes de la dieta pueden
modular estos niveles de expresión, neutralizando
o incrementando el efecto genético. Existen algu-
nos estudios en los que se ha demostrado diferen-
cias en el nivel de expresión de distintos genes en
función de los nutrientes consumidos, entre ellos
podemos citar el publicado por van Erk y cols.
(2006) en el que estudiaron cómo un desayuno al-
to en proteínas o alto en carbohidratos influía en
la expresión genética en hombres sanos. Conclu-
yeron que estos desayunos de distinta composi-
ción en macronutrientes provocaban una diferente
expresión en 141 genes. En este conjunto de ge-
nes se encontraban sobre-representados genes im-
94
ALIM. NUTRI. SALUD
plicados en la respuesta inmune. Además, el con-
sumo de un desayuno rico en carbohidratos pro-
vocó una mayor expresión de genes implicados en
el metabolismo de la glucosa, mientras que el de-
sayuno rico en proteínas se asoció con una expre-
sión diferencial de genes relacionados con la bio-
síntesis proteica. Mediante la proteómica se puede
realizar un estudio en profundidad de todas las
proteínas expresadas en determinadas condicio-
nes y relacionarlas con los distintos fenotipos de
interés. Un mayor detalle de los fundamentos y de
las técnicas aplicadas en proteómica nutricional se
pueden encontran en la revisión publicada por
Schweigert y cols. (2007). También se pueden en-
contrar más detalles del estado actual de la meta-
bolómica y su aplicación en nutrición en la revi-
sión publicada por Goodacre (2007). Sin
embargo, aunque se han hecho progresos indivi-
duales en cada uno de estas ómicas, su nivel de in-
tegración todavía es muy bajo, y son necesarios
muchos más estudios y financiación para conse-
guir aplicaciones prácticas en genómica nutricio-
nal (Kussmann y cols., 2006).
GENÓMICA NUTRICIONAL Y NUTRICIÓN
PERSONALIZADA
Una de las principales aplicaciones de la genómi-
ca nutricional que se está resaltando por los medios
de comunicación, es la posibilidad de conseguir a
través de ella dietas más personalizadas. Recorde-
mos que en la era pre-genómica las investigaciones
de la asociación entre la dieta y los distintos estados
de salud se han realizado sin tener en cuenta las dife-
rencias interindividuales. En la figura 3 se resume es-
ta situación a través de dos paneles (A y B). En el pa-
nel A, se muestra cómo se han realizado las
investigaciones en las que se fundamentan las reco-
mendaciones nutricionales actuales para prevenir o
tratar las enfermedades. En esta situación se parte
del supuesto de que la misma dieta tendrá el mismo
efecto para cada individuo. Sin embargo, en el panel
B, se plantea la situación de la investigación de la
asociación entre la dieta y la salud en la era post-ge-
nómica. En estas investigaciones se parte de la base
de que el efecto de la misma dieta en distintos indivi-
duos puede ser diferente, por lo que una determina-
da recomendación general podrá ser beneficiosa pa-
ra mejorar el estado de salud de unas personas
según sus características genéticas, pero no para
otras. Si conocemos de antemano a través de una
serie de marcadores genéticos lo que determina tales
respuestas interindividuales, podremos realizar reco-
mendaciones dietéticas más personalizadas y conse-
guir una mayor eficacia y efectividad en la preven-
ción y tratamiento de la enfermedad (Ordovás y
cols., 2004).
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Vol. 14, N.º 4, 2007 GENÓMICA NUTRICIONAL

A Estudio de la asociación entre dieta y salud

antes de la genómica nutricional
Se aceptaba que una
misma dieta producía
los mismos efectos
en todos los individuos

B Estudio de la asociación entre dieta y salud

en la era de la genómica nutricional

Se admite la variabilidad
en la respuesta a la dieta
en función del genotipo de
cada individuo

Fig. 3. Investigación de las relaciones entre dieta y estado de salud bajo dos perpectivas: a) clásica; b) genómica nutricional.

sino que contribuye notablemente la modulación

DISTINTOS NIVELES DE COMPLEJIDAD
EN LAS BASES GENÉTICAS DE LAS
ENFERMEDADES Y SU MODULACIÓN
NUTRICIONAL
El Proyecto Genoma Humano ha dejado ya ob-
soleta la antigua clasificación de las enfermedades
en genéticas y no genéticas. Actualmente, salvo
los traumatismos, todas las enfermedades pueden
considerarse que tienen un componente genético.
Incluso en las enfermedades infecciosas, no sólo
es necesaria la acción de un microorganismo, sino
que la susceptibilidad genética del individuo es fun-
damental en el desarrollo del proceso infeccioso.
Lo que varía en las enfermedades es el número de
genes implicados en las mismas. Así por ejemplo,
se habla de enfermedades monogénicas clásicas,
en las que existe un gen o un número reducido de
genes implicados. Frente a ellas tenemos las en-
fermedades poligénicas complejas en las que pue-
den existir decenas o cientos de genes implicados,
todavía no bien conocidos. Además, se sabe que
en pocas ocasiones existe determinismo genético,
ambiental (Guttmacher y cols., 2003). Por ello, en
la era post-genoma todas las enfermedades son
consideradas como el resultado de la interacción
entre el genoma de cada individuo y el ambiente,
lo que varía es la contribución relativa de cada uno
de ellos (Corella y cols., 2005). El ambiente o fac-
tores ambientales estaría constituido por todos
aquellos factores no genéticos (dieta, ejercicio físi-
co, consumo de tabaco, alcohol, estrés, contami-
nantes químicos, contaminantes físicos, microor-
ganismos, fármacos, intervenciones quirúrgicas,
etc). De todos estos factores ambientales, la ali-
mentación sería cuantitativametne la más impor-
tante ya que todos estamos expuestos continua-
mente a este factor desde el primer momento de
la vida. Para algunas enfermedades será cuantitati-
vamente más importante la influencia genética,
mientras que para otras lo será la ambiental, pero
en ambas tiene que producirse dicha interacción
para llegar al resultado final (Khoury y cols.,
2005). Por ello, las denominadas interacciones
gen-ambiente, y particularmente las interacciones
gen-dieta, están resultando cruciales en la denomi-
nada era post-genoma. El estudio de estas interac-

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D. CORELLA:Maquetación 1 19/12/07 10:47 Página 96
D. CORELLA
ciones es lo que más oportunidades ofrecerá para
la prevención, ya que permitirán modular el riesgo
de enfermedad sin modificar el genoma, y, por
tanto, reviste un interés prioritario para la salud
pública. Permitirá recomendar la mejor dieta en
función del genotipo, y evitar así el determinismo
genético. De manera general se puede definir la
interacción gen-ambiente como la existencia de un
comportamiento ambiental que es capaz de modu-
lar una susceptibilidad genética, modificando el
riesgo inicial de enfermedad conferido por la mu-
tación genética.
En el ámbito de la genómica nutricional son
bien conocidas algunas interacciones gen-dieta en
las denominadas enfermedades congénitas del me-
tabolismo. De ellas, la mejor estudiada es la fenil-
cetonuria (Cederbaum, 2002), enfermedad que se
suele ilustrar como ejemplo clásico de interacción
gen-dieta con capacidad para modificar el genoti-
po de enfermedad. La fenilcetonuria está produci-
da por determinadas mutaciones en el gen que co-
difica para la enzima fenilalanina hidroxilasa
(Zschocke, 2003), que transforma la fenilalanina
en tirosina (Fig. 4). Si dicha transformación no
puede realizarse por defectos en su funcionalidad,
entonces la fenilalanina se acumula y resulta en
Fenilcetonuria
Fenilcetonuria
Fenilalanina
Fenilalanina hidroxilasa
(Gen localizado en cromosoma 12; q24.1)
Dieta
Mutación genética
en el gen de la
fenilalanina hidroxilasa
Fig. 4. Ejemplo de interacción gen-dieta clásico en el caso de la fenilcetonuria.
96
ALIM. NUTRI. SALUD
una serie de compuestos tóxicos para las neuronas
que ocasionarán retraso mental. Si un bebé nace
con una mutación funcional en el gen de la fenila-
lanina hidroxilasa, no significa que de manera de-
terminista vaya a sufrir retraso mental, sino que
debido a la existencia de una interacción gen-die-
ta, la composición de la dieta puede modular la
susceptibilidad genética. Ya que debido a la muta-
ción genética, el enzima fenilalanina hidroxilasa
no puede convertir la fenilalanina en tirosina, para
evitar la posterior toxicidad de los productos deri-
vados de la fenilalanina, la solución estriba en limi-
tar la fuente de fenilalanina. La principal fuente de
fenilalanina es la dieta, concretamente las proteí-
nas de origen animal. Por lo tanto, la restricción
temprana de proteínas de origen animal (leche)
posibilitará la reducción del riesgo de retraso men-
tal en las personas con la anomalía genética. Por
este motivo, la detección temprana de estas altera-
ciones enzimáticas se ha instaurado en los países
desarrollados como parte de los programas de cri-
bado neonatal, ya que en caso de detectarlas, se
puede actuar rápida y eficazmente sobre la ali-
mentación del recién nacido para adecuarla y mi-
nimizar el impacto de la mutación genética en el
fenotipo final. Este ejemplo de interacción gen-
Retraso mental
Retraso
Retraso Mental
Retraso Mental
mental
Dieta normal
No
Noretraso
No retraso
retraso
Dieta baja
en fenilalanina
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Vol. 14, N.º 4, 2007
dieta en la fenilcetonuria quiere extenderse a la in-
vestigación en prevención y tratamiento de otras
enfermedades, incluyendo enfermedades cardio-
vasculares y cáncer. Sin embargo, la mayor com-
plejidad de las mismas hace que sea necesario
abordar su estudio desde fenotipos intermedios
más sencillos, y a partir de su conocimiento, se-
guir integrando y avanzando en grado de dificul-
tad.
ALGUNOS EJEMPLOS DE
INTERACCIONES GEN-DIETA EN
ENFERMEDADES COMPLEJAS
En los últimos años, el número de publicaciones
que describen alguna interacción gen-dieta entre un
determinado gen y alguno de los macro- o micro-
mutrientes de la dieta tanto en modelos animales co-
mo en humanos, ha experimentado un crecimiento
exponencial. Así, se han descrito interacciones gen
dieta determinando un mayor riesgo de diabetes,
obesidad, riesgo de osteoporosis, hiperhomocistei-
nemia, hipertensión, alteraciones del metabolismo
lipídico, riesgo de enfermedades cardivoasculares, e
incluso cáncer (Corella y cols., 2001; Ordovás y
cols., 2002; Brown y cols., 2003; Ordovás y cols.,
2004; Lai y cols., 2005; Corella y cols., 2006; Ber-
quin y cols., 2007; Moreno-Luna y cols., 2007;
Cornelis y cols., 2007) . Dada lo exhaustivo de esta
lista, a continuación se describirá un ejemplo con-
creto de interacción gen-dieta para comprender su
concepto y su potencial impacto en la aplicación en
el diseño de dietas más personalizadas.
Como ejemplo concreto podemos referirnos al
gen de la 5-10-metilentetrahidofolato reductasa
(MTHFR). La MTHFR es un enzima que cataliza la
reducción del 5,10 metileno tetrahidrofolato
(THF) a 5-metilTHF, la forma primaria de folato
sérico co-sustrato para la remetilación de homo-
cisteína a metionina. Si falla este enzima, se pro-
duce un aumento de homocisteína en la sangre
que puede dar lugar a mayor riesgo de enferme-
dad cardiovascular (Nakai y cols., 2001). El gen de
la MTHFR se encuentra en el cromosoma 1, y
consta de 11 exones. En el exón 4, en posición
677, existe un polimorfismo que involucra un
cambio de C por T (677C>T) en el ADN. Este
cambio en el ADN se traduce en un cambio alani-
na por valina en el aminoácido 222 de la pro-
teína. La alteración produce una versión termolá-
bil de la enzima que presenta menor actividad, con
lo que aumentarían las concentraciones séricas de
homocisteína y aumentaría el riesgo cardiovascu-
lar. Cada persona posee dos copias del mismo
gen, denominadas alelos. En el caso de la varia-
ción 677C>T en el gen de la MTHFR, los genoti-
GENÓMICA NUTRICIONAL
pos que podemos encontrar en la población son:
CC, CT y TT. En el primer caso, tanto el alelo
procedente del padre como el de la madre poseen
la base C en posición 677. El genotipo CT se de-
nomina heterocigoto porque un alelo procedente
de un progenitor es normal, mientras que el otro
está mutado. Por último, el genotipo TT sería la
situación de un homocigoto con los dos alelos mu-
tados. La variación 677C>T en el gen de la
MTHFR es bastante frecuente en la población,
aunque su prevalencia varía mucho según las zo-
nas geográficas. Así por ejemplo, en un estudio
realizado por nuestro grupo (Guillén y cols., 2001)
en una muestra de población general mediterrá-
nea española, encontramos que la prevalencia de
personas CC, CT y TT fue de 32, 52 y 16%, res-
pectivamente. Esta frecuencia tan elevada del ale-
lo T coincide con otros estudios realizados en po-
blaciones del sur de Europa y contrasta con la
menor frecuencia de dicho alelo en los países del
norte de Europa. La interacción que se ha descrito
con esta variación concreta ha sido con el ácido
fólico de la dieta determinando las concentracio-
nes de homocisteína plasmática (Fig. 5) Así, en
personas con una baja ingesta de ácido fólico, se
detectarían mayores concentraciones séricas de
homocisteína en los homocigotos TT en compara-
ción con los demás genotipos, que les conferiría
un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
(Christensen y cols., 1997; Russo y cols., 2003).
Sin embargo, cuando la ingesta de ácido fólico en
la dieta es más elevada, esta mayor cantidad de
ácido fólico, compensaría el defecto en el ADN y
las concentraciones séricas de homocisteína en las
personas TT, no alcanzarían valores tan elevados
y no manifesterían hiperhomocisteinemia. De
acuerdo con este ejemplo de interacción gen-am-
biente, una aplicación práctica de estas investiga-
ciones para la prevención cardiovascular, sería el
recomendar un mayor consumo diario de alimen-
tos ricos en ácido fólico especialmente para aque-
llas personas con el genotipo TT para el SNP
677C>T en el gen de la MTHFR, ya que, debido a
su susceptibilidad genética, estos individuos po-
seen mayores requerimientos que los estimados en
promedio para la población en general.
Con este ejemplo resulta más fácil de entender
que la nutrigenética sea la disciplina que estudia la
distinta respuesta fenotípica de los individuos a la
dieta en función de su genotipo. Además, desde
un punto de vista amplio, la nutrigenómica estu-
diaría también cómo los nutrientes regulan la ex-
presión de los genes, cómo afectan las polimorfis-
mos en la expresión y regulación, y cómo se
interrelacionan estos cambios con aspectos prote-
ómicos y metabolómicos. Todo ello con el objeti-
vo que obtener un mejor conocimiento que permi-
ta una mejor prevención y tratamiento de las
enfermedades a través de recomendaciones dieté-
ticas más individualizadas.
97
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D. CORELLA ALIM. NUTRI. SALUD

–C677T (exón 4): cambio alanina por valina
(aa 222)
–El cambio origina una versión termolábil del
enzima que pr esenta menor actividad, y se
r elaciona con mayores concentraciones de
homocisteína
Interacción gen-dieta entre el polimorfismo C677T en el gen de la
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y el consumo de ácido fólico
determinando las concentraciones plasmáticas de homocisteína.
Sólo ocurren situaciones de hiperhomocisteinemia cuando la mutación
se produce junto con una baja ingesta de folatos

Ingesta baja
Ingesta
Ingestaalta de
de ácido f ólico
Ingesta baja
ácido fólico
de
de ácido
ácido ffólico
ólico
alta

Homocisteína plasmática Hiperhomocisteinemia P<0.05

p < 0,05

CC CT TT CC CT TT

GENOTIPO C677T MTHFR

Fig. 5. Ejemplo de interacción gen-dieta en una enfermedad compleja. La ingesta de ácido fólico puede modular el riesgo genético
de hiperhomocisteinemia conferida por el polimorfismo C677T en el gen de la MTHFR.

cional con grandes poblaciones en los que se mi-

RECOMENDACIONES DIETÉTICAS EN
GENÓMICA NUTRICIONAL
En la figura 6 se presenta un esquema de cómo
proceder en el ámbito de la genómica nutricional.
En primer lugar, se extraería una muestra biológi-
ca de un individuo, a partir de la cual se extraería
su ADN. Mediante modernos sistemas de análisis
genético se determinaría su perfil genético en los
genes de interés. Una vez conocido su perfil ge-
nético, se accedería a potentes bases de datos de
conocimiento conteniendo resultados de estudios
que indicaran qué tipo de combinación de alimen-
tos sería la más adecuada según su perfil genético
para prevenir o tratar la enfermedad de interés en
el individuo, según estos alimentos indicados y las
preferencias del individuo se le recomendaría la
mejor dieta personalizada. Sin embargo, este pro-
ceso todavía no es una realidad, ya que si bien se
dispone de la tecnología necesaria para realizar
análisis genéticos rápidos y fiables, no se dispone
de la información necesaria para saber cuál es la
dieta más indicada en función del perfil genético,
ya que todavía falta por realizar muchos estudios.
En esta etapa se está en una fase muy incipiente
debido a las grandes dificultades metodológicas
de llevar a cabo estudio de epidemiología nutri-
da la dieta con suficiente validez y precisión (Or-
dovás y cols., 2004). Además, es necesario inte-
grar muchas disciplinas y conocimientos diversos
(Fig. 7) que no siempre confluyen en los mismos
profesionales y resulta complejo y costoso de
abordar. Además, para que la genómica nutricio-
nal tenga aplicación en la sociedad es necesario
realizar mayor formación en esta disciplina entre
los profesionales de la salud relacionados con la
nutrición (Busstra y cols., 2007), así como pro-
porcionar conocimientos básicos del genoma a la
población general. También la industria alimenta-
ria tiene que colaborar en este proceso partici-
pando en el desarrollo de nuevos alimentos adap-
tados a las necesidades genéticas específicas de
los diferentes grupos de individuos. En la actuali-
dad, se están creando diversos centros e institutos
de investigación en genómica nutricional en mu-
chos países de los cinco continentes y se está in-
tegrando la investigación genómica en los centros
de nutrición clásica. Los conocimientos genera-
dos tan sólo se encuentran a un nivel preliminar,
sin embargo dadas las crecientes inversiones, se
espera que en plazo medio se puedan obtener los
resultados esperados para que las actuales prome-
sas de la genómica nutricional puedan convertirse
pronto en realidades y contribuir así a mejorar el
nivel de salud de la población G

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Vol. 14, N.º 4, 2007 GENÓMICA NUTRICIONAL

Extracción de ADN de un paciente (a partir de sangre o saliva)

y realización de análisis genéticos para conocer las variaciones
en su genoma

Perfil
genético
Caracterización fenotípica

Dieta
personalizada
según su
perfil
genético
Bases de
datos de
conocimiento

Fig. 6. Esquema del proceso de determinación del genotipo, búsqueda de información relacionada y realización de consejo dietético
con dieta personalizada en los estudios de genómica nutricional.

Transcriptómica Genómica

Psicología

Bioinformática
INTEGRACIÓN Economía

Genómica nutricional
Educación
nutricional Medicina
clínica
CORRESPONDENCIA:
Metabolómica Dolores Corella
Nutrición Departamento de Medicina Preventiva
Medicina preventiva Facultad de Medicina
Tecnología alimentaria Avda. Blasco Ibáñez, 15
Salud pública 46010 Valencia
Fax: 963 864 166
e-mail: dolores.corella@uv.es
Fig. 7. Necesidad de integración de diversas disciplinas para
avanzar en el desarrollo de la genómica nutricional.

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