CLASE METABOLISMO NUCLEOTIDOS TERCERA PARTE Y BIOQUIMICA PRIMERA PARTE

Adenosina deaminasa
La primera persona en tratarse con terapia génica fue Ashanti Da Silva a los cuatro años

Vía de recuperación

HGPRT esta relacionado con el síndrome de Lesch-Nyhan por una deficiencia de esta, es un
trastorno hereditario del metabolismo de las purinas asociado con sobreproducción de
acido úrico.

Deficiencia de Adenina fosforribosiltransferasa

· Litiasis renal
· Hematuria
· Disuria: urgencia para orinar, sensación de ardor
· Infección urinaria (recurrentes)
· Falla renal aguda anurica

Componente mas especifico a nivel renal

La recomendación del profesor para poder saber de que vía se está hablando es ir a las
primeras diapositivas sobre las enfermedades y ubicar las enzimas

No hay enzimas que estén en las dos vías (recuperación y novo)

Ahora vamos a mirar las deficiencias de las enzimas en la síntesis de novo:

específicamente pirimidinas
La aciduria orotatica se da porque se acumula es acido orotico y se puede evaluar en un
examen de orina
En la parte señalada es específicamente es donde sucede

Hay dos formas en las cuales se puede presentar la enfermedad, cada una es distinta

Cuando se presenta de forma completa Está muy dirigida a Sistema nervioso central
Estomatitis es tener úlceras a nivel de la mucosa oral, no se sabe por qué

Los movimientos distónicos son movimientos de los miembros principalmente de la cabeza,

son movimientos de torsión, hacen movimientos torciendo los brazos y la cabeza

Hay una variabilidad fenotípica importante, de acuerdo con el fenotipo que se observe tiene
que mirarse como está relacionado
Se hace por diagnóstico por sospecha y exclusión porque generalmente no hay otras
patologías con esos síntomas

se mutilan- Lesch-Nyhan

las otras enfermedades solo se tiene tratamiento para la sintomatología por ejemplo la gota
se utiliza el alopurinol para los síntomas.

Muestra la página de treatable id org para buscar las enfermedades.

Inicio de bioquímica genética

Los niveles de mutación son de acuerdo con el tipo de estructura que estén dañando

Si por ejemplo hay un niño que le hace falta peso y talla para la edad, y tiene salida de recto,
e infecciones recurrentes se piensa en fibrosis quística, es una alteración de un canal del
cloro y hay complicaciones respiratorias, no tiene sentido hacer cariotipo porque la fibrosis
quística es una enfermedad monogénica

Una cosa es a nivel cromosómico y otra es a nivel génico.

En 2009 0 2010 llegó una pareja que ya tenía un niño con fibrosis quística y la señora
estaba embarazada, la duda de la pareja era que si el niño que venía en camino nacería
con fibrosis quística, este caso se lleva a junta para saber como hacer el diagnóstico, en
ese proceso para saber si el niño viene con fibrosis quística, lo primero es saber para qué
vamos hacer el examen, porque si el examen es solamente para saber si el niño viene con
fibrosis quística no vale la pena hacerlo, porque hacer el examen significa entrar, tomar
líquido amniótico y evaluar la información genética en ese líquido amniótico o en una
biopsia de vellosidad corial, luego esas técnicas tiene riesgo, de cada 200 amniocentesis 1
se pierde por el procedimiento, puede pasar que usted sea ese 1 y puede pasar que el niño
o niña venga sin fibrosis quística y se pierda el embarazo por la amniocentesis, solamente
para saber si venía con fibrosis quística.
Pero si es saber si viene con fibrosis quística para abortarlo, eso es diferente, pero acá no
está permitido, en Colombia no está permitido porque la fibrosis quística no es incompatible
con la vida; en otros países si el niño viene con una condición genética, sea la que sea, si
está permitido, se da la opción de abortar.

El tema era, tomarle el líquido amniótico para hacerle el examen para fibrosis quística, al
profesor le llamó la atención saber que examen iban hacer porque la pareja no mostró la
mutación del niño, entonces no se sabía si le querían hacer una secuenciación completa del
gen o si ya tenían la mutación e iban hacer la variante, que en ese contexto es diferente
porque tocaría buscar que laboratorio la va hacer, y en ese punto la pareja dice que le van
hacer cariotipo FISH, el profesor les responde que cómo le van hacer un diagnóstico a una
enfermedad monogénica haciendo un cariotipo en FISH que lo que va a mirar es un
problema cromosómico, el cariotipo en FISH sirve para síndrome de down, para síndrome
de turner, síndrome de patau, sindrome de klinefelter pero no sirve para fibrosis quística
porque son niveles de mutación completamente diferentes, es decir, se iba a someter una
pareja a una amniocentesis para saber si venía con fibrosis quística con un examen que no
lo iba a identificar, poniendo el riesgo la vida del bebé y para no tomar decisiones, en
conclusión, no se hizo la prueba.

Por eso es importante conocer esta

diapositiva, porque se debe saber que tenemos diferentes tipos de condiciones o
enfermedades.

La fibromatosis hialina sistémica es una enfermedad monogénica, es un gen que está

dañado.
Entonces si yo no sé cual es el fenotipo, me toca hacerle cariotipo, es decir, si yo no sé
que tiene el paciente me toca hacerle cariotipo, porque se tiene que descartar la
enfermedad cromosómica, pero si se está orientado clínicamente mire los niveles.
Se mirará específicamente cuales son las alteraciones que podemos llegar a observar por
niveles de mutación, obviamente se va hacer énfasis en el tema de cómo se generan o
como se producen, porque se está hablando de más de 8000 enfermedades monogénicas
y más de 4000 enfermedades cromosómicas, lo importante en esta sección es mirar los
mecanismos de producción de estos niveles de mutación.
En esa clasificación grande que se mostraba anteriormente, que son enfermedades
cromosómicas, monogénicas, multifactoriales y mitocondriales.

Las enfermedades cromosómicas se van a subdividir en 2, se van a dividir en numéricas y

en estructurales, las más frecuentes son las numéricas, sin embargo las estructurales
están tomando un valor muy importante, porque se están descubriendo pacientes con
alteraciones estructurales, que antes se tenían clasificados con otra cosa.

Las numéricas se van a clasificar en 2 niveles, en el nivel somico y en el nivel ploidico

Nivel somico: quiere decir que se va alterar 1 cromosoma o 2 cromosomas, pero no la

carga completa cromosómica.
Ejemplo: una trisomía (T21) que es el síndrome de down (somía quiere decir que es nivel
somico)

Nivel ploidico: se altera la carga completa de todos los cromosomas

Ejemplo: una triploidia, 69xxx, tiene una carga cromosómica completa de todos los
cromosomas, adicional.

Dentro de las estructurales vamos a tener estables e inestables, el término estable e

inestable hace referencia a la capacidad que tiene la alteración para pasar de generación en
generación.

Las estables tienen mayor capacidad de sobrevivir a las divisiones celulares y seguirse
pasando a las células hijas, a las nietas y las bisnietas.

Las inestables, puede ser que el daño sea tan importante que por lo general no logran
pasar, la célula identifica que hay un problema y se va por Ptosis, se muere la célula.
Pero toda regla tiene su excepción, ejemplo, en las inestables están los cromosomas en
anillo, se sabe que son inestables pero no es una regla que la célula se vaya por ptosis
celular, hay pacientes que logran sobrevivir y logran verse en clínica.
 Ese nivel somico, que es el cambio de 1
cromosoma o de 2 cromosomas, se empieza a definir de la siguiente manera:

Monosomía: cuando hace falta un cromosoma, no importa cual haga falta, siempre que
falta un cromosoma materno o paterno, quiere decir, que la carga cromosómica no será 46,
sino 45 porque perdí 1.
Se representa como: 45 (2n-1) (el 2n quiere decir diploide)

Trisomía: cuando hay 1 cromosoma extra, no importa cual sea, solamente 1 extra.
Se representa como: 47(2n+1)

Tetrasomía: cuando hay 2 cromosomas adicionales

Se representa como: 48(2n+2)

Es importante tener en cuenta lo que sigue después de la coma, ejemplo: al tener 48 se

podría pensar en una tetrasomía, pero tener 48, +21, xxy eso es una doble trisomía y no
una tetrasomía.

Pentasomia: cuando hay 3 cromosomas adicionales.

Se representa como: 49(2n+3)
Es muy extraño encontrarla

¿cómo se originan esas alteraciones de los cromosomas que nosotros llamamos

aneuploidias?

La aneuploidias son las alteraciones de los cromosomas

Aneuploide: anormal

Euploide: “normal” es parcialmente cierto

*Explicación en pizarra

Si la célula es un espermatozoide, el contenido de información cromosómica será la mitad

de la información, tendremos 23 cromosomas, es lo mismo que decir “carga n” (haploide) y
un haploide es un euploide.
Es decir, un euploide en gametos es normal

Una célula somática en su interior tendrá 46 cromosomas, es lo mismo que decir “2n”
(diploide) y termina siendo un euploide.

Haploide y diploide son euploides normales

Pero si tengo una célula, y esa célula tiene la carga cromosómica materna y paterna, pero
tiene una carga cromosómica adicional completa 69, XXX o 69, XXY en total tendremos 3n,
esa célula se llamará triploide, y hará parte del euploide, pero se considera anormal.

El término euploide me está haciendo referencia a la carga cromosómica que va a

contener una célula, no me está diciendo si es normal o anormal, eso lo identificó
después.

Si un gameto es haploide eso es normal, pero si una célula somática es haploide eso
es anormal.

Si un gameto es diploide eso es anormal, pero si una célula somática es diploide eso si es
normal.
Entonces ese término diploide termina siendo anormal dependiendo de la naturaleza de la
célula.
Hay que tener cuidado al utilizar el término aneuploide y euploide, porque euploide no
quiere decir que sea normal, perfectamente en estos casos hay anormalidad euploide.

*Pregunta de un estudiante
¿la 69, XXY sería una diploide gamética?

Respuesta: depende, puede ser de una célula gametica por un fenómeno de

endoreduplicación asociado con un fenómeno de duplicación, pero generalmente esto
ocurre por alteraciones adicionales dentro de la fecundación, que uno puede tener una
carga adicional, por lo tanto cuando vemos triploides, generalmente son triploides en células
de cáncer, en mola hidatiforme o que nazca un niño triploide, nacen niños triploides pero se
mueren.
Esas son las condiciones en las que se puede ver una triploidia, a nivel gametico, a nivel
post fecundación o a nivel de un individuo ya completo.

Consulta:
❖ que es una mola hidatiforme
❖ diferencia entre mola completa y mola parcial.

Es el cambio de un cromosoma o dos cromosomas. Ese caso que les conté de la doble
trisomía, el niño con síndrome de Down y síndrome de Klinefelter al mismo tiempo es una
aneuploidía.

La imagen hace referencia a qué tipo de fallas pueden llegar a ocurrir para que el número
de cromosomas se altere, para que no sea 46 sino 47 o diferentes tipos de numeración

- En la imagen A: se observa lo que ocurre normalmente que es que el cromosoma

se pare en el centro de la célula cuando va a hacer el proceso de división
 - En la imagen B: se observa la disyunción, es decir, la separación de las cromátides
para que cada célula se quede con la información correspondiente, esto también
hace parte de lo que debe ocurrir normalmente

- En la imagen C: aquí ya hay un problema porque en C, la célula que está a la

derecha se quedó sin ese cromosoma. Suponiendo que es un espermatozoide, si se
queda si un cromosoma tendría 22, no 23. Ahora, que pasa cuando este
espermatozoide se une con un óvulo que viene normal con sus 23 cromosomas,
entonces la nueva persona que surge de esta unión tendrá en su célula inicial, es
decir, en el cigoto un total de 45 cromosomas.

las monosomías en general son inviables, tienden a morirse, pero hay monosomías
que sobreviven, una de ellas es el Síndrome de Turner que es el 45,X es decir, un
solo cromosoma sexual. Eso es lo que pasaría con la imagen C, pues se rompió y
las dos cromátides se fueron para un lado y la célula de la derecha se quedó sin
cromátida.
Ahora, qué le pasaría a la célula de la izquierda: pues que en vez de quedarse con 1
que es lo que correspondía, ahora va a tener 2 cromosomas, entonces esta célula
cuando se una con una que trae 1 sola cromátide, ahí se obtiene la Trisomía.

- En la imagen D: Aquí ocurrió una falla de despolimerización de los microtúbulos.

la línea punteada son los microtúbulos, que se anclan al cromosoma para poder
hacer el proceso de separación.
Ahora, si no funciona esta maquinaria de forma adecuada, entonces cuando se
forme la membrana nuclear la cromátide de la izquierda, se queda en el citoplasma y
ya que en el citoplasma tenemos adeneasas que simplemente destruyen la
cromátide, entonces esa célula se va a quedar sin esa cromátide.
Ahora, respecto a la célula de la derecha, sería una célula normal.

*En esta imagen, la normalidad no tiene que ver con la longitud del microtúbulo, en
cambio, la disposición de la cromátide sí indica si se está o no desplazando. Ej: si
está totalmente vertical no se está moviendo, pero si no está recta sí se está
moviendo y si va a llegar al núcleo.

El principal punto de chequeo que tenemos para detectar estas alteraciones es en G2, pues
aquí se verifica como fue la replicación en fase S, pero además de eso verifica que la
maquinaria para entrar al proceso de disyunción sea adecuada. Si detecta alguna falla o
problema en los determinantes enzimáticos que se necesita en el proceso, se va a
apoptosis celular.

También puede ocurrir que después de Anafase la célula se de cuenta de que ocurrió un
erros, pero es más dificil la identificación porque la maquinaria celular en muchas ocasiones
logra identificar de manera adecuada, pero en otras ocasiones termina siendo muy
tolerante, incluso termina rescatando la célula.

Hay un fenómeno muy importante en el mecanismo de reparación de estas alteraciones que

se llama rescate trisómico
 ● Explicación en pizarra:

Aquí vemos un espermatozoide y un óvulo que se van a unir, pero que por una falla de
disyunción en una de esas células, el óvulo queda con una cromátide y el espermatozoide
no tiene cromátide. Ej: suponiendo que el cromosoma que le falta al espermatozoide es el 1,
el óvulo es normal (23 cromosomas) pero el espermatozoide es anormal (22 cromosomas).
Cuando estas células se unen y se forma el nuevo cigoto, este tendrá 45, -1 ESTO ES
INVIABLE EN LA VIDA, no hay personas que caminen en la calle con monosomía del 1,
pero la célula tiene un punto de chequeo que reconoce que le falta ese cromosoma y
entonces agarra el único cromosoma que tiene y hace un proceso que se llama Rescate
monosómico, significa que agarra el que tiene de molde y lo copia, es decir, quedará con
dos cromosomas 1, pero ambos maternos, uno original y otro copia. Y de esa manera sí
puede sobrevivir ese individuo. Si la expresión de ese cromosoma no es importante, será
una persona normal y no sabrá que tiene eso, pero si la expresión diferencial de los
cromosomas si es importante puede tener enfermedad porque lo normal es tener un
cromosoma materno y uno paterno

CINCO MINUTOS DE DESCANSO XD

 Los problemas de disyunción pueden
ocurrir a diferentes niveles, para que se genere una cromosomopatía, una enfermedad a
nivel numérico, ese problema de disyunción puede ocurrir a nivel de la meiosis 1 o a nivel
de la meiosis 2, si, dependiendo de cómo ocurra o en qué fase de la división celular ocurra
vamos a obtener diferentes resultados de gametos, porque son los niveles, o sea, digamos
más temprano voy a tener un tipo de gametos diferentes que si los tuviera en la segunda
división meiótica, todo el tema está en contar cromosomas, o sea, hay que contar
cromosomas para ver en qué punto falla la disyunción y en qué punto los dos cromosomas
se van para una sola célula, ese es el punto.

En el caso de la meiosis hay que tener mucho cuidado porque nosotros estamos hablando
de que en el principio están los llamados cromosomas homólogos que forman una tétrada, o
sea que la primera división de la meiosis 1, realmente hace una separación de cromosomas
homólogos a cada extremo y después en la meiosis 2 se hace una separación de
cromátides hermanas, entonces también debemos tener ese proceso de diferenciación.

Esa falla de disyunción también puede ocurrir después de la mitosis, es decir, cuando ya
tenemos el cigoto, después de la fecundación, tengo el cigoto y varias divisiones celulares,
ahí también puede ocurrir una falla de división de separación de cromosomas, más adelante
miramos que pasa después de la fecundación.
 Cuáles son los mecanismos por los cuales se daña el proceso de disyunción, si, el
proceso de disyunción cromosómica es un proceso que es simétrico, sincrónico y que de
alguna manera es bastante organizado, entonces esta imagen solo ejemplifica, una de las
cosas más importantes que es como se estructura a maquinaria para separar esos
cromosomas, todo viene en principio de una estructura que es el centro organizador de los
microtúbulos, que es el centrosoma, si, en principio el centrosoma, nosotros lo teneos en
una célula normal sin que se divida organizando el citoesqueleto, tenemos un centrosoma
que organiza los microtúbulos del citoesqueleto de la célula, okay, la estructura del básica
de ese centrosoma va a ser, si ven hay dos figuras que son cilindros, esos son los llamados
centriolos, los centriolos con otras proteínas reguladora hacen el proceso de formación del
centrosoma, a partir del centrosoma comienzan a polimerizarse los microtúbulos y
comienzan a formarse, bien, ahora para que la división sea simétrica y yo pueda colocar los
cromosomas específicamente en esta fase central acá, yo voy a tener ahí si dos
centrosomas, uno a cada lado, que lógicamente se va a llevar a cada cromátide a cada
extremo, pero esta estructura que yo tengo acá, tengo que anclarla, tengo que fijarla porque
si no fijo los centrosomas, los centrosomas van a comenzar a hacer esto y
automáticamente van a ver división asimétricas, tendría un montón de aneuploidías, que no
le convienen a la célula.

¿Qué hace la célula para poder fijar los centrosomas en posición y que la estructura quede
estable? lo que va a hacer es usar dos tipos de microtúbulos diferentes, en total son 3 tipos
de microtúbulos, hay 3 tipos:

los microtúbulos cinetocoros: son los que se unen a la cromátide para hacer el proceso
de separación, esos son los cinetocoros.

los microtúbulos sobrelapados: también llamados polares, son estos que surgen acá de
cada centrosoma y se encuentran en el centro de la estructura y lo que hace es que como
su nombre lo indica, se sobrelapan entre sí y lo que hacen es pararse uno enfrente e l otro y
con unas proteínas hacen el anclaje de la estructura, de es amanera mantienen fijo la
estructura en el centro, sí, pero no basta con mantenerla fija en el centro.
Necesito que otros microtúbulos no permitan que se muevan en la parte periférica, estos
son los llamados microtúbulos astrales: que son esos que están saliendo acá, esos que
salen acá son los microtúbulos astrales, okay, y esos microtúbulos astrales se anclan en la
membrana citoplasmática, se fijan con la membrana plasmática y eso hace que se estabilice
la estructura. recuerden siempre eso hay 3 tipos cinetocoros, polares y astrales, estos
permiten que exista la simetría y que cuando las cromátides se separen y que los
microtúbulos se polimericen y se separen puedan hacerlo de manera correcta y sin ningún
inconveniente.

Hablemos entonces de
unas de las estructuras más importantes que es el microtúbulo, porque es el que hace todo
el andamiaje que se necesita para que la cromátide se vaya a todo el sitio que requiere,
ese microtúbulo, es una conformación de proteínas que son las llamadas dímeros de
tubulina, que es este verde clarito y oscuro, ellos se van polimerizando, en principio forman
oligómeros, sí, porque están haciendo el proceso de polimerización hasta que ya tienen una
estructura de microtúbulos, es un tubo forma de proteínas. de esa manera se sigue
consolidando y formando hasta que se forma un estado estable de ese microtúbulo.
.
 Aquí tenemos un corte transversal en una
microscopia electrónica donde se ve la estructura del microtúbulo, es una representación
esquemática y aquí ustedes ven cada una de las conformaciones de las moléculas de
tubulina, que básicamente es cada una de estas, acá tenemos un corte longitudinal en una
microscopía electrónica y la representación gráfica, que básicamente estamos viendo la
longitud de ese microtúbulo, como se ve en esa longitud, fíjense que aquí me están
hablando de esas tubulinas, de las formas alfa tubulina y beta tubulina aquí se presenta la
alfa más clarita y la beta más oscura, son dos proteínas diferentes.

Acá tenemos
entonces, la alfa tubulina y la beta tubulina, fíjense que lo primero que se forman son los
dímeros de tubulina, que es esto, esto es sin dímero de tubulina, cada uno por separado es
una tubulina, alfa y beta pero cuando se unen forman el dímero de tubulina, que es la
estructura básica de un microtúbulo y una vez se comienzan a polimerizar entre ellas,
entonces van a formar el microtúbulo como tal y como lo conocemos y como se lo mostré
anteriormente.
 El centrosoma
es el sitio de inicio de la formación de esa polimerización de los microtúbulos,
por lo tanto, va a requerir, tener una forma de tubulina de inicio, de
arranque, entonces ustedes ven acá los centriolos, acá están los centriolos,
okay, acá hay una serie de proteínas pero principalmente están estas proteínas
que son las gama tubulinas, las gama tubulinas son las proteínas de inicio
de polimerización de la alfa y beta tubulina, solamente la gama tubulina, la
vamos a ver en el centrosoma, no la vamos a ver en la formación del microtúbulo,
solamente en el centrosoma para marcar el inicio de la formación del microtúbulo.

Un punto muy importante cuando estamos hablando de problemas de aneuploidías de

disyunción ,es la regulación de la estabilización del microtúbulo, este microtúbulo para que
sea estable en el proceso de polimerización y mantenga su estructura tiene que tener una
caperuza de GTP, fíjense y recuerden que los núcleos importantes son los de las diferentes
fases de las células, en esta fase es importante para que se mantenga la estabilidad en el
microtúbulo, si se hidroliza la GTP, si hay un hidrolisis de GTP hacia la conformación de
GDP, el GDP genera inestabilidad en los dímeros de tubulina, lo que hace que se
despolimerice, lo que ocurre es despolimerización, alguien puede decir: ay me lo está
destruyendo, no es que lo esté destruyendo es que lo está utilizando de una forma
diferente, si yo tengo el microtúbulo estable, ejemplo en el fenómeno de ir hacia el
cinetocoro, llega al cinetocoro, se mantiene ahi estable y cuando se da la señal
correspondiente se empieza a despolimerizar ese microtúbulo de tal manera que de esa
forma se puede traer la cromátide a donde la necesite, entonces no es que se destruya, es
una fase de un proceso que se requiere para que se de el fenómeno que la célula está
planificando.

Es una representación
esquemática igual que la anterior, es solo para hacer la referencia del extremo, aquí es
donde inicia, fíjense que es la gama tubulina que es la del inicio, aquí arranca, pero ya luego
en el resto de microtúbulos no se ve la gama tubulina, porque está conformado solamente
por alfa y beta tubulina, se sigue polimerizando y ese ciclo entre hidrolisis, o sea, tener GTP
Y GDP, va a ser dependiendo de lo que la célula necesite, hay un término muy curioso, de
hecho hay unas proteínas que se llaman catastrófinas, si porque recuerden que los
microtúbulos, yo hasta ahorita les hablé en la parte de división de separación de las
cromátides, pero recuerden que los microtúbulos forman parte del citoesqueleto, recuerden
que cuando una célula toma una decisión por señales celulares y dice hay que ir a
apoptosis celular, uno de los fenómenos que ocurre es el desmantelamiento del
citoesqueleto, hay que desmantelarlo completamente, tanto la actina como los microtúbulos,
sí, hay unas proteínas que se llaman catastrofinas que precisamente cuando actúan se da
ese proceso como de catástrofe celular al final y degradad completamente los microtúbulos
porque ya no se necesita un andamiaje ni una estructura, hay que hacer que la célula
muera, entonces así es como se le llama a ese proceso, okay.
 O sea que los microtúbulos
tienen diferentes funciones, si, otra función muy importante por ejemplo son los elementos
fundamentales para que las vesículas que contienen los productos, señales, lo que sea,
transiten por el citoplasma, la gente cree cuando ve las vesículas que ellas van moviéndose
por el citoplasma y no, ellas van ancladas a microtúbulos, a través de proteínas motoras
que las transportan y la llevan, okay, en esta representación esquemática, aquí tengo un
microtúbulo estable, porque tengo entonces GTP y cuando esto baja a la concentración a
formar GDP, entonces se desestabiliza la estructura.

Ya un
poquito pues más en detalle, entendiendo que no es solamente el GTP y el GDP, si no que
además de eso participan otra serie de moléculas, que vamos a tener acá como le decía lo
de la catastrofina, vamos a tener otra serie de moléculas que estabilizan la estructura, por
ejemplo algunas moléculas, no están representadas acá, acá solamente están
representadas las de la fase de separación o despolimerización, unas que generan
estabilidad son las mao y las tao, esas proteínas se colocan en el microtúbulo y estabilizan
la estructura como tal, o sea que participan varias moléculas al final.

Ahora, muy importante es entender que

los microtúbulos cinetocoros son los que se van a anclar en una región del cromosoma,que
como bien lo vimos en la estructura del cromosoma, acá tenemos el centrómero y dentro del
centrómero tenemos una serie de proteínas que son las que conforman el cinetocoro, pilas
con esos nombres, tenemos nombres muy parecidos, pilas con centrosoma, centriolos,
centrómero, cinetocoro, o sea cada una de esas cosas es diferente, pilas con eso.

En esta imagen, estamos

viendo una imagen de fluorescencia donde vemos los cromosomas, los cromosomas están
de color azuloso, vemos el centrosoma con los microtúbulos de color verde y el punto de
anclaje que es el cinetocoro fíjense que está marcado con una señal roja que es el punto de
anclaje de los microtúbulos al cromosoma.
 Ahora
como ocurre ese proceso de disyunción teniendo en cuenta la maquinaria de microtúbulos,
unidos al cinetocoro, así como yo les decía que tienen unas proteínas motoras que llevaban
las vesículas, hay unas proteínas motoras que se llevan a la cromátide, que básicamente
son esas proteínas que están acá, estas proteínas que son del cinetocoro, aquí ven ustedes
como unos pies, resulta que estas proteínas son afines con el microtúbulo estable, eso
significa que cuando el microtúbulo esta con la parte GTP, pues la proteína motoras están
allí, están detenidas, pero cuando comienza la despolimerización de ese microtúbulo,
entonces automáticamente esa despolimerización, hace inestable esa región y la proteína
motora comienza a caminar hacia el microtúbulo estable, llevando la cromátide hacia el sitio
que corresponde.

Básicamente es
esto, en principio yo tengo los cromosomas acá que están en el centro, pero necesito que
se separen y cada uno vaya a su posición, para ese proceso necesito la despolimerización
de los microtúbulos.
 Hace
mucho tiempo se creía que a partir del centrosoma, se lanzaba una cuerda de vaquero y se
colocaba en el cromosoma, en la cromátide y se traía, se pensaba que era de esa manera,
después de varios estudios, a partir de marcaje de los dímeros de tubulina, se marcaba por
el ejemplo la 5 y la 6 se marcaban con isotopos reactivos para identificar en que posición
estaban, para evaluar que principalmente que la principal vía de despolimerización es a
nivel del extremo que esta con el cinetocoro, también ocurre algo en el extremo que esta
con el centrosoma, si, que es a tender a tener esa función de más o menos traérselo a partir
de acortamiento por ese lado, pero hoy en día se conoce que la despolimerización del
microtúbulo en el extremo del cinetocoro es la más importante para que la cromátide se
vaya al sitio que corresponde.

Básicamente en esta imagen lo que nosotros vamos a ver es una representación por
fluorescencia y a media que va pasando el tiempo, si, básicamente lo que se va a demostrar
acá es el proceso de distancia como el proceso, fijensé que aquí la señal es muy intensa en
la formación de microtúbulos, pero a medida que pasa el tiempo, esa señal se va perdiendo
porque el microtúbulo se va despolimerizando, entonces se va perdiendo la señal roja en
esos casos.
 Okay,
que tienen que ver eso con la generación de las aneuploidías, entonces van a tener este
artículo en su plataforma Moodle, para que lo logren revisar, listo, donde se ejemplifica en
dos artículos realmente, donde se plantea como es el proceso de disyunción, si, de esos
artículos, yo lo que quiero que revisen es lo que vamos a ver aquí en clase esos artículos
tienen mucha información pero quiero que revisen afiancen lo que estamos viendo aquí en
clase

Primero es fundamental, como es que el mecanismo de separación va a afectar para que se

presenten las principales trisomías, estas son las principales trisomías que vemos en
humanos que son las trisomías 21, trisomía 18 y trisomía 13, fíjense una cosa, esta es la
prevalencia estimada por 10mil nacimientos, de cada 10 mil niños que nacen cuantos van a
nacer con trisomía 21,13 o 18, eso va a tener una dependencia de la edad, ustedes
perfectamente lo han escuchado a mayor edad, tengo mayor riesgo de tener niños con
enfermedades genéticas, en el caso de las mujeres para enfermedades cromosómicas y
para hombres en enfermedades monogénicas, en nosotros también aumenta la alteración
por disyunción pero es menos probable porque nuestra células siempre siguen siendo como
nuevas, todo el tiempo, nuevas, los espermatozoides se reproducen todo el tiempo, en el
caso de la mujer se tiene en profase a nivel cuando nace, tiene todas las células detenidas
y en cada ciclo menstrual es que se hace el proceso de liberación de esas células y el
proceso de disyunción, entonces esas células con el tiempo van envejeciendo, son células
que se quedaron detenidas en un momento, están diferenciadas y hay envejecimiento
celular, envejecimiento de la maquinaria celular, por eso incrementa el riesgo de tener niños
con estas alteraciones, sí.

Profesor: ¿Una pregunta, miren allí alguien sabe cuál es el punto de corte que usamos para
edad materna avanzada? o sea cuando se considera que la mujer tiene edad materna
avanzada para tener bebes? Estudiante: ¿después de los 40 profe? Profesor: ¿esa una
opción, alguien tiene otra? Estudiante: ¿después de los 35? Profesor: ¿las dos respuestas
son valederas, pero en tiempos diferentes, en épocas diferentes, alguien ha escuchado
otra? Estudiante: usan como referencia la menopausia, pero no como que esa sea la edad,
sino 5 años antes. Profesor: Al principio se relaciona así, pero con la capacidad fértil.

La capacidad de ser fértil se va perdiendo a medida que se va llegando a la menopausia,

pero no tanto para la parte de alteraciones cromosómicas, como estas, o sea, lo que
estábamos hablando ahorita del punto de corte, de edad materna avanzada, es
específicamente para las generaciones de ese tipo de alteraciones cromosómicas, entonces
las dos opiniones que yo les decía que estaban en tiempos diferentes, son reales pero en
épocas diferentes, o sea hace 25 años, 30 años, el punto de corte era 40, luego se bajó a
38, ese no lo escuché de nadie, nadie me dijo 38 años, pero así fue como se hizo, primero
era 40, luego se bajó a 38, luego se bajó a 35:

- Profesor: ¿porque el punto de corte se empezó a bajar? : por la capacidad

tecnológica de hacer diagnóstica, es decir, hace 30 años ofertar una amniocentesis
o una biopsia de vellosidad corial, era muy complejo, se necesitaba personal
entrenado, realmente pocas mujeres eran las que podían tener acceso, por lo tanto
eran las que tuvieran mayor riesgo, y quienes tenían mayor riesgo eran las mayores
de 40, a medida que se fue formando gente y a medida que se fue identificando que
se podían hacer las pruebas, el punto de corte se bajó a 38, dijeron bueno, ya
podemos abarcar un volumen importante de pacientes, por lo tanto, bajemos ese
punto de corte.

Todo mejoró, las técnicas mejoraron, antes de cada 50 amniocentesis, 1 se perdía por
amniocentesis, ahora de cada 200 amniocentesis, 1 se pierde por amniocentesis, entonces
eso mejoró bastante y bajó a 35. En este momento el punto de corte es 35, pero mirando
esta gráfica (trisomies in humans), yo quiero que me digan :
 - Profesor: ¿En qué momento debería considerarse la edad materna avanzada,
mirando esa gráfica?: estudiante: según la gráfica después de los 30?, profesor:
exactamente, o sea a partir de los 30 años biológicamente, se considera edad
materna avanzada, si, la edad ideal de quedar en embarazo, debería ser entre los
25 a los 30, una cosa es la edad ideal, y otra cosa es la edad socialmente ideal,
ustedes que están en este tipo de carreras universitarias, que son carreras largas, y
que generalmente uno sigue formándose, y uno comienza a sacar cuentas y dice
¿cuándo voy a tener un hijo?, voy a tener un hijo cuando sea estable, ese cuando
sea estable, perfectamente puede ser a los 50 años, o sea eso de la estabilidad es
bien compleja, porque depende de que signifique para usted estabilidad, si
estabilidad es tener un doctorado, un post doc, carro, casa, yo creo que a los 60 es
la estabilidad más o menos, entonces es muy difícil definir socialmente cual es la
etapa ideal de embarazo.

Biológicamente hablando, a los 30 empieza el riesgo, pero bueno el riesgo de los 30- 35, si
aumenta, pero no aumenta exponencialmente como aumenta de los 35 en adelante, ahí si
comienza a aumentar de manera muy rápida, y de los 40 en adelante ni se diga, si por
ejemplo el síndrome de down es 1 por cada 800 nacimientos, de los 30 a los 35 años, es 1
por cada 650 nacimientos, entonces no aumenta tanto, pero ya hacia los 38 años, es 1 por
cada 350, es decir ya se duplica, hacia los 40 años es 1 por cada 100-125, y hacia los 45
años, es 1 por cada 36 más o menos.

Voy a echar un cuento para que entiendan la situación y que esto es biología: hace 6 años,
me invitaron a dar una conferencia en san cristóbal, cuando me bajo de la conferencia, se
me acercan unos amigos que eran como mis profes, por que cuando yo era estudiantes
ellos fueron residentes, pero perdimos un poco la comunicación, y ahí nos reencontramos y
me saludan, y me dicen Gustavo si sabia que fulanita tuvo su bebe anoche, yo dije no tenía
ni idea, pero me acordé que cuando yo era estudiante ella era estudiante de tercer año de
pediatría, y yo pensé espere, a que edad quedó en embarazo, ella me lleva unos añitos en
ese entonces y yo tenía 38, pero yo no dije nada, cuando uno de mis amigos me dice
Gustavo será que puede ir a ver al niño, efectivamente yo fui, la visité, cuando llegué a la
clínica, ella me dice Gustavo le dijeron verdad, yo estoy muy agradecida de que haya
venido, saqueme de las dudas de una vez, cuando yo examiné al bebé tenía todas las
características de síndrome de down, ella se puso a llorar y me dijo que ella sabía que
estaba en riesgo, el riesgo de ella en ese momento era 1 por cada 36 de tener al bebé con
síndrome de down, entonces acá viene la siguiente diapositiva
Esta es un comparativo que me parece muy llamativo, porque compara los mecanismos de
aneuploidías, entonces compara aneuploidías en humanos con aneuploidías en ratones, y
fijense que es el mismo patrón, osea arrancamos con un aumentos de aneuploidías en el
porcentaje total de las células, entonces el ratón fememenino, a medida que pasa el tiempo
en meses, es diferente, por que el ciclo de vida es diferente, pero ocurre exactamente lo
mismo, envejecimiento celular, aumenta la probabilidad de tener alteraciones aneuploides a
nivel gamético, por que les digo que es muy importante, por la interpretación que nosotros
le damos cuando es un niño con una trisomía, esa trisomía 21, 13 o 18, con la trisomía 21,
ocurren 2 escenarios principales, que son diferentes tipos de interpretaciones, una que yo
se que cuando los papas la toman, a ese bebe no le va a ir muy bien, por que los papás
hacen cierto rechazo al bebé, hay ciertas dificultades allí para hacer terapia, para la tiroides,
cuando los papás dicen eso es un castigo, ese tipo de pensamiento yo ya se cuando lo
detecto, que a ese niño no le va a ir muy bien, por que hay un rechazo por parte de los
papás.

El otro comportamiento de papás es ha llegado un ángel a la casa, ese tipo de pensamiento

yo se que a ese chino le va a ir bien, que va a tener toda la ayuda para poder desarrollar la
máxima capacidad que tenga, al principio no se cual vaya a ser por que hay diferentes
maneras de tratar el síndrome de down

la trisomía 13 es más dificil, por que son condiciones muy severas y los niños fallecen muy
temprano, y en ese contexto cuando tenemos ese tipo de trisomías (la 13 y 18), ahi si no se
ve ningún tipo de pensamiento positivo, el pensamiento será por que a mi, que pasó, por
que mi hijo con eso se murió, claro ustedes de todas maneras en youtube ven unas
interpretaciones de papás, que dicen si me trajeron un ángel por corto tiempo, pero eso no
tiene ningún tipo de implicación en el pronóstico del bebé, ósea el pronóstico del bebe
termina siendo muy mal, por la trisomía, tal vez lo que garantiza que psicológicamente los
papás al tomarlo como que me trajeron un ángel, el duelo sea más fácil de pasar que los
que dicen por que, que hice mal en mi vida; no hay que pensar eso, porque entonces qué
hizo mal el ratón en su vida, osea a eso me refiero, esto es biología pura, tener a un niño
con un síndrome, con una trisomía, al tener una falla con la separación de los cromosomas.
Ahora tenemos que entender por qué falla, dejamos esta gráfica como abrebocas, para la
siguiente clase.

Pregunta estudiante: también hay un riesgo en que el papá tenga una edad avanzada o
solo la mamá

Profesor: eso es muy importante, porque siempre ponen la culpa a la mamá, esto no
debería suceder, este fenómeno de culpa, por que yo no elegí a mis papás ni mis genes,
pero si debo tener fenómeno de culpa si yo se que soy portador de una enfermedad
genética, es decir, si se que puedo traer hijos enfermos al mundo, y aún así lo hago, pero
cuando nace un niño con síndrome de down, que fue por una falla en la inclusión de la
meiosis, ya no debe haber fenómeno de culpa, de hecho hay un tema muy importante,
pues en el síndrome de down está descrito que el 90% de los errore ocurren en meiosis
materna, esa información no la doy en la consulta a menos que me la consulte, por que
los fenómenos de culpabilidad hacia la mujer, serían terribles, además las separaciones
son comunes cuando un niño nace con problema genético

- la edad paterna avanzada es de 40 años, pero a partir de de ahí en adelante, pero

la gran cantidad de veces no se explica esta edad paterna avanzada, en los
hombre el aumento para fallas de disyunción, no es tan grande, es decir, aumenta
1.5 veces con respecto a la población general, entonces si aumenta pero no de
forma exponencial ni como a las mujeres, esto ocurre por que las células de los
hombres, todo el tiempo se están dividiendo, están sacando espermatozoides
nuevos, es decir que a pesar de que está envejeciendo, la maquinaria general de
los procesos de disyunción tienen algo de conservación, por que los estoy
 sacando de una célula madre, en cambio las mujeres no ocurre eso, por que ya
pasaron la célula madre, hicieron su diferenciación, estancaron toda la maquinaria
en n tiempo y esas células a medida que pasa el tiempo, envejecen.

- Hay un punto importante en los hombres, en la edad paterna avanzada, tienen un

riesgo muy grande para generar enfermedades monogénicas, como displasias
esqueléticas, condroplasia (personas enanas). La esquizofrenia, este es un
problema psiquiátrico que es relativamente frecuente en la población 1 de cada
150 o 200 personas en la población es esquizofrénico o tiene algún grado de
esquizofrenia, y un hombre mayor de 50 años, y quiera tener hijos, la probabilidad,
será 1 por cada 22, ósea es más frecuente una mujer de 45 años para síndrome
de down, el riesgo es mayor, pero en la edad paterna avanzada, hay que tenerlo
en cuenta, para enfermedades monogénicas.