EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE:

El sistema endocannabinoide posee gran relevancia como modulador homeostático en

distintas funciones cerebrales superiores o cognitivas. Este está conformado por los
receptores celulares a cannabinoides de tipo 1 (CB1) y tipo 2 (CB2), y por los ligandos
naturales de estos CB, la anandamida y la 2-araquidonilglicerol, siendo la primera la
más estudiada. En el sistema nervioso central, los receptores CB se encuentran
grandemente expresados, estos receptores se encuentran acoplados a la proteína G, una
vez que son activas terminan inactivando los procesos de fosforilación dependientes de
algunas proteínas quinasa, entre otras reguladoras de la transcripción génica. Se ha
identificado la presencia de los receptores CB reguladores homeostáticos en todos los
sistemas corporales, por ello, la alteración de estos conlleva a diferentes enfermedades,
entre ellas el cáncer. Debido a que los receptores CB controlan diferentes vías celulares
de señalización, su activación farmacológica podría modular alteraciones celulares,
produciendo la disminución del tamaño tumoral por la apoptosis de las células
cancerígenas ().

Zúñiga-Ayala M, López-Ávila A. Terapia antitumoral con el uso de cannabinoides, un

descubrimiento que podría cambiar la evolución del cáncer. Gac Mex Oncolo [Internet].
2014 [Citado 2021 Ago 01]; 13 (4): 244-251. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-
revista-gaceta-mexicana-oncologia-305-articulo-terapia-antitumoral-con-el-uso-
X1665920114579076

Cáncer colonrectal
En Estados Unidos, el cáncer colorrectal (CCR) es la tercera causa principal de muerte
por cáncer tanto en hombres como en mujeres [82]. Los estudios que utilizaron
dos líneas celulares de CCR, Caco-2 y DLD-1, así como tejidos sanos y
cancerosos de nueve pacientes con CCR, sugieren que la producción de
endocannabinoides aumenta significativamente en los pólipos adenomatosos
precancerosos y, en menor medida, en el tejido canceroso del colon [97 ]. El
tejido colorrectal humano normal expresa tanto CB1 como CB2, junto con AEA,
2-AG y enzimas metabolizadoras de endocannabinoides como FAAH. Los
pólipos adenomatosos transformados tienen niveles aumentados de 2-AG en
comparación con los tejidos colorrectales normales. Mientras que las células
DLD-1 expresan tanto CB1 como CB2, las células Caco-2 solo expresan CB1.
Dependiendo de la etapa del cáncer, los endocannabinoides pueden inhibir o
promover el crecimiento del CCR. Por tanto, según el estadio del cáncer, tanto
los activadores como los inhibidores del sistema endocannabinoide pueden ser
útiles para combatir el CCR.
Los efectos del CBD sobre el CCR se resumen en la Tabla S4. Muchos estudios han
demostrado la destrucción dependiente de la dosis de las células CRC por el CBD; sin
embargo, se ha informado que los valores de IC50 de SW480 son tan bajos como 5,95
µM y tan altos como 16,5 µM durante un período de 48 h [98-100] . Esta respuesta de
muerte dependiente de la dosis es específica de las células CRC y no de las células
colorrectales humanas normales [101]. El valor de CI50 para CaCo-2 se informó como
7,5 ± 1,3 µM [67]. Bajo las condiciones fisiológicas de oxígeno en el colon, estimadas
alrededor del 5%, Caco-2 fue aún más sensible al CBD, mostrando una disminución en
la proliferación a 0.5 µM en comparación con 1 µM bajo oxígeno atmosférico (~ 20%)
[102]. El mismo estudio encontró que, en condiciones fisiológicas de oxígeno, los
efectos antiproliferativos del CBD probablemente se deban a su capacidad para inducir
ROS mitocondriales. La apoptosis se ha descrito como la principal vía de muerte celular
por el CBD en el CCR [98,101,103].

Sreevalsan y col. utilizaron células SW480 con 15 µM de CBD para demostrar que la
apoptosis dependía de la fosfatasa y del endocannabinoide [98]. Después de 24 h, el
CBD indujo la expresión de varias fosfatasas de especificidad dual y proteína tirosina
fosfatasas, incluidas DUSP1, DUSP10, ACPP sérica, ACPP celular y PTPN6. De
acuerdo con la hipótesis, la apoptosis se redujo con el uso de un inhibidor de la
fosfatasa, el ortovanadato de sodio (SOV). Derribar CB1 y CB2 también inhibió la
apoptosis. Juntos, estos estudios indican que el efecto apoptótico del CBD en el CCR se
produce a través del sistema endocannabinoide y la activación de sus objetivos
posteriores, incluidas varias fosfatasas.

Se ha demostrado que el CBD induce la apoptosis mediada por Noxa a través de la

generación de ROS y un estrés excesivo en el RE [101]. En las células HCT116 y DLD-
1, el tratamiento con CBD indujo la sobreproducción de ROS, especialmente el anión
superóxido mitocondrial, y esto se relacionó con la activación de Noxa. Jeong y col.
También encontraron que la apoptosis activada por Noxa dependía del estrés excesivo
en el ER de ATF3 y ATF4 [101]. Estas proteínas se unen al promotor Noxa y estimulan
su expresión. De manera similar, los tumores de CCR tratados con CBD in vivo
también dieron como resultado una disminución significativa en el tamaño del tumor y
la inducción de apoptosis por Noxa.

Utilizando células HCT115 y Caco-2, Aviello et al. encontraron que 10 µM de CBD

ejercen efectos antiproliferativos a través de múltiples mecanismos [104]. El CBD
puede actuar mediante la activación indirecta de los receptores aumentando los
endocannabinoides, específicamente el 2-AG, en las líneas celulares de CRC. In vivo, el
CBD a 1 mg / kg redujo significativamente los focos de criptas aberrantes inducidos por
el azoximetano, los pólipos, los tumores y el porcentaje de ratones con pólipos. Se
determinó que el mecanismo antitumoral del CBD se produce a través de la regulación a
la baja de la vía PI3K / AKT y la regulación al alza de la caspasa-3.
Algunos estudios también investigaron el CBD como adyuvante de la quimioterapia
para el CCR [101,103]. El CCR a menudo se trata quirúrgicamente junto con la
combinación de 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX). Buscando
superar la resistencia potencial a FOLFOX, Jeong et al. trataron células DLD-1 y
colo205 resistentes al oxaliplatino con oxaliplatino y CBD (4 µM) y encontraron que el
CBD era capaz de mejorar la autofagia mediada por oxaliplatino mediante la
disminución de la fosforilación de NOS3, que está involucrado en la producción de
óxido nítrico (NO) y juega un papel importante papel en la resistencia al oxaliplatino
[100]. La combinación de oxaliplatino y CBD causó disfunción mitocondrial
(disminución de la tasa de consumo de oxígeno, potencial de membrana mitocondrial,
actividad del complejo I mitocondrial y número de mitocondrias) a través de la
expresión reducida de SOD2. Estos resultados también se confirmaron in vivo.

Una terapia dirigida alternativa para el cáncer de CCR, el ligando inductor de apoptosis
relacionado con TNF (TRAIL), también ha mostrado una resistencia que puede
superarse con la adición de CBD (4 µM) en células HCT116, HT29 y DLD-1 [103].
CBD y TRAIL aumentaron la apoptosis a través de la activación de genes relacionados
con el estrés ER, incluidos PERK, CHOP y DR5. In vivo, TRAIL con CBD mostró una
disminución significativa en el crecimiento tumoral y un mayor número de células
apoptóticas. Es más, estos estudios de terapia con FOLFOX y TRAIL sugieren que el
CBD puede considerarse como una opción terapéutica para el CCR o, quizás, como un
tratamiento complementario para trabajar de manera sinérgica con las quimioterapias
convencionales. Actualmente, no hay ensayos clínicos relacionados con el CBD en el
CCR, sin embargo, estos hallazgos relacionados con los efectos sinérgicos del CBD con
las quimioterapias son muy prometedores y constituyen un buen caso para un ensayo
clínico en el futuro.

Leucemia / linfoma
Nuestro conocimiento de los efectos del CBD sobre la leucemia y el linfoma se ha
ampliado en los últimos años (Tabla S5). Las líneas celulares EL-4 y Jurkat son los
modelos comúnmente usados para linfoma y leucemia, respectivamente. El CBD indujo
un efecto de muerte dependiente de la dosis y el tiempo en estas líneas celulares de
leucemia y linfoma, mientras que las células monomoleculares de sangre periférica eran
más resistentes al CBD [105-109].

McKallip y col. [106] encontró que tanto en células EL-4 como Jurkat, los efectos
antiproliferativos del CBD estaban mediados por CB2, pero eran independientes de CB1
y TRPV1 [106]. Sin embargo, en un estudio separado, Olivas-Aguirre et al. mostró que
los efectos del CBD son independientes de los receptores endocannabinoides y los
canales de Ca2 + de la membrana plasmática en las células Jurkat [110]. Estos
resultados contradictorios deben resolverse mediante estudios futuros. A pesar de esto,
la mayoría de las investigaciones sobre leucemia / linfomas confirmaron la apoptosis
como el mecanismo por el cual ocurre la muerte celular mediada por CBD, ya sea solo o
en combinación con otras modalidades de tratamiento, incluida la irradiación γ, ∆9-
THC, vincristina y citarbina [ 105-107,110]. Un estudio también demostró que el CBD
disminuyó la carga tumoral e indujo la apoptosis in vivo [106]. Kalenderoglou y col.
encontraron que el CBD puede inducir la detención del ciclo celular en las células
Jurkat, con un aumento de células en la fase G1 [108]. El tratamiento con CBD también
produjo cambios en la morfología celular, incluida la disminución del tamaño de las
células, la vacuolación extensa, la inflamación de las mitocondrias, el RE y el aparato
de Golgi desensamblados y la formación de ampollas en la membrana plasmática
[108,110].

De manera similar a los resultados de otros cánceres como se discutió anteriormente, el

CBD también indujo ROS en la leucemia y el linfoma [106,110,111]. El tratamiento de
Jurkat y MOLT-4, otra línea celular de leucemia, con ≥2,5 µMCBD durante 24 h indujo
un aumento de los niveles de ROS [106]. El tratamiento de las células junto con
captadores de ROS, α-tocoferol y NAC, redujo los efectos letales del CBD. La
exposición al CBD también aumentó el NOX4 y el p22phox mientras que la inhibición
del NOX4 y el p22phox disminuyó los niveles de ROS e inhibió la toxicidad celular
inducida por el CBD. De acuerdo con estas observaciones, los niveles de ROS
aumentaron significativamente después de solo dos horas de tratamiento con CBD en
las células EL-4, con una disminución concomitante de los tioles celulares [111].

Kalenderoglou y col. exploró los efectos del CBD sobre la vía mTOR en las células
Jurkat [108]. Descubrieron que el CBD reducía la fosforilación de AKT y la proteína
ribosómica S6. También probaron los efectos del CBD con diferentes condiciones de
nutrientes y oxígeno y encontraron que los efectos antiproliferativos del CBD solo o
junto con la doxorrubicina eran mayores con un 1% de suero que con un 5% de suero.
Olivas-Aguirre et l. encontraron que cuando las células Jurkat se trataron con
concentraciones más bajas de CBD, la proliferación aún se produjo (a 1 µM de CBD) y
la autofagia aumentó a 10 µM de CBD [110]. Sin embargo, a concentraciones más altas
(30 µM), se activó la vía apoptótica intrínseca, lo que resultó en la liberación del
citocromo c y la sobrecarga de Ca2 + dentro de las mitocondrias. En las líneas celulares
de linfoma de Burkitt, Jiyoye y Mutu I, AF1q estimuló la proliferación celular y redujo
la expresión de ICAM-1, a través de la cual las células se volvieron resistentes a las
quimioterapias [104]. Después de la exposición al CBD durante 24 h, el efecto
quimioresistente se atenuó drásticamente.
Cancer de prostata
El cáncer de próstata es el cáncer más común y la segunda causa más común de muerte
relacionada con el cáncer en los hombres [82]. El resumen detallado de los estudios que
describen los efectos del CBD sobre el cáncer de próstata se puede encontrar en la Tabla
S6. Las líneas celulares de cáncer de próstata utilizadas en esos estudios se pueden
dividir en receptor de andrógenos (AR) positivo (LNCaP y 22RV1) y AR negativo
(DU-145 y PC-3). El CBD puede inhibir la expresión del receptor de andrógenos en
líneas celulares AR-positivas [112]. Con respecto a los receptores endocannabinoides,
dependiendo del tipo de célula cancerosa específica, CB1 o CB2, o ambos, están
regulados al alza en las células cancerosas de próstata en relación con las células
prostáticas normales [112,113]. Específicamente, 22RV1 solo expresa CB1 mientras
que DU-145 solo expresa CB2. Aunque CB1 y CB2 se pueden encontrar tanto en
LNCaP como en PC-3, sus niveles son mucho más prominentes en PC-3. TRPV1 se
expresa en las cuatro líneas celulares de cáncer de próstata, y la expresión más alta se
encuentra en las células DU-145.

El CBD indujo efectos antiproliferativos y muerte celular mediada por apoptosis (a

través de la vía intrínseca) en las células de cáncer de próstata, que pueden ser
dependientes de CB2, pero no de CB1, y del receptor transitorio del canal catiónico
potencial miembro 8 de la subfamilia M (TRPM8) en Células LNCaP [112,113]

Además, se demostró que el tratamiento con CBD regula a la baja la expresión del
antígeno prostático específico (PSA), el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) y las citocinas proinflamatorias [113]. El tratamiento con CBD dio como
resultado la detención del ciclo celular en la transición G0 / G1 en las células LNCaP y
PC3 y la transición G1 / S en las células DU-145.

Similar a los CRC, Sreevalsan et al. encontraron que las fosfatasas de doble
especificidad y las proteínas tirosina fosfatasas también eran inducidas por el CBD en
las células LNCaP [98]. La inhibición de las fosfatasas con el inhibidor de la fosfatasa,
SOV, disminuyó la escisión de PARP. Además, el CBD mejoró la fosforilación de p38
MAPK. Más recientemente, Kosgodage et al. encontraron que en PC3, el tratamiento
con CBD (1 µM y 5 µM) redujo la liberación de EMV [89,114]. También se demostró
que el CBD reduce las proteínas asociadas a las mitocondrias, prohibitina y STAT3, lo
que puede explicar la disminución de EMV.

En este punto, solo se ha realizado in vivo un estudio que prueba la efectividad del CBD
en el cáncer de próstata. Se requieren más estudios de calidad que utilicen modelos de
ratón antes de pasar a la fase de ensayo clínico.
Otros cancer

También se han informado los efectos del CBD en una variedad de otros cánceres,
aunque en menor grado (Tabla S7). Las líneas celulares de cáncer de cuello uterino
tratadas con CBD tenían efectos de destrucción dependientes del tiempo y de la
concentración que, según se demostró, estaban mediados por la apoptosis y eran
independientes de la detención del ciclo celular [93,115]. El tratamiento con CBD dio
como resultado la regulación positiva de p53 y Bax, una proteína proapoptótica, y la
regulación negativa de RBBP6 y Bcl-2, dos proteínas antiapoptóticas, en células SiHa,
HeLa y ME-180 [115]. El CBD también disminuyó la invasión de HeLa y C33A, que
dependía de CB1, CB2 y TRPV1. Ramer y col. También encontraron que esta
propiedad antiinvasiva del CBD está asociada con la regulación positiva de p38 MAPK
y p42 / 44 MAPK, junto con su objetivo aguas abajo, TIMP-1, que es similar a los
cánceres de pulmón como se discutió anteriormente (Figura 5A).

El CBD (1 µM y 5 µM) también disminuyó la viabilidad celular de una línea celular de

carcinoma hepatocelular, Hep G2, de una manera dependiente de la dosis después de 24
h [89]. De manera similar a las líneas celulares de mama y próstata, MDA-MB-231 y
PC3, respectivamente, las células Hep G2 tratadas con CBD redujeron la liberación de
EMV y la expresión de CD63, prohibitina y STAT3. Además, el tratamiento de las
células Hep G2 con CBD las sensibilizó al cisplatino. Neumann-Raizel y col. utilizaron
la línea celular de carcinoma hepatocelular de ratón, BNL1 ME, que expresa canales
TRPV2 funcionales, para demostrar los efectos del CBD junto con la doxorrubicina
[116]. Se demostró que el CBD (10 µM) activa TRPV2 e inhibe el transportador
ATPasa de la glucoproteína P, lo que permite una mayor entrada y acumulación de
doxorrubicina en la célula, ya que se transporta a través de la membrana citoplasmática
a través de TRPV2 y se bombea fuera de la célula utilizando el P- transportador de
glucoproteína ATPasa. Estos efectos probablemente fueron responsables de la
capacidad del CBD para disminuir la dosis de doxorrubicina requerida para reducir la
viabilidad y proliferación celular.

Con respecto a los cánceres de tiroides, el CBD indujo un efecto antiproliferativo en

KiMol mediante la activación de la apoptosis y la detención del ciclo celular [67]. Se
demostró que KiMol contiene niveles aumentados de CB1, CB2 y TRPV1, pero los
inhibidores de CB1, CB2 y TRPV1 solo disminuyeron ligeramente los efectos
antiproliferativos del CBD. El CBD (5 mg / kg dos veces por semana) también produjo
efectos antitumorales en un modelo de tumor de tiroides de ratón.
Taha y col. estudiaron a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en
estadio IV, carcinoma de células renales de células claras y melanoma avanzado
tratados con inmunoterapia con nivolumab (agentes anti-PD-1) y pacientes que habían
consumido además cannabis, incluidos CBD y ∆ 9-THC [117 ]. Mostraron una menor
tasa de respuesta al tratamiento en los grupos que consumían cannabis con nivolumab,
mientras que los pacientes que no consumían cannabis tenían 3,17 veces más
probabilidades de responder al tratamiento con nivolumab. Sin embargo, el consumo de
cannabis no produjo diferencias significativas en la supervivencia general y la
supervivencia libre de progresión. Este grupo sugirió que puede haber una posible
interacción negativa entre el cannabis y la inmunoterapia. otra línea celular de cáncer
gástrico [119]. Además, el CBD aumentó la expresión de ATM y p21, mientras que
disminuyó la de p53. Los efectos antiproliferativos del CBD en SGC-7901 también se
atribuyeron a la apoptosis dependiente de mitocondrias, ya que aumentó la actividad de
Caspasa-3 y Caspasa-9, la liberación de citocromo c y la expresión de Apaf-1, Bad y
Bax. proteínas y disminuyó la expresión de Bcl-2. La apoptosis y la detención del ciclo
celular inducida por CBD se asociaron con niveles aumentados de ROS. En múltiples
líneas celulares de cáncer gástrico, Jeong et al. demostraron que el CBD causaba
apoptosis al inducir estrés en el RE, que luego regulaba al alza el segundo activador de
caspasa derivado de las mitocondrias (Smac) [118]. La regulación positiva de Smac dio
como resultado la regulación negativa del inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma
X (XIAP) a través de la ubiquitinación / activación del proteasoma. También se
demostró que el CBD induce disfunción mitocondrial (Figura 5A), como lo muestran
las disminuciones impulsadas por el CBD en la tasa de consumo de oxígeno, la
producción de ATP, el potencial de membrana mitocondrial y la subunidad 9 del
subcomplejo NADH deshidrogenasa ubiquinona 1α. In vivo, ratones inyectados con
MKN45 , otra línea celular de cáncer gástrico, mostró un crecimiento tumoral más lento
y un tamaño tumoral más pequeño con el tratamiento con CBD (20 mg / kg) tres veces
por semana. Al igual que los estudios in vitro, el CBD promovió la apoptosis y
disminuyó la expresión de XIAP en los tumores.

El CBD disminuyó la proliferación celular y la formación de colonias de una manera

dependiente de la concentración en las células de cáncer gástrico sin afectar a las células
gástricas normales [67,118,119]. La línea celular de adenocarcinoma gástrico, AGS,
tiene abundante expresión de TRPV1 sin la detección de CB1 o CB2 [67]. Zhang y col.
encontraron que el CBD inducía la detención del ciclo celular al inhibir la expresión de
CDK2 y ciclina E en SGC-7901, otra línea celular de cáncer gástrico [119]. Además, el
CBD aumentó la expresión de ATM y p21, mientras que disminuyó la de p53. Los
efectos antiproliferativos del CBD en SGC-7901 también se atribuyeron a la apoptosis
dependiente de mitocondrias, ya que aumentó la actividad de Caspase-3 y Caspa

se-9, la liberación del citocromo cy la expresión de las proteínas Apaf-1, Bad y Bax y
disminuyó la expresión de Bcl-2. La apoptosis y la detención del ciclo celular inducida
por CBD se asociaron con niveles aumentados de ROS. En múltiples líneas celulares de
cáncer gástrico, Jeong et al. demostraron que el CBD causaba apoptosis al inducir estrés
en el RE, que luego regulaba al alza el segundo activador de caspasa derivado de las
mitocondrias (Smac) [118]. La regulación positiva de Smac dio como resultado la
regulación negativa del inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP) a
través de la ubiquitinación / activación del proteasoma. También se demostró que el
CBD induce disfunción mitocondrial (Figura 5A), como lo muestran las disminuciones
impulsadas por el CBD en la tasa de consumo de oxígeno, la producción de ATP, el
potencial de membrana mitocondrial y la subunidad 9 del subcomplejo NADH
deshidrogenasa ubiquinona 1α. In vivo, ratones inyectados con MKN45 , otra línea
celular de cáncer gástrico, mostró un crecimiento tumoral más lento y un tamaño
tumoral más pequeño con el tratamiento con CBD (20 mg / kg) tres veces por semana.
Al igual que los estudios in vitro, el CBD promovió la apoptosis y disminuyó la
expresión de XIAP en los tumores.

Las líneas celulares de cáncer de melanoma (B16 y A375) expresan los receptores
endocannabinoides, CB1 y CB2 [120]. Estudios anteriores también han demostrado que
la activación de estos receptores con ∆9-THC disminuyó el crecimiento, la
proliferación, la angiogénesis y la metástasis del melanoma in vivo [120]. Si bien el ∆9
-THC parece prometedor como modalidad de tratamiento del melanoma, ha habido poca
investigación sobre los efectos del CBD en el melanoma. Un estudio reciente de
Simmerman et al. probado el CBD en un modelo de melanoma murino (B16F10) [121].
Establecieron tres grupos de ratones: control (tratados con etanol y PBS), tratados con
cisplatino (5 mg / kg intraperitoneal una vez por semana) y tratados con CBD (5 mg / kg
intraperitoneal dos veces por semana). El tiempo de supervivencia aumentó
significativamente y el tamaño del tumor disminuyó significativamente en los ratones
tratados con CBD en comparación con los ratones de control, pero con un efecto menor
en comparación con el de los ratones tratados con cisplatino. La calidad de vida se
describió subjetivamente y se descubrió que los ratones tratados con CBD tenían una
mejor calidad de vida, un movimiento mejorado y una interacción / lucha menos hostil
en comparación con los ratones de control y tratados con cisplatino. Este estudio no
incluyó un grupo de tratamiento combinado de CBD y cisplatino. Se requiere más
investigación para comprender los efectos del CBD en las células de melanoma
humano.

Los cánceres de páncreas, especialmente el adenocarcinoma ductal de páncreas

(PDAC), han experimentado pocas mejoras en el tratamiento y la supervivencia. Ferro y
col. utilizaron líneas de células cancerosas PDAC, incluidas ASPC1, HPAFII, BXPC3 y
PANC1, así como ratones KRASWt / G12D / TP53WT / R172H / Pdx1-Cre + / +
(KPC) como modelos de PDAC para demostrar la acumulación de GPR55 en tejido
PDAC, y que su alteración dio como resultado una mejor supervivencia y una reducción
de la proliferación tanto in vivo como in vitro [122]. Esto ocurrió principalmente a
través de la detención del ciclo celular en la transición G1 / S al reducir la expresión de
ciclinas, sin aumentar la apoptosis. Además, encontraron que la señalización de
MAPK / ERK corriente abajo se inhibe en células empobrecidas de GPR55. In vivo, el
tratamiento de ratones KPC con CBD (100 mg / kg) aumentó la supervivencia similar a
la de gemcitabina (GEM) (100 mg / kg), y cuando se usaron CBD y GEM juntos, la
supervivencia aumentó aproximadamente tres veces en comparación con el control. Con
esta combinación, también se redujo la proliferación celular. El CBD también pudo
contrarrestar el aumento de la activación de ERK por GEM, un mecanismo propuesto de
resistencia adquirida a GEM.