SÍNTESIS Y

CATABOLISMO DEL
GRUPO HEM
BIOQUÍMICA 2. Pilar Negreros
Síntesis del grupo Hem
• El grupo Hem (Hemo), se sintetiza a partir de Glicina
(el aminoácido más pequeño) y Succinil-CoA (un
intermediario del ciclo de Krebs).
• La síntesis del Hem se lleva a cabo en muchas células
pero principalmente en el hígado, los reticulocitos y las
células de la médula ósea.
• Todas las células que tienen mitocondrias necesitan
Hem para formar los citocromos de la cadena
respiratoria, el Hem también es parte de la enzima
catalasa que rompe el peróxido de hidrógeno.

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• En el músculo esquelético y en el músculo cardíaco se sintetiza
mioglobina que almacena oxígeno, la mioglobina también necesita
Hem
• En el hígado se necesita sintetizar más, porque el Hem es
necesario para formar el citocromo p-450 que es parte de varias
enzimas oxidasas que participan en el metabolismo de muchos
fármacos.
• La médula ósea tiene que sintetizar cada día de 6 a 8 gramos de
Hemoglobina que corresponde a la misma cantidad que se
destruye cada día (en el organismo de una persona adulta se
destruye en promedio alrededor de 200 mil
millones de glóbulo rojos cada día).
Síntesis del Hem
El Hem es un tetrapirrol que se encuentra en la
Hemoglobina, la Mioglobina, los Citocromos
mitocondriales, en el Citocromo P-450, la Catalasa, las
Peroxidasas, la Pirrolasa de triptófano, la
Endoperóxido sintasa de prostaglandina y en la forma
soluble de la Guanilato ciclasa.

La Hemoglobina es cuantitativamente la proteína Hem

más abundante en el cuerpo. El Hem consiste en un
átomo de hierro enlazado a la Protoporfirina IX.

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La protoporfirina IX es derivada de ocho moléculas de
Succinil-CoA y Glicina.

La síntesis del Hem inicia en la mitocondria (dos pasos),

continúa en el citoplasma (tres pasos) y finaliza en la
mitocondria (tres pasos).

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Síntesis del
Hem

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 8 succinil CoA + 8 Glicina
CO2 + CoASH PPL Aminolevulinato (ALA) sintasa
Mitocondria
(8) Ácido 5 Aminolevulínico
H+ + H2O Porfobilinógeno sintasa

(4) Porfobilinógeno
4 NH2 Porfobilinógeno desaminasa

Síntesis del H2O

Hidroximetilbilano
Uroporfirinógeno III sintasa
Citoplasma

Hem 4 CO2
Uroporfirinógeno III
Uroporfirinógeno III descarboxilasa

Coproporfirinógeno III
2 CO2 + H2O Coproporfirinógeno oxidasa + O2

Protoporfirinógeno IX
H2O Protopofirinógeno oxidasa + O2

Mitocondria
Protoporfirina IX
2H+ Ferroquelatasa + Fe2+
HEMO 7
• El primero paso y el limitante de la velocidad de la síntesis del Hem es
catalizado por la aminolevulinato sintetasa (ALA sintetasa) y además es
necesario el fosfato de piridoxal (PPL) .

• La enzima “ALA sintetasa” es la enzima que regula la síntesis del Hem

ya que es inhibida por la Hemina (la Hemina es el Hem libre con el hierro
en forma férrica en vez de forma ferrosa), la Hemina se forma cuando
mucho Hem se ha sintetizado, este sufre una oxidación en el hierro y se
convierte en Hemina, la presencia de Hemina por retroalimentación
inhibe a la enzima ALA sintetasa.

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• Esta enzima es activada por diversos fármacos que
requieren de Hem para su metabolismo y por el
alcohol que también requiere de citocromo P-450
para su degradación. Como estos fármacos
requieren de Cit-P-450, el Hem producido se
consume y esto evita la represión que da la Hemina,
activando la ruta porque es necesario que la célula
sintetice más Hem.

• El carbono alfa de la glicina reacciona con el

tioéster rico en energía de la succinil-CoA. El
intermediario sufre descarboxilación y produce el
Ácido alfa aminolevulinico (ALA) o alfa
Aminolevulinato

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• El ALA, sale de la mitocondria y se combina con otra molécula similar
en una reacción catalizada por la porfobilinógeno sintasa para producir
Porfobilinógeno, un pirrol sustituido y dos moléculas de agua.

• Se condensan cuatro moléculas de porfobilinógeno para producir un

tetrapirrol cíclico, el Uroporfirinógeno III, y cuatro moléculas de
amoníaco. Esta reacción necesita la uroporfirinógeno sintasa y
uroporfirinógeno III cosintasa.
• La uroporfirinógeno descarboxilasa cataliza la conversión del sustrato
para formar coproporfirinógeno III. Durante este proceso, cuatro
grupos acetilo son convertidos a cuatro grupos metilo y dióxido de
carbono durante las reacciones de descarboxilación energónicas
sucesivas.
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• El coproporfirinógeno III entra en la mitocondria. La
coproporfirinógeno oxidasa cataliza la descarboxilación oxidativa de
cada una de dos cadenas laterales de propionato a dióxido de carbono
y cadenas laterales de vinilo. El oxígeno molecular sirve como
oxidante.

• La protoporfirinógeno oxidasa cataliza la conversión de puentes de

metileno uniendo cuatro tetrapirroles a puentes de metenilo.

• También el oxigeno molecular es el oxidante para estas conversiones.

• Por último, la ferroquelatasa cataliza una reacción entre protoporfirina
IX y el hierro ferroso para producir el Hem, el cual se combina con
sus apoproteínas para producir el producto final.

• La vía completa es exergónica debido a la pérdida de enlaces de alta

energía, descarboxilaciones y reacciones de compuestos orgánicos
con oxígeno molecular.

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 Glóbulos rojos (120 días) (bazo, médula ósea, hígado)

Catabolismo Hemoglobina

del Hem HEMO

H2O + NADP+ Fe2+
Globina
Hemo Oxidasa + 2O2 + NADP + 3H+
AA Proteínas

(metabolismo Biliverdina + CO
NADPH Biliverdina reductasa + NADPH + H+

de la Bilirrubina (indirecta)
2 UDP Glucoronato
(transportada por la Albumina)
UDP Glucoronil transferasa

Bilirrubina) Diglucorónido de Bilirrubina

(sale por la bilis al intestino)
(en hígado)
Bacterias del intestino
Bilirrubina directa (18% regresa al
Enzimas microbianas
Hígado)
Urobilinógeno
2 H+
Enzimas microbianas (Se absorbe a la sangre
y va al riñón)
(80%) Estercobilina (en heces) (2%) Urobilina (en orina)
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Catabolismo del Hem
• Las proteínas sufren recambios, y el Hem es liberado
durante el catabolismo proteínico. El Hem es convertido
a varios pigmentos biliares (no debe confundirse con las
sales biliares, que son derivados del colesterol).

• Entre los intermediarios están la biliverdina (verde) y la

bilirrubina (roja).

• La bilirrubina sufre una reacción de conjugación para

formar el diglucurónido bilirrubina. También es
convertida a urobilina (aislada de la orina) y a
estercobilina (aislada en las heces).
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• El primer paso en la degradación del Hem es catalizado
por la oxigenasa del Hem, una enzima del retículo
endoplasmático. Los reactantes incluyen a dos moles de
oxígeno, un mol de NADPH, tres moles de H+ y al Hem
férrico.

• El Hem es desdoblado entre los anillos A y B para

producir biliverdina, hierro férrico, monóxido de carbono
y agua. La oxidación de compuestos orgánicos por el
oxígeno molecular es exergónica e irreversible.

• La biliverdina reacciona con el NADPH en una reacción

catalizada por la reductasa de biliverdina para formar la
bilirrubina.
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• La bilirrubina es transportada al hígado como un complejo con
Albúmina. La bilirrubina reacciona con dos moléculas de UDP-
glucoronato y por acción de la enzima glucoronil transferasa de
bilirrubina forma diglucurónido de bilirrubina, una sustancia
hidrofílica que se excreta en la bilis.

• El diglucurónido de bilirrubina puede ser hidrolizado por enzimas

bacterianas en el intestino grueso para formar bilirrubina libre. La
bilirrubina es reducida por enzimas microbianas a urobilinógeno
incoloro por la flora bacteriana.
• La mayor parte del urobilinógeno fecal en el intestino grueso es
convertido a estercobilina, un pigmento que le da a las heces su color
café.

• Una pequeña porción del urobilinógeno es absorbida del intestino,

transportada en la circulación y excretada en la orina como urobilina,
que le da el color ámbar a la orina.

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Enfermedades relacionadas
con el metabolismo del Hem
ICTERICIA
• El valor normal de las bilirrubinas totales en la sangre no
pasa de 1.2 mg/dl.
• La bilirrubina indirecta (no conjugada) es de 0.4 a 0.8
mg/dl y la bilirrubina directa (conjugada) es de 0.2 a 0.4
mg/dl.
• El urobilinógeno en la orina es de 0.5 a 3.5 mg/día.
• Si el valor de la bilirrubina llega a 3 mg/dl (su valor total se
triplica), aparece ictericia (tinte amarillo), en las
escleróticas y en la piel.
• Para que exista ictericia tiene que haber algún trastorno
en la producción, en la conjugación o en la excreción de
la bilirrubina. 19
20
HIPERPRODUCCIÓN DE BILIRRUBINA
• Existirá exceso en la producción de bilirrubina cuando la destrucción
de glóbulos rojos supere los valores normales, este proceso ocurre
en las enfermedades llamadas “anemias Hemolíticas”.
• Por ejemplo en los niños recién nacidos puede ocurrir
incompatibilidad de RH o incompatibilidad de los grupos sanguíneos
ABO, también puede ocurrir defectos en la membrana de los glóbulos
rojos como en la enfermedad llamada Esferocitocis o deficiencia de
alguna enzima como la deficiencia de glucosa 6 fosfatasa o
deficiencia de piruvatocinasa que son causa de anemia Hemolítica.
La bilirrubina que más se eleva es la indirecta.
• Puede existir también hiperproducción de bilirrubina en cualquier otra
patología que destruya al glóbulo rojo, como la que sucede en las
Talasemias, en la Drepanoticis o en el Paludismo.
• En el recién nacido la elevación de la BILIRRUBINA NO
CONJUGADA, es peligrosa.
• Debido a que esta bilirrubina no es soluble en el plasma debe unirse
a la albúmina para ser transportada al hígado.
• El exceso de bilirrubina no conjugada y no unida a la albúmina
ingresa a las células, por lo tanto ingresa también al sistema nervioso
central y causa en el recién nacido la enfermedad conocida como
Kernicterus, esta enfermedad ocurre porque la bilirrubina indirecta
daña los ganglios basales, los síntomas que presenta el niño son:
letargo, rechazo del alimento, llanto agudo, hipertonicidad,
convulsiones y apnea. Si no se trata correctamente el niño puede
fallecer o quedar con secuelas como parálisis ocular y sordera.
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DISMINUCIÓN EN LA CONJUGACIÓN DE LA BILIRRUBINA.
• Para conjugar la bilirrubina con el Glucoronato es imprescindible la
presencia de la enzima “glucoroniltransferasa”.
• Muchos recién nacidos tienen deficiencia en la producción transitoria
de la enzima glucuroniltransferasa y sufren de ictericia fisiológica.
• Esta ictericia se llama así porque es benigna, la bilirrubina que más se
eleva es la indirecta, sus valores totales de bilirrubina total oscilan entre
5 y 10 mg/dl, aparece generalmente a partir del segundo día de vida,
en el niño a término no dura más de una semana y en los prematuros
no dura más de dos semanas.

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• En la enfermedad de Crigler Najar los recién nacidos no
sintetizan la enzima glucuroniltransferasa y sufren de
hiperbilirrubinemia no conjugada grave.
• Algunos recién nacidos nacen con un defecto parcial en
la síntesis de la enzima glucuroniltransferasa, padecen
de la enfermedad de Gilbert, su hiperbilirrubinemia no es
severa y responden al tratamiento con fenobarbital (un
inductor de la síntesis de la enzima
glucuroniltransferasa).
• También sufren de falta de la conjugación o falta de la
excreción por destrucción de hepatocitos las personas
que sufren de Hepatitis y de Cirrosis.
• Tienen elevadas la bilirrubina directa e indirecta, además
tienen en la orina bilirrubina directa y urobilinógeno. Sus
transaminasas están elevadas por destrucción celular
hepática.
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DISMINUCIÓN EN LA EXCRESIÓN DE LA BILIRRUBINA
• Se observa en recién nacidos con atresia biliar. También se
observa cuando existen cálculos biliares o tumores que
obstruyen al conducto colédoco.
• Los recién nacidos o personas de cualquier otra edad con esta
patología tienen elevada la bilirrubina directa, sus heces son
acólicas (por falta de estercobilina), en su orina su urobilinógeno
está ausente.
PORFIRIAS
• Se le llama Porfirias a un grupo de enfermedades metabólicas
hereditarias producidas por deficiencia en la síntesis de algunas de las
enzimas que intervienen en la biosíntesis del Hem.
• Las porfirias se caracterizan bioquímicamente por la acumulación de
compuestos químicos llamados “porfirinas” (molécula formada por la
unión de 4 anillos pirrólicos unidos por puentes metenilo =CH-).
• Las porfirinas presentes en la orina dan un color “rojo púrpura” a la
orina, además las personas pueden presentar lesiones dérmicas por
fotosensibilidad, dolores abdominales difusos, piel pálida, confusión
mental, ansiedad, alucinaciones y dientes de color marrón oscuro por
acúmulo de porfirinas

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• Hay 7 tipos de porfirias bien caracterizados. Cada una de
ellas se debe a la deficiencia genética de alguna enzima
que participa en la síntesis del Hem, por lo tanto en cada
una de estas enfermedades se van a acumular diversos
metabolitos intermedios que se encuentran antes de la
reacción de la enzima deficiente.
• Así también diversos fármacos que son metabolizados
por las enzimas del citocromo p-450 y que utilizan Hem,
cuando estos fármacos se indican a personas que
padecen de algún tipo de porfiria producen un aumento
del consumo del Hem, lo cual hace que aumente la
síntesis de las porfirinas que quedan antes del bloqueo
enzimático, entre estos fármacos que inducen la síntesis
de porfirinas están: barbitúricos como el fenobarbital,
carbamacepinas, pirazolonas, griseofulvina, hidantoinas,
valproato, alcohol, cloranfenicol, eritromicina y hormonas
esteroideas.

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• Los principales órganos que sintetizan Hem son el hígado y la
médula ósea, por eso es que las 7 principales tipos de porfirias
se dividen en “hepáticas” y “eritropoyéticas”.

• Las 7 porfirias son autosómicas dominantes con excepción de

Porfiria eritropoyética congénita y Porfiria Doss o plumboporfiria
(llamada así porque la intoxicación por plomo desarrolla
síntomas similares), que son autosómicas recesivas.
• Porfiria Doss o plumboporfiria
(enzima deficiente es la “ALA deshidratasa”) (rxn 2)
• PIA= porfiria intermitente aguda (hepática)
(enzima deficiente “sintetasa de hidroximetilbilano” )(rxn 4)
• PEC= porfiria eritropoyética congénita (médula ósea)
(enzima deficiente “uroporfirinógeno III sintetasa” ) (rxn 4)
• PCT= porfiria cutánea tardía (hepática)
(enzima deficiente, “uroporfirinógeno descarboxilasa” ) (rnx 5)
• CPH= coproporfiria hereditaria (hepática)
(enzima deficiente, “coproporfirinógeno oxidasa” ) (rxn 6)
• PV= porfiria variegata (hepática)
(enzima deficiente, “protoporfirinógeno oxidasa” ) (rxn 7)
• PPE = protoporfiria eritropoyética (médula ósea)
(enzima deficiente, “ferroquelatasa” )(rxn 8)
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• De las 7 diferentes porfirias, 5 de ellas producen “fotosensibilidad”,
esto significa que las personas con poca exposición a la luz del sol
sufren daño en su piel, el daño depende del tiempo que se exponga
puede ser solo prurito o enrojecimiento, o sufrir de inflamación,
ampollas, erupciones cutáneas, costras, úlceras de la piel.
• Este daño a la piel se debe a que las porfirinas son fotosensibilizantes
y en la piel generan la formación de radicales libres, los cuales dañan
las membranas celulares de las células epiteliales. Son muy comunes
lesiones de la piel.
• Solo la porfiria intermitente aguda (PIA) y la porfiria Doss NO son
fotosensibilizantes.

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• La exposición constante al sol produce cicatrizaciones en
la piel, por eso las personas con estás enfermedades
tienen un aspecto envejecido.

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La porfiria intermitente aguda –PIA-, es una de las porfirias que
generalmente produce dolores abdominales tan fuertes que puede ser
confundido con un abdomen agudo, las personas están taquicárdicas
con ligera hipertensión arterial sin fiebre y con síntomas psiquiátricos
(ansiedad, confusión, alucinaciones) e insomnio.
Pueden presentar hiponatremia por secreción inapropiada de hormona
antidiurética. Los pacientes no tienen fotosensibilidad y durante el
ataque agudo la orina se torna roja y se oscurece más al exponerse a
la luz solar, la enzima deficiente es la “hidroximetilbilano sintetasa”
(llamada también porfobilinógeno desaminasa).

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La porfiria intermitente aguda se presenta en las mujeres en la
menstruación o en mujeres durante el embarazo. También puede
desencadenarse en personas que ingieren alcohol o que ingieren
fármacos como barbitúricos (fenobarbital), carbamazepina,
benzodiacepinas y otros fármacos que son metabolizados por el
citocromo P-450. Otras porfirias que también dan síntomas agudos son
la porfiria variegata y la coproporfiria hereditaria.

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La porfiria cutánea tardía –PCT- no da síntomas agudos, es la
porfiria más frecuente, se presenta principalmente en personas
mayores de 40 años de edad y sus síntomas son principalmente
cutáneos, estas personas tienen mucha sensibilidad al sol y al
exponerse a la luz solar desarrollan pronto enrojecimiento,
vesículas, ampollas, costras e infecciones secundarias, además
su orina se torna roja y se enrojece mucho más al exponerla a la
luz solar.
Los síntomas agudos de porfirias se aumentan si la persona
con porfiria ha ingerido alcohol o a tomado algún barbitúrico
(fenobarbital), también se exacerba si se trata de una mujer
en menstruación o está embarazada (los estrógenos y
progestágenos incrementan los síntomas de porfiria).
A las personas con porfirias se les debe retirar el fármaco
causante (si algún fármaco desencadenó el cuadro de
porfiria). Se les debe aplicar “glucosa” y “Hemina”.

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Porfiria eritropoyética congénita –PEC-, llamada también
síndrome de Gunther, sus síntomas se manifiestan en los
primeros meses de la vida, su herencia es autosómica
recesiva, es la menos frecuente de todas las porfirias.
Un niño para tener síntomas debe heredar la enfermedad de
sus dos padres, como se dijo anteriormente el niño presenta
síntomas poco tiempo después de nacer, presenta orina roja
y su piel se vuelve fotosensibilizada.
Un lactante con esta patología con poca exposición al sol,
presenta enrojecimiento y ampollas, sobretodo en los
brazos y la cara, estos niños son poco activos ya que
sufren de anemia

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