GUIÓN DE SINDROME DE CUSHING

1. FISIOLOGIA
Esta patología está relacionada principalmente con la disfunción del mecanismo de la
hormona adrenocorticótropa o como su abreviación lo indica ACTH.
A la función de esta hormona se le atribuye la esteroidogénesis inducida por la unión de la
hormona adrenocorticótropa a los receptores de la corteza suprarrenal induciendo la
secreción de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos.
La concentración matutina basal de ACTH varía de 9 a 52 pg/ml y tiene una vida media
plasmática breve de 7 a 12 min.
La concentración plasmática de cortisol libre es de aproximadamente 1 μg/dl y tiene una
vida media plasmática de 60 a 90 minutos.
El cortisol circula unido a proteínas plasmáticas, en especial a la globulina transportadora
de corticoesteroides, sin embargo esta inactivo, solo el cortisol libre es activo, y es
regulado por la hormona adrenocroticotropa.
Imagen 1. En la primera imagen se muestra su mecanismo, el estres físico, emocional y
químico, como dolor, traumatismo, hipoxia, hipoglucemia aguda, exposición a frío,
intervención quirúrgica, depresión o administración de IL-1 y vasopresina, estimulan la
secreción de hormona liberadora de corticotropina o como sus siglas lo indican, CRH, la
cual estimula la secreción de la hormona adrenocorticotrópa por la adenohipófisis,
posteriormente, la hormona adrenocorticótropa se une a la membrana plasmática de la
glándula suprarrenal e incrementa la captación de lipoproteínas de baja densidad en la
corteza suprarrenal, aumenta la acción de la enzima colesterol esterasa y disminuye la
colesterol ester sintetasa, incrementando asi la formación de colesterol libre, el cual es el
precursor común de la esteroidogénesis, este posteriormente se convierte en pregnolona
y mediante una serie de procesos se convierte en glucocorticoides y andrógenos.
Imagen 2. En la segunda imagen se muestra el patrón de secreción de hormona
adrenocorticotropa y glucocorticoides.
Hay tres mecanismos de control neuroendocrinos:
1. El ritmo circadiano de la hormona adrenocorticotropa
En esta imagen, la secreción de glucocorticoides esta representada con líneas
punteadas verdes, mientras que la de hormona adrenocroticotropa con una línea
roja.
Podemos observar que la secreción de cortisol es baja al final de la tarde, y sigue
declinando durante las primeras horas de sueño, donde la concentración
plasmática de cortisol puede ser indetectable.
Durante la tercera y quinta hora de sueño hay un aumento de la secreción; sin
embargo, los episodios de secreción importantes comienzan durante la sexta a
octava hora de sueño y después empiezan a declinar a medida que ocurre el
despertar. La secreción de cortisol declina gradualmente en el transcurso del día,
sin embargo, ante estímulos como la alimentación y el ejercicio se produce un
aumento de la secreción. La secreción de hormona adrenocorticótropa es
homologa al cortisol, sin, embargo, hay situaciones que alteran este ritmo como el
síndrome de Cushing.
2. La capacidad de respuesta al estrés del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal,
suprimen la periodicidad circadiana ante el estrés prolongado, aumentando las
concentraciones de hormona adrenocorticótropa
1. Y por ultimo la inhibición por retroacción negativa de cortisol y glucocorticoides
sintéticos sobre la secreción de ACTH, ocurre tanto a nivel hipotalámico como
hipofisario mediante dos mecanismos:
  La retroacción rápida depende de la tasa de aumento del glucocorticoide,
pero no de la dosis administrada. Esta fase sucede en minutos y suele
durar menos de 10 minutos.
 Y mediante la retroacción lenta que depende tanto de la dosis como del
tiempo. Cuando se administran dosis continuas de glucocorticoide, la
concentración de hormona adrenocorticótropa va a seguir disminuyendo y
se pierde la capacidad de respuesta al estimulo de estrés, suprimiendo la
liberación de la hormona liberadora de corticotropina y hormona
adrenocorticotropa, lo que ocasiona atrofia de las zonas fasciculada y
reticular de la corteza suprarrenal. Es importante aclarar que la
concentración fisiológica de cortisol no va a disminuir la respuesta de la
hormona adrenocorticótropa al estrés, sin embargo, los corticosteroides
exógenos en dosis altas tienen la capacidad de suprimirla.
2. CLASIFICACION
El Síndrome de Cushing es un conjunto de síntomas y signos debido a un exceso crónico
de glucocorticoides independientemente de su causa.
Este se clasifica en dependiente e independiente de hormona adrenocorticótropa.
El dependiente de hormona adrenocorticótropa se subdivide en enfermedad de Cushing y
Síndrome de hormona adrenocorticotropa ectopica, estos se caracterizan por
hipersecreción crónica de hormona adrenocorticotropa, que ocasiona hiperplasia de las
zonas fasciculada y reticular de las glandulas suprarrenales, por lo que la secreción de
cortisol, andrógenos y desoxicorticoesterona esta aumentada.
Mientras que el independiente de hormona adrenocorticótropa se subdivide en
yatrogénico que es el principal tipo de Síndrome de Cushing exogeno, neoplasia
suprarrenal primaria, sea carcinoma o adenocarcinoma o hiperplasia suprarrenal nodular,
el cual se subdivide en enfermedad suprarrenal nodular pigmentada, hiperplasia
adrenonodular macronodular masiva, dependiente de alimentos o facticio. En estos casos,
el exceso de cortisol suprime la secreción hipofisaria de hormona adrenocroticotropa, por
lo que habrá aumento de cortisol y disminución de hormona adrenocorticotropa.
3. INCIDENCIA
A. Enfermedad de Cushing
Podría haber cierta confusión entre la diferencia entre Síndrome de Cushing y
enfermedad de Cushing, sin embargo, esta radica en que la enfermedad de
Cushing es un tipo específico del síndrome de Cushing ocasionado por una
secreción excesiva de hormona adrenocorticotropa a partir de un tumor hipofisario,
mientras que el síndrome de Cushing engloba a mas posibles causas.
La enfermedad de Cushing es el tipo mas frecuente de Sx de Cushing endogeno y
es el origen del 80% de los casos.
Es más común en mujeres que en varones con una incidencia de 5 mujeres por
cada hombre
Y la edad promedio del diagnóstico es de 20 a 40 años, pero puede variar desde la
niñez hasta los 70 años.
B. Hipersecrecion de ACTH ectópica
La hipersecreción de hormona adrenocorticótropa ectópica se presenta en el 10%
de los casos de síndrome de Cushing dependiente de hormona
adrenocorticótropa.
Puede producir hipercortisolismo, pero en la mayoria de los casos no se presentan
los datos clásicos del exceso de glucocorticoide, lo que explica la agudeza de su
evolución clínica.
 Es común que ocurra en pacientes con tumores de origen torácico, siendo el
carcinoide bronquial y el carcinoma pulmonar de células pequeñas la causa del
50% de los casos de este síndrome.
Los pacientes con carcinoma pulmonar de células pequeñas tienen una
supervivencia media menor de 12 meses.
Se considera que tiene un diagnóstico desafiante porque puede presentarse de
una manera idéntica a la enfermedad de Cushing clásica.
Esta forma de Síndrome de Cushing es mas común en varones con una incidencia
máxima entre los 40 a 60 años de edad
C. Tumores suprarrenales primarios
Los tumores suprarrenales primarios causan alrededor del 10% de Síndrome de
Cushing
La mayoria suelen ser adenomas adrenocorticales benignos, mientras que los
carcinomas son poco comunes con una incidencia de dos personas por millón al
año.
Y tanto los adenomas como los carcinomas adrenocorticales son más comunes en
mujeres.
D. Síndrome de Cushing durante la niñez
La mayoría de los casos pediátricos de síndrome de Cushing durante la niñez
ocurre después de los 10 años de edad, con una distribución igual entre los sexos.
La enfermedad de Cushing es la causa de más de 80% de los casos y suele ser
más común en la población adolescente que en niños más jóvenes
Y la enfermedad suprarrenal primaria explica el 10 a 15% de todos los casos
pediátricos.
6. ANATOMIA PATOLOGICA
A. Adenohipofisis
1. Adenomas hipofisiarios
En su anatomía patología podemos observar que más de 90% de los pacientes
con enfermedad de Cushing presenta adenomas hipofisarios.
Estos tumores suelen ser de menor tamaño que los que secretan las hormonas de
crecimiento o prolactina y miden menos de 10 mm de diámetro.
Son raros los casos en que se presentan macroadenomas, sin embargo estos
suelen ser cromofobos, es decir, no se tiñen y suelen ser invasivos con extensión
fuera de la silla turca.
Los microadenomas se hallan dentro de la adenohipófisis, no están encapsulados
pero están rodeados por un anillo de células normales comprimidas de la parte
anterior de la hipófisis.
Las tinciones histológicas revelan que estos tumores están compuestos de láminas
compactas de células basofílicas bien granuladas en una disposición sinusoidal.
Suelen secretar hormona adrenocorticotropa, β-lipotropina y β-endorfina, ya que
estos se producen en la misma vesícula.
Los adenomas secretores de hormona adrenocorticotropa típicamente muestran
cambios de Crooke, esta es una zona de hialinización perinuclear que es el
resultado de exposición crónica de células corticotropas al hipercortisolismo.
La microscopia electrónica demuestra gránulos secretorios de 200 hasta 700 nm
de tamaño.
Una característica típica de estos adenomas es la presencia de fascículos de
microfilamentos perinucleares de un diámetro promedio de 7 nm que rodean el
núcleo; éstos son la causa de los cambios hialinos de Crooke.
En la imagen se observan en la parte inferior izquierda las células cromófobas
productoras de hormona adrenocorticotropa.
 2. Hiperplasia
La hiperplasia difusa de células corticotropas se ha reportado rara vez en
pacientes con enfermedad de Cushing.
B. Hiperplasia adrenocortical
Hay dos tipos de hiperplasia nodular suprarrenal, la simple y la bilateral.
1. Hiperplasia adrenocortical simple
La hiperplasia adrenocortical simple por lo general se debe a enfermedad de
Cushing.
Hay un aumento de peso suprarrenal combinado, llegan a pesar de 12-24g, siendo
que el peso normal es de 8 a 10 g, incluso cuando la concentración de hormona
adrenocorticotropa es muy alta, como en el síndrome de hormona
adrenocorticotropa ectópica, las suprarrenales a menudo son de mayor tamaño,
con un peso combinado de hasta 50 g o más.
En la imagen se observan las 3 capas de la corteza suprarrenal, la externa es la
glomerular, la media es la fasciculada y la mas interna es la reticular.
En el estudio histológico se muestra hiperplasia de las células compactas de la
zona reticular y las células claras de la zona fasciculada, esto sucede debido a que
las zonas fasciculada y reticular están reguladas por la hormona
adrenocorticotropa; por lo cual el exceso o la deficiencia de esta hormona altera su
estructura y función, ambas zonas se atrofian cuando hay deficiencia de hormona
adrenocorticotropa debido a una disminución de la esteroidogenesis, mientras que
el exceso de hormona adrenocorticotropa en estas zonas ocasiona hiperplasia e
hipertrofia, y en consecuencia, hay incremento de la anchura de la corteza
suprarrenal.
Por lo tanto, el dato microscópico característico es hiperplasia de la zona reticular,
las columnas de células reticulares se expanden en toda la zona fasciculada y
hacia la zona glomerulosa, y las células claras de la zona fasciculada están
reducidas.
2. Hiperplasia nodular bilateral
La hiperplasia nodular bilateral se presenta en:
 Síndrome de Cushing dependiente de los alimentos
El síndrome de Cushing dependiente de los alimentos el cual es un tipo de
hiperplasia suprarrenal nodular independiente de hormona adrenocorticotropa que
se produce debido a la expresión del polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa, cuya expresión suprarrenal ha dado lugar a la modulación de la
producción de cortisol después de fluctuación posprandial fisiológica de la
concentración endógena del polipéptido insulinotropico dependiente de glucosa.
 Enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria
Otra causa es la enfermedad adrenocortical nodular pigmantada primaria, la cual
es poco común y esta relacionado con hiperplasia nodular suprarrenal bilateral.
Éste es un trastorno familiar con un patrón de herencia autosómico dominante que
por lo general se presenta durante la adolescencia o en adultos jóvenes. El
trastorno se relaciona con enfermedades o estados poco comunes como el
complejo de Carney, compuesto por mixomas, ya sean cardiacos, cutáneos o
mamarios, pigmentación cutánea en manchas, actividad endocrina excesiva,
precocidad sexual, acromegalia y schwannomas.
Las glándulas suprarrenales en este síndrome a menudo son pequeñas o de
tamaño normal, y tienen múltiples nódulos de color negro o pardo con atrofia
cortical intramedular.
C. Tumores suprarrenales.
Los tumores suprarrenales que causan síndrome de Cushing son independientes de la
secreción de hormona adrenocorticotropa, y son adenomas o carcinomas.
1. Adenomas suprarrenales secretores de glucocorticoide
Los adenomas suprarrenales secretores de glucocorticoides están encapsulados,
pesan de 10 a 70 g, y su tamaño varía de 1 a 6 cm.
En el estudio microscópico, predominan células claras del tipo de la zona
fasciculada, aunque también se observan células típicas de la zona reticular.
2. Carcinomas suprarrenales.
Los carcinomas suprarrenales miden aproximadamente más de 4 cm cuando se
diagnostican, y suelen pesar más de 100 g y en ciertas ocasiones exceden el kg y
pueden ser palpables como masas abdominales.
Macroscópicamente, están encapsulados y están muy vascularizados; la necrosis,
hemorragia y degeneración quística son comunes, y puede haber áreas de
calcificación.
La invasión vascular o capsular es predictiva de conducta maligna, al igual que la
extensión local. Estos carcinomas invaden estructuras locales como riñón, hígado
y retroperitoneo y metastatizan por vía hematógena hacia el hígado y los
pulmones.
3. Corteza suprarrenal no afectada
La corteza contigua al tumor y la de la glándula contralateral muestran atrofia en
presencia de adenomas y carcinomas suprarrenales, su cortea está adelgazada,
mientras que la cápsula está engrosada.
El estudio histológico revela que la zona reticular falta casi por completo y la
corteza restante está compuesta de células fasciculadas claras, mientras que la
estructura de la zona glomerulosa es normal.
ETIOLOGIA Y PATOGENIA
1. Enfermedad de Cushing
En la enfermedad de Cushing la hipersecreción de hormona adrenocorticotropa surge a
partir de un adenoma hipofisario de células corticotropas que se desarrolla como causa
primaria de manera espontánea, sin embargo, es el hipercortisolismo resultante que
suprime el eje hipotálamo-hipofisario normal y la liberación de hormona liberadora de
corticotropina, ocasionando una desregulación hipotalámica de la variabilidad circadiana y
de la capacidad de respuesta al estrés.
Sin embargo, en casos raros se han descrito algunos pacientes en quienes la enfermedad
hipofisaria se ha limitado a hiperplasia de células corticotropas consecutivos a secreción
excesiva de hormona liberadora de corticotropina por gangliocitoma hipotalámico benigno.
Dentro de las anormalidades en la enfermedad de Cushing se encuentran:
1. Hipersecreción de hormona adrenocorticotropa, con hiperplasia corticosuprarrenal
bilateral e hipercortisolismo
Explicar imagen
2. Falta de la periodicidad circadiana de la secreción de hormona adrenocorticotropa
y cortisol por supresión del eje hipotalámico, hipófisis, suprarrenal.
3. Y a pesar de hipersecreción de hormona adrenocorticotropa, no hay capacidad de
respuesta ante estrés como hipoglucemia o alguna intervención quirúrgica, porque
estas situaciones no aumentan más la secreción de hormona adrenocorticotropa y
cortisol, ya que hay pérdida del control no solo de la secreción de hormona
adrenocorticotropa, sino también de la hormona foliculoestimulante, hormona de
crecimiento y gonadotropina
2. Síndrome de ACTH ectópica o síndrome de CRH ectópica
 El síndrome de hormona adrenocorticotropa o síndrome de hormona liberadora de
corticotropina ectópica surge cuando tumores no hipofisarios hipersecretan esta hormona
biológicamente activa.
Imagen: los tumores carcinoides del pulmón y el carcinoma de células pequeñas del
pulmón causan la mitad de los casos. Otros tumores que producen el síndrome se
originan a partir de tumores neuroendocrinos; tumores del timo, del intestino, del ovario,
de las células de los islotes pancreáticos, o carcinoma medular de la tiroides.
3. Tumores suprarrenales.
Los tumores suprarrenales sean adenomas o carcinomas son raro que aparezcan,
y cuando lo hacen surgen de manera espontánea y no están bajo el control
hipotálamo-hipofisario, ya que estos secretan de manera autónoma esteroides
adrenocorticales.
FISIOPATOLOGIA
Lo normal es que el hipotálamo secrete Hormona liberadora de corticotropina, que
estimula a la adenohipófisis para que secrete hormona adrenocorticótropa, esta actúa en
la corteza suprarrenal para producir glucocorticoides como cortisol, cuando hay niveles
altos de cortisol se produce una retroalimentación negativa hacia adenohipófisis e
hipotálamo.
Sin embargo, ante ciertas patologias este mecanimos fisiológico se ve alterado.
A. En la enfermedad de Cushing
En la enfermedad de Cushing suele haber un adenoma hipofisiario secretor de hormona
adrenocorticótropa, entonces, cuando haya un aumento fisiológico del cortisol, este
reducira la liberación de la hormona liberadora de corticotropina, pero , la hipersecreción
de hormona adrenocorticotropa persiste a pesar de la retroalimenatacion negativa del
cortisol, y da por resultado exceso crónico de glucocorticoide ya que se sigue estimulando
la corteza suprarrenal para producir glucocorticoides a pesar de su nivel sérico elevado,
ocasionando el aumento de la hormona adrenocorticotropa, cortisol y andrógenos, sin
embargo, la secreción por lo general no es suficientemente alta para causar
hiperpigmentación.
B. Síndrome de ACTH ectópica
El síndrome de hormona adrenocorticotropa ectópica esta asociado a cancer pulmonar
secretor de hormona adrenocorticótropa o hormona liberadora de corticotropina
La hipersecreción de hormona adrenocorticotropa y cortisol es mayor en pacientes con
este sindrome que en aquellos con enfermedad de Cushing y por lo general no está sujeta
a control por retroacción negativa, por lo cual la secreción de hormona adrenocorticotropa
y cortisol no es suprimible con dosis farmacológicas de glucocorticoides.
Las concentraciones plasmáticas, las tasas de secreción, y la excreción urinaria de
cortisol, los andrógenos suprarrenales, y desoxicorticosterona suelen ser altas; sin
embargo, es posible que no haya datos típicos de síndrome de Cushing, debido a inicio
rápido de hipercortisolismo, pero a menudo hay datos de exceso de mineralocorticoide
como hipertensión e hipopotasemia.
C. Tumores suprarrenales.
Cuando el tumor suprarrenal se encuentra en la glándula suprarrenal e hipersecreta
cortisol de manera autónoma, al no haber una fuente externa de hormona
adrenocorticotropa, es posible su supresión, lo que ocasiona atrofia cortical de la
suprarrenal no afectada. Estos tumores típicamente no muestran capacidad de respuesta
a la manipulación del eje hipotálamo-hipofisario con agentes farmacológicos como
dexametasona y metirapona.
Los adenomas suprarrenales que causan síndrome de Cushing solo presentan
manifestaciones clínicas de exceso de glucocorticoide, porque solo secretan cortisol. Así
que la presencia de exceso de andrógeno o mineralocorticoide debe sugerir que el tumor
es un carcinoma adrenocortical. Hay exceso de cortisol pero las concentraciones
plasmáticas de andrógenos son aun mas altas.
Las manifestaciones clínicas del hipercortisolismo son graves y rápidamente progresivas
en estos pacientes. En mujeres, los datos de exceso de andrógeno pueden ocasionar
virilismo, asimismo, la hipertensión y la hipopotasemia son frecuentes y producidos por los
efectos de mineralocorticoides.
DATOS CLINICOS
A. Signos y síntomas
En si lo que causa las manifestaciones clínicas de esta síndrome es el aumento de
la secreción de glucocorticoide.
 Generales
Dentro de los signos y síntomas generales se engloban la obesidad e hipertensión
o La obesidad, es la manifestación más común y por lo general es el
síntoma inicial. Suele ser central, y afecta sobre todo la cara, ocasionando
la facie de luna típica en el 75% de los casos, acompañado de pletora
fácial donde se observa como eritema facial, en el cuello, sobre todo en las
almohadillas de grasa supraclavicular y dorsocervical, ocasionando la tipica
giba de búfalo el tronco, en el abdomen y hay cierto adelgazamiento de
extremidades.
o La hipertensión está presente en el 75% de los casos y la presión arterial
diastólica suele ser mayor a 100 mmHg en más de 50% de los casos. La
hipertensión y sus complicaciones contribuyen mucho a las tasas de
morbilidad y mortalidad en el síndrome de Cushing espontáneo.
 Cutaneos
Algunos de los signos y síntomas cutáneos surgen debido al aumento
de las concentraciones plasmáticas de androgenos.
Se observan:
o Pletora facial en 70% de los casos ocasionada por la atrofia de la epidermis
y su tejido conjuntivo generando adelgazamiento y un aspecto transparente
de la piel.
o El hirsutismo esta presente en el 80% de los pacientes del sexo femenino
debido a hipersecreción de andrógenos suprarrenales. Es mas común en la
zona facial, pero también puede ocurrir crecimiento de cabello aumentado
sobre el abdomen, las mamas, el tórax y la parte alta de los muslos). El
hirsutismo por lo general se acompaña de acné y seborrea. El virilismo es
raro, pero suele ser común en casos de carcinoma suprarrenal.
o Ocurren estrías en el 50% de los casos pero son mas comunes en
pacientes menores de 40 años. Éstas típicamente son de color rojo
púrpura, deprimidas por debajo de la superficie de la piel como
consecuencia de pérdida de tejido conjuntivo, y más amplias que las
estrías de color rosado-blanco que pueden ocurrir con el embarazo o con el
aumento rápido de peso, suelen medir de 0.5 a 2 cm y las áreas en las que
predominan son la abdominal, pero también pueden ocurrir sobre las
mamas, las caderas, las nalgas, muslos y axilas.
o El acné se presenta como lesiones postulares o papulares y es producido
por exceso de glucocorticoide o hiperandrogenismo.
o Hay formación fácil de equimosis con traumatismo mínimo en el 35% de los
casos.
o Las heridas y abrasiones menores pueden cicatrizar lentamente, y a veces
hay dehiscencia de incisiones quirúrgicas, es decir, se abre la sutura.
 o Las micosis mucocutáneas son frecuentes, entre ellas la tiña versicolor,
onicomicosis y candidiasis bucal.
 Musculoesqueleticos
Dentro de los síntomas y signos musculoesqueléticos se encuentran:
o Debilidad muscular en extremidades inferiores en un 60% de los casos, asi
como una queja frecuente de dificultad para subir escaleras, ya que el
hipercortisolismo se relaciona tanto con masa muscular libre de grasa baja,
como con proteína corporal total baja.
o La osteopenia y osteoporosis se presentan en el 80% de los casos. Los
pacientes pueden presentarse con múltiples fracturas por fragilidad,
típicamente de los pies, las costillas o las vértebras.
De hecho, la osteopenia inexplicable en cualquier adulto joven o de
mediana edad siempre se debe evaluar síndrome de Cushing, incluso si
hay ausencia de otros signos o síntomas de exceso de cortisol.
o Hay desaceleración del crecimiento lineal en niños en mas del 95% de los
casos, por lo que el aumento de peso que acompaña al decremento del
crecimiento lineal en un niño es una indicación para la evaluación de
síndrome de Cushing.
 Neuropsiquiatricos
Dentro de los síntomas y signos neuropsiquiátricos se encuentran:
o Síntomas leves como labilidad emocional y aumento de la irritabilidad,
ansiedad, depresión, concentración y mala memoria.
o La euforia y conducta maniaca son frecuentes.
o La mayoría de los pacientes padece insomnio o despertamiento temprano
por la mañana.
o Algunos sufren trastornos psicológicos graves, como depresión grave,
psicosis con delirios o alucinaciones, y paranoia.
o Y en estos pacientes se ha observado pérdida de volumen cerebral que es
parcialmente reversible después de corrección del hipercortisolismo.
 Disfunción gonadal
Dentro de los signos y síntomas de la disfunción gonadal en:
o Mujeres se relaciona con un aumento de andrógenos y amenorrea en 75%
de las premenopáusicas, que por lo general se acompaña de esterilidad.
o En hombres hay un aumento de cortisol y menor grado en mujeres, se
disminuye la libido debido a la supresión de la secreción de hormona
luteinizante por cortisol, lo que disminuye la secreción de testosterona por
los testículos, también hay disminución del vello corporal y los testículos
son blandos en el 85% de los casos.
 Metabólicos
Dentro de los signos y síntomas metabólicos se encuentran:
o Intolerancia de glucosa en el 75% de los casos
o Diabetes en el 20%
o Hiperlipidemia en el 70%
o Poliuria en el 30% origina por inhibición de la secreción de vasopresina por
glucocorticoide, y el aumento directo de la depuración de agua libre renal
por el cortisol.
o Se presentan también calculos renales en el 15% secundarios a
hipercalciuria inducida por glucocorticoide, y los cólicos renales suelen ser
una molestia de presentación.
 A diferencia de los pacientes que padecen la forma clásica del síndrome de
ACTH ectópica, los individuos con enfermedad de Cushing rara vez tienen
hipopotasemia, pérdida de peso, anemia o hiperpigmentación, y la
virilización, que se observa ocasionalmente en sujetos con carcinoma
suprarrenal, es poco común en la enfermedad de Cushing.
B. Datos de laboratorio
En los datos de laboratorio habitualmente hay:
 Hemoglobina, hematócrito y recuentos eritrocíticos normales altos y la policitemia
suele ser rara.
 El recuento total de leucocitos generalmente es normal; sin embargo, el porcentaje
linfocítico total puede ser subnormal.
 Los eosinófilos están deprimidos con un recuento total menor de 100 por
microlitro.
 Los electrólitos séricos, con raras excepciones, son normales en la enfermedad de
Cushing; pero ocurre alcalosis hipopotasémica cuando hay hipersecreción de
esteroide notoria con el síndrome de ACTH ectópica o el carcinoma adrenocortical.
 Aunque sólo 10 a 15% de los pacientes presenta hipoglucemia en ayuno, la
intolerancia a la glucosa es un dato común y ocurre en 60% de los pacientes.
 La mayoría de los enfermos tiene hiperinsulinemia secundaria y resultados
anormales en las pruebas de tolerancia a la glucosa.
 Y el calcio sérico es normal, el fósforo sérico es normal bajo o está un poco
deprimido y hay hipercalciuria en 40% de los pacientes.
C. Etudios de imágenes
Las radiografías sistemáticas pueden revelar cardiomegalia debida a cardiopatía
hipertensiva, aterosclerótica o ampliación del mediastino por acumulación de grasa
central. Es posible que haya fracturas vertebrales por compresión, fracturas de costillas y
cálculos renales. Y en los datos electrocardiográficos se pueden observar cambios
hipertensivos, isquémicos e inducidos por electrólitos.
DATOS QUE SUGIEREN CAUSA ESPECIFICA. Explicar
DIAGNOSTICO
En la historia clínica la primera pregunta que debe hacerse a una persona con datos de
hipercortisolismo es si está empleando algún medicamento; si la respuesta es afirmativa
debe identificarse el fármaco para cerciorarse si contiene o no un glucocorticoide, esto
con el objetivo de descartar Síndrome de Cushing yatrogénico. En este caso los pacientes
muestran datos clínicos de hipercortisolismo pero las determinaciones de cortisol se
encuentran bajas, ya que el esteroide exógeno actúa sobre los receptores de
glucocorticoides en hipotálamo e hipófisis, inhibiendo la secreción de hormona liberadora
de corticotropina y hormona adrenocorticotropa y por lo tanto, la producción endógena de
cortisol, además, los esteroides exógenos más utilizados en la clínica no son detectados
mediante la prueba que mide cortisol, solo cuando se utiliza hidrocortisona, ya que este es
el nombre farmacológico asignado al cortisol cuando se utiliza como medicamento.
La sospecha clínica de síndrome de Cushing debe confirmarse con estudios bioquímicos,
pero inicialmente, se debe realizar una evaluación general del paciente respecto a la
presencia de otras enfermedades, consumo de drogas, alcohol, o problemas psiquiátricos,
porque estos factores pueden desorientar la evaluación.
Las pruebas que un médico general debe conocer son las mediciones basales de cortisol
sérico y salival a horas avanzadas de la noche, y la concentración de cortisol urinario de
24 h.
La prueba de cortisol sérico y salival a horas avanzadas de la noche también es
utilizada, como mencione anteriormente, en circunstancias normales, la secreción de
cortisol es más alto por la mañana, y disminuyen de manera gradual en el transcurso del
día; alcanzan el punto más bajo entre las 11:00 p.m. y la medianoche, por lo que una
concentración plasmática alta de cortisol a medianoche de 5.2 a 7.0 μg/dl es muy exacta
para diferenciar entre pacientes con síndrome de Cushing y sujetos normales, sin
embargo, esta prueba no es posible realizarla de manera ambulatoria, por lo que es mas
recomendada:
La medición del cortisol salival para investigar la secreción nocturna de cortisol. El
paciente puede obtener fácilmente muestras de saliva en el hogar y los rangos de
referencia dependeran del análisis empleado; sin embargo, al usar un radioinmunoensayo
deben ser valores menores de 0.15 μg/dl, esta prueba es eficaz ya que el cortisol salival
refleja el cortisol libre, recordemos que este circula unido a proteínas plasmáticas, sin
embargo está inactivo, solo cuando esta libre es activo, y ya que no hay proteínas de
unión en la saliva refleja el cortisol libre.
La prueba de cortisol urinario de 24 h; se debe realizar junto con la determinación de
creatinina en orina de 24 h, con el propósito de comprobar que la colección de orina sea
adecuada, para serlo esta debe contener entre 10 y 20 mg de creatinina urinaria/kg de
peso y la mayoria de los individuos sanos muestra valores de cortisol urinario de 24h
menor de 50 microgramos por dia, esta prueba discrimina entre hipercortisolismo y
pacientes obesos no Cushing, sin embargo, tiene una sensibilidad baja para detectar
hipercortisolismo leve, por lo que no debe usarse sola para excluir síndrome de Cushing.
El médico general debe enviar a un paciente con síndrome de Cushing con un
endocrinólogo luego de comprobar que el individuo tiene valores altos de cortisol sérico y
pérdida de ritmo circadiano, de cifras séricas de ACTH y altas concentraciones de cortisol
urinario. El resto de las pruebas diagnosticas debe solicitarlas un endocrinólogo.
Pruebas de inhibición con dexametasona.
La prueba de supresión nocturna es valiosa en pacientes con sospecha de
hipercortisolismo. Se administra 1 mg de dexametasona al acostarse a las 11:00 p.m. y se
cuantifica el cortisol plasmático en la mañana siguiente. Lo normal es que supriman el
cortisol plasmático a menos de 1.8 μg/dl.
Pueden ocurrir resultados falsos negativos en pacientes con hipercortisolismo leve o
intermitente y sensibilidad por retroacción negativa extrema a los glucocorticoides.
Asi como pueden ocurrir falsos positivos si se administran fármacos que aceleran el
metabolismo de la dexametasona como fenitoína, fenobarbital, rifampina, en pacientes
con insuficiencia renal, depresión, alcoholismo, o en aquellos que pasan por un evento
estresante.
Esta prueba se basa en el hecho de que, en un individuo sano la administración de dosis
bajas de dexametasona inhibe el eje hipotálamo-hipófisis- suprarrenal y por tanto, la
producción de cortisol, mientras que en los casos de hipercortisolismo endógeno la
inhibición no ocurre, solo se produciría a dosis altas.
Esta prueba ayuda a distinguir entre Síndrome de Cushing y enfermedades seudo-
Cushing como depresión, alcoholismo, anorexia o bulimia nerviosa, donde estos
pacientes suelen presentar pruebas bioquímicas positivas a Sindrome de Cushing En esta
situación se administra 0.5 mg de dexametasona cada 6h por ocho dosis, seguida de una
prueba de estimulación con CRH, empezando 2 h después de que se completa la
supresión con dexametasona en dosis bajas. Una concentración plasmática de cortisol de
más de 1.4 μg/dl medida 15 min después de la administración de hormona liberadora de
corticotropina, identifica a los pacientes con síndrome de Cushing, ya que tras la
administración de dexametasona en dosis altas, los pacientes con seudosíndrome de
Cushing no tienen un aumento del cortisol o de la hormona adrenocorticotropa en
respuesta a la hormona liberadora de corticotropina.
DX DIFERENCIAL
Para el diagnostico diferencial se utilizan ciertas pruebas como:
Hormona adrenocorticotropa plasmática con el objetivo de distinguir si es dependiente
o independiente de hormona adrenocorticotropa mediante el ensayo inmunorradiométrico
o ensayo inmunoquimioluminométrico, cuando la concentración de hormona
adrenocorticotropa es menor de 5 pg/ml y muestra una respuesta disminuida a la
hormona liberadora de corticotropina <10 pg/ml, es indicativo de pacientes con neoplasias
suprarrenales productoras de cortisol, hiperplasia adrenocortical bilateral autónoma, y
síndrome de Cushing facticio.
Mientras que los pacientes con neoplasias secretoras de hormona adrenocorticotropa por
lo general tienen concentración plasmática mayores de 10 pg/ml. Posteriormente se debe
identificar la fuente del tumor secretor de esta hormona, pero por lo general es hipofisiario
y la concentración plasmática de la hormona es menor en el síndrome de Cushing
dependiente de hormona adrenocorticotropa hipofisaria que en pacientes con síndrome
de hormona adrenocorticotropa ectópica.
Posterior al diagnostico bioquímico se realizan estudios de imagen, la resonancia
magnética nuclear de hipófisis es mejor que la TAC para identificar tumores de hipófisis,
determinar su tamaño y relación con estructuras vecinas como el quiasma óptico y vasos
sanguíneos.
La RM hipofisiaria se utiliza cuando hay datos de laboratorio clínicos de síndrome de
Cushing dependiente de hormona adrenocorticotropa, esta es indicación para efectuar
una RM de la glándula hipófisis con gadolinio, para identificar la enfermedad de Cushing,
y la probabilidad de que sea es de 98 a 99%.
La supresión con dexametasona en dosis altas tiene una exactitud diagnóstica de sólo
70 a 80%, que en realidad es menor a la probabilidad de que sea enfermedad de Cushing
antes de la prueba, por lo cual este estudio ya no se recomienda.
El muestreo del seno petroso inferior
Fisiologicamente, la sangre sale del lóbulo anterior de la hipófisis y drena hacia los senos
cavernosos, que a continuación se vacían hacia los senos petrosos inferiores y después
hacia el bulbo y la vena yugulares, asi las hormonas hipofisarias llegan a la circulación
sistémica. La medición de hormona adrenocorticotropa en el seno petroso inferior y
periférica simultánea antes y después de estimulación con hornona liberadora de
corticotropina puede confirmar de manera fiable la presencia o ausencia de un tumor
hipofisario secretor de hormona adrenocorticotropa.
Una proporción entre el seno petroso inferior y la periferia de más de 2.0 antes de la
hormona liberadora de corticotropina, y de más de 3.0 después, es congruente con un
tumor secretor de ACTH hipofisario, y una proporción menor de 1.8 apoya el diagnóstico
de ACTH ectópica. El procedimiento requiere a un radiologo pero ha tenido una exactitud
diagnóstica de 100% en la identificación de la fuente de síndrome de Cushing
dependiente de ACTH.
ACTH ectópica oculta.
Si el estudio del muestreo del seno petroso inferior es congruente con un tumor secretor
de ACTH no hipofisario, se necesita la búsqueda de un tumor secretor de ACTH ectópico
oculto y como casi todas estas lesiones están en el tórax, puede ser útil la TC de alta
resolución del tórax o una RM, asimismo también se pueden utilizar para localizar tumores
suprarrenales en pacientes con síndrome de Cushing independiente de ACTH. Por lo
general, casi todos los adenomas exceden de 2 cm de diámetro, mientras que los
carcinomas por lo general son de mucho mayor tamaño.
IMAGEN
En la primera imagen se muestra la TC el paciente con síndrome de Cushing
dependiente de ACTH. Las glándulas
suprarrenales no están anormales. La suprarrenal derecha se observa curvilínea como lo
indica la flecha negra y se muestra posterior a la vena cava inferior (V) entre el lóbulo
derecho del hígado y el ligamento cruzado derecho del diafragma, mientras que la
suprarrenal izquierda (flecha blanca) tiene una apariencia de Y invertida anteromedial al
riñón izquierdo (K).
En la segunda imagen se observa un adenoma suprarrenal izquierdo de 3 cm (flecha
blanca) se muestra anteromedial al riñón izquierdo (K).
TRATAMIENTO
En la Enfermedad de Cushing durante el tratamiento quirúrgico se recmienda:
La resección transesfenoidal como tratamiento inicial con una tasa de éxito del 80%, y se
deja intacta la glándula normal. La extirpación de la neoplasia secretora de ACTH origina
regresión de los nódulos suprarrenales, así como resolución del hipercortisolismo, a
menos que los nódulos ya hayan desarrollado autonomía importante. El daño quirúrgico
de la función de la parte anterior de la hipófisis es raro, pero la mayoría de los pacientes
presenta insuficiencia corticosuprarrenal secundaria transitoria que requiere apoyo
posoperatorio
con glucocorticoides en tanto se recupera el eje hipotálamo hipófisis-suprarrenal,
generalmente en 2 a 18 meses.
En la hemihipofisectomía se produce una lateralización del muestreo venoso central y
sólo es exitosa en alrededor de 50 a 70% de los pacientes.
En contraste, la intervención quirúrgica transesfenoidal únicamente es exitosa en 25% de
10 a 15% de pacientes con enfermedad de Cushing que muestran macroadenomas
hipofisarios, o en aquellos con extensión extraselar del tumor.
Ocurren ciertas complicaciones como diabetes insípida transitoria en alrededor de 10% de
los pacientes, hemorragia, rinorrea de líquido cefalorraquídeo, infección, deterioro visual,
pero son raras. El hipopituitarismo sólo ocurre en pacientes en quienes se practica
hipofisectomía total.
Antes de la introducción de microcirugía hipofisari a, la adrenalectomía total bilateral era el
tratamiento preferido de Sx de Cushing, y aún puede emplearse en pacientes en quienes
fracasan otras terapias.
La adrenalectomía total por vía laparoscópica, corrige el hipercortisolismo pero produce
hipoadrenalismo permanente, lo que exige terapia con glucocorticoide y
mineralocorticoides
de por vida. El adenoma hipofisario secretor de ACTH persiste y puede progresar, lo que
causa hiperpigmentación y complicaciones invasivas como el síndrome de Nelson que
causa hiperpigmentación mucocutánea generalizada.
B. Radioterapia La radioterapia convencional de la hipófisis es beneficiosa en pacientes
que tienen enfermedad persistente o recurrente después de microcirugía hipofisaria. En
estos sujetos, las tasas de remisión reportadas son de 55 a 70% a los uno a tres años
después de la radioterapia. La radiocirugía con bisturí de rayos gamma logra tasas de
remisión de 65 a 75%. Sin embargo, ambas formas causan pérdida tardía de la función
hipofisaria en más de 50% de los pacientes, y pueden ocurrir déficit visuales con daño del
quiasma óptico o de pares craneales.
C. Tratamiento médico Los fármacos que inhiben la secreción suprarrenal de cortisol
son útiles en la enfermedad de Cushing como terapia coadyuvante, pero ningún fármaco
disponible en la actualidad suprime de manera completa la secreción hipofisaria de ACTH.
Dentro de ellos se encuentran el:
Ketoconazol en dosis diarias de 600 a 1200 mg, la hepatotoxicidad es común, pero
puede ser transitoria.
La metirapona,
y la aminoglutetimida. Tanto el ketoconazol como la aminoglutetimida se utilizan
mientras se está esperando una respuesta a la terapia, o en la preparación de pacientes
para intervención quirúrgica.
El mitotano da por resultado atrofia suprarenal, predominantemente en las zonas
fasciculada y reticular. Se logra remisión del hipercortisolismo en alrededor de 80% de los
pacientes con enfermedad de Cushing, pero la mayoría muestra recaída después de que
se suspende el tratamiento.
Y el agente para la inducción de anestesia etomidato debe administrarse por vía
intravenosa, y por lo general se reserva para casos de hipercortisolismo que ponen en
peligro la vida,
resistentes a la terapia convencional, o cuando los medicamentos por vía oral están
contraindicados.
Síndrome de ACTH ectópica La curación del síndrome de ACTH ectópica por lo general
sólo es posible en
tumores más benignos, como carcinoides bronquiales, tímicos o feocromocitomas.
La terapia dirigida hacia el tumor primario por lo general fracasa, y deben usarse otros
medios para corregir el estado de exceso de esteroides. Si el paciente presenta
hipopotasemia grave requiere reemplazo de potasio en dosis grandes, espironolactona
para bloquear los efectos mineralocorticoides, estos fármacos son útiles, pero pueden
producir hipoadrenalismo.
Los fármacos útiles son los bloqueadores la síntesis de esteroide como el ketoconazol de
400-800 mg/dia en dosis divididas, metirapona o mitotano pero este es menos útil por
que requiere semanas de terapia antes de que se logre control de la secreción de cortisol.
Indicar adrenalectomía bilateral si es imposible controlar el hipercortisolismo mediante
otros métodos.
C. Tumores suprarrenales
1. Adenomas suprarrenales. Los pacientes con adenomas suprarrenales se tratan de
manera exitosa con adrenalectomía unilateral laparoscópica en tumores suprarrenales
benignos o pequeños, como la secreción prolongada de cortisol suprime el eje
hipotálamo-hipofisario y la suprarrenal contralateral, estos pacientes tienen insuficiencia
suprarrenal posoperatoria, y requieren terapia con glucocorticoide tanto durante la
operación como después hasta que el resto de la suprarrenal se recupera.
2. Carcinomas suprarrenales.
La terapia en casos de carcinoma
adrenocortical es menos satisfactoria, porque el tumor a menudo
ya ha emitido metástasis (por lo general hacia el retroperitoneo, el
hígado y los pulmones) para cuando se hace el diagnóstico.
En el tratamiento operatorio. La curación quirúrgica es rara, pero la extirpación sirve
para reducir la masa tumoral e hipersecreción de esteroide. Si sigue habiendo secreción
de esteroide no suprimible en posoperatorio indica tumor residual o metastásico.
En el tratamiento médico se recomiendan 6-12g/dia de mitotano VO en 3-4 dosis
divididas. El 70% de los pacientes logra un decremento de la secreción de esteroide, pero
sólo 35% alcanza una reducción del tamaño del tumor.
El ketoconazol y la metirapona (solos o en combinación) son útiles para controlar la
hipersecreción de esteroide en pacientes que no muestran respuesta al mitotano.
La radioterapia y la quimioterapia convencional no han sido útiles en esta enfermedad.
En el tratamiento de Hiperplasia suprarrenal nodular
Cuando se demostra dependencia de ACTH hipofisaria se trata como otros casos de
enfermedad de Cushing. Pero cuando no hay dependencia de ACTH, la adrenalectomía
bilateral es apropiada y requiere terapia de glococorticoides.
PRONÓSTICO
En el Síndrome de Cushing
La muerte casi siempre es consecuencia de las complicaciones del hipercortisolismo
sostenido como hipertensión, enfermedad cardiovascular, apoplejía, tromboembolia y
susceptibilidad a infección.
B. Enfermedad de
en quienes se logra normalizar la concentración de cortisol por terapia, tienen una
proporción de mortalidad
estándar, es decir, similar a la de poblaciones de su edad similar, pero si tienen
hipercortisolismo persiste
a pesar de tratamiento tienen una mortalidad estándar aumentada en un 3.8 a 5.
Con los refinamientos actuales de la microcirugía y radiación hipofisarias,
la mayoría de los pacientes con enfermedad de Cushing puede tratarse con buenos
resultados, y las tasas de mortalidad y morbilidad operatorias que acompañaban a la
adrenalectomía bilateral ya no son una característica de la evolución natural de esta
enfermedad.
Los paciente que presentan tumores hipofisarios grandes en el momento del diagnóstico,
tienen pronóstico
mucho menos satisfactorio, y pueden morir como consecuencia de invasión tumoral
hipercortisolismo persistente.
C. El pronóstico en adenomas suprarrenales es excelente, pero el del carcinoma
suprarrenal es malo con un supervivencia mediana desde la fecha del inicio de los
síntomas a cuatro años.
En pacientes con Síndrome de ACTH ectópica e hipercortisolismo grave, la
supervivencia suele ser de sólo días a semanas. El pronóstico es mejor en pacientes con
tumores benignos que producen el síndrome de ACTH ectópico.