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ACTUALIZACIÓN

Actualización del manejo de las


cefaleas en Urgencias
F.J. Gil Gómez, E. Gargallo García, B. Macías Bou y L. Martín González
Servicio de Urgencias. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen


- Cefaleas La cefalea es una de las causas más frecuentes de consulta en los Servicios de Urgencias en
- Primarias nuestros días. Es importante reconocer las principales causas de presentación e identificar los ha-
- Secundarias llazgos tanto en la anamnesis como en la exploración física que nos alerten de situaciones de gra-
vedad. Se suelen clasificar en 2 grandes grupos: primarias y secundarias. De entre las primeras,
- Urgencias
las más frecuentes en la práctica clínica son la cefalea de tensión y la migraña. La hemorragia in-
- Alto riesgo tracraneal, los tumores o la meningitis son las presentaciones más graves de las secundarias y de-
ben ser los cuadros clínicos a descartar con prioridad. Para ello utilizaremos los hallazgos clínicos
de alarma en la historia y exploración física y nos apoyaremos en la punción lumbar y la TC craneal
de cara a una correcta detección de estos cuadros.

Keywords: Abstract
- Headaches
Update on managing headaches in the emergency department
- Primary
Headache is one of the most frequent causes of consultation in emergency departments today. It is
- Secondary
important to recognize the main causes of presenting the findings and identify both the history and
- Emergency physical examination to alert us about serious situations. Are usually classified into 2 groups:
- High risk primary and secondary .In among the top frequently in clinical practice are tension headache and
migraine. Intracranial hemorrhage, tumors or meningitis are the most serious presentations of
secondary and should be the rule with medical conditions to .To priority We will use clinical
findings alarm history and physical examination, and we will rely on the lumbar puncture cranial CT
face proper screening of these pictures.

Concepto cara al correcto diagnóstico del paciente e identificar a los


pacientes con riesgo, y cuáles serán las pruebas adicionales a
Los pacientes con cefalea constituyen hasta un 5% de las realizar.
visitas a Urgencias1. Es fundamental distinguir el pequeño
número de pacientes que acude con compromiso vital inme-
diato, de las cefaleas primarias benignas (migraña, de tensión Clasificación
o en racimos). Por lo tanto, es básico reconocer las caracte-
rísticas de las cefaleas, porque un error puede traer conse- Un sistema de clasificación desarrollado por la Sociedad
cuencias irreparables. Internacional de la Cefalea caracteriza la cefalea como
Como habitualmente en nuestra práctica clínica, es im- primaria y secundaria (tabla 1). Las cefaleas primarias son
portante una historia clínica y una exploración cuidadosa de aquellas en las que la cefalea y sus características asociadas

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URGENCIAS (III)

TABLA 1
Causas comunes de cefalea
Clínica y diagnóstico diferencial
de las cefaleas
Cefalea primaria Cefalea secundaria

Tipo % Tipo % Cefaleas primarias


Tensional 69 Infección sistémica 63
Migraña 16 Heridas de la cabeza 4
Punzante idiopática 2 Trastornos vasculares 1
Las cefaleas primarias son entidades en las cuales la cefalea y
Ejercicio 1 Hemorragia subaracnoidea <1
los síntomas asociados ocurren en ausencia de una causa exó-
Cluster (en racimos) 0,1 Tumor cerebral 0,1 gena. Las más comunes son: migraña, cefalea de tensión y
cefalea en racimos.

Migraña
son la enfermedad en sí misma. Mientras que las cefaleas La migraña es la segunda causa de cefalea más frecuente,
secundarias son causadas por agentes exógenos. General- afecta aproximadamente a un 15% de mujeres y un 6% de
mente estos pacientes de alto riesgo presentan las llama- hombres en un año. Se trata de una cefalea episódica asocia-
das cefaleas secundarias, en contraposición a las benignas da a ciertas características como: sensibilidad a la luz, a los
primarias. sonidos, y al movimiento, náuseas y vómitos. El cerebro del
migrañoso es particularmente sensible a estímulos sensoria-
les. Es más frecuente en mujeres durante el ciclo menstrual.
Anatomía y fisiopatología Suele ser muy discapacitante.
de la cefalea La cefalea puede ser iniciada/amplificada por diversos
disparadores o triggers: luces, sonidos, hambre, estrés excesi-
El dolor aparece cuando los receptores para el dolor perifé- vo, ejercicio físico, tormentas, cambios de presión atmosféri-
ricos son estimulados en respuesta al daño tisular, distensión ca, fluctuaciones hormonales, falta o exceso de sueño o alco-
visceral y otros factores. También se puede producir al lesio- hol.
narse parte del sistema nervioso central (SNC) o periférico o Se necesita un alto índice de sospecha para diagnosticar
se activan inapropiadamente. la migraña. Puede presentarse con aura, consistente en ano-
Pocas estructuras craneales producen dolor y estas inclu- malías visuales con luces en flash o líneas en zigzag movién-
yen: cuero cabelludo, arteria meníngea media, senos durales, dose a través del campo visual, esto solo se da en un 25% de
hoz del cerebro y arteria meníngea media. los pacientes. Pueden ser también sensoriales, verbales o mo-
Las estructuras clave que se ven envueltas en la cefalea toras.
primaria son: Entre las complicaciones está el status y las crisis. La mi-
1. Los vasos grandes intracraneales y la duramadre y las graña debe diferenciarse de la de tensión que es la más fre-
ramas terminales del nervio trigémino que inervan estas es- cuente. La migraña es una cefalea con otras manifestaciones
tructuras. asociadas que no presenta la de tensión. La mayoría de los
2. La porción caudal de los núcleos trigeminales que se pacientes con cefalea invalidante tienen migraña2.
extienden hacia el haz posterior de la porción superior cer-
vical de la médula espinal y reciben impulso de las raíces Cefalea tensional
cervicales primera y segunda (complejo trigémino-cervi- Se usa para describir un síndrome de cefalea crónica caracte-
cal). rizado por: presión tipo cinta bilateral; va creciendo lenta-
3. Tálamo ventro-póstero-medial y la corteza. mente; es fluctuante; puede durar varios días; tiene un carác-
La inervación de los vasos grandes intracraneales y la ter episódico/crónico durante más de 15 días al mes; no se
duramadre por el nervio trigémino se llama sistema trigé- presentan náuseas/vómitos, fotofobia, fonofobia, osmofobia
mino-vascular. Síntomas craneales autonómicos como la- y empeoramiento con el movimiento a diferencia de la mi-
grimeo y congestión nasal son prominentes en las cefaleas graña3; puede ser manejada con analgésicos simples como el
trigeminales, incluyendo la cefalea en racimos y la pa- paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos (AINE); las
roxística hemicránea, y puede verse también en la migra- técnicas relajantes pueden ser útiles y para la cefalea crónica
ña. Estos síntomas autonómicos reflejan la activación de está indicado el tratamiento con amitriptilina.
pasos craneales parasimpáticos y estudios de imagen fun-
cionales muestran que cambios vasculares en la migraña y Cefaleas autonómicas trigeminales incluyendo cefalea en
en la cefalea en racimos cuando se presentan son llevados racimos
por estos sistemas craneales autonómicos. La migraña y Es un grupo de cefaleas que incluyen: cefalea en racimos,
otros tipos de cefaleas primarias no son cefaleas vascula- hemicránea paroxística, cefalea tipo SUNCT (short-lasting
res. La migraña es un trastorno cerebral y así ha de ser unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injec-
entendido y manejado. tion and tearing –cefalea neuralgiforme unilateral de breve
La cefalea tensional no se comprende completamente. duración con inyección conjuntival y lagrimeo–) cefalea tipo
Parece ser debida a un trastorno de la modulación del dolor SUNA (short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks
por el SNC. Tiene una base genética, aunque menor que en with cranial autonomic features –cefalea neuralgiforme unilate-
la migraña. ral con síntomas autonómicos–).

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ACTUALIZACIÓN DEL MANEJO DE LAS CEFALEAS EN URGENCIAS

Se caracterizan por ataques de dolor intenso de corta du- noidea, raramente la tomografía computadorizada (TC) cra-
ración asociados a síntomas autonómicos craneales como: neal es normal, salvo que la hemorragia sea pequeña o por
lagrimeo, inyección conjuntival y congestión nasal que pue- debajo del foramen magno. En estos casos, hay que hacer
den ocurrir más de una vez al día. una PL para descartar definitivamente la hemorragia6.

Cefalea en racimos/cluster. Se trata de una forma rara de Tumor cerebral


cefalea primaria con una frecuencia en la población del Aproximadamente el 30% de los pacientes con tumores ce-
0,1%. El dolor es profundo retroorbital, no fluctúa y es ex- rebrales consideran la cefalea como su queja fundamental.
plosivo. Una característica fundamental es su periodicidad. Generalmente va asociada a otros síntomas. Se suele descri-
Al menos uno de los ataques diarios de dolor recurre bir como: profunda e intermitente, dolor sordo de mediana
aproximadamente a la misma hora del día. Característica- intensidad que empeora con el ejercicio o el cambio de posi-
mente se producen 1 o 2 ataques diarios de dolor unilateral ción y puede asociarse a náuseas y vómitos.
cortos en duración en unas 8-10 semanas al año. Normal- Este patrón de síntomas es más frecuente en la migraña.
mente le sigue un intervalo libre de síntomas de un poco Sin embargo, impide el sueño en un 10% de los casos. El
menos de un año. Es un trastorno crónico. El inicio es por vómito que precede a la cefalea es característico de los tumo-
la noche en un 50% de los casos, y afecta a los hombres res de fosa posterior. Una historia de amenorrea/galactorrea
3 veces más que a las mujeres. Algunos pacientes se vuelven nos lleva a pensar en un prolactinoma. Una cefalea que co-
agresivos durante los ataques por la intensidad del dolor. Se mienza de nuevo en un paciente con tumor maligno conoci-
asocia a síntomas ipsilaterales de activación autonómica: do sugiere metástasis cerebrales/meningitis carcinomatosa
inyección conjuntival, lagrimeo, rinorrea, congestión nasal, o ambas. Aparece abruptamente tras inclinarse, levantar-
ptosis y foto-fonofobia4. se o con la tos y puede ser debida a una masa de la fosa
posterior/malformación de Chiari o un bajo volumen de lí-
Tratamiento de las cefaleas primarias más frecuentes quido cefalorraquídeo (LCR)7.
en Urgencias
Arteritis de la temporal
Migraña. Primeramente se utilizan los AINE, más útiles al Es un proceso inflamatorio que afecta frecuentemente a la
inicio del ataque. Podemos utilizar naproxeno oral 500 mg o circulación extracraneal de la carótida. Es característica del
en caso de vómitos asociados, por vía parenteral enantium 1 anciano, la edad media de inicio son los 70 años y el 65% de
ampolla im/iv. Si no hay respuesta utilizamos los triptanes: los casos son mujeres. La mitad desarrolla ceguera por afec-
sumatriptán 6 mg subcutáneo solo o junto a dihidroergota- tación de las ramas de la arteria oftálmica si no se trata.
mina. En caso de no respuesta a las anteriores, podemos uti- Los síntomas típicos de presentación son: cefalea de pre-
lizar meperidina iv a razón de 50-100 mg iv. dominio nocturno de inicio reciente, dolores musculares y
debilidad compatible con polimialgia reumática, claudica-
Tensional. Puede ser manejado con analgésicos simples ción de la mandíbula, fiebre/febrícula y síndrome constitu-
como paracetamol, aspirina o AINE. Técnicas relajantes pue- cional con pérdida de peso.
den ser útiles. Para la cefalea crónica administraremos ami- La cefalea es un síntoma dominante y se asocia a dolores
triptilina. musculares y malestar general. Puede ser unilateral o bilate-
ral y se localiza en la zona temporal en el 50% de los casos,
En racimos. Se necesita un tratamiento rápido. Muchos res- pero puede afectar a cualquier parte del cráneo. El dolor apa-
ponden a O2. Al 100% a 10-12 litros por minuto en 15-20 rece gradualmente durante horas antes de que alcance su
minutos. Sumatriptán 6 mg subcutáneo acorta el ataque a pico. Ocasionalmente es explosivo. La cualidad del dolor es
10-15 minutos. Sumatriptán 20 mg/zolmitriptan 5 mg en penetrante, sordo con accesos agudos como en la migraña.
spray nasal son efectivos también. Sumatriptán oral no es La mayoría de los pacientes lo reconocen como superficial
efectivo. (al contrario que la migraña). Hay hipersensibilidad del cue-
ro cabelludo al peinarse o al descansar sobre la almohada.
Empeora por la noche y por la exposición al frío.
Cefaleas secundarias La velocidad de sedimentación globular (VSG) y la pro-
teína C reactiva están casi siempre elevadas. Cuando la sos-
Meningitis pecha clínica es alta se ha de hacer una biopsia e iniciar el
La cefalea que acompaña a la meningitis es aguda, intensa, tratamiento con prednisona en dosis de 1 mg/kg al día
con rigidez de nuca y fiebre. A menudo hay una acentuación (40-80 mg/día) en las primeras 4/6 semanas, produciéndose
del dolor con los movimientos oculares. Se puede confundir de forma característica una respuesta significativa en las pri-
con la migraña pues esta presenta cefalea pulsátil, fotofobia, meras 72 horas8.
náuseas y vómitos también. La punción lumbar (PL) es obli- La prevalencia de la migraña entre los ancianos es sus-
gatoria ante la sospecha clínica5. tancialmente mucho mayor que la arteritis de las células gi-
gantes, pero existe una historia previa de cefalea recurrente
Hemorragia intracraneal de larga evolución en la migraña a diferencia de la arteri-
Da lugar a una cefalea aguda súbita, intensa, con rigidez de tis de células gigantes. Algunos pacientes migrañosos mejo-
nuca y generalmente sin fiebre. En la hemorragia subarac- ran con corticoides.

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URGENCIAS (III)

Glaucoma Con anomalías visuales


Puede presentarse con dolor de cabeza intenso con postra- Por ejemplo, el glaucoma o la arteritis de células gigantes.
ción del paciente con náuseas y vómitos. A menudo empieza
con dolor ocular intenso. En la exploración física el ojo está Localización del dolor
rojo con la pupila moderadamente dilatada y fija. Puede ha- Cuando se irradia a la nuca o entre los hombros puede indi-
ber disminución de visión o ver halos en pacientes mayores car irritación meníngea.
de 50 años de edad9. Cuando se localiza hemicraneal nos sugiere jaqueca y cuando
afecta a la región orbitaria a la cefalea en cluster.

Manejo de las cefaleas en el Servicio Historia familiar


de Urgencias Por ejemplo, en la hemorragia subaracnoidea por malforma-
ción arteriovenosa, agregación familiar en la migraña. Con el
Características de las cefaleas de alto riesgo uso de determinados fármacos: anticoagulantes, corticoides,
cocaína, anfetaminas, etc.
Vienen resumidas en la tabla 2.

Inicio súbito Hallazgos de alto riesgo en la exploración física


Cefalea muy intensa que alcanza la máxima intensidad en
pocos segundos o minutos10. La hemorragia subaracnoidea, Anomalías neurológicas
por ejemplo, se presenta con un inicio abrupto y un dolor
insoportable. En cambio, la migraña empieza con dolor leve- Focalidad. Pueden ser discretos como asimetría pupilar, res-
moderado y luego aumenta su nivel en unas 2 horas. La ce- puesta plantar extensora o más llamativos como pérdida de
falea en racimos puede alcanzar gran intensidad en minutos, visión unilateral, ataxia, crisis. Son frecuentes en las cefaleas
pero no dura más de 2 horas y se asocia con signos autonó- secundarias y concretamente en: hemorragia intracraneal,
micos ipsilaterales como congestión nasal y lagrimeo. glaucoma agudo, disección de la arteria carótida o vertebral.

El peor dolor de cabeza de mi vida Alteraciones del estado mental sin focalidad neurológi-
Puede asociarse a la hemorragia intracraneal o la meningitis. ca. Se pueden ver en: hemorragia subaracnoidea, meningitis
e hipoxia y cursar con diferentes grados de disminución del
Infección concomitante nivel de conciencia, desde confusión y obnubilación hasta el
Cuando existe infección en una localización extracraneal como coma.
los pulmones, senos o mastoides pueden servir como foco pri-
mario para el desarrollo de meningitis o absceso intracraneal. Meningismo. Puede indicar meningoencefalitis o hemorra-
gia subaracnoidea (atención en mayores)12.
Alteración del nivel de conciencia o crisis asociadas
Cualquier cambio en el estado mental o en el nivel de con- Signos vitales alterados
ciencia puede ser grave. El presíncope/síncope es sugestivo Fiebre o apariencia tóxica puede indicar infección del SNC.
de hemorragia subaracnoidea. LA hipertensión y la bradicardia se asocian a hipertensión
intracraneal y en la hemorragia intracraneal se asocia crisis
Cefalea relacionada con el ejercicio hipertensiva.
Sobre todo si se asocia a un inicio rápido de la cefalea.
Signos oftalmológicos
Presentación en mayores de 50 años Incluyen los siguientes: papiledema, indicativo de hiperten-
Con cefalea de reciente comienzo o empeoramiento progre- sión intracraneal; hemorragia retiniana en la hemorragia
sivo se asocia a masa intracraneal o arteritis de la temporal11. subaracnoidea y disminución de visión en la arteritis tempo-
ral/glaucoma.
TABLA 2
Síntomas de cefalea que apuntan a un trastorno subyacente grave Hallazgos adicionales
“La peor” cefalea Pulso disminuido con induración e hiperalgesia al tacto del
Primera cefalea intensa territorio de la arteria temporal en la arteritis de células gi-
Empeoramiento subagudo en días o semanas gantes y náuseas/vómitos en hipertensión intracraneal, en el
Focalidad neurológica glaucoma.
Fiebre/síntomas sistémicos no explicados
Vómitos que preceden a la cefaleas
Dolor inducido por inclinación, elevación o tos Pacientes con cefalea de bajo riesgo
Dolor que dificulta el sueño o se presenta inmediatamente tras despertarse
Enfermedad sistémica conocida Pacientes con historia de cefaleas previas con poca respuesta
Comienzo tras los 55 años al tratamiento y que cumplen los siguientes criterios: sin
Dolor asociado a hipersensibilidad por ejemplo en la región de la arteria temporal cambio sustancial en su patrón típico de cefalea; ni datos aso-

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ACTUALIZACIÓN DEL MANEJO DE LAS CEFALEAS EN URGENCIAS

ciados de alarma clínica, ni foca-


lidad/signos neurológicos anor-
males, ni comorbilidades de alto Manejo de las cefaleas en Urgencias
riesgo. En estos casos no se nece-
sitan estudios de neuroimagen Identificar signos y síntomas de alarma
urgente.
Sí No

Neuroimagen y
Tratamiento sintomático abortivo
estudio del líquido Orienta a cuadro Orienta a hemorragia y reevaluación posterior
infeccioso o lesión intracraneal
cefalorraquídeo
Cefalea inespecífica de origen
Realizar TC previa a PL si TC craneal primario
Si el examen neurológico es nor- papiledema, focalidad
mal, solo se encuentran anomalías Inicio antibióticos sin demora
Estudio y tratamiento específico
en la tomografía computadoriza- en consulta si procede
da (TC)/resonancia magnética
Sí No Normal Anormal
(RM) en un 2% de los pacientes13.
Si hay un examen sugestivo
TC urgente IC a
de enfermedad grave, la aproxi- Punción lumbar
previa a PL neurocirugía
mación diagnóstica depende de
la causa más frecuente sospecha-
Sangrado
da. Una TC craneal sin contraste intracraneal o No células Células
es más útil para identificar lesio- lesiones Hemático y no presentes
ocupantes de aclara
nes intracraneales o sangrado
espacio Tratamiento
(figs. 1 y 2) y una PL para la sos-
Hemorragia antibiótico o
pecha de infección meníngea. La subaracnoidea antiviral
Tratamiento
PL se debe utilizar en pacientes correspondiente
con alta sospecha de hemorragia
subaracnoidea con TC normal.
Asimismo, se debe hacer primero IC a neurocirugía
una PL con alta sospecha de me-
ningitis y es segura incluso antes
Fig. 3. Algoritmo del manejo de las cefaleas en Urgencias. IC: interconsulta; PL: punción lumbar; TC: tomo-
de la TC14, salvo que exista papi- grafía computadorizada.
ledema, focalidad neurológica o

Fig. 1. Tomografía computadorizada craneal: hemorragia intracraneal hemisféri- Fig. 2. Tomografía computadorizada craneal: tumor cerebral parietooccipital iz-
ca derecha con efecto masa. quierdo.

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URGENCIAS (III)

alteraciones del estado mental. La RM estaría indicada cuan- Conflicto de intereses


do se sospechen lesiones de la fosa posterior especialmente.
El tratamiento con antibióticos es prioritario en la sospe-
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
cha de meningitis cuando se realice la PL.
En el caso de PL traumática se puede intentar repetir la
PL en un espacio superior. La presencia de sangre o LCR Bibliografía
xantocrómico puede indicar hemorragia subaracnoidea.
Recordar que hay que restar 1 leucocito por cada 700 he- t Importante tt Muy importante
matíes.
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
Pruebas de laboratorio ✔ Epidemiología

Se realizará una analítica básica que incluya: hemograma ✔1. Torelli P, Campana V, Cervellin G, Manzoni GC. Management of primary
headaches in adult Emergency Departments: a literature review, the Parma
y coagulación, bioquímica con glucosa, electrolitos, urea ED experience and a therapy flow chart proposal. Neurol Sci. 2010;31:545.
y creatinina, velocidad de sedimentación si está disponi- ✔
2. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Etiology and distribution of heada-
ches in two Brazilian primary care units. Headache. 2000;40:241.
ble o proteína C reactiva, gasometría/carboxihemoglobi- ✔
3. Schwartz BS, Stewart WF, Simon D, Lipton RB. Epidemiology of ten-
sion-type headache. JAMA. 1998;279:381.
na si se sospecha cefalea secundaria a hipoxemia/hiper-

4. Nesbitt AD, Goadsby PJ. Cluster headache. BMJ. 2012;344:e2407.
capnia. ✔
5. Miller LG, Choi C. Meningitis in older patients: how to diagnose and
treat a deadly infection. Geriatrics. 1997;52:43.

6. Ramírez-Lassepas M, Espinosa CE, Cicero JJ, Johnston KL, Cipolle RJ,
Barber DL. Predictors of intracranial pathologic findings in patients who
Tratamiento de la cefalea inespecífica seek emergency care because of headache. Arch Neurol. 1997;54:1506.

en Urgencias ✔
7. Loghin M, Levin VA. Headache related to brain tumors. Curr Treat Op-
tions Neurol. 2006;8:21.

8. Pascual J, Berciano J. Experience in the diagnosis of headaches that start
in elderly people. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994;57:1255.
Siempre es necesario el alivio sintomático en todos los pa-
cientes.

9. Shindler KS, Sankar PS, Volpe NJ, Piltz-Seymour JR. Intermittent hea-
daches as the presenting sign of subacute angle-closure glaucoma. Neu-
rology. 2005;65:757.
La primera opción son los AINE orales como naproxeno 10. Locker TE, Thompson C, Rylance J, Mason SM. The utility of clinical fea-
500 mg/enantium 1 ampolla im/iv. En caso de existir mejora tures in patients presenting with nontraumatic headache: an investigation of
adult patients attending an emergency department. Headache. 2006;46:954.
valorar la administración de triptanes si existen característi- 11. Edlow JA, Caplan LR. Avoiding pitfalls in the diagnosis of subarachnoid
cas migrañosas. Sumatriptan 6 mg sbc. hemorrhage. N Engl J Med. 2000;342:29.
Otra opción son los opiáceos como meperidina iv 50-100 mg. ✔
12. Friedman BW, Lipton RB. Headache emergencies: diagnosis and mana-
gement. Neurol Clin. 2012;30:43.
Por último, la oxigenoterapia en algunos casos mejora la sin- 13. Practice parameter: the utility of neuroimaging in the evaluation of hea-
dache in patients with normal neurologic examinations (summary state-
tomatología. ment). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American
En la figura 3 se resume el manejo clínico de la cefalea en Academy of Neurology. Neurology. 1994;44:1353.
Urgencias. 14. Gopal AK, Whitehouse JD, Simel DL, Corey GR. Cranial computed to-
mography before lumbar puncture: a prospective clinical evaluation. Arch
Intern Med. 1999;159:2681.

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