Leucemia mieloide crónica.

La leucemia mieloide crónica (LMC) se distingue de otros trastornos mieloproliferativos por la

presencia de un gen quimérico BCR-ABL derivado de porciones del gen BCR en el cromosoma 22 y
el gen ABL en el cromosoma 9.

El gen BCRABL dirige la síntesis de una tirosina cinasa BCR-ABL constitutivamente activa (fig. 13-
32), que en la LMC tiene un tamaño de 210 kDa. En más del 90% de los casos, el gen BCR-ABL se
crea por una translocación recíproca (9;22) (q34;q11) (lo que se conoce como cromosoma
Philadelphia [Ph]).

En los casos restantes, el gen de fusión BCR-ABL se forma por reordenamientos citogenéticamente
complejos o crípticos y debe detectarse por otros métodos, como hibridación in situ con
fluorescencia o reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La célula de origen es una célula
germinativa hematopoyética pluripotente.

Patogenia.

Las tirosinas cinasas se regulan normalmente por dimerización y autofosforilación mediadas por
ligandos, dando lugar a una cinasa activa capaz de fosforilar otros sustratos proteicos (v. capítulos
3 y 7). El componente BCR de la proteína BCR-ABL contiene un dominio de dimerización que se
asocia consigo mismo, activando la estructura ABL de la tirosina cinasa.

La cinasa ABL fosforila a su vez las proteínas que inducen la señalización a través de las mismas
vías favorecedoras del crecimiento y la supervivencia que activan los factores de crecimiento
hematopoyéticos, incluidas las vías RAS y JAK/STAT. Por motivos que se desconocen, el complejo
BCR-ABL dirige preferentemente la proliferación de progenitores granulocíticos y megacariocíticos,
y también causa la liberación anormal de formas granulocíticas inmaduras procedentes de la
médula en la sangre.
Figura 13-32 Patogenia de la leucemia mieloide crónica. La rotura y la unión
de BCR y A BL crean un gen de fusión BCR-ABL quim érico que codifica una
tirosina cinasa BCR-ABL constitutivam ente activa, que activa múltiples vías
descendentes que dirigen la proliferación y la supervivencia de los progenitores
de la médula ósea independientemente de los factores de crecimiento.
C om o la proteína BCR-ABL no interfiere en la diferenciación, el resultado neto
es un incremento de los elementos maduros en sangre periférica, en particular
de los granulocitos y de las plaquetas.

Morfología.

La médula es intensamente hipercelular, debido al incremento masivo de precursores

granulocíticos en fase de maduración, entre los que se incluye una elevada proporción de
eosinófilos y basófilos. Los megacariocitos también están aumentados e incluyen pequeñas formas
displásicas.

Los progenitores eritroides están presentes en cifras normales o levemente disminuidas. Un

resultado característico es la presencia de macrófagos dispersos con abundante citoplasma verde
o azul con volumen reducido, que se conocen como «histiocitos mar azul».

Es típico encontrar un depósito aumentado de reticulina, pero la fibrosis medular franca es rara al
comienzo de la evolución.
En sangre se demuestra leucocitosis, a menudo mayor de 100.000 células /mm3 (fig. 13-33),
predominantemente a base de neutrófilos, cayados, metamielocitos, mielocitos, eosinófilos y
basófilos. Los blastos suponen menos del 10% de las células circulantes.

Las plaquetas también están aumentadas, mucho en ocasiones. El bazo está muy aumentado de
tamaño como consecuencia de la extensa hematopoyesis extramedular (fig. 13-34) y a menudo
contiene infartos en distintas e tapas de evolución. La hematopoyesis extramedular también
produce hepatomegalia leve y linfadenopatías.
Figura 13-33 Leucem ia mieloide crónica. Frotis de sangre periférica que
muestra numerosos neutrófilos maduros, algunos metamielocitos y un mielocito.
(Por cortesía del Dr. Robert W. McKenna, Department o f Pathology, University
o f Texas Southwestern Medical School, Dallas, Tex.)

Figura 13-34 Leucemia mieloide crónica (bazo). Bazo aumentado de tamaño

(2.630 g; normal: 150-200 g) con una pulpa roja muy extendida com o consecuencia
de una hematopoyesis neoplásica. (Por cortesía del Dr. Daniel Jones,
Department o f Pathology, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Tex.)

Características clínicas.

La LMC es una enfermedad principalmente de adultos, pero también se presenta en niños y

adolescentes. La incidencia máxima se presenta en la quinta o sexta década de la vida. Hay 4.500
casos nuevos cada año en EE. UU.

El inicio es insidioso. La anemia leve o moderada y el hipermetabolismo debido al aumento del

metabolismo celular provocan - fatigabilidad, debilidad, pérdida de peso y anorexia. En ocasiones,
el primer síntoma es una sensación de estorbo en el abdomen causada por la esplenomegalia o el
inicio de un dolor agudo en el cuadrante superior izquierdo debido a un infarto esplénico.

La LMC se distingue mejor de otros trastornos mieloproliferativos por la detección del gen de
fusión BCR-ABL mediante el análisis cromosómico o PCR. La historia natural es la progresión lenta.
Incluso sin tratamiento, la mediana de supervivencia es de 3 años. Después de un período variable
de 3 años como media, el 50% de los pacientes entran en una «fase acelerada» marcada por el
aumento de la anemia y la trombocitopenia, acompañado por un incremento del número de
basófilos en sangre.

A menudo aparecen anomalías citogenéticas clónales, como trisomía 8, isocromosoma 17q o

duplicación del cromosoma Ph. En un plazo de 6-12 meses, la fase acelerada termina en un cuadro
que se parece a la leucemia aguda (crisis blástica).

En el otro 50% de los pacientes, las crisis blásticas aparecen bruscamente, sin una fase acelerada.
En el 70% de las crisis, los blastos son de origen mieloide (crisis blástica mieloide), mientras que en
la mayoría de los casos restantes los blastos son de origen prelinfocito B (crisis blástica linfoide).

Esta diferencia se toma como indicio de que la LMC se origina en la célula germinativa
pluripotente con potencial tanto mieloide como linfoide.

Como hemos visto, las leucemias agudas surgen a menudo de mutaciones complementarias que
afectan a un factor de transcripción y una tirosina cinasa, por lo que cabría esperar que las crisis
blásticas estuvieran causadas por mutaciones adquiridas en un regulador clave de la transcripción.
Esta aseveración se ha confirmado en las crisis blásticas linfoides, que en el 85% de los casos se
asocian a mutaciones que interfieren en la actividad de Ikaros, un factor de transcripción que
regula la diferenciación de los progenitores hematopoyéticos. En la LLA-B BCR-ABL positiva se
observan los mismos tipos de mutaciones de Ikaros, lo que indica que estas dos variedades de
leucemias agresivas tienen una base patogénica similar.

El conocimiento de la patogenia de la LMC ha llevado al uso de fármacos dirigidos frente a BCR-

ABL. El tratamiento con inhibidores de BCR-ABL consigue remisiones hematológicas mantenidas en
más del 90% de los pacientes, con efectos secundarios tolerables por lo general. Estos inhibidores
reducen sustancialmente el número de células BCR-ABL positivas en la médula ósea y otras
localizaciones, pero no acaban con la «célula madre» de la LMC, que persiste en un nivel bajo.

Como resultado, no está claro si los inhibidores de BCR-ABL son realmente curativos. No obstante,
este tipo de tratamiento dirigido controla los recuentos sanguíneos y reduce notablemente el
riesgo de transformación a la fase acelerada y crisis blástica, que suponen el mayor peligro para el
paciente. Podría ser que, al reducir el impulso proliferativo de los progenitores BCR-ABL positivos,
estos inhibidores disminuyan la velocidad a la que estas células adquieren mutaciones que
provocan la progresión de la enfermedad.

La otra gran amenaza para el paciente es la aparición de resistencia a los inhibidores de BCR-ABL
de primera generación, que en cerca del 50% de los casos se debe a mutaciones en BCR-ABL y, en
el resto, a mutaciones en otras cinasas. Este problema se ha superado en parte con el desarrollo
de la segunda y tercera generación de inhibidores de cinasas, activos contra formas mutadas de
BCR-ABL.

En pacientes relativamente jóvenes, el trasplante de células hematopoyéticas realizado en la fase

estable logra la curación en aproximadamente el 75% de los casos. El pronóstico es menos
favorable si se ha llegado a la fase acelerada o crisis blástica, ya que el trasplante y la
administración de inhibidores de BCR-ABL son menos eficaces en estos casos.