29/10/21 23:36 Serotonina, metabolismo del triptófano y eje cerebro-intestino-microbioma - ScienceDirect

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Investigación del cerebro conductual

Volumen 277 , 15 de enero de 2015 , páginas 32-48

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Serotonina, metabolismo del triptófano y eje cerebro-intestino-

microbioma
SM O'Mahony a , b , 1, G. Clarke a , c , 1 , Y.E. Borre a, T.G. Dinan a , c, J.F. Cryan a , b

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https://doi.org/10.1016/j.bbr.2014.07.027 Obtén derechos y contenido

Abstracto

El eje cerebro-intestino es un sistema de comunicación bidireccional entre el sistema nervioso

central y el tracto gastrointestinal. La serotonina funciona como un neurotransmisor claveen
ambos terminales de esta red. La evidencia acumulada apunta a un papel crítico para el
microbioma intestinal en la regulación del funcionamiento normal de este eje. En particular, está
quedando claro que la influencia microbiana sobre el metabolismo del triptófano y el sistema
serotoninérgico puede ser un nodo importante en dicha regulación. También existe una
superposición sustancial entre los comportamientos influenciados por la microbiota intestinal y
los que dependen de la neurotransmisión serotoninérgica intacta. El sistema serotoninérgico en
desarrollo puede ser vulnerable a patrones diferenciales de colonización microbiana antes de la
aparición de una microbiota intestinal estable similar a la de un adulto. En el otro extremo de la
vida, la disminución de la diversidad y la estabilidad de la microbiota intestinal pueden dictar
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166432814004768?via%3Dihub 1/10
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problemas de salud relacionados con la serotonina en los ancianos. Los mecanismos que
sustentan esta diafonía requieren una mayor elaboración, pero pueden estar relacionados con la
capacidad de la microbiota intestinal para controlar el metabolismo del triptófano del huésped a
lo largo de la vía de la quinurenina, reduciendo así simultáneamente la fracción disponible para
la síntesis de serotonina y aumentando la producción de metabolitos neuroactivos. Las enzimas
de esta vía son inmunes y responden al estrés, siendo ambos sistemas los que refuerzan el eje
cerebro-intestino. Además, existen procesos neurales en el tracto gastrointestinal que pueden
verse influenciados por alteraciones locales en las concentraciones de serotonina con la
transmisión posterior de señales a lo largo del andamiaje del eje cerebro-intestino para influir en
la neurotransmisión del SNC. La orientación terapéutica de la microbiota intestinal podría ser
una estrategia de tratamiento viable para los trastornos del eje cerebro-intestino relacionados con
la serotonina.

Introducción
El triptófano y su metabolito serotonina tienen un repertorio fisiológico expansivo, lo que los
hace fundamentales para la salud y existen numerosas asociaciones entre las alteraciones de este
sistema y la enfermedad [1], [2], [3]. Un creciente cuerpo de datos también apunta a la influencia
de este sistema mucho más allá del enfoque tradicional en sus vías de señalización en el sistema
nervioso central (SNC) (ver Reseñas en este Número Especial). Además, los datos emergentes
implican al microbioma intestinal en la regulación del cerebro y el comportamiento en general,
con un énfasis específico en su impacto sobre el metabolismo del triptófano y el sistema
serotoninérgico.

La investigación en esta área se basa en los principios del concepto del eje cerebro-intestino (ver
Fig.1), una red de comunicación bidireccional entre el cerebro y el intestino con serotonina
funcionando como una molécula de señalización clave tanto en el sistema nervioso entérico (ENS)
como en el el SNC [4], [5], [6]. Recientemente, ha quedado claro que el microbioma intestinal es
un componente crítico de este eje y que ejerce control en múltiples niveles, no solo localmente en
el tracto gastrointestinal [7], [8], [9], [10]. Utilizando una variedad de estrategias preclínicas, se ha
establecido que manipular la composición de la microbiota intestinal a lo largo de la vida o
alterar la trayectoria de la colonización microbiana del tracto gastrointestinal temprano en la vida
influye en la disponibilidad de triptófano. En conjunto y posiblemente relacionado con esta
capacidad, esta investigación también ha esclarecido el papel de la microbiota intestinal en la
señalización serotoninérgica a nivel del SNC. También existe una superposición sustancial entre
muchos de los comportamientos sustentados por la señalización serotoninérgica y los que están
influenciados por alteraciones en la composición, diversidad o estabilidad de la microbiota. En
conjunto, parece plausible que la microbiota intestinal pueda reclutar directa o indirectamente el
metabolismo del triptófano y la señalización serotoninérgica dentro del marco del eje cerebro-
intestino para modular el comportamiento del huésped.
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En esta revisión, evaluamos la evidencia que respalda la capacidad de la microbiota intestinal para
afectar el metabolismo del triptófano y el sistema serotoninérgico. Se exploran los posibles
mecanismos, incluida la intrigante facultad microbiana para la utilización de triptófano y la
síntesis de serotonina. Se traza el curso de desarrollo paralelo pero superpuesto tanto del sistema
serotoninérgico como de la microbiota intestinal y se discuten las implicaciones de una disbiosis
microbiana en ventanas de tiempo críticas del neurodesarrollo. Se enfatizan las posibles
consecuencias en una serie de dominios conductuales relevantes, incluidos el dolor, la depresión,
la ansiedad y la cognición, y también consideramos el potencial para la orientación terapéutica de
la microbiota intestinal. Concluimos proporcionando algunas perspectivas sobre direcciones
futuras en esta área. Primeramente,

Fragmentos de sección

Síntesis de serotonina y metabolismo del triptófano

Una descripción detallada de la síntesis de serotonina a partir del triptófano y la miríada de otras
vías sintéticas que dependen de la disponibilidad del triptófano como precursor están más allá
del alcance de esta revisión y los lectores pueden consultar descripciones más detalladas para
obtener más información [11]. El triptófano es un aminoácido esencial que debe aportarse en la
dieta [3]. Normalmente es un componente de la proteína [12], pero en el lactante, por ejemplo, la
leche materna también contiene una sustancia más accesible de inmediato.…

El microbioma intestinal

El microbioma intestinal se refiere a la colección de microorganismos y sus genomas en el

hábitat intestinal que ahora se considera un nodo crítico en el eje cerebro-intestino [5], [9]. Un
resultado del intenso enfoque reciente en este 'órgano virtual' utilizando enfoques
metagenómicos es la comprensión de que los microorganismos en nuestro tracto gastrointestinal
superan en número a las células humanas en nuestro cuerpo por un factor de 10 y contienen 150
veces más genes que nuestro genoma (ver más abajo para características de desarrollo y salud…

El microbioma intestinal a lo largo de la vida

Una microbiota estable y diversa se considera importante para la salud durante la edad adulta y
los avances en nuestra comprensión de la composición precisa de la microbiota intestinal se han
revisado ampliamente en otros lugares [30], [31]. Esta estabilidad y diversidad de la composición
está respaldada en ambos extremos de la vida por patrones de microbiota intestinal más caóticos.

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En particular, durante el período que sigue al nacimiento hasta la consecución de una microbiota
estable similar a la de un adulto, aproximadamente a los 3 años de edad, existe una considerable…

Regulación microbiana indirecta del metabolismo del triptófano y la síntesis

de serotonina

Los animales libres de gérmenes son deficientes en microbiota y se crían en un ambiente estéril
[54]. Estos animales pueden ofrecer conocimientos únicos sobre los componentes del eje
intestino-cerebro que están bajo la influencia de la microbiota. Recientemente, se han utilizado
para determinar que la microbiota intestinal (consulte la Sección 3) es esencial para el desarrollo y
el comportamiento normales del cerebro y puede afectar al triptófano y la serotonina. Por
ejemplo, se ha demostrado que la condición libre de gérmenes se caracteriza por…

Regulación microbiana directa de la disponibilidad de triptófano y síntesis de

serotonina

La microbiota intestinal (ver la Sección 3) también puede utilizar directamente triptófano,

limitando así potencialmente su disponibilidad para el huésped. Además de las necesidades de
crecimiento de las bacterias [76], ciertas cepas bacterianas albergan una enzima triptofanasa que
produce indol a partir del triptófano [77], [78]. Bacteroides fragilis , por ejemplo, tiene esta
capacidad enzimática que se ha relacionado recientemente con anomalías gastrointestinales en
los trastornos del espectro autista [79]. El significado fisiológico directo…

Desarrollo del eje cerebro-intestino y el sistema serotoninérgico a lo largo de

la vida

La síntesis de 5-HT y la expresión de sus receptores (ver Tabla 2) en el desarrollo embrionario, así
como sus fuentes maternas y placentarias en el feto ha llevado a la hipótesis de que este
neurotransmisor podría actuar como regulador del crecimiento en eventos de desarrollo
selectivos [ 87]. El sistema serotoninérgico es capaz de inducir efectos sobre las células y los
órganos diana durante los períodos prenatal y posnatal [88]. El eje cerebro-intestino describe un
complejo sistema bidireccional que existe entre los…

Comportamiento, eje cerebro-intestino-microbioma y sistema

serotoninérgico

Como se indicó al principio, el sistema serotoninérgico regula una amplia gama de

comportamientos [1], [6]. Recién estamos comenzando a comprender la amplia influencia que
ejerce la microbiota intestinal en el cerebro y el comportamiento [8], [9]. Sin embargo, ya es
evidente que existe una superposición sustancial entre la relevancia fisiológica y el impacto
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conductual de la microbiota intestinal, el metabolismo del triptófano y el sistema

serotoninérgico.…

Orientación terapéutica del sistema serotoninérgico en trastornos del eje

cerebro-intestino-microbioma

La participación del sistema de estrés ha demostrado repetidamente ser uno de los principales
factores que pueden modular la motilidad y la percepción visceral a través de las interacciones
cerebro-intestino [10], [89], [225]. Se ha demostrado que varias influencias, como la alta
prevalencia de ansiedad y trastornos psicológicos, aumentan la respuesta intestinal al estrés
psicológico [173]. La respuesta clínica a los fármacos serotoninérgicos que actúan a nivel central
[226] sugiere una participación del sistema límbico en el…

Orientación terapéutica del microbioma intestinal: relevancia para el sistema

serotoninérgico

Las bacterias probióticas son capaces de producir sustancias neuroactivas como el ácido gamma-
aminobutírico (GABA) y el 5-HT que influyen en el funcionamiento del eje cerebro-intestino-
microbioma [242]. Estas bacterias también poseen actividad ansiolítica y de tipo antidepresivo
que también puede afectar este eje, así como el sistema serotoninérgico [61]. B. infantis ,
administrado a ratas, mostró propiedades antiinflamatorias, así como incrementos en las
concentraciones plasmáticas de triptófano y ácido quinurénico y reducción de 5-HIAA en…

Observaciones finales

Como se describe en la revisión anterior, el triptófano y el sistema 5-HT están involucrados en

todos los niveles del eje cerebro-intestino-microbioma, con una variedad de funciones que son
delicadas y esenciales para la vida. Nuestro conocimiento actual ha prestado mayor atención a las
estrategias de tratamiento que están dirigidas principalmente a la manipulación directa del
sistema 5-HT. Sin embargo, estos son solo parcialmente efectivos en diversos subconjuntos de
pacientes que padecen trastornos relacionados con el estrés del eje cerebro-intestino. Esto se
debe principalmente…

Agradecimientos
El Alimentary Pharmabiotic Centre es un centro de investigación financiado por Science
Foundation Ireland (SFI), a través del Plan Nacional de Desarrollo del Gobierno de Irlanda. Los
autores y su trabajo fueron apoyados por SFI (números de subvención SFI / 12 / RC / 2273 , 02 /
CE / B124 y 07 / CE / B1368 ) y por el Health Research Board (HRB) a través de Health Research

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Awards (subvención no. HRA_POR / 2011/23 ; TGD, JFC y GC y HRA_POR / 2012/32 ; JFC, TGD).
JFC también está financiado por el Séptimo Marco de la Comunidad Europea…

Referencias (247)

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Fuentes de serotonina fetal, materna y placentaria y nuevas implicaciones para la
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Síndrome del intestino irritable: hacia la identificación de biomarcadores
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La indolamina 2,3-dioxigenasa humana es un catalizador de reacciones fisiológicas de
hemo peroxidasa: implicaciones para la inhibición de la actividad de la dioxigenasa por el
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El probiótico Bifidobacteria infantis: una evaluación de las propiedades antidepresivas

potenciales en la rata
J Psiquiátrico Res (2008)

JD Fernstrom y col.
La ingestión de diferentes proteínas de la dieta por parte de los seres humanos induce
grandes cambios en la proporción de triptófano en plasma, un predictor de la captación de
triptófano en el cerebro y la síntesis de serotonina.
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