AR y trastornos mieloproliferativos

Artritis reumatoidea corresponde a una enfermedad crónica, frecuentemente incapacitante

que afecta a cerca del 1% de la población. Los datos de las últimas 3 décadas indican un
importante incremento en el riesgo de neoplasias hematológicas en AR, particularmente en
el linfoma, aunque el desarrollo de leucemia también es considerado. Se ha propuesto que
DMARDs podrían incrementar el riesgo de neoplasia hematológica tanto por mutación
genética directa o disturbio del desarrollo inmune, favoreciendo el desarrollo de células
anormales.

En un estudio reciente que buscaba estimar la prevalencia, incidencia y mortalidad por

cáncer en pacientes con AR se identifico un SIR ( standardized incidence ratio) de 1,3 (IC
0,78-1.85). Según el tipo de cáncer se identificó el mayor riesgo para leucemia, linfoma no
Hodking y cáncer pulmonar. Los principales factores de riesgo para desarrollo de cáncer
fueron: género hombre, anciano, enfermedad de larga data , incremento en conteo de
leucocitos (por cada incremento de 3000 u/mm3 incremento a proporción de incidencia en
1,88), descenso en hemoglobina (por cada 2 gr/lt de descenso aumenta la proporción de
incidencia en 1,88) estos dos últimos posiblemente relacionados con el grado de actividad de
la enfermedad .

Se obtuvo una prevalencia estimada de cáncer a 5 años para cualquier tipo del 3,3%.
Prevalencia fue mayor entre hombres, e incremento con la edad. No hubo un incremento de
riesgo en otros tipos de cáncer con respecto a la población general. La tasa de mortalidad
por cáncer con respecto a la población general no fue mayor, encontrándose como
principales causas de muerte la enfermedad cardiovascular, infecciones y en tercer lugar
cáncer.

(Cancer in Rheumatoid Arthritis: Occurrence, Mortality, and Associated Factors in a South

European Population Semin Arthritis Rheum 37:388-397 2008)

DESORDENES MIELOPROLIFERATIVOS Y ARTRITIS REUMATOIDEA :

Incluyen Leucemia mieloide crónica, Leucemia granulocítica crónica, Leucemia eosinofílica

crónica, Leucemia neutrofílica crónica, policitemia vera, trombocitemia esencial, y
mielofibrosis primaria: derivados de la proliferación de clones de células madres y que
comparten diferentes características fenotípicas que pueden ser atribuibles a alteración de
la regulación de señales a causa de mutaciones somáticas. Son poco comunes y sus causas
subyacentes son desconocidas. De manera interesante ha surgido la teoría que desórdenes
autoinmunes puedan jugar un papel en el desarrollo de malignidades mieloides tales como
leucemias mieloides agudas y crónicas. En vista de ello en suecia se condujo un estudio
poblacional basado en 11000 pacientes con DMP con 43000 controles (pacientes sanos,
similares al paciente caso) , buscando la asociación entre antecedente de enfermedades
autoinmunes y el riesgo de desarrollar cáncer. Un total de 288 pacientes con DMP tuvieron
historia previa seria autoinmunidad. El antecedente de cualquier enfermedad autoinmune
se asocio con un incremento del riesgo con OR de 1,2 IC 1- 1,3 p 0,021. Adicionalmente
hubo un incremento del riesgo asociado con enfermedades autoinmunes sin anticuerpos
detectables (OR 1,6 IC 1,3 – 3). Las principalmente relacionadas con DMP fueron púrpura
trombocitopénica autoinmune, enfermedad de Chron, polimialgia reumática, arteritis de
células gigantes, síndrome de Reiter y anemia aplásica. Ver tabla. El estudio tiene el sesgo
de falta de información sobre variables de confusión que puedan sesgar la correlación sin
embargo se considera que por el amplio número de pacientes puede haber asociación
estdística con los datos obtenidos. El estudio no demuestra asociaciones reales entre DMP y
AR. Autoimmunity and the risk of myeloproliferative neoplasms, Haematologica 2010;
95:1216-1220

En otro estudio sobre malignidades mieloides en pacientes con condiciones autoinmunes

(Risk of myeloid malignancies in patients with autoinmune conditions, British Journal of
Cancer (2009) 100, 822 – 828) en el cual se incluyeron 13486 pacientes de los cuales 7824
tenian LMA, 2174 LMC, 2471 DMD y 1017 DMP, con sus respectivos controles. :

 Se encontró un aumento del riesgo de LMA (OR 1,29) de manera global y en varias
enfermedades autoinmunes incluyendo AR (OR 1,28), LES (OR 1,92), polimialgia
reumática (OR1,73)anemia hemolítica (OR 3,74) vasculitis sistémica (OR: 2,3).
 LMC incremento en polimialgia reumática (OR1,79), dermatomiositis/polimiositis
(OR3,97) anemia hemolítica autoinmune (OR 5,23) y enfermedad celiaca (OR 4,19)
 SMD se asoció con presencia de AR (OR 1,5) SSJ (OR 1,78), LES (1,147), poliarteritis
nodosa (OR: 4,31).
 SMP sol se asocio con anemia hemolítica autoinmune (OR 11,9), escleroderma
localizada (OR 2,34) y enfermedad de Chron (OR 2,18).

DESORDENES LINFOPROLIFERATIVOS

(Benign, atypical and malignant lymphoproliferative disorders in rheumatoid arthritis

patients, Biomedicine & Pharmacotherapy 60 (2006) 663–672)

Un incremento en el riesgo de malignidades hematológicas ha sido sugerido desde 1970. Hay

una fuerte evidencia de estudios de morbilidad en casos y controles que sugieren que
pacientes con AR tienen un incremento en el riesgo de LNH y desórdenes linfoproliferativos
malignos o atípicos ( enfermedad de Castleman, hiperplasia paracortical atípica con folículos
linfoides y la proliferación inmunoblastica linfoplasmocitica). Aunque la razón para esta
asociación es controversial la terapia inmunosupresora particularmente bajas dosis de
MTX, infecciones por VEB puede contribuir con el desarrollo de estos SLP.

Hiperplasia folicular reactiva con plasmocitosis interfolicular: Se caracteriza por el

desarrollo de linfadenopatías y la mayoría terminarán sometidos a biopsia. la mayoría de los
pacientes con este hallazgo cursan con indicios de actividad de la enfermedad. el período
entre el inicio de la enfermedad y la aparición de la adenopatía varía de 3 meses hasta 41
años. Los métodos terapéuticos no parecen estar relacionados con su aparición.
Generalmente no desarrollan malignidad asociada. A los hallazgos histológicos se identifica
complejos de células foliculares dendríticas que parecen constituir uno de los factores que
controla el establecimiento y prolongación de la AR y en pacientes con enfermedad activa las
células foliculares dendríticas pueden estar en estado hiperfuncionante. En el estudio el 19%
de las células foliculares fueron positivas para la infección por VEB pero se consideró poco
probable que tuviera relación con el desarrollo de la hiperplasia.

Enfermedad de Castleman y AR: poco frecuente, caracterizado por folículos linfoides

vasculares con plasmocitosis y proliferación vascular en áreas interfoliculares.
Generalmente aunque presentan algunos estigmas de autoinmunidad no manifiestan la
mayoría de criterios para AR.

Proliferación inmunoblástica linfoplasmocítica atípica: corresponde a una lesión linfática

inusual caracterizada por expansión del área paracortical correspondiente a una
proliferación linfoide atípica. El área paracortical consiste en una población de células
mixtas con linfocitos de pequeño y mediano tamaño, linfocitos plasmocitoides e
inmunoblastos. Se asocia con varias enfermedades autoinmunes incluyendo AR y puede
estar relacionada con la deficiencia inmune de larga duración causada por AR. En algunos
pacientes se ha correlacionado con el uso de MTX.

Leucemia linfocítica granular de células T grandes: corresponde a un síndrome

linfoproliferativo marcado por una expansión clonal de linfocitos granulares grandes LGL
usualmente de origen en células T. sin embargo el clon anormal de LGL raramente proviene
de una línea de cel natural killer (NK). Muchos de los pacientes con T-LGL tienen un desórden
autoinmune coexistente. En un estudio 1/3 de los pacientes con T-LGL han sido
diagnosticados con AR mientras que en otro estudio, 13 de 48 pacientes con T- LGL tenian
Dx de SSJ.

En el T-LGL, el clon expandido anormalmente usualmente lleva el fenotipo de celula T (CTC)

citotóxica CD8+, clásicamente luego de la exposición al antígeno la CTC primaria se
transforma en una célula cebada y se somete a proliferación clonal. Después de depurar el
antígeno las células se someten a apoptosis. Transitoriamente la expansión policlonal del
LGL puede resultar de infecciones virales persistentes u otro estímulo antigénico crónico .
Ocasionalmente CTC puede expandirse a un estado de T-LGL el cual usualmente es
indolente en su comportamiento clínico y biológico, pero raramente actua como una
malignidad agresiva. T-LGL representa 2 a 5% de todas las células T malignas. Menos
frecuentemente, LGL puede desarrollarse a partir de la expansión clonal de las células NK,
resultando tanto en una linfocitosis de células NK crónica con un curso relativamente
benigno

Las células LGL son morfológicamente distintas de otras células linfoides y normalmente
comprenden 10 a 15 % de células mononucleares sanguíneas periféricas. En individuos
saludables son en su mayoría CD3- consistente con el fenotipo NK. Originalmente el
diagnóstico de T-LGL se le da a un conteo de LGL circulantes mayor de 2000/mcl pero en
estudios se ha visto que pueden tener conteos menores a este.
Aproximadamente el 85% de pacientes se presentan con neutropenia o infecciones serias
asociadas a esta. Sin embargo muchos de ellos pueden permanecer asintomáticos y exhibir
una tasa relativamente baja de infecciones, fiebre, sudoración nocturna y perdida de peso
se observa hasta en 20 a 40% de paientes, anemia en 50%, siendo T-LGL la causa más común
de aplasia pura de células rojas. Esplenomegalia y hepatomegalia se encuentran en 20 a 50%
de casos .

La AR puede desarrollarse previo o concomitante con T-LGL. No es sorprendente que factor

reumatoideo y anti CCP se encuentran típicamente en pacientes con T-LGL y AR, pero
también pueden aparecer en pacientes con T-LGL sin AR. Cuando es síntomática, la T-LGL
puede manifestarse con síntomas y signos de inflamación crónica , niveles elevados de
reactantes de fase aguda e incremento en niveles séricos de citoquinas y quimioquinas (IL-5,
IL-1IL-8, RANTES (regulated upon activation, normal cell expressed and secreted) proteína
inflamatoria del macrófago 1 B (MIP 1B) y proteína quimiotáctica del macrófago (MCP1)) las
cuales se han visto en otros desórdenes inflamatorios tales como AR.

La expansión policlonal de LGL puede ocurrir en pacientes con AR, más frecuentemente en
el síndrome de Felty (FS).

Clonalidad de la celula T: teóricamente la expansión clonal del T-LGL puede provenir de

estimulación antigénica crónica, con disrupción de los mecanismos homeostáticos,
regulando la persistencia de CTC cebadas por Ag. . Varios mecanismos pueden favorecer la
persistencia de clones de CTC. Pacientes con T-LGL tiene altos niveles de Fas circulante
(CD95) y Fas ligando, consistente con un estado de activación celular T. Fas, un miembro de
la familia del TNF de las proteínas de superficie celular, normalmente inicia la aopotosis al
unirse al Fas ligando. Los T-LGL son resistentes a la apoptosis mediada por Fas, lo cual
implica una disregulación de ésta vía, con un mecanismo que aún no se conoce.

T- LGL ha demostrado que activa STAT 3, conduciendo a la regulación hacia arriba de la

proteína antiapoptótica Mcl-1, la cual puede ser un factor importante en mantener la
proliferación no controlada del T-LGL. Fosfatidilinositol -3- fosfato quinasa PI3PK, un
miembro de la familia de src quinasas tiene actividad incrementada en células T-LGL
comparado con células T de donantes sanos y constituye un mecanismo para la interferencia
entre la via PI3K y la activación JAK/STAT vía MAP kinasa, lo cual finalmente conduce al
mantenimiento de a sobrevida del T-LGL.

Neutropenia asociada a T-LGL:

La neutropenia en T-LGL y FS es probable sea multifactorial y depende de mecanismos
humorales y celulares. Los mecanismos celulares probablemente predominan en la
supresión de la proliferación de neutrófilos a través de la interacción célula- célula y
secreción de citoquinas y quimioquinas. Los mecanismos humorales se creen son
responsables en los defectos de la sobrevida. En T-LGL y FS estos mecanismos incluyen
destrucción directa de precursores mieloides por infiltración de células leucémicas ,
inhibición de la maduración mieloide, inducción de apoptosis del neutrófilo y destrucción de
neutrófilos mediada por anticuerpos. Estudios de médula ósea de pacientes con T-LGL y FS
revela evidencia de defectos en la proliferación y sobrevida de granulocitos. La neutropenia
observada en muchos casos será resultado de la activación de la vía Fas estimuladas a su vez
por vía TNF e INF γ Dado que LGL-T tienen un incremento marcado en la expresión de INFγ y
TNF, las células reguladas por Fas podrán inducir apoptosis mediada por Fas de elementos
mieloides inmaduros conduciendo a disminución de la proliferación y diferenciación.

La neutropenia en el SF también deriva de la combinación de defectos en la médula ósea en

la proliferación de neutrófilos también como en secuestro periférico y destrucción de los
neutrófilos circulantes. Numerosas anormalidades humorales ocurren en pacientes con FS e
incluyen niveles séricos elevados de factor reumatoideo , ANAS, inmunoglobulinas,
complejos inmunes, B2 microglobulinas. Anticuerpos séricos dirigidos contra los neutrófilos
maduros aunque no se ha visto una correlación directa entre estos anticuerpos y el grado de
neutropenia. Anticuerpos séricos contra el factor de elongación 1A1 (una molécula
involucrada en la formación de péptidos) ha sido encontrada en 66% de pacientes con FS y se
ha propuesto como el blanco específico de los granulocitos donde se une el anticuerpo de
pacientes con FS. Los complejos inmunes pueden activar los neutrófilos a través de uniones a
receptores Fc gamma y acortar la sobrevida de estas células. ANCAS también han sido
identificados en una gran proporción de pacientes con FS, sugiriendo un proceso por el cual
los neutrófilos se activan por estos anticuerpos con el subsecuente incremento en la
adherencia endotelial y marginación .

Tratamiento de LGL: va encaminado principalmente a reducir los síntomas del estado

proinflamatorio y prevenir las infecciones recurrentes asociadas a la neutropenia. El
tratamiento con bajas dosis semanales de MTX ha sido asociado con remisión del 50% de
casos con recaidas frecuentemente vistas luego de la suspensión. . aplasia de células rojas
pura ha sido tratada con ciclofosfamida con o sin prednisona, riendiendo una tasa de
remisión del 66%. Las formas de leucemia LGL severas han sido tratadas con terapia CHOP
(ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona). Adicionalmente se ha demostrado
que los niveles de Fas- ligando caen con el tratamiento con metotrexate. Los beneficios de
ciclosporina sobre el conteo de neutrófilos ha sido observado en algunas series de casos a
pesar d ela reducción de la población clonal de T-LGL. El tratamiento del FS será similiar , con
bajas dosis de metotrexate mas leflunomide como tto para la neutropenia del FS.
Se encuentran en estudio terapias basadas tipifarnib que en un inhibidor de la
farsenyltransferasa que actua sobre la via MAP/ERK/ras, y con el anticuerpo monoclonal
MIK-BETA -1 dirigido contre IL-2R/IL-15 y con alemtuzumab (dirigido contra CD52) pero aun
faltan estudios para confirmar su utilidad.

LINFOMA

AR está asociado con un aumento en el desarrollo de linfomas, encontrándose inclusive un

aumento en el doble del riesgo de desarrollar linfomas . sin embargo se ha identificado
marcadas variaciones en el riesgo entre pacientes. En un estudio en Suecia de pacientes con
linfoma asociado a AR se observo una asociación entre alta actividad de la enfermedad y
riesgo de linfoma , lo cual también fue observado en un estudio de cohorte que incluyó 29
pacientes con linfoma asociado a AR. Mientras estos hallazgos sugieren que la actividad
inflamatoria puede ser una fuerza conductora en el desarrollo de linfoma , en el presente no
se ha podido determinar que cantidad de actividad inflamatoria puede incrementar el
riesgo de linfoma en AR.

En varias series de caso también como en estudios de cohorte sobre pacientes tratados con
DMARD incluyendo metotrexate, la información sobre desarrollo de linfoma en conjunto con
AR ha sido recolectada pero los posibles efectos sobre el tratamiento no pueden ser
separados de los posibles efectos de la enfermedad en si misma. Lo mismo sucede en
estudios de casos y controles sobre en pacientes tratados con AINES, aspirina y corticoides.
Reportes basados sobre series de caso y comparaciones con población saludable han ligado
el tratamiento de bloqueadores del TNF al incremento del riesgo de linfoma.

Incidence of Lymphoma in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review of the

Literature: Clinical Lymphoma & Myeloma, Vol. 8, No. 2, 87-93, 2008: linfoma tiene la más
fuerte asociación con AR con respecto a la población general, especialmente una de las
formas de linfoma no Hodking, linfoma de célula B grande difusa. La incidencia de LNH en la
población general es aproximadamente 9,4/100000 pacientes en edades de 20-54 años, ,
alcanzando la incidencia más alta en poblaciones de edad 60 -64 de 44,2/100000. En
pacientes con AR está incidencia se duplica. En algunos estudios se ha indicado que puede
aparecer hasta 20 años después del inicio de AR.

El mecanismo de incremento en la incidencia no se ha identificado, el mecanismo principal

que se ha propuesto es la existencia de unas condiciones que permiten el sobrecrecimiento
de clones de células B malignas. La más ampliamente aceptada es que la estimulación
crónica de células B por Ag o virus, combinado con inflamación local e inmunosupresión
inducida disminuye la vigilancia sobre células infiltrativas tumorales conduciendo a un
aumento del riesgo de linfomas de célula B. Pacientes inmunosuprimidos en general tienen
mayor riesgo de Ca lo cual sustenta este argumento. Otro de los posibles factores etiológicos
implicados es el papel de la reactivación de infecciones por VEB.
La revisión sistemática publicada en clinical leukemia and limphoma incluyó 26 estudios: 14
estudios de cohorte, 10 estudios de casos y controles y 2 metaanálisis. Medidas reportadas
de efectos fueron diversos y se incluye OR, proporción de mortalidad estandarizada (SMR)
riesgo relativo (RR) proporción de frecuencia de incidencia (IRR) y riesgo atribuible (AR).
Todos los 26 estudios encontraron un incremento del riesgo de linfoma en pacientes con RA.
20 de los estudios se consideraron estadísticamente significativos y sugirieron valores de
entre 2 a 3 veces aumento de riesgo de linfoma en pacientes con AR.

De igual manera los estudios fueron heterogéneos en término de cuales medicamentos

fueron incluidos: anti TNF, metotrexate y azatioprina fueron medicamentos más
frecuentemente considerados en los diseños de estudios originales . 12 estudios tv¡uvieron
en cuenta MTX, 9 estudios AZT y antiTNF en 6 estudios. Algunos estudios muestran
resultados conflictivos con respecto al incremento del riesgo de linfoma atribuible a el uso
de medicamentos.

 De los 12 estudios que evaluaron MTX solo dos mostraron asociación de MTX con
linfoma.
 De los 9 estudios que buscaron asociación entre azatioprina y riesgo de linfoma solo
3 documentaron asociación.
 De los estudios con anti TNF 3 mostraron asociación estadísticamente
significativamente.

 Ninguno de los estudios determino si la historia familiar de AR o LNH fueron
predictores en el desarrollo de LNH en AR.
 En cuanto a subtipos de linfoma, el subtipo más común identificado fue el DLBCL
(53% de los LNH en la serie de Baeckblund, 60% en la serie de Franklin, 75% en la
serie Mariette).
 Debido a que linfoma Hodking y LNH de celula T son extremadamente raros solo
pocos estudios evaluaron tal asociación.
 Solo en un estudio se encontró que el tiempo entre el inicio de la RA y el desarrollo
de LNH fue de 28 años. De los pacientes tratados con AZT la mas fuerte asociación
se encontró al año de inicio del tratamiento.
 3 estudios evaluaron si la remisión o sobrevida del linfoma asociado a AR vario con
respecto a los no relacionados con linfoma. La serie de Franklin demostró que en
pacientes con poliartralgias inflamatorias y cancer hubo una reducción sustancial de
la sobrevida a 5 años pero no hubo poder estadístico. La serie de Bologna encontró
una peor sobrevida en el grupo control de AR que en el grupo AR tratado aunque la
diferencia fue dada por la dstribución de edades entre los dos grupos.
 En el estudio de BAeklund se evaluó el factor confusor de si el tratamiento vs
enfermedad crónica fueron los causantes del riesgo de linfoma, encontrando que los
pacientes con más alta tasas de enfermedad inflamatoria fueron los que mayor
riesgo tuvieron de desarrollar linfoma y no documentaron un aumento del riesgo en
pacientes con DMARD
 La falta de poder estadístico en los estudios dada por el numero de pacientes
estudiados es la que impide arrojar conclusiones con respecto a su incidencia

En el estudio “Association of Chronic Inflammation, Not Its Treatment, With Increased

Lymphoma Risk in Rheumatoid Arthritis”,

Tiempo promedio para el desarrollo de linfoma desde el inicio de la AR: 20 años en el grupo
de casos,
Subtipo más frecuentee linfoma de célula B grande difusa (165/343) y linfoma no Hodking
(165/343).

Riesgo de linfoma con respecto a lla actividad de la enfermedad: comparado con una baja
actividad de la enfermedad , un mediano grado de actividad se asoció con incremento de 8
veces y un alto grado de actividad de enfermedad con un incremento de 70 veces el riesgo
de linfoma. Cuando se evaluó la actividad acumulada se observó solo un modesto
incremento en el OR para linfoma . (sveridad de enfermedad se baso en numero de
articulaciones dolorosas e inflamadas VSG, valoración global del paciente y del médico)

Riesgo de linfoma en relación con otros aspectos fenotípicos de AR: VSG promedio de los
pacientes fue de 23 , al agrupar los resultados de VSG en cuartiles, el cuartil más alto se
asoció con un incremento de 3 veces el riesgo de linfoma (OR 2.8 [95% CI 1.8–4.4]. También
se observó un aumento del riesgo de linfoma asociado a formas severas de daño articular en
manos y pies ( OR 10,5 (IC 6,1- 18,2) y en articulaciones grandes (OR 28,3 IC 9-89 en daño
severo de rodilla) evaluado en el ultimo año antes del diagnóstico de linfoma.

Riesgo de linfoma con respecto a tratamiento de AR: 70% de casos y controles recibieron
manejo con DMARD, en el grupo no hubo diferencias significativas en el tiempo de uso del
DMARD, ningún paciente había recibido tratamiento con bloqueador de TNF . haber sido
tratado siempre con DMARD no se asoció con incremento del riesgo de linfoma (OR 0,9 IC
0,6-1,2) con y sin ajuste para actividad de la enfermedad y el numero de DMARD tomados no
mostraron ninguna asociación con riesgo de linfoma. El único medicamento que se asoció
con desarrollo de linfoma fue azatioprina, tampoco se encontró correlación con el tiempo de
duración del tratamiento.

Env ista que los DMARD actúan disminuyendo la actividad inflamatoria de la enfermedad y
dado su bajo RR en cuanto al desarrollo de linfoma se sugiere que pueden tener un efecto
protector sobre la enfermedad. De igual manera fueron los hallazgos con respecto a uso de
corticoides y se plantea teroricamente el efecto protector de estos medicamentos sobre
dicha asociación. Tanto por su efecto antiinflamatorio como por su uso en el manejo de
linfomas por sus mecanismos de inducción apoptótica sobre las células hematológicas.

Relación con VEB: no se encontró asociación estadística y permite contcluir que es la

inmunoestimulación más que la inmunosupresión la directamente relacionada con el
desarrollo de la enfermedad.

Naturaleza de la asociación entre AR y linfoma (Rheumatoid arthritis and malignant

lymphomas Curr Opin Rheumatol 16:254–261 2004)

se habla principalmente de 4 mecanismos de asociación

1- factores genéticos comunes.
2- Factores del medio ambiente comunes a ambas enfermedades.
3- Factores relacionados con la enfermedad, tales como una alta tasa de producción de
anticuerpos y alta actividad inflamatoria.
4- Factores iatrogénicos u otros tratamientos y comportamientos adoptados por
pacientes con AR.

1- Comparten factores de riesgo? Con respecto a compartir factores de riesgo

genéticos es probable que existan pero aún no se han identificado. En cuanto a
factores del medio ambiente el tabaquismo es el único factor de impacto en el
desarrollo de ambas enfermedades. Sin embargo el impacto del tabaquismo sobre el
desarrollo de linfoma aún es controversial. En esta revisión se evaluaron 70000
familiares en primer grado de pacientes con AR sin observarse aumento del riesgo de
linfoma con respecto a individuos saludables lo cual disminuye la probabilidad de
que se compartan factores genéticos asociados.
2- Papel del curso natural de la enfermedad: en un estudio de casos y controles con 42
casos de linfoma se demostró que en pacientes con baja frecuencia y duración del
tratamiento con DMARD hubo una fuerte asociación entre la actividad de la
enfermedad y el desarrollo de linfoma maligno (actividad de enfermedad valorada
por VSG DGA y PGA) documentando un aumento de 10 veces el riesgo entre
pacientes con minima actividad frente a alta actividad. Otro dato que soporta la
noción de que la actividad inflamatoria por si misma es un factor de riesgo para
linfoma es el estudio de wolf en el que se encontró que VSG > 40 se correlacionaron
con mayor riesgo de LNH.
 Adicionalmente pacientes con Sd Felty tienen 13 veces mayor riesgo de
linfoma comparado con la población normal. Sin encontrarse correlación
con una terapia específica
3- Papel de los antígenos en el desarrollo del linfoma en pacientes con AR: parece
existir una respuesta anormal de las células B en el paciente con AR inclusive antes
del inicio de los síntomas, lo cual puede contribuir a una proliferación inadecuada de
ciertos clones de células B.
 Células B maduras expresan cadenas pesadas y ligeras de Igs como un
receptor de la célula B sobre su superficie para reaccionar a antígenos
extraños. La diversidad de moléculas de Ig para diferentes antígenos es
generada a través de la combinación de cadenas pesadas con cadenas
ligeras. Diversidad adicional es brindada por hipermutación somática (p.ej
substitución de pares de bases ) dentro de los genes de Ig rearreglados, los
cuales toman lugar en los centros germinales del tejido linfático. Usando
análisis de genes de Ig, varios reportes han mostrado que pacientes con AR
muestran expansión de células B oligoclonales dentro de la sinovia con
indicaciones de selección dirigidas por antígeno tales como el uso no
aleatorizado de ciertos subgrupos genes de cadena pesada e
hipermutaciones somaticas mediadas por antígeno, implicando que los
antígenos juegan un papel en el desarrollo de linfoma. Rearreglos en los
 segmentos de genes Vh1-69 y Vh 3-21 son usados frecuentemente para
producir factor reumatoideo en AR y SSJ y pareamiento del gen Vh 1-69 con
cierto rearreglo de genes de cadenas ligeras han sido mostradas en el factor
reumatoideo. La hipótesis en el linfoma es que el uso preferencial de
segmentos Vh generara receptores de células B con una alta afinidad por
ciertos antígenos propios u no propios, en los cuales un estimulo antigénico
crónico puede conducir a un incremento de la capacidad proliferativa y un
incrmento de la probabilidad de eventos oncogénicos. Así, varias líneas de
evidencia de selección conducida por antígeno en ambos AR y linfoma, sin
embargo no se cuenta con suficiente evidencia de si antñigenos propios o no
propios pueden conducir a AR seguido de linfoma. Se requieren estudios
adicionales de genes de Ig en linfomas para identificar la asociación.

4- Correlación con respecto a medicamentos:
En un estudio realizado en Quebec que evaluó 23733 pacientes con AR con
exposición a DMARDs y sin historia previa de cáncer en el que se realizó
seguimiento por un promedio de 6,7 años se identificó el desarrollo de 619
neoplasias hematológicas para una incidencia de 391 casos por 100000 personas
año. A cada caso de neoplasia se asigna un grupo control de 10 personas con AR sin
Ca, de características epidemiológicas similares. La prevalencia de manifestaciones
extrarticulares fue similar entre ambos grupos pero la prevalencia de Felty fue más
común entre casos comparado con controles (diferencia de 8,9% con IC 6,7- 11,5).
5- En el análisis multivariado hubo una asociación estadísticamente significativa con
azatioprina RR 1,44 (IC 1,01- 2,03) y ciclofosfamida (RR 2,21, IC 1,52- 3,20). Liego de
realizar el ajuste para edad se observa un mayor riesgo para pacientes tratados con
ciclofosfamida con RR 1,84 (IC: 1,24- 2,73). Para los anti TNF los intervalos de
confianza fueron relativamente amplia, aunque el RR estimado fue elevado tanto en
el estimado multivariado como en el ajustado. Los tipos más frecuentes de
neoplasias hematológicas fueron: linfoma (n= 346), leucemia (n= 178 casos) y
mieloma multiple (n=95). Solo para linfoma, el RR ajustado después de Exposición a
MTX fue de 1,23 (IC 0,97-1,57), después de azatioprina 1,09 (IC 0,67- 1,77),
ciclofosfamida 2,12 (1,33-3,54) y después de exposicónm a anti TF 3,14 (0,58-17,1).

En el estudio de Wolf y Michaud, que estudio 18527 pacientes con AR estimo un

incremento aproximado de 3 veces en el rieso de linfoma en pacientes despuñes del
tratamiento con anti TNF y no se encontró efecto definidos para emtotrexate
comparados con aquellos que no lo recibían.

En otro estudio de cohortes suizo, realizado en el 2005 y que evaluó pacientes con AR,
una cohorte prevalente n = 53067, una cohorte incidente de 3703 pacientes y una
cohorte tratada con anti TNF concluyen qie pacientes con AR tienen un riesgo
equivalente de desarrollar leucemia y linfomas y llamativamente que los pacientes con
anti TNF no tuvieron mayor riesgo de linfoma aunque el tiempo evaluado fue muy corto
para saber si existe o no asociación a largo plazo.
 Los resultados del estudio fueron los siguientes:

 Cohorte prevalente 1990-2003: pacientes mayores de 16 años con AR. 481

neopliasis RR global de 1,7 (IC 1,5- 1,8), de las cuales 319 fueron linfomas
malignos, 107 leucemias, 45 linfomas. El riesgo relativo de linfoma maligno o
leucemia no mostró variaciones con el seguimiento aunque hubo un
incremento en el riesgo relativo para leucemia mieloide crónica.

 Cohorte incidente: pacientes con Dx de AR de menos de 1 año de evolución. RR

global para neoplasia hematológica: 1,3 (IC 0,9- 2,6) , de linfoma maligno 2 (IC 1-
3,5) y de leucemia 2,2 IC(0,6-5,7), no hubo cambios con respecto a la duración de
AR.
 Cohorte con anti TNF 1999- 2004: pacintes tratados con Anti TNFse identificaron
11 neoplasias (RR 1,6 IC: 0,9- 2,6), 9 linfomas, 2 leucemias.cuando se comparó
con el riesgo de linfoma en el grupo prevaente e incidente , el riesgo relativo
ajustado de linfoma en la cohorte anti TNF fue de 1,1 (IC 0,6-2,1).

Correlación entre LGLT y sd Felty:

- edades de inicio similares (60 años). Típicamente 1 a 2 décadas despuñes de la media ed

inicio de la AR.

 No existe diferencias de genero entre LLGT. FS es mayor en mujeres.

 LLGT puede o no cursar con esplenomegalia.
 LLGT puede o no asociarse a RA test positivo. SF siempre se asocia a RA test positivo
y las manifestaciones extrariculares conmñas frecuentes en Felty quer el LLGT,
 El defecto de base en el síndrome de fetly para el desarrollo de la neutropenia es un
defecto en la sobrevida que aumenta laq destrucción periférica de las células. En la
LLLGT se observa como mecanismo etiológico dado por defectos en la proliferación
en las formas no asociadas a AR, con inhibición de la proliferación de grnaulocitos y
diferenciación.

Factores inmunogenñeticos que contribuyen a la enfermedad :

Se ha visto correlación con algunos alelos de HLA, especialmente HLDA DRB1 0404 y
DRB10101.

El 75% de pacientes no tienen AR

LLGT y netropenia: favorece el desarrollo de enfemermedades infecciosas oportunistas (1)