Seminario Hipoglucemiantes

UNIVERSIDAD NACIONAL “SAN LUIS GONZAGA” DE ICA
Facultad de Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión
“AÑO DE LA UNIVERSALIZACIÓN DE LA
SALUD”
“UNIVERSIDAD NACIONAL SAN LUIS
GONZAGA DE ICA”
CURSO: CLÍNICA B
Agentes hipoglucemiantes Orales. Modo de acción

SEMINARIO: efectos colaterales. Antagonismos. Indicaciones. Dosis
terapéutica
DOCENTE:
Dra. Chacaltana Carlos, Felicita
ALUMNOS:
Javier Huamán, Dania
Junes Gerónimo, Jhonella
Laos Cárdenas, Jesús
Limaylla Quispe, Karen
CICLO:
IX CICLO
ICA-PERÚ
2020
SEMINARIO DE ANATOMIA PATOLOGICA

FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA EN LA
DIABETES MELLITUS DE TIPO 2
En la actualidad se dispone de un amplio arsenal de fármacos para el
control de la glucemia en la diabetes de tipo 2, lo que implica una gran
complejidad, e incluso controversia, en el manejo de esta enfermedad.
En muchos casos no existen estudios de eficacia comparativa, por lo que
la decisión clínica del fármaco o la combinación de fármacos que se
utilizará depende sobre codo de las características del propio paciente
en cuanto a evolución de la enfermedad, edad y comorbilidades. A
continuación se exponen los fármacos aprobados para el tratamiento de
la hiperglucemia en la diabetes de tipo 2, clasificados según su
mecanismo de acción.
FÁRMACOS QUE INCREMENTAN LA SENSIBILIDAD A LA

INSULINA
1. METFORMINA
 Mecanismo de acción
La metformina, una biguanida, es el fármaco de primera elección en el
tratamiento de la diabetes de tipo 2. Actúa
reduciendo la producción hepática de
glucosa (gluconeogénesis) y aumentando
la sensibilidad de los tejidos periféricos a la
insulina. No llega a producir hipoglucemia,
sino que reduce la hiperglucemia basal y
posprandial. Aunque la metformina se
introdujo en clínica en la década de 1950,
su mecanismo de acción no se conoce
exactamente. Parece ser que produce una

inhibición transitoria del complejo I de la cadena respiratoria
mitocondrial, reduciendo así la síntesis de ATP. El incremento de la
relación AMP/ATP se ha asociado a una inhibición de la actividad de
ciertas enzimas implicadas en la gluconeogénesis, como la frucrosa-1,6 -
bifosfatasa, y a una activación indirecta de la proteincinasa activada por
AMP (AMPK), un sensor metabólico que inhibe la expresión de genes
gluconeogénicos y lipogénicos y estimula la oxidación de ácidos grasos.
Todo ello conlleva una reducción de la gluconeogénesis hepática y una
reducción del contenido de triglicéridos en hígado y músculo, que dan
lugar a una mejora de la sensibilidad a la insulina. En el músculo también
favorece la captación y la utilización de glucosa. Otros efectos
beneficiosos a largo plazo son la mejora del perfil lipídico y la corrección
de alteraciones hemostáticas. Estos efectos son importantes porque los
pacientes con diabetes de tipo 2 frecuentemente son dislipémicos
(dislipemia aterogénica del diabético) y presentan anomalías en los
factores de coagulación, en la función plaquetaria y en el proceso de
fibrinólisis, lo que aumenta su riesgo cardiovascular. Así, el tratamiento
con metformina reduce la concentración plasmática del colesterol unido
a las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumenta la del colesterol de
las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuye la de triglicéridos un
10-20 % (probablemente como consecuencia de la mejora en el perfil
glucídico). Por otra parte, la metforrnina reduce la agregación
plaquetaria, el fibrinógeno y los factores de coagulación VII y XIII.
 Farmacocinética
Tras su administración por vía oral se absorbe principalmente en el
intestino delgado por un mecanismo de transporte activo. No se une a
proteínas plasmáticas y no sufre metabolización, eliminándose casi por
completo en forma activa por la orina. Presenta una semivida de
eliminación plasmática de 5-6 horas. En la actualidad existen formas de
liberación prolongada que se administran en dosis única diaria, pero aún
no se han comercializado en España.
 Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes (20 % de los pacientes tratados con
metformina) son las molestias gastrointestinales, que incluyen dolor
abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y pérdida de apetito. Estas
molestias aparecen sobre todo al inicio del tratamiento y suelen
desaparecer espontáneamente. Para prevenirlas se recomienda tomar
la metformina durante o después de las comidas y comenzar con dosis
pequeñas, que se incrementarán de forma gradual.

La reacción más grave, aunque muy poco frecuente, es la acidosis
láctica. Altas concentraciones de metformina en el hígado aumentan el
metabolismo anaerobio de la glucosa, incrementando los niveles de
lactato a la vez que se reduce su utilización. Por lo tanto, debe usarse con
precaución en pacientes con riesgo de hipoxia (insuficiencia cardíaca,
sepsis, insuficiencia hepática, consumo de alcohol, etc.), así como en la
insuficiencia renal moderada. Su uso está totalmente contraindicado en
caso de insuficiencia renal grave (filtración glomerular inferior a 30
ml/min).
 Indicaciones terapéuticas
Excepto que esté contraindicada o no se tolere, la metformina es el
fármaco recomendado por la ADA y la European Association for the
Study of Diabetes (EASD) para el tratamiento inicial de la diabetes de tipo
2, junto con modiflcaciones en el estilo de vida (dieta, control del peso y
ejercicio físico). Esta recomendación deriva de los resultados del estudio
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), que reveló que el control de la
glucemia con metformina reduce el riesgo de complicaciones y muerte
asociadas a diabetes de tipo 2, a la vez que se asocia con una menor
incidencia de hipoglucemia y aumento de peso en comparación con
otros fármacos como la insulina y las sulfonilureas.
2. TIAZOLIDINDIONAS
Son fármacos antihiperglicemiantes que se caracterizan por sensibilizar o

incrementar la acción de la insulina sin que aumente su secreción, por lo
que son útiles en situaciones en las que se desarrolla la resistencia a la
insulina. El único representante de este grupo cuyo uso no está restringido
en Europa y EE.UU es la pioglitazona.
Las glitazonas son fármacos que actúan como agonistas selectivos de un
subtipo de receptor nuclear. Tras la unión del agonista, el receptor PPAR-
y forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR), que se une a
secuencias específicas (elemento de respuesta a proliferadores de los
peroxisonas [PPRE]) situadas en la zona promotora de sus genes diana.
De este modo, estimula la expresión de genes que regulan el
metabolismo glucídico y lipídico. Además de este mecanismo de
transactivación, los agonistas PPAR-y también pueden modificar de
forma indirecta la expresión de diversos genes implicados en la aparición
de resistencia a la insulina y en el desarrollo de aterosclerosis, al interferir
en las vías de otros factores de transcripción involucrados en estos

procesos (mecanismo de transrepresión). El resultado final es un
incremento de la sensibilidad a la insulina en diversos tejidos, como
músculo e hígado; se favorece la captación de glucosa y se reduce la
gluconeogénesis hepática, lo que determina una reducción de la
glucemia. En el tejido adiposo dan lugar a su redistribución,
incrementándose la grasa subcutánea y reduciéndose la adiposidad
visceral, la cual está implicada en la resistencia a la insulina. También
tienen efectos beneficiosos sobre los lípidos plasmáticos; en concreto, la
pioglitazona reduce la concentración de triglicéridos plasmáticos y
aumenta la de colesterol-HD L.
La pioglicazona se absorbe bien por vía oral, se une en un alto porcentaje
a las proteínas plasmáticas y se metaboliza por distintas isoformas del
citocromo P-450, originándose algunos metabolitos activos. La sen1ivida
de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada es de 5-6 horas,
pero al presentar metabolitos activos se incren1enta a 16-24 horas.
Los principales efectos adversos son:
 Retención de líquido: puede producir edema incluso insuficiencia
cardíaca congestiva en personas predispuestas.
 Aumento de peso: por la retención de líquido y el incremento de
masa de tejido adiposo
 Mayor riesgo de fracturas sobre todo en mujeres
 Riesgo de cáncer de vejiga
Está contraindicado en pacientes con antecedentes de insuficiencia
cardíaca congestiva, hepatopatía, riesgo de fractura o cáncer de vejiga.
 Indicaciones terapeúticas
Pioglitazona se utiliza en el tratamiento de la diabetes de tipo 2,
generalmente en terapia combinada con insulina y/o con otros fármacos
para el control de la glucemia.

ESTIMULANTES DE LA SECRECIÓN DE INSULINA
1- SULFONILUREAS
Existen numerosas sulfonilureas disponibles en el mercado. Las denominadas de

primera generación, como la Tolbutamina o la Clorpropamida, se introdujeron
en la década de 1950, pero hoy en día raramente se usan. Las más utilizadas
son las seundas(glibenclamida, glipizida, gliclazida) y de tercera
generación(glimepirida), por su mayor potencia y mejor perfil de efectos
adversos.
El principal mecanismo de acción de las sulfonilureas es el incremento de las

secreción de insulina. Se unen a unos receptores específicos (SUR-1) asociados
a los canales de K+ sensibles a ATP de las células B del páncreas, lo que provoca
el cierre de dichos canales. Como consecuencia se produce una
despolarización, que facilita la entrada de Ca y de este mdo se estimula la
secreción de insulina. Todo ello requiere que estás células b sean funcionales. El
efecto se produce tanto en ausencia como en presencia de glucosa y como
consecuencia, se produce una rápida reducción de la glucemia.
Las sulfonilureas se absorben bien por vía oral y, una vez absorbidas, se unen
fuertemente a las proteínas plasmáticas. El metabolismo es hepático y la
excreción es renal y biliar en proporción variable, excepto en el caso de la
gliquidona, que se elimina casi exclusivamente por la bilis. La gliburida presenta
un metabolito activo que se elimina por vía renal y puede acumularse en
pacientes con insuficiencia renal. La semivida de las sulfonilureas de primera
generación, así como la de la glibenclamida, es larga. En cambio, la mayoría
de las sulfonilureas de segunda y las de tercera generación presentan una
semivida relativamente corta , aunque los efectos hipoglucemiantes son de
larga duración y permiten la administración única diaria. Atraviesan la barrera
placentaria y pueden producir hipoglucemia en el recién nacido, por lo que no
deben tomarse en el embarazo. También pasan a la leche materna.
 Principal efecto adverso es la hipoglucemia, que puede ser intensa y
prolongada. Aunque el riesgo existe para todas las sulfonilureas, es mayor
en el caso de la glibenclamida, por semivida más larga. La posibilidad de
que se produzca una hipoglucemia es mayor si se retrasa una comida,
después de ejercicio extenuante o si se consume alcohol, por lo que es
necesario advertir al paciente de este riesgo.
 Deben utilizarse con precaución en ancianos, enfermos renales y
hepáticos, así como cuando sea utiliza otros fármacos que hacen
interacción con las proteínas plasmáticas o alteran el metabolismo.

 Aumento de peso, aunque el efecto es menor en gliclazida y la
glimepirida.
 Molestias gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad.
 Interacciones
Las interacciones más peligrosas son aquellas que, combinando el

desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas y la inhibición de la
eliminación, dan lugar a un aumento sostenido de las concentraciones
plasmáticas de la sulfonilurea y un efecto hipoglucemiante más acusado
(anticoagulantes cumínicos, salicilatos).
 Indicaciones terapéuticas
Las sulfonilureas están indicadas como tratamiento de inicio de la diabetes de

tipo 2 en monoterapia cuando la metformina no se tolera o está
contraindicada. Por otra parre, en pacientes en los que la glucemia no se
controla bien con metformina sola, se recomienda añadir una sulfonilurea , ya
que se trata de la combinación con mayor experiencia de uso.
2- GLINIDAS
Repaglinida
La repaglinida es un secretagogo de insulina oral de la clase. Igual que
las sulfonilureas, estimula la liberación de insulina al cerrar los canales KATP
en las células β pancreáticas. El medicamento se absorbe rápidamente
en el tracto GI, y los niveles máximos en sangre se alcanzan en 1 h. La t1/2
es de alrededor de 1 h. Estas características permiten usos múltiples
preprandiales. La repaglinida es metabolizada principalmente por el
hígado (CYP3A4) para convertirse en derivados inactivos. Una pequeña
proporción (∼10%) se metaboliza en los riñones, la dosificación del
fármaco en pacientes con insuficiencia renal también debe hacerse con
precaución. La hipoglucemia es el principal efecto secundario de la
repaglinida. La repaglinida también está asociada a la disminución de la
eficacia (falla secundaria) que se produce después de haber mejorado
inicialmente el control glucémico. Algunos medicamentos pueden
potenciar la acción de la repaglinida al desplazarla de los sitios de unión
de las proteínas plasmáticas (β-bloqueadores, cloranfenicol, coumarina,
MAOI, NSAID, probenecid, salicilatos, y sulfonamida) o al alterar su
metabolismo (gemfibrozil, itraconazol, trimetoprim, ciclosporina,
simvastatina, claritromicina).

Nateglinida.
La nateglinida es un secretagogo oral de insulina efectivo. Estimula la
secreción de insulina al bloquear los canales KATP en las células β
pancreáticas. Fomenta una secreción de insulina más rápida pero menos
sostenida que otros agentes antidiabéticos disponibles. Su principal
efecto terapéutico consiste en reducir los aumentos glucémicos
posprandiales en los pacientes con diabetes tipo 2. La nateglinida tiene
mayor efectividad cuando se administra en dosis de 120 mg, tres veces
al día, 1-10 min antes de una comida. Es metabolizada principalmente
por las CYP (2C9, 70%; 3A4, 30%) hepáticas y debe ser utilizada con
precaución en los pacientes con insuficiencia hepática.
Alrededor de 16% de una dosis administrada se excreta por los riñones
como medicamento intacto. Algunos fármacos reducen su efecto
reductor de la glucosa (corticosteroides, rifamicinas, simpatomiméticos,
diuréticos de tiazida, productos de tiroides); otros (alcohol, NSAID,
salicilatos, MAOI, y β-bloqueadores no selectivos) pueden incrementar el
riesgo de hipoglucemia con el uso de la nateglinida. La terapia con
nateglinida puede originar menos episodios de hipoglucemia que otros
secretagogos orales de insulina disponibles actualmente, incluyendo la
repaglinida. Igual que con las sulfonilureas y la repaglinida, pueden
producir fallas secundarias.
INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOSIDASAS

Los inhibidores de α-glucosidasa reducen la absorción intestinal del
almidón, la dextrina, y los disacáridos al inhibir la acción de la α-
glucosidasa en el borde del cepillo intestinal. Estos fármacos También
aumentan la liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 en la
circulación, lo cual puede contribuir a sus efectos reductores de la
glucosa. Los fármacos incluidos en esta clase son acarbosa, miglitol y
voglibose.
ADME. Las dosificaciones de acarbosa y miglitol son similares. Ambos son
suministrados en tabletas de 25, 50, o 100 mg que se toman antes de las
comidas. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas, aumentándolas
según lo vayan indicando el equilibrio de glucosa, A1c, y los síntomas GI.
La absorción del acarbosa es mínima, y la pequeña cantidad de
medicamento que llega a la circulación sistémica es eliminada por los
riñones. La absorción de miglitol es saturable, con 50-100% de cualquiera
de las dosis que entran en la circulación. El miglitol se elimina casi en su
totalidad a través de los riñones, y se recomienda reducir la dosis en

aquellos pacientes con eliminación de creatinina por debajo de 30
mL/min.
Reacciones adversas; interacción medicamentosa. Las reacciones
adversas más sobresalientes son malabsorción, flatulencia, diarrea e
hinchazón abdominal. Con el uso de la acarbosa se han reportado
aumentos ligeros a moderados de las transaminasas hepáticas, pero la
enfermedad hepática sintomática es muy rara. Se ha descrito
hipersensibilidad cutánea, pero también es rara. En los casos en que se
adicionan inhibidores de α-glucosidasa a la insulina o a un secretagogo
de insulina se ha descrito la presencia de hipoglucemia. La acarbosa
puede disminuir la absorción de digoxina, y el miglitol reduce la absorción
de propranolol y ranitidina. Los inhibidores de α-glucosidasa están
contraindicados en pacientes con falla renal en fase 4.
Usos terapéuticos. Los inhibidores de α-glucosidasa están indicados como
suplementos dietéticos y del ejercicio en pacientes diabéticos tipo 2 que
no alcanzan metas glucémicas. También pueden usarse en combinación
con otros agentes orales antidiabéticos o con insulina. Los estudios
clínicos han demostrado que los inhibidores de α-glucosidasa reducen la
A1c 0.5-0.8%, la glucosa del ayuno en casi 1 mM, y la glucosa posprandial
en 2.0-2.5 mM. Estos agentes no provocan aumento de peso ni tienen
efectos significativos en los lípidos del plasma.
AGENTES BASADOS EN GLP-1

Las incretinas son
hormonas GI que se
liberan después de las
comidas y estimulan la
secreción de insulina. GLP-
1 y GIP son las incretinas
más conocidas. GIP
reduce la eficacia para
estimular la liberación de
insulina y disminuye la
glucosa en sangre en
personas con diabetes
tipo 2, mientras que GLP-1 es efectiva, y el sistema de señalización GLP-1
ha demostrado ser un blanco exitoso del blanco farmacológico.
Tanto GLP-1 como el glucagón se obtienen del preproglucagón, un
precursor de 180 aminoácidos con cinco dominios procesados por
separado. Un péptido señalizador de aminoterminal va seguido de un

péptido pancreático relacionado con la glicentina, glucagón, GLP- 1 y
GLP-2. El procesamiento de la proteína es secuencial y ocurre de forma
específico-tisular. Las células α pancreáticas dividen el proglucagón en
glucagón y un péptido grande de C-terminal que incluye a ambas GLP.
Las células L intestinales y las neuronas específicas del cerebelo procesan
el proglucagón y lo convierten en un péptido grande de N-terminal que
incluye glucagón o GLP-1 y GLP-2. GLP-2 afecta la proliferación de las
células epiteliales que recubren el tracto GI. La teduglutida, un análogo
de GLP-2, está aprobada para el tratamiento del síndrome de intestino
corto.
Cuando se administra a sujetos diabéticos por vía intravenosa en
cantidades suprafisiológicas, GLP-1 estimula la secreción de insulina,
inhibe la liberación de glucagón, retarda el vaciado gástrico, reduce la
ingestión de alimentos, y normaliza la secreción de insulina del ayuno y
posprandial.
El efecto insulinotrópico de GLP-1 es dependiente de la glucosa en el
sentido de que la secreción de insulina bajo las concentraciones de
glucosa de ayuno, aun con niveles altos de GLP-1 circulante, es mínima.
GLP-1 es inactivado rápidamente por la enzima DPP-4, resultando su T 1/2
en plasma de 1-2 min; así, el péptido natural, por sí mismo no constituye
un agente terapéutico útil. Se han adoptado dos estrategias amplias
para aplicar GLP-1 en la terapéutica: el desarrollo de agonistas
peptídicos inyectables del receptor GLP-1 resistente a DPP-4, y la
creación de inhibidores moleculares pequeños de DPP-4.
AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1
En Estados Unidos se han aprobado cinco GLP-1RA para el tratamiento
de pacientes diabéticos; un sexto producto, lixisenatida, está disponible
en Europa.
Exenatida. El exendin-4 es un péptido de reptil natural de 39 aminoácidos,
con 53% de homología secuencial con GLP-1. Este péptido es un potente
GLP-1RA que comparte muchos de los efectos fisiológicos y
farmacológicos de GLP-1. No es metabolizado por DPP-4 y, por tanto,
tiene una actividad prolongada después de la inyección. El exendin-4
sintético, exenatida, está aprobado para ser utilizado como monoterapia
y como terapia adicional en pacientes con diabetes tipo 2 que no
alcanzan las metas glucémicas con otros fármacos. En los ensayos
clínicos, exenatida, sola o combinada con metformina, sulfonilurea o
tiazolidinediona, fue asociada con mejoras en el control glucémico, tal
como se reflejó en la disminución de casi 1% en A1c y la pérdida de peso

promedio de 2.5-4 kg. Las evidencias obtenidas en los ensayos clínicos
indican que la exenatida puede usarse también en conjunto con insulina
basal. La administración, una vez a la semana, por inyección subcutánea
de una formulación de exenatida de acción prolongada es más eficaz
que el tratamiento aplicado dos veces al día.
Liraglutida. El péptido liraglutida es una forma de GLP-1 de acción
prolongada resistente a DPP-4, con una sustitución de Lys34Arg y adición
de un espaciador de ácido glutámico α unido a un grupo de acilo graso
C16 en Lys26. La cadena de ácido graso permite la unión con la albúmina
y otras proteínas plasmáticas y es la responsable de la t1/2 prolongada
que permite su administración una vez al día; también parece que el
ácido graso brinda alguna protección contra la escisión del N-terminal
por DPP-4. El perfil farmacodinámico de la liraglutida imita a GLP-1 y a la
exenatida. En ensayos clínicos, la liraglutida ha mostrado mejorías en el
control glucémico y en la pérdida de peso corporal. En un ensayo simple
comparativo, la liraglutida redujo el A1c casi 30% más que la exenatida.
La liraglutida esta indicada para terapia suplementaria en pacientes que
no logran el control glucémico con agentes orales, y puede adicionarse
a los agentes orales y la insulina basal. Según un reporte reciente, la
liraglutida redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto no fatal de
miocardio, o derrame cerebral no fatal en pacientes con diabetes tipo 2
o con enfermedad cardiovascular establecida. En un ensayo con
semaglutida, un compuesto en desarrollo con propiedades similares a la
liraglutida, se han demostrado efectos positivos similares sobre el riesgo
cardiovascular. Según los ensayos realizados hasta la fecha, otros
agonistas (exenatida y lixisenatida) del receptor GLP-1 son neutros en
relación con el riesgo cardiovascular.
Albiglutida. La albiglutida es una proteína de fusión que incluye dos
motivos secuenciales de GLP-1 unidos a la albúmina humana; las
secuencias de GLP-1 están modificadas para evitar la división de DPP-4.
La albiglutida también se indica para pacientes con diabetes tipo 2 con
control subóptimo de glucosa, y puede usarse en conjunto con agentes
orales e insulina basal.
Dulaglutida. La dulaglutida es una proteína de fusión compuesta por dos
moléculas unidas que poseen una versión modificada de GLP-1 unida a
una porción Fc de inmunoglobulina humana; las secuencias de GLP-1
están modificadas para dar protección contra la acción de DPP-4. Su
farmacodinámica es comparable con la de otras GLP-1RA, y el fármaco
puede usarse con otros agentes antidiabéticos.

Lixisenatida. La lixisenatida es una forma ligeramente más larga que la
exendina-4, con una farmacodinámica comparable. Los datos de
ensayos clínicos recientes en sujetos diabéticos con antecedentes de
enfermedad cardiovascular indican que la lixisenatida no tiene impacto
en los eventos recurrentes.
Todos los GLP-1RA han demostrado ser eficaces como monoterapia, pero
ninguno es considerado como agente de primera línea. Existen varios
ensayos clínicos que comparan directamente GLP-1RA, en términos
generales las diferencias en eficacia son relativamente pequeñas en
relación con el efecto global de estos medicamentos, se requieren
estudios integrales para establecer diferencias definitivas.
Mecanismo de acción. Todos los GLP-1RA comparten un mecanismo
común, activación del receptor GLP-1, un miembro de la familia GPCR
(GPCR clase B) del receptor de glucagón. Los receptores GLP-1 son
expresados por las células β, células de los sistemas nerviosos central y
periférico, corazón y vasculatura, riñones, pulmones y mucosa GI. La
unión de los agonistas al receptor GLP-1 activa la vía de AMP-PKA y varios
GEF. La activación del receptor GLP-1 también da inicio a la señalización
vía PKC y PI3K, y altera la actividad de varios canales iónicos. En las
células β, el resultado final de estas acciones es un aumento de la
biosíntesis y exocitosis de la insulina, de manera dependiente de la
glucosa. La activación de los receptores GLP-1 en el CNS es la
responsable de los efectos agonistas de los receptores sobre la ingesta
de alimentos, vaciado gástrico y efectos secundarios tales como náusea.
ADME. La exenatida se administra como inyección subcutánea dos
veces al día, generalmente antes de las comidas. Se absorbe
rápidamente, alcanza las concentraciones pico en 2 h
aproximadamente, y tiene una t1/2 en plasma de 2-3 h. La eliminación
del medicamento se realiza principalmente por filtración glomerular, con
proteólisis tubular y reabsorción mínima. La exenatida se comercializa en
forma de bolígrafo para suministrar 5 o 10 μg; la dosificación se inicia
típicamente con la cantidad más baja y se aumenta según sea
necesario. Se dispone de un preparado semanal basado en la inserción
de la exenatida en una microesfera polimérica que libera el
medicamento lentamente después de la inyección. La exenatida
semanal se administra en suspensión de 2 mg preparada con material
liofilizado y diluente inmediatamente antes de la inyección. Una vez que
entra en la circulación, el fármaco es metabolizado de forma similar a la
exenatida de acción corta; no obstante, con base en el índice de
liberación prolongada, se necesitan entre 5-6 dosis semanales para
alcanzar un estado terapéutico estable.

La liraglutida se administra como inyección subcutánea una vez al día.
Los niveles pico se producen en 8-12 h; la t1/2 de eliminación es 12-14 h.
La excreción renal o intestinal de la liraglutida es poca; la eliminación
ocurre básicamente mediante las vías metabólicas de las proteínas
plasmáticas grandes. Se suministra en un inyector tipo bolígrafo que libera
0.6, 1.2, o 1.8 mg del fármaco; la dosis más baja es para iniciar el
tratamiento, y el aumento a dosis más altas se basa en la respuesta
clínica.
La albiglutida tiene una t1/2 de 5-7 días y puede dosificarse
semanalmente. Se administra mediante un dispositivo tipo bolígrafo en
dosis de 30 o 50 mg después de la reconstitución.
El aclaramiento del medicamento se produce fundamentalmente por
degradación enzimática, aunque la eliminación renal se puede inferir
debido a su aumento en los niveles plasmáticos en algunos pacientes con
daño renal.
La dulaglutida tiene propiedades farmacocinéticas similares a la
albiglutida; no se ha demostrado que cause efectos de daño renal o
hepático.
La lixisenatida tiene una t1/2 de eliminación de 3-4 h que implica un grado
significativo de eliminación renal. Reacciones adversas; interacción
medicamentosa. La administración intravenosa o subcutánea de GLP-1
causa náusea y vómitos, que se cree son mediados a través de la
activación neuronal de neuronas específicas del CNS después de la
dosificación periférica de los péptidos. Las dosis de GLP-1 que provocan
efectos GI secundarios son mayores que las que se necesitan para regular
la glucosa en sangre. A pesar de eso, hasta 30- 50% de los sujetos reporta
náusea al inicio de la terapia con cualquiera de las GLP-1RA, aunque los
efectos GI secundarios de estos fármacos disminuyen con el paso del
tiempo. La activación de los receptores de GLP-1 en el CNS media el
retraso típico del vaciado gástrico, y los agonistas de GLP-1 pueden
alterar la farmacocinética de los fármacos que requieren absorción GI
rápida, tales como contraceptivos y antibióticos. En ausencia de otros
fármacos antidiabetes que reducen la glucosa en sangre, la
hipoglucemia asociada al tratamiento con agonistas de GLP-1 es rara,
pero la combinación de agonistas de GLP-1 con una sulfonilurea
aumenta el índice de hipoglucemia en comparación con el tratamiento
a base de sulfonilurea sola. Debido a su dependencia de la eliminación
renal, la exenatida, y probablemente la lixisenatida, no deben
administrarse a personas con falla renal (eliminación de creatinina <30
mL/min) moderada a intensa. Según los datos de vigilancia, es posible

que exista una asociación entre el tratamiento con exenatida y la
pancreatitis; y, por tanto, estos fármacos no deben administrarse a
personas con antecedentes de, o con predisposición a, pancreatitis. El
receptor de GLP-1 es expresado por las células C tiroideas. Aunque no
existe una asociación clínica establecida con el carcinoma medular de
la tiroides, los agonistas de GLP-1 no deben administrarse a estos
pacientes.
INHIBIDORES DE LA DIPEGTIDILPEPTIDASA
MECANISMO DE ACCIÓN
SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA Y LINAGLIPTINA
Son fármacos que inhiben la DPP-4 de forma que incrementan la

semivida y la duración de acción de las incretinas endógenas,
potenciando así su efecto.
Son ligeramente menos efectivos que los análogos del GLP-I y no reducen
el peso corporal debido a que la concentración fisiológica de incretinas
que se consiguen son inferiores a los niveles supra fisiológicos de los
análogos de GLP-I. Además, la inhibición de la DPP-4 altera los niveles de
otros péptidos que pueden modular el perfil beneficio riesgo de estos
fármacos

FARMACOCINETICA
Presentan una absorción oral variable y, con excepción de la sitagliptina,
metabolismo hepático. Todos se administran una vez al día, excepto la
vildagliptina (cada 12 horas), ajustándose la dosificación en pacientes
con insuficiencia renal.
EFECTOS ADVERSOS
En general son bien tolerados, aunque existen ciertas reservas sobre el
potencial de estos fármacos de interferir en el sistema inmunitario, ya que
la DPP-4 se ha implicado en la regulación de los linfocitos T. De hecho,
para alguno de estos fármacos, como la sitagliptina, se ha descrito un
incremento de las infecciones de las vías respiratorias y urinarias. Por otra
parte, del mismo modo que en el caso de los análogos del GLP- l, pueden
favorecer la aparición de hipoglucemias si se asocian con sulfonilureas, y
se han notificado algunos casos de pancreatitis aguda tras su uso, por lo
que los pacientes deben ser informados de sus síntomas característicos.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Se pueden utilizar en monoterapia, aunque habitualmente se emplean
en terapia combinada con metformina, sulfoniIureas y/o tiazolidindionas,
en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA
El riñón contribuye a la homeostasis de la glucosa principalmente a través

de la reabsorción de la glucosa filtrada por los glomérulos, que retorna
de nuevo a la circulación sanguínea.

Cuando la glucosa plasmática alcanza cierto nivel, la capacidad de
reabsorción del riñón se satura, pero en la diabetes de tipo 2 parece ser
que esta capacidad está incrementada. De este modo, incluso en
presencia de altas concentraciones de glucosa, el riñón continúa
reabsorbiéndola, contribuyendo así a la hiperglucemia.
La reabsorción de glucosa en el riñón se lleva a cabo exclusivamente en
el túbulo proximal. El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2)
permite la captación de sodio y glucosa desde el filtrado glomerular a
través de la membrana apical hacia el interior de la célula epitelial del
túbulo. Posteriormente, la glucosa sale de la célula por difusión facilitada
mediante el transportador de glucosa GLUT-2. De este modo, la inhibición
de SGLT-2 implica una reducción de la reabsorción de glucosa y una
mayor eliminación de ella en la orina, lo que contribuiría a reducir la
hiperglucemia. Esta aproximación tiene, demás, la ventaja de que es un
proceso independiente de la secreción de insulina y de la funcionalidad
de la célula F, por lo que podría ser eficaz en cualquier fase de la
enfermedad. Por Otra parte, al tratarse de un nuevo mecanismo de
acción complementario al de otros fármacos, los inhibidores de SGLT-2 0
glifozinas son candidatos adecuados para terapias combinadas.
La dapagliflozina es el primer inhibidor de SGLT-2 comercializado en
España, y recientemente ha sido aprobada por la FDA, que previamente
había dado su aprobación a la canagliflozina. La dapagliflozina se
administra por vía oral una sola vez al día y, por el mecanismo descrito
anteriormente, es capaz de incrementar la excreción urinaria de glucosa,
produciendo una diuresis osmótica. De este modo, reduce la glucemia y
la HbA1c. Otros efectos beneficiosos adicionales, que se han puesto en
evidencia en ensayos clínicos con estos fármacos, son la reducción del
peso (consecuencia de la pérdida calórica inducida por la glucosuria) y
una modesta disminución de la presión arterial (que se explica por la
pérdida de líquidos y electrólitos). Presenta un bajo riesgo de inducir
hipoglucemia y, en general, es bien tolerada, aunque su uso se ha
asociado a un incremento de infecciones urinarias y genitales.
Posiblemente, ello es debido al aumento de la excreción urinaria de
glucosa, que podría facilitar el crecimiento de microorganismos. También
se ha descrito un incremento de la incidencia de cáncer de vejiga, y
aunque no se ha demostrado una relación causal, se recomienda no
asociarla a pioglitazona, fármaco que se sospecha que está relacionado
con un mayor riesgo de este tipo de cáncer. El uso de dapagliflozina está
contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada-grave,
puesto que el efecto del fármaco depende de la funcionalidad del riñón.

La dapagliflozina se ha autorizado en monoterapia y en combinación
con otros fármacos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
OTROS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES
ANÁLOGOS DE LA AMILINA
PRAMLINTIDA
La amilina es una hormona peptídica cosecretada con la insulina por las

células del páncreas en respuesta a la ingesta de alimentos, que produce
varios efectos: retrasa el vaciamiento gástrico, con lo que reduce el
incremento inicial posprandial de glucosa, reduce la secreción de
glucagón posprandial y produce una sensación de saciedad, lo que lleva
a una disminución de la ingesta calórica. Los individuos con diabetes de
tipo 1 presentan déficit de amilina, y en el caso de la diabetes de tipo 2
la secreción de amilina puede ser normal o bien hallarse incrementada o
disminuida. Por otra parte, la amilina humana tiene tendencia a
agregarse y formar fibras de amiloide, que se depositan y son tóxicas para
la célula p. Existe un análogo de la amilina, la pramlintida, que, debido a
algunas modificaciones en la secuencia aminoacídica, no tiene la
capacidad de agregarse, manteniendo los mismos efectos
farmacológicos de la amilina nativa. La pramlintida se utiliza en Estados
Unidos como tratamiento coadyuvante de la terapia intensiva con
insulina, habitualmente en pacientes con diabetes de tipo 1. Se
administra por vía subcutánea antes de las comidas para controlar los
niveles de glucosa posprandial. Los principales efectos adversos son de
tipo gastrointestinal (sobre todo náuseas), que parecen disminuir a lo
largo del tratamiento. Por sí sola no produciría hipoglucemia, pero
siempre se administra junto con insulina, por lo que puede incrementar el
riesgo de hipoglucemia inducida por ésta, en especial en pacientes con
diabetes de tipo 1.

BIBLIOGRAFÍA
1.- Farmacologia.Humana.Jesus.Florez.6ª
2.- Velazquez Farmacologia Basica y Clinica 19a Edicion

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