Principios de tratamiento t antineoplasico Bruce A. Chabner Introduccién. La préctica de Ia medicina del céncer ha cambiado en forma espectacular conforme se han identi- ficado watamientos curativos para cénceres previamente letales, como el testicular, los linfomas y la leucemia, La quimioterapia adyavante y el tratamiento hormonal pueden prolongar la vida y evitar la recurrencia de enfermedades después de la reseccién quirirgica de cénceres localizados de origen mamario, colorrectal y pulmonar. La quimiotera- pia también se utiliza como parte del tratamiento multimodal del céncer localmente avanzado de cabeza y cuello, mama, pulmén y es6fago, asf como sarcomas de tejidos blandos ¥ tumores pedistricos sélidos, con lo que se permite una ‘irugia mAs limitada e incluso la curacién en estos casos que ccon anterioridad eran incurables. Los factores estimuladores de las colonias restablecen la funcién de la médula ésea y amplian la uliidad de Ia quimioterapia en dosis elevadas, Los antineoplésicos se utilizan cada vez més a menudo cen enfermedades no malignas: los firmacos citot6xicos antitumorales se han vuelto el estindar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, lo que incluye la artitis reumatoide (metotrexato y ciclofosfamida), enfermedad de Crobn (6-mercaptopurina), trasplante de érganos (me- totrexato_y azatioprina), drepanocitosis. (hidroxiurea) y psoriasis (metottexato). Pese a estos éxitos terapéuticos, ppocas categorias de farmacos tienen un margen terapéutico tan estrecho y una posibilidad tan grande de causar efectos nocivos que los firmacos citotéxicos antineoplisicos. Es esencial la comprensién amplia de su farmacologia, lo que incluye sus interacciones medicamentosas y farmacocinética clinica para su uso seguro y eficaz en seres humanos. Los compuestos utilizados en quimioterapia de en- fermedades neoplisicas son muy variados en estructura y ‘mecanismos de accién, lo que incluye frmacos alquilantes; antimetabolitos andlogos del Acido f6lico, de la pirimidina y de Ia purina; productos naturales; hormonas y antagonis- tas de hormonas y diversos farmacos ditigidos a objetivos moleculares especificos, En los cuadros 60-1 a 60-S se re- sumen las principales clases y ejemplos de estos férmacos. En la figura 60-1 se ilustran los objetivos celulares de los farmacos antineoplésicos La estrategia para el descubrimiento de flirmacos an- tineoplasicos ha sufrido una transformacién espectacular en los tltimos 15 aos, con base en gran medida en avances ena comprensién sobre las bases moleculares de la transfor- ‘macién maligna. En aiios previos, los farmacos antineopl sivos se descubrieron a través de pruebas a gran escala de compucstos quimicos sintéticos y naturales contra los siste- mas tumorales animales en proliferaci6n rida, sobre todo eucemias en ratones (Chabner y Roberts, 2005). La mayor parte de los férmacos descubiertos de este modo interac- tian con el DNA o sus precursores, inhibiendo la sintesis de nuevo material genético y ocasionando el daiio amplio al DNA en eélulas normales y malignas. El incremento rapido en el conocimiento de la biologia del eéncer ha conduci- do al descubrimiento de objetivos completamente nuevos y mis especificos para el cdncer (p. ej, receptores de factor de crecimiento, vias de sefializaci6n intracelular, procesos epi- genéticos, vascularidad tumoral, reparacién de defectos del DNA y vias de muerte celular). Por ejemplo, en muchos tu- mores la proliferaciéa y supervivencia depende de la activi- dad constitutiva de una sola via de un factor de crecimiento, lo que se conoce como adiccién de oncogenes (“el tendén dde Aquiles”) y Ia inhibicién de las vias que ocasiona mucr- te celular (Weinstein y Joe, 2006). Asf, el imatinib ataca la translocacién singular y especilica ber-abl en la leucemia miclocitica crénica. Dicho farmaco también actia sobre c-kit y produce amplio control de los tumores del estroma gastro- intestinal que expresan una forma mutada y con activacién constitutiva de c-kit. Los anticuerpos monoclonales inhiben en forma eficaz los antigenos relacionados con los tumores como el receptor amplificado her-2/neu en las células de céncer mamario. Estos ejemplos hacen énfasis en estrategias por completo nuevas para el descubrimiento y desarrollo de Farmacos y avances en el cuidado de pacientes que surgi- rin del nuevo conocimiento de la biologia del edncer, En Ih figura 60-1 se destacan los objetivos comunes de los fér- ‘macos antineoplisicos. Nuevos diseiios de estudios clinicos que se dirigen a establecer los efectos de los nuevos frma- os al nivel molecular, utilizan cada vez més a menudo bio- marcadores derivados de muestras de liquidos biolégicos o1668 SVDISYT403N SAqVOSHU3INA SV7 30 ODIDOTOOVWUS OLNATWWIVEL | LIT\ [JE RESS Férmacos alquilantes TIPO DE FARMACO GENERICOS: (FERMEDAD en oe Snes a a ston a cgi apn a cunu mn =n == a ‘TIPO DE FARMACO GENERICOS: ENFERMEDAD — sence Anslogos de la purina c inbibidores relacionados (6-fiuorouracilo; S-FU), eapecitabina Citarabina (arabindsido de citosina) Gomcitabina S-aracitidina Desoxi-S-azacitdina Mercaptopurina (G-mereaptopurina: 6-MP) Pentostatina (@-desoxicoformicina) Fhadarabina Clofarabina Nelarabina ‘pancrestico, de cabeza y cuello;lesiones cuténeas premalignas (opicales) Leucemia miel6gena aguda y linfoetica aguas; linfoma no hodgkinisno Cénceres panerestico, visio, pulmonar Mielodisplasia Miclodisplasia Loucemia micloctica aguda y mielégena; linfoma no hodghiniano de células pequesias Leucemia de células vellosay; leucemia linfoctica ‘etnies; linfoma no hodgkiniano de eélulas pequetias Leucemia linfoctica crénica Leucemia mielégena agua Leucemia de células T,linfomaa Productos naturales NOMBRES TIPO DE FARMACO GENERICOS. ENFERMEDAD “Alvaloides de la vinea Vinblastina [Balermedad de Hodgkin: linfoma no hodgkiniano; cincer de testoulo Vinorebina (Cénceres pulmonar y mamario Vincristina Leucemia linfocitica aguda; glioblastoma; tumor de ‘Wilms; rabdomiosarcomas; enfermedad de Hodgkin; linfoma no hodgkiniano Taxanos Pachitaxel, (Canceres ovirico, mamario, pulmonar, prostitico,vesical, docetaxel de cabeza y cuello Epipodotiotoxinas Btopésido (Cénceres testicular, pulmonar microcitico y otros cénceres pulmonares; céncer mamario; enfermedad dde Hodgkin; linformas no hodgknianos;Ieucemia mielogena aguda; sarcoma de Kaposi Tenipésido Leucemia linfobléstica aguda en nifios ‘Camplotecinas ‘Topotecén Cénceres ovético; eéncer pulmonar microcsico Twinotecén (Cancer de colon Antibisticos Dactinomicina Coriocareinoma; tumor de Wilms; rabdomiosarcomas (actinomicina D) encer testicular; sarcoma de Kaposi Daunorrubicina (daunomicina Leucemia miel6gena aguda y leucemia infocftica aguda rubidomicina) Doxortubicina Sarcomas de teidos blandos, ote6geno y otros sarcomas: enfermedad de Hodgkin; linfoma ne hedgkiniano; Jeucemia aguda;céncer mamario, genitourinaro, tiroideo, pulmonar, gistrico; neuroblastoma y otros sarcomas en nos y adultos Bquinocandinas Yondelis Sarcomas de tejdos blandos, ncerovitico Antracenedionas Mitoxantrona Leucemia mielégena aguda; cdncer mamario y prostitica Bleomicina (Cénceres testicular y cevicouterino; enfermedad de Hodgkin; linfoma no hodgkiniano Mitomicina C (Cinceres gistico, anal y pulmonar Bnrimas sasparaginase Loucemia linfoctice aguda de tumores para valorar los efectos de estos nuevos frmacos cn las vias de sefializacidn, proliferacidn tumoral y muerte celular y angiogénesis (Maheswaran et a., 2008), Los estu- dios de imagen de los efectos moleculares, metabslicos y fisiolégicos de los férmacos son cada vez. ms importantes, para establecer los farmacos que se dirigirén con mayor efi- cacia a sus objetivos farmacoldgicos. ‘Aunque los compuestos ditigidos a objetivos farma- col6gicos han tenido un éxito sobresaliente en tipos sele tos de cancer, es poco probable que los nuevos tratamientos sustituyan a los citot6xicos en un futuro cercano, Mas bien, los férmacos dirigidos y los citotéxicos continvarén utili zndose en combinacidn. Por ejemplo, los anticuerpos mo- noclonales o las moléculas pequefias dirigidas a objetivos farmacolégicos, que se utilizan como monoterapia contra, tumores sélidos, producen bajas tasas de respuesta y poco beneficio; sin embargo, en combinacién con citot6xicos yen, tapas tempranas de la enfermedad, anticuerpos monoclo- nales como trastuzumab o bevacizumab tienen una eficacia espectacular (Romond et al., 2005; Slamon et al., 2001). Al mismo tiempo, los efectos t6xicos de los frmacos citot6xi- cos se han vuelto més manejables con el desarrollo de me- jores medicamentos contra la nausea (caps. 13 y 46) y con el uso de factores estimuladores de las colonias de granu- locitos y de eritropoyetina para restablecer la funcién de la médula ésea (caps. 37 y 62). Por iltimo, los férmacos diri- gidos son wiles para superar la resistencia a firmacos an- Lincoplésicos @ normalizar el flujo sanguineo, favorecer La apoptosis e inhibir las sefales de supervivencia provenien- tes de las vias de factores de crecimiento, La angiogénesis tumoral conduce a incremento de la presi6n intersticial y disminuye el suministro de férmacos a cétulas tumorales; los inhibidores de la angiogénesis (p. e., bevacizumab) nor- malizan el flujo sanguineo y la presiGn interstcial (Batchelor etal, 2007), mejoran el suministro de farmacos alos tejidos y de esta forma tienen efecto sinérgico con los frmacos ci- ‘ot6xicos en el tratamiento de cénceres pulmonar, mamario y de otros tipos, 1665 ODISYT403NLINV OLNAIWVIVUL 30 SOLEIONTUd [PEN TELE) 91670 SVDISYT403N SAqVOSHU3INA SV7 30 ODIDOTOOVWUS OLNATWWIVEL | LIT\ [JE RESS Hormonas y antagonistas TIPO DE FARMACO NOMBRES GENERICOS. FERMEDAD Esteroides suprarenocoricales Progestigenos Bstrégenos Antiestrégenoe Inhibidores de Ia aromatasa ‘Andrégenos. Mitotano (0p/-DDD) Prednisona (tras preparaciones equivalents disponibles) Caproato de hidroxiprogesterona, scetato de medroxiprogesterona, scetato de megestrol Dietilestilbestol, etinilesteadiol (otras preparsciones disponibles) ‘Tamoxifeno,toremifeno ‘Anastrozo, letozol,exemestano Propionato de testosterona, fuoximesterona (otras preparaciones disponibles) (Cicer de conteza suprarrenal Leucemia linfoctice aguda y erénica; linfoma no hodgkiniano; enfermedad de Hodgkin; cincer ‘mamario, mieloma miéliple Cnceres endomettal y mamario Cnceres mamati y prosttico (Cancer mam: Cancer mamatio Céncer mamatio Farmacos diversos Firmacos inductores de diferenciacién Inhibidores dela proteinacinasa de tirosina Inhibidores dl proteasoma Modificadores de respuesta iol6gica Inmunomoduladores Inhibidores de mTOR Anticuerpos monoclonales ‘Tretinofna, tixido de arsénico Inhibidor de la istona desacetilasa (orinostat) Imatinib Dasatinib,nilotinib Gefitinib, erlotinib Sorafenid Sunitinib Lapatinib Bortezomib Interferon-lfa intrleucins-2 ‘Talidomida Lenalidomida ‘Temsicoliais, everoimls leombocitoss eseacial LLeucemia promielocitica aguda Linfora cusénco de eclulas T Leucemia mielégena crénica; tumores del estroma gastrointestinal (GIST); sindrome de hipereosinofila, Loucemia mielégena crénica Inhibidores de EGER; céncer pulmonar no microcitico (Céncer hepatocelular,ednce renal GIST, céncer renal Cincer mamario Micloma mltple Loucemia de células vllosas sarcoma de Kaposi: melanoma: carcinoide; adenocarcinoma renal linfora no hodgkiniano; micosis fungoides; Teucemia mielégena erénica Mieloma miltiple Mielodisplasia (sfndzome Sq°) Cancer renal Veanse cuadros 62-1 y 62-2SeaTac Sy Sn ec corona . . RISA Inhibicién de la sintesis de DNA oe EELUOROUNACID) aaa oo CITARABINA =e cee 7 ‘cranes names aaces soso OM purina CLOFARABINA one —— Eee w wm a [DAUNORRUBICINA 5 FARMACOS ALQUILANTES DOXORRUBICINA MITOMICINA, ae SD ez [a topoisomerasa XN g aN Forma adusto DNA XN \-ASPARAGINASA ntanirl enane es INHIBIDORES DE LA PROTEINA. ‘mbosémico) CINASA DE TIROSINA, TI a S — | EPOTILONAS as ree eR oaks Pune ralizacion ALCALOIDES DE LA VINCA eaten Enzima Inhibe la funcidn de los microtibulos a Diferenciacién, ‘TRIOXIDO DE ARSENICO Peete a ees Figura 60-0, Resumen de mecanismosy sitios de acide algunes farmacos antineopésicos tiles La resistencia a los farmacos contin como un obs- téculo importante para el éxito del tratamiento antineoplisi- co. La resistencia surge de diversos cambios moleculares y farmacocinéticos que pueden superar los tratamientos mejor disefiados, lo que incluye malabsorcisa y suministr del fie- ‘maco, variabilidad genética en el transporte de férmacos, en su activacién y eliminacién y mutaciones, amplificaciones © deleciones en los objetivos farmacol6gicos. El proceso de resistencia se conoce mejor para las sustancias con objeti- vvos farmacolégicos. Los tumores que desarrolian resisten- cia alos inhibidores de ber-abl y a inhibidores del receptor el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) expresan mu- taciones en las enzimas en que ejercen sus efectos. Las eélu- Jas que muestran mutaciones resistentes al firmaco existen cn los pacientes antes del tratamiento farmacolégico y se presenta seleccién de las mismas al haber exposicién al fér- rmaco. La resistencia @ los inhibidores de EGFR puede de- sarrollarse través de la expresién de receptores alternatives «-met, que evitan el bloqueo al nivel de EGER y estimulan 1a proliferacién (Engelman etal, 2008). Los defectos en la identificacin de las roturas de DNA y la expresion excesiva de enzimas especiticas de reparacién también pueden con- tribuir a la resistencia a los farmacos citot6xicos (Holleman ct al., 2006) y a una pérdida de las vias de apoptosis que cocasionan resistencia tanto a los firmacos citot6xicos como alos fairmacos ditigidos Al disefiar regimenes clinicos especificos, deben to- marse en consideracién varios factores. Los firmacos en combinacién invalidan los efectos de los mecanismos de re- sistencia especificos para un solo frmaco y pueden ser si- nergistas por sus interaceiones bioguimicas. En forma ideal, las combinaciones farmacolégicas no deben tencr efectos {Gxicos importantes que se sobrepongan. En términos gene- rales, los farmacos citot6xicos, como se utilizan, muy cerca de su dosis individual maxima tolerada deben administrarse con tanta frecuencia como se tolere para desalentar un nuevo crecimiento del tumor. Como la poblacién de células tumo- rales en pacientes con enfermedad detectable clinicamente excede de 1g 0 10? células, y cada ciclo de tratamiento destruye <99% de las células, es necesario repetir los trata- mientos en miltiples ocasiones, en ciclos cuidadosamente calculados para lograr la curacién, Ciclo celular. La comprensién del ciclo vital de los tumores cs esencial para cl uso racional de los farmacos antincoplési- 0s (fig. 60-2). Muchos firmacos citotéxicos actan al daar 167 ‘ODISYT4OaNLINY OLNATHVIVEL 30 SOTAIINTEA [PEN IT el 11672 SvoTSy1403N S¥aVaaW¥3IN3 SVT 30 ODI970IVNUVS OLNAIWVIVEL | T1t)| TU eREC) FARMACOS ESPECIFICOS DE LA FASE S ae LEsPEciFicos o: LAFASE S QUE ‘SE AUTOLIMITAN ‘ereaptopurina metorerato FARMACOS ESPE: DELAFASEM. vineisina, vinblastna, paced 08 FARMACOS INESPECIFICOS DEL cloto CELULAR taemacos alqulanies,rosoureas, ‘antcibasanteumoales, procarbazina, cisplatin, dacarbazina Figura 60-2, Especficided en e cil celular de ies frmaces antineoplé- el DNA. Su toxicidad es mayor durante la fase S, durante la sintesis de DNA, del ciclo celular. Otros férmacos, como los alcaloides de la vinca y los taxanos antagonizan la forma- cién del uso mitstico funcional en la fase M. Tales farmacos son mis eficaces cuando las células entran a la mitosis, Ia fase més vulnerable del ciclo celular. En consecuencia, las neoplasias de seres humanos no susceptibles a los farmacos antineoplésicos, lo que incluye a las leucemias y linfomas, son aquellas que tienen un alto porcentaje de eélulas en pro- liferaci6a, Los tejidos normales que proliferan con rapide (médula 6sea, foliculos pilosos, epitelio intestinal) son muy susceptibles al dailo por férmacos citotéxicos, Los tumores de crecimiento lento con una pequefia fraccién de crecimiento (p. ¢., carcinoma de colon o carci- noma pulmonar no microcitico) responden menos a os fir- macos especificos para el ciclo celular. Los farmacos que producen un gran daiio al DNA son més eficaces (p.e)., far- ‘macos alquilantes) o aquellos que permanecen en concen- traciones altas en el interior de la cétula por periodos prolon- gados (p. ¢), fluoropirimidinas). Los resultados de estudios linicos comparativos proporcionan evidencia de los regi- ‘menes més eficaces para tumores especilicos. El benelicio linico de los fairmacos eitot6xicos se ha medido principal- mente por valoracién radiol6gica de los efectos farmacol6- ‘Bicos en el tamatio del tumor; los nuevos farmacos “dirigi- dos” pueden simplemente reducir 0 detener el crecimiento tumoral de forma que sus efectos se miden mejor al valorar el tiempo de progresién de la enfermedad, En fechas mas recientes ha habido un interés creciente en el diseo de fér- ‘macos que destruyen de manera selectiva los componentes de eélulas progenitoras tumorales porque se cree que estas eélulas son las causantes dela prolieracién continua y de la repoblacién de los tumores después dela exposicién a com- [puestos tSxicos de los farmacos antineoplisicos o al trata- miento dirigido, Por ejemplo, la méidula dsea y los tejidos cpiteliales contienen un compartimiento de células progeni- toras que normalmente no se encuentran en divisién y que rmuestran resistencia a los firmacos citotéxicos al tiempo que conservan su capacidad para regenerar la poblacién ce- lular normal. Las eélulas progenitoras tumorales muestran Ja misma resistencia a Ia quimioterapia, radioterapia y le- siones de oxidacién y por tanto pueden consttuir una ba- rrera signifcativa para la curacién de Ia neoplasia (Dien etal, 2009), ‘Aunque las células de los diferentes tumores muestran diferencias en Ia duracién de su trinsito a través del ciclo celular y en la fraccién de células en proliferacién activa, todas las eélulas muestran un patsén similar de progresién del ciclo celular (fig. 60-2) + Una fase que precede a la sfntesis de DNA (G,) + Una fase de sintesis de DNA (S) + Un intervalo después de Ia conclusién de la sintesis de DNA (G,) + La fase mitética (M), en la cual la oélula que contiene tun doble complemento de DNA se divide en dos eélulas hijas en etapas G, + La probabilidad de desplazarse a un estado de inactivi- dad (Gy) y no entrar en actividad por periodos prolonga- dos. En cada punto de transici6n en el ciclo celular, protei nas especificas como p53 y chk-1 y chk-2 vigilan la integri- dad del DNA y por tanto detectan su dafio y pueden iniciar cl proceso de reparacién de DNA o, en presencia de daio masivo, ditigen las células hacia la muerte celular (apopto- sis). Algunos férmacos antineoplésicos actan en fases es- pecificas en el ciclo celular, principalmente en las fases $ y M; otros férmacos que son citot6xicos en cualquier momen- to del ciclo celular se denominan firmacos inespecificos de la fase del ciclo celular. Cada punto de transicién en la célula requiere la acti- vacién de cinasas dependientes de ciclina especificas (CDK, cyclin-dependent kinases), que en sus formas activas se acoplan con las proteinas reguladoras correspondientes de- nominadas ciclinas. El impacto proliferative de CDK a su vex se ve afectado por protefnas inhibidoras como p16. Las células tumorales a menudo muestran cambios en la regula- cidn del ciclo celular que ocasionan proliferacién lenta (p. j,, mutaciones o pérdida de p16 0 de otros componentes inhibidores como la denominada via del retinoblastoma, que incrementan la actividad de ciclina @ de CDK), En conse- cuencia, las CDK y sus proteinas efectoras pueden ser obje~ tivos atractivos para el descubrimiento de nuevos farmacos antineoplasicos. Por la importancia fundamental del DNA en la identi- dad y funcionalidad de la célula, han evolucionado mecanis- ‘mos elaborados para vigilar la integridad del DNA (“puntosde verificacién”), Sina eélula posee una funcién normal de punto de verificacién, el dafio al DNA inducido por el f ‘maco activa la apoptosis cuando la célula alcance los limites entre las fases G/S 0 GyM. Si el producto del gen p53 u otras protefnas del punto de verificacién sufren mutacién © se encuentran ausentes y fracasa la funcién del punto de verificacién, las células dafiadas no entran a la via de la apoptosis, sino que continiian a través de la fase S y hacia la mitosis. La progenie celular surgiré como una mutacién ¥ como una poblacién potencialmente resistente a férma- ‘0s. Asf, las alteraciones en la regulacién de la cinética del ciclo celular yen los controles de los puntos de verificacién son factores decisivos para determinar la sensibilidad a los farmacos citot6xicos y para comprender el éxito o el fracaso de los nuevos firmacos. Logrando la integracién terapéutica y la eficacia. El tratamiento de los pacientes con céncer requiere una inter- accién hébil de la farmacoterapia con otras modalidades de tratamiento (p. ej. cirugia y radiacién). Cada modali- dad conlleva sus propios riesgos y beneficios, con la posi- bilidad de interacciones antagénicas y sinergistas entre Ins ‘modalidades terapéuticas, en particular entre farmacos y la radiacién, Ademés, Ias caracteristicas de los pacientes in- dividuales determinan la eleccién de las modalidades tera- péuticas, No todas los pacientes pueden tolerar los fairmacos ¥ no todos los regimenes farmacol6gicos son apropiados para un paciente dado, La reserva de funcién renal, hepsti- cay de médula 6sea, el estado general y Ias enfermedades asociadas son factores que deben tomarse en consideracién al elaborar un plan terapéutico, Otras consideraciones me- nos cuantificables, como Ia evolucién natural del tumor, 1a disposicién del paciente para someterse a tratamientos di- ficiles y potencialmente peligrosos y Ia tolerancia fisica y ‘emocional del paciente por los efectos secundarios son fac- tores que deben considerarse, con el objetivo de equilibrar los beneficios probables 2 largo plazo con los riesgos en un paciente individual. Uno de los mayores desafios del tratamiento es ajus- tar los regimenes terapéuticos para lograr un resultado te- rapéutico, pero no t6xico. Aunque se acostumbra dosificar los frmacos con base en el rea de superficie corporal para un paciente individual, esta prictica no necesariamente se apoya en evidencia bibliogrifica (Sawyer y Ratain, 2001), Los farmacos de administracién oral que con frecuencia se prescriben hoy en dia utilizan una dosificacién unifor- ‘me para todos los pacientes adultos. Los ajustes de la dosis ue se basan en la funcién renal, hepstica o en Ia vigilan- cia farmacocinética facilitan satisfacer objetivos especificos como la concentracién farmacolégica deseada en plasma o cl drea bajo Ja curva (AUC, area under the curve) del gré- fico concentracién-tiempo, que constituye una medida del patron de exposicién sistémica al frmaco en cuestién, Por desgracia, existen pocas guias para el ajuste de la dosis en casos de obesidad 0 por la edad. Los pacientes de edad avan- zada, en particular aquellos mayores de 70 afios muestran menos tolerancia al tratamiento con antineoplésicos por la disminuci6n de la depuracién hepatica y renal, menor unin f proteinas y menor reserva de méduia ésea, pero existen variaciones amplias entre los individuos. La eliminacién de los farmacos disminuye en pacientes con obesidad mérbida y es muy probable que las dosis se deban ajustar en estos pacientes en no mas de 150% de la dosis para pacientes con rca de superficie corporal promedio (1.73 m2) (Rodvold et al,, 1988), con el juste de la dosis al alza para la tolerancia después de cada dosis subsiguiente, Incluso los pacientes con funcién hepatica y renal normal muestran variabilidad significativa en la farmacoci- nética de farmacos antineoplésicos, lo que puede reducir la eficacia o producir toxicidad excesiva. Los siguientes ejem- plos ilustran el potencial de utilizar farmacocinética dirigi- da para mejorar el tratamiento: La trombocitopenia causada por carboplatino es fun- cid directa del AUC, que a su vez depende de la de- puracién renal del férmaco original. Calvert y Egorin (2002) disefiaron una formula para el edleulo del AUC deseada con base en la depuracién de creatinina 2. La vigilancia de las concentraciones de 5-fuorouraci- Jo en plasma permite el ajuste de la dosis para mejorar las tasas de respuesta en pacientes con climinacién répida del férmaco y evitar la toxicidad en aquellos gue eliminan con lentitud el férmaco (Gamelin et al., 2008). 3. Bl tatamiento con dosis elevadas de metotrexato re- quiere vigilancia de las concentraciones del firmaco para detectar a los pacientes que se encuentran en alto riesgo de insuficiencia renal y miclosupresién grave Los pacientes con concentraciones inapropiadamente clevadas de metotrexato en puntos de tiempo especi- fico pueden ser rescatados de la toxicidad mediante la administracién de Ieucovorina y en casos extremos, por didlisis o con la administracién de una enzima que desdiobla el metotrexato y de glucarpidasa, un férmaco huérfano (carboxipeptidasa G2 recombinante) Pruebas moleculares para pacientes electos para trata- miento antineoplisico. Cada ver se utilizan con mayor frecuencia las pruebas moleculares para identificar a los pacientes que probablemente se beneticien del tratamiento y a aquellos que se encuentran en alto riesgo de toxicidad Roberts y Chabner, 2004). Las pruebas de tratamiento previo se han vuelto una practica esténdar para pacientes selectos con tratamiento hormonal de encer mamario y para el tratamiento con anticuerpos como trastuzumab (re- ceptor her-2/neu) y rituximab (CD20). La presencia de un gen k-ras mutado indica que el tumor de un paciente con céncer colorrectal no tendra respuesta a la administraci6n de anticuerpos contra EGFR (Tol etal, 2009); que las mu- taciones en la sefial EGFR tienen un 70% de probabilidad de responder al erlotinib y gesitinib, ambos inhibidores de este receptor (Sequist y Lynch, 2008). Aunque no se han 167: ‘ODISYT4OaNLINY OLNATHVIVEL 30 SOTAIINTEA [PEN IT el a 31674 SvoTSy1403N S¥aVaaW¥3IN3 SVT 30 ODI970IVNUVS OLNAIWVIVEL | T1t)| TU eREC) utilizado tradicionalmente en el tratamiento citot6xico, las pruebas moleculares de tumores podirfan mejorar los resul- tados al combinar pacientes con los férmacos que proba- blemente serin eficaces contra las mutaciones que dieron origen a la proliferacién o supervivencia del tumor. Las rutaciones de b-Raf, HER 2/neu y Alk, que se encuentran cn subgrupos de tumores s6lidos en seres humanos, repre- sentan ejemplos de objetivos farmacolégicos promisorios paca la quimioterapia de tumores s6lidos. Las diferencias hereditarias en el polimorfismo de secuencia de proteinas 0 los niveles de expresién de RNA, ingluyen en la toxicidad y en la respuesta antitumoral. Por ejemplo, las repeticiones del grupo en la regién promotora del gen que codifica Ia timidilato sintasa, el objetivo farma- colégico del $-fluorouracilo, determina el nivel de expre- sin de la enzima. El ineremento en el nimero de repeticio- nes se asocia con aumento en Ja expresién génica y menor incidencia de toxicidad con disminucién en la tasa de res- puesta en pacientes con eéincer colorrectal (Pullarkat et al. 2001). Los polimorfismos del gen de la dihidropirimidina deshidrogenasa, el producto que causa la degradacién del S-fluorouracilo, se asocia con disminucién de Ia actividad enzimética y riesgo significative de toxieidad farmacolégica abrumadora, en particular en individuos homocigotos para los genes polimorfos (Van Kuilenburg et al, 2002). Otros polimorfismos parecen afectar Ia eliminacién de actividad terapéutica de frmacos antineoplisicos, lo que incluye ta- rmoxifeno (Schroth et al., 2007), metotrexato, itinotecén y ‘6-mercaptoputina (Cheok y Evans, 2006), Otros aspectos de la biologia molecular se incluyen en latoma de decisiones clinicas en la oncologia, El perfil de ex- presién génica, en los cuales se analizan los niveles de RNA rmensajero de miles de genes utlizando matrices multigéni- cas han revelado periles tumorales que se asocian fuertemen- te con metéstasis (Ramaswamy eta, 2003). La expresin dl factor de ranscripcién HOX B13 se conclaciona con la recu- rroncia de enfermedad en pacientes que reciben tratamiento hormonal adyuvante en el edncer mamario (Ma et al., 2004) 1Los perfiles de expresisn génica también predicen los beneti- cios de la quimioterapia equivalente para pacientes con cén- cer mamario (Sotiriou y Pusztai, 2009) y la respuesta de los pacientes con cdncer ovético al tratamiento con férmacos con platino (Dressman et al, 2007). Las nuevas pruebas moleculares y su uso més am- plio probablemente cortarin el tiempo para el desarrollo y aprobacién de frmacos, representarin ahorros al evitar los cestos y toxicidad de los farmacos ineficaces y por dltimo mejorar los resultados de los pacientes (Chabner y Ro- berts, 2005; Roberts y Chabner, 200, Indudablement, las pruebas moleculares para seleccionar pacientes para trata- rmientos especificos seré la piedra angular de la quimiotera- pia del cdncer en los aitos por venit. Moraleja. Aunque los avances en el descubrimiento de fér- ‘macos y en el perfil molecular de tumores offecen una gran promesa para mejorar los resultados en el tratamiento det céncer, es necesario hacer énfasis con respecto a todos los regimenes terapéuticos. La farmacocinética y efectos t5xi cos de los faérmacos antineopldsicos varian entre los pa- cientes. Es obligado identificar de manera temprana los efectos téxicos para modificar las dosis o interrumpir el ‘medicamento lesivo para aliviar los sintomas y para reducir los riesgos asi como para proporcionar tratamiento de sos- 16n intensivo (Wanstusiones de plaquetas, amtibidticos, fac- tores de crecimiento hematopoyético). Los efectos secun- darios que afectan el corazén, pulmones o rifiones pueden ser irreversibles si se identifican en elapas avanzadas de su evolucién, ocasionando dato permanente a los Srganos 0 muerte del individuo, Por fortuna, tales efectos txicos se hhan reducido al minimo con la identificacién temprana y apego a protocolos estandarizados, as{ como por el uso de gufas farmacolégicas. BIBLIOGRAFIA Batchelor TA, Sorensen AG, di Tomaso B, et al. AZD2I71, a pane ‘VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vascue Jature and alleviates edema in glioblastoma patients. Cancer Cell, 2007, 11:85-95, Calvert AH, Egorin MJ. Carboplatin dosing formulae: Gender bias and the use of creatinine-based methodologies. Eur J Cancer, 2002, 58:11-16, Chabuer BA, Roberts TG, Timeline: Chemotherapy and the war on ances, Nat Rev Cancer, 2008, 5:65-72 CCheok MH, Evans WE, Acute iymphoblastic leaksemia A model for the pharmacogenomics of eancer therapy. Nat Rev Cancer, 2006, 6:117-129. 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Supko y David Ryan Farmacos alquilantes y complejos de HEC mee LaT Los efectos t6xicos penetrantes de la iperita fueron identi- ficados como consecuencia de su uso en la Primera Guerra, ‘Mundial, El gas mencionado, un vesicante potente, origin6 00-CH4- OHO i NcH,-cH-cl cH,-cH-ci Ni MELFALAN Figura 61-2, Mostazas nitrgenades utizadas con fn teropéutio. CLORAMBUCILOetfs © Loe wit Son woot CYP hepaticos: [= (CICH.CH.)aN—| ° @ Loe Loe MR He MAR NCH wing Ne ho bu Antioiclsetién | Asonaia sina | cata] | acne re osteo 4ecetocicl- Carbosfos-|| de —_—Acroleina fosfamiga famida || fostoramica METABOLITOS INACTIVOS Fgura 62-9, Metabolismo dele ccofsfomida METABOLITOS TOXICOS anillo de oxazafosforina. La ifosfamida es activada en el higado por CYP3A4, La activacién de dicho compuesto es més lenta, y hay una mayor produecién de metabolitos desclorados y de clo- roacetaldchido, Las diferencias comentadas en el metabolismo posiblemente explican las mayores dos de ifosfamida necesarias pata obtener efectos equitéxicos: la mayor neurotoxicidad de di- cho compuesto y las posibles diferencias del especto antitumoral de los dos agenies, La bendamustina, el ms nuevo agente alquilante aprobado cen Estados Unidos, muestra los tipicos grupos reactivos cleroetilo ‘unidos al esquelero de benzimidazel, BENDAMUSTINA Las propiedades y la actividad peculiates de este férmaco pueden provenir de su estructura puriniforme; tal agente produce cnlaces cruzados de DNA de reparacién lenta, no muestra resis- tencia cruzada con otos alguilantes clisicos (Leoni et a., 2008) y tiene actividad significativa en la leucemia linfocttica crénica (CLL, chronic iymphocytic leukemia) y en linfomas macrocelula- res relractarios alos alqulantes esténdar, Sélo una clase de imacos alguilantes transliere grupos ‘metilo y no grupos etilo al DNA. El derivado triazénico 5-(3,3- ddimetil-I-tiazeno)-imidazol-4-carboxamiéa, conocido por lo co- rin como dacarbazina © DTIC, es el prototipo de los agentes metilantes DACARBAZINA La dacarbazina necesita de la activacin inicial de CYP el higado, por medio de una reaccién de N-desmetilacién. En Ih oélula efectora, la separacién espoténea del metabolito metl- twiazeno-imidazol-carboxamida (MTIC, methy-triazeno-imidazo- le-carboxamide), genera una fraccién alquilante que es un ion de metil diszonio, Un trazeno similar, que es la temozolomida, pasa por una fase de activacién espontinea no enzimtica hasta formar MTIC y posee notable actividad contra gliomas, o HN N, Sw on cH, TEMOZOLOMIDA Las nitrosoureas, que incluyen compuestos como 1,3-bis- (2-cloroetilo}-I-nitrosourea (carmustina; BCNU), 1-(2-cloroetl)- 3-ciclohenil-I-nitrosourea Gomustina: CCNU), y su derivado metilo (semustina; meti-CCNU), y el antbidtico estreptozocina (cstreptozotocina) ejercen su efecto citot6xico por medio de la de- ¢gradacién espontinea hasta un inlermediario alquilante que es el fon 2-cloroetil diazonio, 9 7 oH .CH,—W—C—NHCH,CH,C! Ne (CARMUSTINA (3CNU) E1 ion 2-cloroetil diazonio, que es un electr6tilo potente, puede alquilar las bases de guanina, citidina y adenina (Ludlum. 1990). Ocurrido lo anterior el desplazamiento del Stomo de hal6- ‘geno culmina en enlaces cruzados intercatenatios 0 intracatenarios de DNA. La formaciéa de enlaces después de lareaccién iicial de alquilacién se realiza con ritmo relativamente lento y puede ser revertida por la enzima de reparacién de DNA, O*-alquil, metil guanina metiltransferasa (MGMT, methyl guanine methyliransfe- ase), que desplaza el aducto con cloroetilo de su uniéa con guani- ra en Una reacci6n suicida, La misma enzima, cuanda se expresa en los gliomas humanos, origina resistencia alas nitrosoureas y flros agentes de metilacién que inclayen DTIC, temozolamida y procarbazina. Al igual que ocurre con las mostazas nitrogenadas, al parecer los enlaces intercatenarios constituyen la lesiéa pri maria que explica la citotoxicidad de las nitrosoureas (Ludlum, 1990). Las reacciones de las nitrosoureas con las macromoléculas se presentan en la figura 61-4, 1679 SooIxo.0119 Soovniuys Ty eel p)1680 ‘SVDISY1403N S3aVaaHY3INI SVT 30 ODID10IVNUVS OLNAIWVIVEL | THE | Te REC) @ cll.cl,c-N-E—NI-CH,cH,< cn,cH,0-> N-CH,CH,CI HoH? + ny + on? argue Q y so sun So oneo-on 9 PROTENA-Ni-E-NH-cH,CH,Cl NA algtado Prcena eam Figure 62-4, Degradecin deo carmusina (BONY) con generacién de intamedioroealqulantesy cabamlantes La formacién del ion de etlenimina constituye la reaccién inicial de las mostazas nitrogenadas; ante tal hecho, no es de sor- prender que los derivados establs etilenimnicos posean actividad ‘tumoral, Algunos compuestos de este tipo, incluida la teietilenme- lamina (TEM) y la trietlentiofosforamida (\otepa) se han utilizado cen seres humanos. En dosis esténdar esta hima ocasiona escasa {oxicidad, salvo mielosupresién; tambin se usa en regimenes de {quimioterapia en dosis alts en los cuales ocasiona efectos tSxicos a mucosas y sistema nervioso central. En esta seccién se mencio- pala allretamina (hexametilmelamina; HMM) por su semejanza {quimica con TEM. Las metilmelaminas son N-desmetladas por Jos microsomas del higado, con la liveracién de formaldehito. y ‘surge una relaciGn directa entre el grado de desmetilacién y st actividad contra umores murinos Los ésteres de fcidos alcanosulfénicos alquilan DNA a tae vvés dela lberscién de radicales metilo, El busulfén es dtl en la {guimioterapia a base de grandes dosis, t i i ° ° BUSULFAN Acciones farmacolégicas Acciones citotéxicas. La base de las propiedades terapéu- ticas y t6xicas la constituye la capacidad de los farmacos alquilantes para interferir en Ia integridad y la funcién del DNA e inducir la muerte celular en los tejidos en protife- raci6n répida. Los efectos agudos se manifiestan més bien contra tejidos de proliferacién répida; sin embargo, algunos férmacos alquilantes pueden tener efectos dafinos en teji- dos que normalmente tienen indices mit6ticos bajos (como, higado, rifones y linfocitos maduros), que por lo comin son afectados mas tardiamente. La letalidad de la alquila- ciGn de DNA depende del reconocimiento del aducto, 1a creacién de roturas en las cadenas de DNA por parte de las enzimas de reparacién y una respuesta apoptésica intacta, Los mecanismos reales de muerte celular vinculados con la alguilacién de DNA no se han definido en detalle. En las eélulas que no estén en fase de divisi, el dato det DNA activa un punto de control que depende de la presencia de un gen p53 nomual, De ese modo, las células bloqueadas en Ia in- terfase Gy/S reparan la alquilacién de DNA o muestean apoptosis, Las células cancerosas que muestran p53 mutante o ausente no interrumpen la progresicn del ciclo celular, no se someten a apop- losis y presentan resistencia a dichos farmacos. -ELDNA es Ia titima estructura en ta que actian los fi rmacos alquilantes, pero es importante hacer una diferenciacién crucial ene los agentes bifuncionales en los cuales predominan los efectos citot6xicos, y los agentes metilantes monofunciona- Jes (procarbazina, temozolomida) que poseen mayor capacidad ppara la mutagenesis y la earcinogénesis. Lo anterior sugiere que clenlace eruzado de las eadenas de DNA constituye una amenaza ‘mucho mayor para la supervivencia de Ia célula que otros efectos, como serfan la alquilacién de una sola base y Ia desputinizacién resultantey la separacién de una sola cadena. Por otra parte, las polimerasss de DNA posiblemente no efectien la metilacia sim- ple, con lo cual surgen reacciones de empazejamienta incorzecto {que moditican permanentemente la secuencia de DNA. Las nuevas secuencigs son transmitidas a generaciones ulteriores y pueden focasionar mulagénesis o carcinogénesis. Algunos agentes de me- tilacién como la procarbazina son altamente cazcin6genos. Los sistemas de reparacién ce DNA intervienen importan temente para separar y eliminar los aductos y con ello gobernar la selectividad de accign contra tipos celulares particulares bign Ia resistencia adquirida a firmacos alquilantes. La alquila- cidn de una sola cadena de DNA (monoaducto) es reparada por Ja via de reparacién por ablacién de nucleétidos, aunque los enla- ces cruzados menos frecuentes nevesitan la participaciéa de una unin terminal no homéloga, via en que fécilmente hay exrores © una via de recombinacién homéloga sin exrores. Después de Ja administracin intravenosa del férmaco en seres humanos, los monoaductos aparecen répidamente y alcanzan su nivel méximo dentro de las primeras 2 h de exposici6n al frmaco, en tanto que el nivel de enlaces eruzados sleanza su méximo a las 8h, La se- rmivida de reparacin de los aductos varia en tejidos normales y en tumores; en mononucleares de la sangre periférica, los monoadue- tosy los enlaces eruzados desparecen con una semivida de 1216 (Souliotis etal, 1990) La via de unién terminal homéloga posee miltiples compo- nentes (Wang eta, 2001) + sensores de Ia integridad de DNA (como p53) + sefiales de activacién como las proteinas de ataxia-elangiect sa-mutadas (ATM) y ataxis-telangiectasia vinculadas con rad (aTR) + el complejo de reparacién activado compuesto de protefnas de Ja anemia de Fanconi y BRCA2, que se localizan en el sitio dde dao de DNA, e inician la eliminacién del segmento de DNA con enlaces eruzados + recombinacién homéloga, que permite la resintesis de la se- cuencia de DNA dasada, seguida por religadura de las secuen- cas reparadas proceso depende de la presencia y de funciones precisas de rilliples proteinas. Su ausencia 0 mutacién, como ocurte en la anemia de Fanconi o Ia ataxia telangiectasia surge enorme sensi- bilidad a los agentes de enlaces cruzados con DNA como la mito- ricina, el cisplatino o los alquilantes clsicos.