XV Curso de Actualidad en Urgencias

Heparinas de Bajo Peso Molecular:

Diferencias

Dra. Fdez. Capitán

U. Enfermedad Tromboembólica Venosa
Hospital Universitario La Paz
• ¿Qué? ¿¿¿???

• ¿Cuáles?

• ¿Diferencias?

• ¿Algo… nuevo?

• ¿Lo último?
Historia de la Anticoagulación
1916, J. Mc Lean, estudiante de Medicina
1918, Howelt y Holt la denominan “heparina”
Mezcla heterogénea de glucosaminoglucanos
 Heparina no fraccionada (HNF), Pm 15.000 daltons

HBPM: Distintas fracciones de HNF obtenidas químicamente. Pm 2500- 8000 daltons

PROPIEDADES EFECTOS BIOLÓGICOS CONSECUENCIAS CLÍNICAS

Menor unión a proteínas plasmáticas y Biodisponibilidad elevada No precisa control de laboratorio

endotelio Administración 1 o 2 veces al día
Menor unión a macrófagos y células Eliminación renal Dosificación fija ligada al peso
endoteliales Semivida más prolongada
Menor unión a proteínas plasmáticas y Respuesta anticoagulante más Mejor relación eficacia/seguridad
plaquetas controlada
Menor unión a plaquetas y sus productos Menor posibilidad de aparición de Menor aparición de trombocitopenia
de activación anticuerpos plaquetarios inducida por heparina
Alto porcentaje de cadenas menores de Reducción de la acción anti-IIa frente a Mejor efecto antitrombótico y menor
18 sacáridos la acción anti-Xa riesgo de hemorragia
 Diferencias de las HBPM con consecuencias farmacocinéticas
HEPARINA BAJO PESO MOLECULAR

• EFICAZ

• SEGURA

• FÁCIL Y PREVISIBLE

• COSTE-EFECTIVA

• APLICABLE A GRAN NÚMERO DE

PACIENTES

• PARENTERAL

D.J. Quinlan ET AL. LMWH compared with intravenous UFH for treatment of pulmonary embolism. • MENOS EFECTOS SECUNDARIOS
A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med, 140 (2004):175-183
• HBPM disponibles en España

HBPM Nombre comercial Fecha de la 1ª autorización

Enoxaparina Clexane® 1.989, Octubre

Dalteparina Fragmin® 1.989, Noviembre

Nadroparina Fraxiparina® 1.989, Noviembre

Bemiparina Hibor® 1.998, Abril

Tinzaparina Innohep® 2.013, Marzo

• Otras HBPM (- parinas): ardeparina, parnaparina, certoparina, …

FÁRMACOS DISTINTOS Y NO INTERCAMBIABLES

“Estructurales”
• Método de obtención
• Contenido de glicosaminoglucanos
• Peso molecular medio

“Dinámicas”
• Biodisponibilidad
• Depuración plasmática

“Actividad”
• Actividad anticoagulante
• Efecto antitrombótico y antihemorrágico

• Indicaciones y posología
• Otras: Presentaciones, Costo
 • Método de obtención (fraccionamiento de la heparina)
• Contenido de glicosaminoglucanos
• Peso molecular medio

Heparina no fraccionada

Ácido
Alcalino Enzimático
nitroso

Enoxaparina Dalteparina
Tinzaparina
Bemiparina Nadroparina

ENOXAPARINA NADROPARINA DALTEPARINA BEMIPARINA TINZAPARINA

Despolimerización b-Despolimerización Degradación ácido Degradación ácido b-Despolimerización Digestión enzimática
nitroso nitroso
Sal Sódica Cálcica Sódica Sódica Sódica

*Tabla adaptada de Gray E, Mulloy B. Biosimilar low molecular weight heparin products. J Thromb Hemost. 2009;7: 1218-21.
• Método de obtención (fraccionamiento de la heparina)
• Contenido de glicosaminoglucanos (Nº cadenas polisacáridos implicación en el mecanismo anticoagulante)
• Peso molecular medio

Peso molecular medio de la heparina no fraccionada (HNF): 15.000 Daltons

Peso molecular
Heparina
medio (Da)

Heparina 15.000

Tinzaparina 6.750

Dalteparina 6.000

Nadroparina 4.500

Enoxaparina 4.200

Bemiparina 3.600

Otras: ardeparina (6000 da), parnaparina (4000 da), certoparina (4000 da), …
 Biodisponibilidad de la heparina no fraccionada (HNF): 10-30%
• Biodisponibilidad (>90%, cercana a 100%)
• Depuración plasmática

Heparina Peso molecular Vida media

Medio (Da) (horas)
HNF 15.000 1,5

Tinzaparina 6.750 3,0

Dalteparina 6.000 3,5

Nadroparina 4.500 3,5

Enoxaparina 4.200 4,5

Bemiparina 3.600 5,3

 Cociente anti-FXa / anti-FIIa de la Heparina no fraccionada (HNF): 1

• Actividad anticoagulante (Anti-IIa)

• Efecto antitrombótico (Anti-Xa)

Relación: Peso molecular….. anti-Xa….. anti-IIa….. anti-Xa/anti-IIa

Peso molecular
HBPM Anti-Xa (U/ml) Anti-IIa (U/ml) Anti-Xa / anti-IIa
medio (Da)

Heparina 15.000 193 193 1

Tinzaparina 6.750 90 45 2

Dalteparina 6.000 130 52 2,5

Nadroparina 4.500 95-130 27-37 3,5

Enoxaparina 4.200 100 25 3,9

Bemiparina 3.600 80-100 10-12,5 8

Otras HBPM (anti-Xa/anti-IIa): ardeparina (2), parnaparina (2), certoparina (2,25), …

Falkon et al. 1995, 1997. Racine 2001, 2004

 Cociente anti-Fxa / anti-FIIa de la Heparina no fraccionada (HNF): 1

• Actividad anticoagulante
• Efecto antirombótico y antihemorrágico
• Eficacia/seguridad

Peso molecular
HBPM Anti-Xa / anti-IIa
medio (Da)

Heparina 15.000 1

Tinzaparina 6.750 2

Dalteparina 6.000 2,5

Nadroparina 4.500 3,5

Enoxaparina 4.200 3,9

Bemiparina 3.600 8

Otras HBPM (anti-Xa/anti-IIa): ardeparina (2), parnaparina (2), certoparina (2,25), …

 FÁRMACOS DISTINTOS Y NO INTERCAMBIABLES
Heparina Método de obtención Peso molecular Vida media Duración
Anti-Xa /anti-IIa
Despolimerización Medio (Da) (horas) acción (h)*
HNF ---- 15.000 1,5 1 7,5

Tinzaparina Digestión enzimática 6.750 3,0 2 15

Dalteparina Degradación ácido 6.000 3,5 2,5 17

nitroso
Nadroparina Degradación ácido 4.500 3,5 3,5 17
nitroso
Enoxaparina b-Despolimerización 4.200 4,5 3,9 22

Bemiparina b-Despolimerización 3.600 5,3 8 25

*cobertura tras 5t1/2 (vida media x 5)
 Indicaciones autorizadas
• Enfermedad TromboEmbólica Venosa
• Cardiopatía isquémica

Indicaciones en ficha técnica

ENOXAPARINA BEMIPARINA DALTEPARINA NADROPARINA TINZAPARINA

Profilaxis ETV en paciente médico X X X X X

Profilaxis ETV en paciente quirúrgico X X X X X
Profilaxis durante la hemodiálisis X X X X X
Tratamiento ETV X X X X X
Profilaxis secundaria ETV * dosis 3,500 UI
Solo pacientes con
cáncer
† Solo pacientes con
cáncer

SCASEST X X X X X
SCACEST X X X X X

* La ficha técnica no restringe su uso a largo plazo, aunque tampoco lo contempla. Con ensayos clínicos † La ficha técnica no restringe su uso a largo plazo, aunque
utilizados como referencia, junto con otros, por las guías internacionales para la recomendación de uso tampoco lo contempla.
de HBPM en pacientes con cáncer
 HNF baja excreción renal (<10%)
• Elevada excreción renal Riesgo de acumulación Riesgo de hemorragia
• Menor P molecular (mayor anti-Xa) = eliminación más lenta = mayor acumulación

11 Febrero 2015
11 estudios, 662 pacientes, diferente IR, 6 HBPM diferentes

¿Cl cr <30 ml/min?: “no existe un valor de

corte uniforme predictor del riesgo de
sangrado, ya que cada molécula es distinta”

J Am Soc Nephrol 2004; 15: 3192-206./ J Clin Pharmacol 2003; 43: 586-90. /Nephron 1991; 59: 543-5./ . Drug Saf 2002; 25: 725-33.
FÁRMACOS DISTINTOS Y NO INTERCAMBIABLES

Ajustar según indicaciones de ficha técnica

Si Clcr <30 ml/min ajustar según anti-Xa*
Si Clcr<15 ml/min contraindicadas
* 4 h postinyección

Ficha técnica Clexane. Abril 2018

Ficha técnica Hibor. Diciembre 2015
Ficha técnica Fragmin. Mayo 2015
Ficha técnica Fraxiparina. Agosto 2017
Ficha técnica Innohep. Sepriembre 2017
 Heparina
- Embarazo x4 RR de ETEV (en 3º trimestre x6-9 RR)
- NO atraviesa placenta
- Incidencia ETEV 0,76 – 1,72/1000 gestaciones
Tinzaparin use in pregnancy: an international, retrospective study
of the safety and efficacy profile. Catherine Nelson-Piercy et al
HBPM vs HNF postparto
- 50% episodios
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;159:293-299
-Vm más larga
- † materna EP 1,1-1,5/100.000 partos
- Igual
Low molecular deheparin
weight eficazuse during pregnancy and risk of postpartum
--Más
hemorrhage: ETEV idiopático
segura
a systematic review recurrencia
(↓and
doi.org 10.1080/14767058.20171419179
meta-analysis.7,9%
osteopenia, TIH)
Sirico et al. Enero 2018

- Mejor
• 8 estudios, 2 dosis/día
22.162 mujeres. 1320 (6%) HBPM, 20,842 (94%) control

* Las mujeres que reciben HBPM durante el embarazo tienen un riesgo

significativamente mayor de desarrollar hemorragia postparto (RR 1,45; IC del 95%:
1,02-2,05) SIN diferencia en pérdida de sangre ni un mayor riesgo de transfusión.

HBPM es el tratamiento de elección

para la prevención y el tratamiento del TEV (2C) en mujeres embarazadas
Durante el embarazo y al menos 6 semanas postparto (1B)
Parunov L et al. 2015. Birth Defects Research (Part C) 105:167-184
Green-top Guideline No. 37a April 2015 CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e691S–e736S
• Insuficiencia renal
• Embarazo y lactancia Determinación de actividad anti-Xa
Valores de Referencia de anti-Xa
• Pesos extremos (Obesidad) 0.6-1.0 U/mL a dosis terapéuticas de HPBM cada 12 h
0.85-1.5 U/mL a dosis terapéuticas de HPBM cada 24 h
0.2-0.5 U/Ml con dosis profilácticas con HPBM

INSUFICIENCIA RENAL EMBARAZO LACTANCIA

Tinzaparina <30 ml/min: No recomendada Se puede utilizar Interrumpir lactancia o

<20ml/min: Ajuste según anti-Xa tratamiento
Dalteparina Ajuste según anti-Xa Se puede utilizar Interrumpir lactancia o
tratamiento
Nadroparina <50 ml/min: Ajuste al 75% No se aconseja No se aconseja
<30 ml/min: Contraindicada
Enoxaparina <30 l/min: 1mg/Kg/día Se puede utilizar Se puede utilizar
Ajuste según anti-Xa
Bemiparina <30 ml/min: Ajuste al 75% Precaución Evitar lactancia
Ajuste según anti-Xa
Ficha técnica Clexane. Abril 2018
Ficha técnica Hibor. Diciembre 2015
Ficha técnica Fragmin. Mayo 2015
Ficha técnica Fraxiparina. Agosto 2017
Ficha técnica Innohep. Sepriembre 2017
No hay ensayos clínicos randomizados farmacodinámicos/farmacocinéticos
Evidencia limitada en paciente obeso

Low-Molecular-Weight-Heparin as J Thromb Thrombolysis 2016 Apr;41(3):475-81.

Thromboprophylaxis: a Dosage Problem in Obese Chemical prophylaxis to prevent
Patients. Sven G. Frederiksen, et al. Journal Research
in obesity. 2014. DOI: 10.5171/2014.282504 venous thromboembolism in morbid
obesity: literature review and dosing
La dosificación de enoxaparina profiláctica recommendations. Vandiver JW, et al
ajustada al peso (0,6 mg / kg) en obesos
(P medio> 127 Kg) obtiene niveles anti-Xa
en mismo rango que 40 mg en pacientes no obesos.
• HBPM más validada enoxaparina 40 mg (sc)/12h
• Si HNF, considerar 7500 U (sc)/8h
• Monitorización de actividad anti-Xa es una opción
Surgery B, Issues C. ASMBS updated position con valor limitado
statement on prophylactic measures to reduce the risk
of venous thromboembolism in bariatric surgery
• Se necesitan estudios para definir la dosis en
patients. Surg Obes Relat Dis. 2013;9(4):493–7 pacientes con obesidad moderada (IMC 35-40) y
obesidad extrema (IMC >60)
“En pacientes obesos mórbidos
- Si obesidad (IMC> 40
no extrema: Kg/m2)
HBPM se
a dosis profilácticas fijas (enoxaparina 40 mg/12h) y
recomienda aumentar la dosis de HBPM
dosis terapéutica ajustada a peso. o HNF en
torno a un 25% en relación a las dosis habituales.”
- Si peso >120 o IMC >40 Kg/m2: aumentar dosis habitual en 25%
Monitorización
- Si IMC de actividad
> 50 ajustarantiXa
segúnsi IMC >50Kg/m2
actividad anti-Xa (valor limitado; no ASH)
- ACODs no recomendados
Martin el al. J Thromb Haemost 2016;14:1308-13
• La eficacia y seguridad del tratamiento de la trombosis asociada a cáncer (CAT)
con HBPM más allá de 6 meses es desconocida
ETEV y Cáncer
• 18-29% de ETEV se asocia a cáncer (CAT)
• Importante localización y estadio
(metástasis 2R)
• TEP, 2ª causa de muerte
• Supervivencia a 12 m 12% v. 36%
• Mortalidad 2,20 (95% IC 2,05-2,40)
• 20% recurrencias a pesar de tto.
 Estudio TICAT

Estudio multicéntrico, abierto, único brazo. Pacientes con Ca y ETV sintomática o asintomática (n 243)
OBJETIVO: Determinar la seguridad de Tinzaparina en tatamiento a largo plazo pacientes Ca y ETEV

Hemorragia no mayor CR y hemorragia Mayor Recurrencia de TVE

6,3% 6%

9,1% 3,1%

5,4% 4,7%

En CAT0,9%
1-6 meses: el tratamiento
pac/mes (95% ICcon tinzaparina en los
0,5 -1,6%) 1-6meses
meses: 7-12 es seguro
4,5% pac/mes y CI
(95% eficaz
2.2-7.8%)
con
7-12 baja0,6%
meses: incidencia de hemorragias
pac/mes (95% IC 0,2-1,4%) clínicamente relevantes
7-12 meses: y de recurrencias
1,1% pac/mes (95% CI 0.1 -3.9%)

Jara-Palomares et al. Thromb Res 157 (2017) 90-96

 FÁRMACOS DISTINTOS Y NO INTERCAMBIABLES
• Dosificación de las principales HBPM utilizadas en España
HBPM DOSIS PROFILÁCTICA (cada 24 h) DOSIS TERAPÉUTICAS

Riesgo moderado Riesgo alto o muy alto Dos veces al día Una vez al día

Dalteparina (Fragmin®) 2.500 UI 5.000 UI 100 UI/Kg 200 UI/Kg

Nadroparina (Fraxiparina®) 2.500 UI < 70 Kg 3.800 UI 86 UI/Kg 172 UI/Kg

> 70 Kg 5.700 UI
Enoxaparina (Clexane®) 2.000 UI 4.000 UI 100 UI/Kg 150 UI/Kg

Bemiparina (Hibor®) 2.500 UI 3.500 UI -- 115 UI/Kg

Tinzaparina (Innohep®) 3.500 UI 50 UI/Kg -- 175 UI/Kg

Once versus twice daily low molecular weight heparin for the initial treatment of venous thromboembolism. Sherab Bhutia, Peng F Wong. (5 estudios, 1508 pacientes)
“Estructurales”
• Método de obtención
• Contenido de glicosaminoglucanos. Peso molecular

“Dinámicas”
• Biodisponibilidad y depuración plasmática. F. renal

“Actividad”
• Actividad anticoagulante. Seguridad/eficacia. Anti-Xa/anti-IIa

Indicaciones y posología
• ETEV. C. Isquémica. Dosis (ficha técnica)
Otras: Presentaciones (UI, volumen, dispositivos,…). Costo,…
 FÁRMACOS DISTINTOS Y NO INTERCAMBIABLES
• Evidencia científica
Intensive
Nombre HBPM Cancer Pregnancy Elderly Children Renal failure Obesity Stroke
care
Enoxaparin 2920 300 200 1256 130 109 97 182 208
Delteparin 710 127 88 301 13 41 27 25 57
Nadroparin 353 49 34 166 15 12 8 19 14
Tinziparin 276 61 38 106 8 22 13 11 6
bemiparin 69 9 3 36 3 5 5 1 3

Intensive
Nombre HBPM Cancer Pregnancy Elderly Children Renal failure Obesity Stroke
Clinical Trial care
Enoxaparin 523 58 15 412 14 21 20 27 28
Delteparin 170 32 21 124 1 16 3 3 15
Nadroparin 95 14 4 75 2 1 4 4 5
Tinziparin 59 10 4 43 1 7 3 1 1
bemiparin 18 3 1 17 0 0 1 0 0

FÁRMACOS EFICACES Y SEGUROS

Búsqueda acotada a: “nombre HBPM” AND (thrombosis OR postthrombotic OR thromboembolism OR embolism) AND “nombre de poblacion especial” Poblaciones especiales: Cancer= cancer /Pregnancy =
embarazo / Elderly = anciano / Children = ninos / Renal failure = insuficiencia renal / Obesity = obesidad / Stroke = ictus / Intensive care = cuidados intensivos/UCI.
1. PubMed.gov [Base de datos en linea]: US National Library of Medicine, National Institutes of Health, [2013]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ [Consulta: Febrero de 2019].
 • P molecular muy bajo (<3000 daltons)
NUEVAS HBPM (¿HUBPM?)
• Mayor relación de actividad anti-Xa/ anti-Iia
EFICAZ (IGUAL o MEJOR) • Ro-14 (no estudios publicados).Deligoparina, Semuloparina

SEGURA
MÁS SEGURA

FÁCIL Y PREVISIBLE

COSTE-EFECTIVA

APLICABLE A GRAN Nº DE PACIENTES

PARENTERAL

MENOS EFECTOS SECUNDARIOS

Semuloparina ( P molecular 2400 daltons, FXa/FIIa > 30.4. Biodisponibilidad 98%)

SAVE-KNEE, SAVE-HIP1 y SAVE-HIP2

Tromboprofilaxis primaria (vs enoxaparina, 7-10 d) pacientes sometidos a C O Mayor
(TVP, EP no fatal y muerte por cualquier causa) todos menor , KNEE y HIP2 (NS),
Semuloparina
HIP1 (S) y menor hemorragia Mayor y NMCR
Más eficaz e igual de segura que enoxaparina en profilaxis primaria en RTC
Eficaz en la profilaxis extendida en RTC
SAVE-HIP3
Reduce ETEV (RRTromboprofilaxis
64% ) en pacientes ambulatorios con Ca sólido que inician QT
extendida (vs placebo 19-23d) en pacientes RTC
RRR 79% (TVP, EP no fatal y muerte por cualquier causa) OR 0,18 (IC 95%: 0,07-0,45),
p < 0.001). HMCR 2 vs 0 (NS)

Julio- 2012
SAVE-ONCO
Tromboprofilaxis primaria (vs placebo) en pacientes ambulatorios con Ca sólidos
que iniciaban QT (n 3212)
RRR 64% (TVP sintomática, EP no fatal y muerte -ETEV) (HR 0,36; IC 95%: 0,21- 0,60)
hemorragia clínicamente relevante 2.8 vs 2.0% (HR 1.40, IC 95% 0.89-2.21)
 ¿QUÉ?, ¿CUÁLES?, ¿QUIÉN?, ¿CÓMO?, ¿POR QUÉ?

¿QUÉ ES UN MEDICAMENTO BIOSIMILAR? ¿QUIÉN PUEDE PRESCRIBIR

UN BIOSIMILAR?
¿ES IGUAL QUE UN GENÉRICO?
¿CÓMO SE PRESCRIBEN?

¿SE PUEDEN INTERCAMBIAR?

¿QUÉ BIOSIMILARES ESTÁN ¿HAY QUE VIGILAR SU USO?

APROBADOS?

¿POR QUÉ UTILIZAR LOS MEDICAMENTOS BIOSIMILARES?

• Un medicamento biosimilar es una versión de un medicamento biológico
original o de referencia, cuyo periodo de exclusividad en el mercado ha

expirado, frente al que ha demostrado biosimilitud

• Un exhaustivo “ejercicio de comparabilidad” demuestra que

pequeñas diferencias físico-químicas y de actividad biológica no afectan a la
eficacia, seguridad y calidad

ejercicio de
comparabilidad

Medicamento Medicamento
original biosimilar
 BIOSIMILAR = MEDICAMENTO BIOLÓGICO SIMILAR AL DE REFERENCIA

Método de síntesis Expiración derechos de

exclusividad

Fármacos químicos
Síntesis química Fármacos IGUALES:
Principio químicos F. genéricos (EFG)
activo
Síntesis mediante Fármacos biológicos
MEDICAMENTO organismos vivos Fármacos
SIMILARES:
(virus, bacterias, levaduras, biológicos
células animales/vegetales) ( y biotecnológico *) F. biosimilares

Excipientes

Medicamento BIOSIMILAR
X
=== medicamento GENÉRICO

* Medicamento biotecnológico: Medicamento biológico obtenido a partir de líneas celulares modificadas mediante ingeniería genética.
 Somatropina-Hormona de crecimiento
Epoetinas-Eritropoyetinas

Filgrastim-Factor estimulante de colonias de granulocitos

Infliximab
Folitropina-hormona foliculoestimulante

Insulina glargina
Etanercept Adalimumab
Enoxaparina sódica Insulina lispro
Teriparatida-hormona
paratiroidea
Trastuzumab
Rituximab
Enoxaparina Rovi® (Rovi)
Bevacizumab
Inhixa® (Techdow AB)
Pegfilgrastim
2006

2007

2008

2013

2014
2016

2018
2017
Thorinane® (Pharmatem SA)

MÁS DE UNA DÉCADA DE BIOSIMILARES

Aprobación de medicamentos biosimilares
- de origen biotecnológico: Autorización centralizada
- de origen no biotecnológico: Autorización centralizada, descentralizada o nacional
• ¿Prescripción?: Los BIOSIMILARES se prescriben por MARCA COMERCIAL

Directiva 2012/52/EU“…La marca comercial de un medicamento solo debe servir para la

identificación inequívoca de los medicamentos biológicos…”

• ¿Intercambiables?: NO

X
Orden SCO/2874/2007 “… no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa
… “La decisión de sustituir un fármaco biológico será responsabilidad de las autoridades
del médico prescriptor los siguientes medicamentos:
competentes de cada estado miembro de la UE”.
a) Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos)”.
• ¿Hay que vigilar su uso?: SÍ

INMUNOGENICIDAD ……. FARMACOVIGILANCIA Y TRAZABILIDAD

• ¿Ventajas?: competencia en el mercado à reducción de precio à

mayor eficiencia à Contribuirán a la sostenibilidad del SNS
 Todas las HBPPM son anticoagulantes EFICACES y SEGUROS

Las HBPM son fármacos distintos y no intercambiables

o Son químicamente diferentes

o Diferencias en actividad pero no relevantes. Efectos terapéuticos similares
o Indicaciones comunes en ETEV (algunas precisiones), diferentes en C. isquémica
o Diferentes posologías
o Selección en función del paciente, patología, situación, coste, …

Las heparinas biosimilares NO son idénticas a las HBPM de referencia

o Garantías de calidad, eficacia y seguridad
o Prescripción con marca comercial
o NO sustituibles
o Farmacovigilancia y trazabilidad
o Oportunidad (eficiencia)
 Clin Chest Med. 1995 Jun;16(2):281-94.
Management of venous thromboembolic disease. The impact of low-molecular-weight heparin.
Tapson VF, Hull RD
“Las vías futuras de investigación incluyen el descubrimiento de mejores medios para estandarizar las preparaciones de
HBPM y la determinación de su eficacia y seguridad en poblaciones específicas, como unidades de cuidados intensivos,
pacientes con cáncer, pacientes de hogares de ancianos y pacientes ambulatorios en general. El seguimiento a largo plazo
podría ser útil para determinar el efecto relativo de diferentes preparaciones de heparina sobre la frecuencia del síndrome
postflebítico.…
Es probable que las indicaciones aprobadas se amplíen para incluir la profilaxis en numerosos entornos y el tratamiento de
la tromboembolia”

Gracias