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RESUMEN
El carcinoma hepatocelular (CHC) se encuentra dentro de los tipos de cáncer que más muertes generan al año. Es una neoplasia con una incidencia creciente en
todo el mundo. Es el tumor primario del hígado más frecuente y constituye el 90% de éstos. Se sabe que el desarrollo de CHC puede ser por múltiples etiologías, una
de ellas es la exposición crónica a las aflatoxinas, especialmente a la aflatoxina B1 (AFB1), esta es una micotoxina producida por hongos del genero Aspergillus. La
AFB1 produce mutación en el codón 249, exón 7 del gen P53. La AFB1 se encuentra en alimentos contaminados como granos de maíz, arroz y cacahuate, y se ha
encontrado una alta relación entre el consumo de estos alimentos y el desarrollo de CHC en países de Asia y África. El presente trabajo tiene como objetivo recopilar
la información existente sobre los mecanismos de carcinogenicidad de la AFB1 que lleva al desarrollo del CHC.
Palabras Clave: Carcinoma hepatocelular, Aflatoxina B1, Micotoxina, Aflatoxicosis
reactiva de oxígeno (AFB1-8,9-epoxido), que puede entonces entre ellos Ghana, Togo, Nigeria y Benín19. Durante los años
unirse a las proteínas y causar toxicidad aguda (aflatoxicosis) de 1960 y 1970, se llevaron a cabo varios estudios epidemio-
o unirse al ADN y provocar aberraciones genéticas que con- lógicos en Asia y África para determinar si existía una asocia-
lleven al desarrollo de CHC. Las especies de Aspergillus, los ción entre la exposición a la aflatoxina B1, y un aumento de
hongos productores de aflatoxinas, se encuentran en todo el la incidencia del CHC. Las investigaciones mostraron que un
mundo, pudiendo crecer en una gran variedad de condiciones incremento en la ingestión de aflatoxinas de 3 hasta 222 ng/
ambientales y sobre una gran cantidad de alimentos. Por eso, kg de peso corporal al día correspondió con un aumento de
la mayoría de los productos alimenticios pueden ser suscepti- los valores de incidencia de cáncer de hígado desde 2 hasta 35
bles de contaminación. Los hongos del genero Aspergillus re- casos por cada 100,000 habitantes por año20.
quieren ciertas condiciones especiales para su crecimiento y la
producción de aflatoxina B1. El moho puede crecer desde 4°C Metabolismo de la Aflatoxina B1
hasta 45°C, mientras que la toxina puede ser producida desde
11°C hasta 35°C, con una temperatura óptima de 22°C y una Las aflatoxinas son absorbidas en el tracto gastrointestinal
humedad relativa del 80-90%15. La cepa que más relacionada debido a su alta liposolubilidad. Exactamente, la aflatoxina
esta con la producción de aflatoxina B1 es Aspergillus flavus. B1 es un “pro-cancerígeno” cuya bioactivación enzimática es
En el 2012, la agencia para la investigación en cáncer (IARC llevada a cabo por el citocromo P450 microsomal (CYP450)
por sus siglas en inglés) clasifico a las aflatoxinas como can- al compuesto reactivo y electrofílico AFB1-8,9-epóxido
cerígenos del grupo 116, es decir que la evidencia ha probado (AFBO), que se necesita para la actividad cancerígena y tó-
que es un agente que se asocia con el cáncer en seres humanos, xica21. El producto principal de la reacción de AFBO con el
como el Arsénico o el Benceno. ADN es el aducto 8,9-dihidro-8 (N7guanyl) -9-hidroxi-AFB1
(AFB-N7-guanina). Es inestable y se puede convertir en for-
Epidemiologia de la exposición a Aflatoxina B1 mamidopirimidina de anillo abierto. La actividad de repara-
ción del ADN puede ser un factor importante, determinante
Las aflatoxinas fueron descubiertas a finales de 1950, siendo de la susceptibilidad a la carcinogénesis inducida por AFB122.
identificadas como agente causal del “síndrome del pavo X”, Además, la presencia del aducto de AFB-N7-guanina en la ori-
una epidemia que involucro la muerte de cientos de pavos, na es un biomarcador de exposición a la AFB1 en los animales
patos y pollos alimentados con dietas que contenían ciertos y los seres humanos y es crítica para la estimación del esta-
lotes de harina de cacahuate originarios de América del Sur2. do de exposición y la posibilidad de riesgo en individuos que
Las investigaciones revelaron que la toxicidad estaba asociada consumen alimentos contaminados con AFB1. El metabolis-
con la presencia del hongo Aspergillus flavus y que los extrac- mo de AFB1 implica reacciones oxidativas por miembros de
tos de cultivos del hongo aislado eran capaces de inducir el la superfamilia de isoenzimas CYP450. Diferentes isoenzimas
“síndrome del pavo X”. Estudios posteriores, en extractos de CYP450 dan como resultado metabolitos AFB1 de diferente
maní contaminados por Aspergillus flavus confirmaron que potencial carcinogénico. Por ejemplo, en los seres humanos
este agente era capaz de inducir enfermedad hepática aguda CYP3A4 y CYP1A2 desempeñan papeles importantes en la
en patos y cáncer de hígado en ratas2, 17. bioactivación de AFB1 para formar AFBO; CYP3A4 con-
tribuye a la formación de AFBO y aflatoxina Q1 (AFQ1) en
Está bien establecido que la aflatoxina B1 se encuentra en los microsomas del hígado humano22. Los epóxidos de AFBO se
productos agrícolas, como: arroz, cacahuetes, cereales, frutos pueden conjugar con el glutatión (GSH) para reducir la toxici-
secos, semillas oleaginosas y cervezas de cebada. Los hongos dad por la enzima glutatión-S-transferasa (GST)23. El destino
productores de aflatoxinas se encuentran ampliamente en las de AFB1 difiere en organismos humanos, de animales, y entre
zonas del sudeste de Asia y el África subsahariana. Estas zonas otras especies. La desalquilación, cetoreducción, epoxidación
tienen climas adecuados para la proliferación de hongos, par- e hidroxilación son las principales vías metabólicas de AFB1.
ticularmente Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus, que Estas reacciones conducen a la creación de AFBO altamen-
son los principales productores de aflatoxina B1. Los granos te tóxico y aflatoxina M1 (AFM1) o formas relativamente no
de alimento se pueden contaminar durante la cosecha y el al- tóxicas, como la aflatoxina P1 (AFP1), AFQ1, o aflatoxina 2a
macenaje, tomando en cuenta que deben estar las condiciones (AFB2a)24. Se sabe que estas cuatro vías metabólicas de AFB1
propicias para el crecimiento de Aspergillus flavus18. Los brotes producen: O-desalquilación a AFP1, cetoreducción a AFL,
de intoxicación aguda por aflatoxinas se han reportado en Ke- epoxidación a AFB1-8,9-epóxido, y de hidroxilación a AFM1,
nia, India y Tailandia; así como en países de África Occidental, AFP1, AFQ1, o AFB2a. En general, las reacciones de fase I del
metabolismo de las aflatoxinas convierte las moléculas origi- Efectos tóxicos de la exposición a Aflatoxinas B1
nales en compuestos más hidrofílicos utilizando reacciones
enzimáticas hidrolíticas y de óxido-reducción. Las reacciones Es bien sabido que la exposición a aflatoxina B1 puede llevar
de fase II se caracterizan por la conjugación de la molécula ori- al desarrollo de CHC, más sin embargo; también se puede
ginal o sus metabolitos con moléculas nucleófilas tales como desarrollar una aflatoxicosis, se han reportado casos de intoxi-
glutatión, glucurónidos, y sulfonidas22. La aflatoxina B1 des- cación aguda por aflatoxinas en países en vías de desarrollo2.
pués de convertirse en AFB1-8,9-epóxido puede formase en Actualmente, la toxicidad aguda por aflatoxinas en humanos
dihidrodioles (8,9-dihidro-8,9-dihidroxi-AFB1) metabolitos se presenta con muy baja incidencia. El daño agudo del híga-
de la AFB1 que se unen a proteínas celulares25. La AFB1-8,9- do puede ser fatal en casos severos y se sabe que las aflatoxi-
epóxido puede también reaccionar con glutatión mediante nas de la serie 1 son en general mucho más tóxicas que las de
un mecanismo mediado por una glutatión-S-transferasa25, o la serie 2. Los síntomas más comunes de la aflatoxicosis son
bien unirse al ADN formando el aducto AFB-N7-guanina. El vómitos, dolor abdominal, edema pulmonar, hígado graso y
tiempo de vida media plasmática para la AFB1 es de 36.5 mi- necrosis hepática.
nutos, su volumen de distribución es de un 14% del peso cor-
poral y el aclaramiento renal 1.25 lt/kg/hr. Aproximadamente En la década de 1970, en el oeste de india ocurrió un envene-
el 80% de la dosis total de AFB1 se excreta en una semana. La namiento como resultado del consumo de maíz contamina-
AFM1 se excreta entre las 48 horas siguientes a la ingestión y do con aflatoxinas, hubo 97 muertes las cuales se produjeron
representa entre el 1al 4% de la AFB1 ingerida25. solo en los hogares donde se comió el maíz contaminado. Las
muestras histopatológicas del hígado revelaron una extensa
proliferación de las vías biliares, una lesión a menudo obser- transversiones de G->T en la tercera base del codón 249.Las
vada en animales de experimentación después de la exposi- transversiones G->T y C->A también se observaron en los
ción aguda a aflatoxinas2, 25. codones adyacentes en las células expuestas a AFB1, aunque
con frecuencias más bajas. Estos hallazgos también sugieren
Mecanismos de carcinogenicidad que hay alguna selección adicional de las células con una
transversión G->T en la tercera base del codón 249, tal vez
La aflatoxina B1 tiene tres efectos toxicológicos: a) genotoxi- debido a una función alterada de la proteína P5329. Aproxi-
cidad, principalmente induciendo la formación de aductos madamente la mitad de los cánceres humanos se deben a una
de AFB1-ADN y la mutación del gen P53; b) la atracción por mutación del gen P53. Las mutaciones que afectan a P53 son
órganos específicos, especialmente el hígado y por ende pro- diversas por su naturaleza y posición30, 31. Sorprendentemen-
vocando el daño a dicho órgano; y c) carcinogenicidad, cau- te, esta firma de mutaciones de P53 está muy aumentada en
sando carcinoma hepatocelular (CHC)26,2. Un aumento de la muestras de tumores de CHC de las personas que residen en
evidencia sugiere que la AFB1 puede inducir la formación de zonas donde la contaminación de los alimentos por la AFB1
aductos de aflatoxina B1-ADN y causar la rotura de la cade- es prevalente. La mutación del gen P53 se encuentra hasta en
na de ADN, daño en las bases de ADN, y el daño oxidativo el 50% de los CHC desarrollados por exposición a aflatoxi-
que puede en última instancia conducir al daño en el genoma. nas32. Las proteínas mutantes derivadas de P53 contribuyen
El daño en el ADN inducido por la AFB1 puede ser repara- a la carcinogénesis a través de tres mecanismos superpuestos:
do por los mecanismos de reparación por escisión de bases pérdida de la función del gen P53 de tipo salvaje (pérdida de
(BER), y reparación por escisión de nucleótidos (NER)26,7. La función); capacidad para inhibir la actividad de P53 de tipo
mutagenicidad de la aflatoxina B1 se ha demostrado utilizan- salvaje (efecto dominante-negativo) y los posibles efectos de
do bacterias, levaduras, y células de mamíferos (incluyendo ‘ganancia de función’, por el cual; las proteínas mutantes han
humanas), concluyéndose que esta sustancia es uno de los adquirido nuevas propiedades, pro-oncogénicas33-36.
mutágenos más potentes, ya que en Salmonella typhimurium
se inducen 8 527 mutantes por cada µg de AFB127. AFB1 in- En la figura 2, se muestra el mecanismo por el cual la AFB1
duce mutaciones puntuales de GC->TA o GC->AT, los pun- puede ser metabolizada a diferentes compuestos, el AFBO
tos más sensibles (hot spots) para la mutagénesis de la AFB1, puede formar aductos con el ADN y provocar la mutación del
en los ensayos basados en plásmidos lacZ, fueron encontra- gen P53 que se encuentra mutado en más del 50% de los car-
dos en las regiones del ADN más ricas en GC, las cuales tam- cinomas hepatocelulares.
bién son las zonas más sensibles para la formación del aducto
AFB-N7-Guanina28. También se cree, pero aún no está definido el mecanismo de
como la AFB1 causa una pérdida de función en genes que
Gran parte de la información publicada de carcinogenicidad regulan la vía de traducción de señales WNT8. Las proteínas
de AFB1 se ha obtenido a partir de estudios en ratas, que son WNT son glucoproteínas de secreción que actúan como li-
altamente susceptibles a la toxina. Tales experimentos han gandos para estimular vías de transducción de señal mediadas
examinado a menudo características de dosis-respuesta y las por receptores en organismos vertebrados e invertebrados.
influencias de parámetros tales como la vía de administra- Actualmente se conocen cuatro vías de señalización WNT:
ción, el nivel y la frecuencia de la dosis, el sexo, la edad, y la 1) vía canónica o Wnt-β-catenina; 2) vía Wnt/Ca+2 que in-
cepa del animal de ensayo. Un estudio, en el que se expuso volucra a la proteína cinasa A; 3) vía de polaridad celular pla-
aflatoxinas crónicamente a ratas a niveles de 1, 5, 15, 50, y 100 nar, y 4) vía que involucra a la proteína cinasa C e interviene
ppb, la incidencia de tumores hepáticos inducidos fue de 9, 5, en el proceso de miogénesis37. Está demostrado que la vía de
19, 80, y 100%, respectivamente2. Un número considerable de señalización Wnt-β-catenina también participa en otros tipos
muestras de tumores de CHC alberga una mutación única en de cáncer como el de páncreas, ovario, próstata, mama38. Las
el gen supresor de tumores P53, la transversión de Guanina a mutaciones con pérdida de expresión en el gen AXINA2 se
Timina en la segunda guanina del codón 249 (AGG a AGT). han visto implicadas en el carcinoma de células escamosas de
esófago, cáncer de colon, meduloblastoma y carcinoma hepa-
Los estudios in vitro para medir la frecuencia de las mutacio- tocelular39.
nes de P53 en células humanas de hepatocarcinoma HepG2
incubadas con AFB1 en presencia de microsomas de híga-
do de rata, encontraron que se inducían preferentemente
Biomarcadores de exposición a Aflatoxina B1 Blvd. Bordo Nuevo S/N. Antiguo Ejido Providencia.
Cd. Obregón, Sonora. México 85010
Como ya se comentó, uno de los productos finales de la AFB1 E-mail: the_pran0903@hotmail.com
es el AFB1-8,9-epoxido que puede reaccionar mediante la in- Tel: +52 (64) 4137-7613
teracción con el ADN para producir un aducto pro-mutagé-
nico (AFB1-N7-guanina). Este aducto es inestable en el ADN Recibido: 01-02-2015
y se excreta en la orina. El epóxido también puede formar Aprobado: 07-09-2015
productos que reaccionan con albúmina sérica para formar
aductos de lisina de larga vida. Además, el epóxido también se REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
puede metabolizar por medio de conjugación con la glutatión
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