NPC con fugas, disfunción y algunas enfermedades que se relacionan con estas

alteraciones en el cpn

Bueno, el CPN o complejo de poros nucleares es un conjunto supramolecular

compuesto de múltiples copias de 30 familias de proteínas diferentes, siendo 456
nucleoporinas (Nups) en total que atraviesan la envoltura nuclear de todos los organismos
pertenecientes al dominio Eucaria.

Bueno en esta parte, se mencionan las observaciones por daño oxidativo a los NPC en
algunos organismos como C. elegans (que son una especie de gusanos unisexuales que
pertenecen a la clase de los nematodos, es decir gusanos de cuerpo cilíndrico y
alargado) y en cerebros de ratas viejas, bien, a partir de esto los autores hacen la alusión a
la interrupción que se produce en la barrera de difusión de cpn y la agregación nuclear de
proteínas citosólicas, que vendría siendo un fenotipo típico de la patología de las
enfermedades neurodegenerativas [18] (Fig. 2). De manera análoga, los agregados de
proteínas citosólicas tóxicas se acumulan en la enfermedad neurodegenerativa y estos
también pueden afectar la compartimentación nuclear al retener NTR (Fig. 2A).
(Nucleotidiltransferasas, enzimas de la clase de las transferasas que cataliza la
reacción ARN) específicos.  Eh, Más recientemente, se demostró que la pérdida de
compartimentación nuclear podría impactar la progresión de enfermedades
neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia
frontotemporal (FTD), pero a través de un mecanismo distinto. 

Se cree que las formas de estas enfermedades son causadas por la expresión de una
expansión repetida de (HRE) que son secuencias de ADN reguladoras en cis de
una hormona que actúa uniéndose a un receptor que puede actuar como factor
de transcripción, es decir, es un sitio de unión para el complejo hormona de
hexanucleótidos (GGGGCC) en las regiones del ADN que forman parte de la
transcripción primaria de ARN, y que son eliminados del transcrito maduro,
previamente a su traducción.) pero a pesar de esto sigue debatiéndose si la toxicidad de
las repeticiones se debe a la transcripción resultante que puede formar matrices paralelas de
G-cuádruplex (que son estructuras secundarias del DNA en la que cuatro hebras se
disponen en paralelo, como un adorno estructural del ADN alternativo considerado
funcionalmente importante en el genoma de los mamíferos.) y que son capaces de
unirse a otras proteínas y ARN o producir traducción sin codones de aug o codones que
modifican la metionina, un aminoácido que participa en la síntesis de proteínas,
produciendo así pequeñas proteínas de repetición dipéptido (DPR) (Fig. 2B).. No obstante,
desde las levaduras hasta los mamíferos, la sobreexpresión de estas repeticiones conduce a
la toxicidad celular, lo que sugiere la conservación evolutiva de los componentes
moleculares que cuando se interrumpen, ayudan a impulsar la enfermedad.

Varios estudios recientes sugieren que el aparato de transporte nuclear podría ser la
maquinaria conservada evolutivamente dirigida por la expresión las secuencias reguladoras
del ADN o HRE [21-24]. En primer lugar, la sobreexpresión de múltiples enzimas de tipo
transferasa conduce a una disminución de la toxicidad de los elementos de respuesta a
hormonas en las levaduras, lo que sugiere una capacidad para superar un bloqueo en los
canales utilizados para el transporte de ácidos nucleicos y proteínas dentro y fuera del
núcleo celular.

Estos resultados se reflejaron en varios estudios en Drosophila o mosca de la fruta que se

utiliza de forma generalizada en la investigación científica y médica…entonces se
realizaron varios estudios en los que la perturbación genética tanto de la fase soluble (es
decir, enzimas NTR y proteínas de unión de Ran / Ran) como de la fase estacionaria (es
decir, el complejo de los poros nucleares) de la maquinaria de transporte nuclear (Fig. 1)
conducen a un aumento o una supresión de la toxicidad de HRE de formas que confunden
una interpretación mecanicista directa.

Esto probablemente se deba a que las transcripciones de HRE y las proteínas DPR influyen
en la fisiología celular de distintas maneras, quizás inhibiendo directamente factores únicos
involucrados en el transporte nuclear. Por ejemplo, las transcripciones de HRE pueden
unirse directamente a la proteína activadora de Ran GTPasa (RanGAP), lo que podría
conducir a su localización errónea en focos citosólicos.

La aparición de estos focos tanto en secciones cerebrales como en neuronas derivadas de

células iPS de pacientes con ELA sugiere que la RanGAP (una proteína ubicada en los
filamentos citoplasmáticos del NPC, que estimula la actividad GTPasa de hidrólisis)
mal localizada es una característica patológica de la enfermedad. Sin embargo, no está claro
si estas interacciones perturban la capacidad de las RanGAP para promover la conversión
de RanGTP en RanGDP en el citoplasma. Además, como los componentes adicionales del
aparato de transporte nuclear también están mal localizados en estas condiciones, incluidas
algunas nupcias, puede ser que un efecto más general en el sistema de transporte nuclear.

Con el fin de obtener una imagen más amplia de los posibles mecanismos mediante los
cuales las HRE influyen en la función celular, se buscaron enfoques proteómicos no
sesgados para identificar proteínas que interactúan con DPR; se identificaron tanto
neucloporinas como NTR [25]. 
Curiosamente, había una clara propensión de los DPR a interactuar con proteínas de baja
complejidad, a menudo intrínsecamente desordenadas (IDP) que se asocian con orgánulos
sin membrana. [9]. 
De hecho, la infiltración de DPR (proteínas de repetición dipéptido) en dominios
separados en fases tanto in vivo como in vitro influye en sus propiedades biofísicas y su
función [25, 26]. Curiosamente, hay muchas similitudes entre los desplazados internos que
forman orgánulos sin membrana y los FG-nups (proteínas intrínsecamente
desordenadas) [9]. de hecho, se ha entendido desde hace mucho tiempo que los FG-nups
pueden experimentar una transición de fase a un hidrogel in vitro [27], que podría verse
reforzado por interfaces intermoleculares de hoja β que también contribuyen a la formación
de amiloide. [28]. Si bien sigue debatiéndose si tal hidrogel existe en el canal central del
complejo proteico simétrico, un trabajo reciente demuestra que las proteínas de repetición
DPR ricas en arginina pueden interactuar directamente con una forma polimérica similar a
amiloide de FG-nups, Neucloporina 54 y Nup98. [24].
La unión de DPR a polímeros de FG-nups se refleja in vivo por la acumulación de
DPR en NPC [24]. Curiosamente, la distribución a nano escala de DPRs sugiere un
enriquecimiento
a lo largo de las paredes del canal NPC en contraste con otros epítopos de FG-nup, como
los de Nup62
[29] o aglutinina de germen de trigo (que se une a GlcNacylation en los dominios FG) que
residen
en el centro del canal [24]. Esta distribución podría reflejar la restricción de la hoja β
interacciones que polimerizan FG-nups in vitro en las paredes del canal. Alternativamente,
los DPR puede impulsar interacciones no fisiológicas entre los FG-nups que contribuyen a
la observada interrupción de la importación y exportación nuclear [24] (Fig. 2B). Una
predicción del último modelo
sería que la barrera de difusión de NPC también se vería afectada por la unión de DPR, que
ha
aún por probar. Independientemente, estos datos proporcionan una visión molecular
convincente de un
mecanismo por el cual las EDH podrían interrumpir el transporte nuclear. Curiosamente,
los DPR también pueden
proporcionar una herramienta para probar las propiedades del canal NPC para ayudar a
resolver un problema de larga data
cuestión sobre la organización nativa de los FG - nups

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